Tygacil-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIGECICLINA-VISTA (TIGECYCLINE-VISTA)

Composición:

principio activo: tigeciclina;

1 frasco contiene 50 mg de tigeciclina;

excipientes: maltosa monohidrato; ácido clorhídrico diluido; hidróxido de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado de color anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico. Tetraciclinas. Código ATC J01A A12.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

La tigeciclina, un antibiótico de la serie de las glicilciclinas, inhibe la traducción de proteínas en bacterias mediante unión a la subunidad ribosómica 30S e impidiendo la entrada de las moléculas de aminoacil-tRNA al sitio A del ribosoma. Esto interfiere con la incorporación de residuos de aminoácidos en las cadenas peptídicas en crecimiento. En general, se considera que la tigeciclina tiene una acción bacteriostática. En estudios sobre el efecto de la tigeciclina frente a Enterococcus spp., Staphylococcus aureus y Escherichia coli a una concentración cuatro veces superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM), se observó una reducción de 2 log en el número de colonias.

Mecanismo de resistencia

La tigeciclina es capaz de superar los dos principales mecanismos de resistencia a las tetraciclinas: la protección ribosómica y la expulsión activa (eflujo). Existe resistencia cruzada entre la tigeciclina y los aislamientos resistentes a minociclina en las bacterias de la familia Enterobacteriaceae, mediada por bombas de eflujo que confieren resistencia a múltiples fármacos. No existe resistencia cruzada entre la tigeciclina y la mayoría de las clases de antibióticos cuyo mecanismo se basa en el blanco de acción. La tigeciclina es sensible a las bombas de eflujo codificadas cromosómicamente que confieren resistencia a múltiples fármacos en Proteeae y Pseudomonas aeruginosa. Los microorganismos de la familia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. y Morganella spp.) son generalmente menos sensibles a la tigeciclina que otros miembros de Enterobacteriaceae. Esta menor sensibilidad en ambos grupos se asocia con la sobreexpresión de la bomba de eflujo no específica AcrAB, que confiere resistencia a múltiples fármacos. La disminución de sensibilidad en Acinetobacter baumannii está relacionada con la sobreexpresión de la bomba de eflujo AdeABC.

Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos

En estudios in vitro, rara vez se ha observado antagonismo entre la tigeciclina y otras clases de antibióticos comúnmente utilizadas.

Puntos de corte

El Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido los siguientes puntos de corte para la CIM:

(†) Para otros Enterobacterales, la actividad de la tigeciclina varió desde escasa para Proteus spp., Morganella morganii y Providencia, hasta considerable para otras especies.

Se ha demostrado eficacia clínica del fármaco frente a bacterias anaerobias en infecciones intraabdominales polimicrobianas, pero no existe correlación entre los valores de CMI, los datos de farmacocinética/farmacodinamia y los resultados clínicos. Por lo tanto, no se proporcionan puntos de corte de sensibilidad. Cabe destacar el amplio rango de CMI para los microorganismos de los géneros Bacteroides y Clostridium, que puede incluir valores superiores a 2 mg/l de tigeciclina.

Existe una cantidad limitada de datos sobre la eficacia clínica de la tigeciclina frente a enterococos. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que las infecciones intraabdominales polimicrobianas responden al tratamiento con tigeciclina.

Sensibilidad

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar según la ubicación geográfica y el período de recolección de los microorganismos estudiados; por ello, es recomendable disponer de información local sobre resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si la resistencia adquirida local alcanza un nivel tal que la utilidad del medicamento resulta dudosa al menos en algunos tipos de infecciones, se debe consultar a un experto.

Microorganismos patógenos

Especies predominantemente sensibles

• Aerobios grampositivos:

Enterococcus spp.†, Staphylococcus aureus *, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae*

Grupo Streptococcus anginosus * (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus), Streptococcus pyogenes*

Estreptococos del grupo Viridans

• Aerobios gramnegativos:

Citrobacter freundii*, Citrobacter koseri, Escherichia coli*

• Anaerobios:

Clostridium perfringens†, Peptostreptococcus spp.†, Prevotella spp.

Especies frente a las cuales la resistencia adquirida puede ser un problema

• Aerobios gramnegativos:

Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter cloacae*, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca*, Klebsiella pneumoniae*, Stenotrophomonas maltophilia

• Anaerobios:

Grupo Bacteroides fragilis†

Especies intrínsecamente resistentes

• Aerobios gramnegativos:

Morganella morganii

Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa

* Se indican las especies frente a las cuales se demostró actividad satisfactoria durante los estudios clínicos.

† Véase «Puntos de corte» anteriormente.

Electrofisiología cardíaca

En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y con tratamiento activo, de cuatro periodos y 46 voluntarios sanos, no se observó ningún efecto significativo sobre el intervalo QTc tras la administración de una dosis única de tigeciclina de 50 mg o 200 mg por vía intravenosa.

Pediatría

La tigeciclina (0,75; 1 o 1,25 mg/kg) se administró en un estudio abierto de dosis múltiples crecientes con 39 niños de 8 a 11 años con infecciones intraabdominales complicadas o infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos. Todos los pacientes recibieron tigeciclina por vía intravenosa durante un mínimo de 3 y un máximo de 14 días consecutivos, con posibilidad adicional de transición a antibióticos orales a partir del cuarto día o posterior.

La recuperación clínica se evaluó entre los días 10 y 21 tras la administración de la última dosis. Los resultados resumidos sobre la respuesta clínica en la población modificada de intención de tratar (mITT) se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Recuperación clínica, población mITT

Los datos de eficacia mencionados anteriormente deben tenerse en cuenta con precaución, ya que en este estudio se permitió el uso de antibióticos concomitantes; además, debe considerarse el reducido número de pacientes.

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad de la tigeciclina es del 100 %, ya que debe administrarse por vía intravenosa.

Distribución

La unión de la tigeciclina a las proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 71–89 % a las concentraciones observadas en los estudios clínicos (de 0,1 a 1,0 µg/ml). Los estudios farmacocinéticos en animales y en humanos demostraron que la tigeciclina se distribuye rápidamente en los tejidos.

Tras la administración única o múltiple de tigeciclina marcada con 14C en ratas, la radiactividad se distribuyó ampliamente en la mayoría de los tejidos; las mayores concentraciones se detectaron en médula ósea, glándulas salivales, tiroides, bazo y riñones. En humanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio de la tigeciclina es de 500‑700 l (7–9 l/kg), lo que indica una distribución activa de la tigeciclina fuera del plasma sanguíneo y su acumulación en los tejidos. No existen datos sobre la capacidad de la tigeciclina para atravesar la barrera hematoencefálica en humanos.

En estudios clínico-farmacológicos con dosis terapéutica (100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas), se determinó que la Cmáx de tigeciclina en suero en estado de equilibrio fue de 866 ± 233 ng/ml con infusión del fármaco durante 30 minutos y de 634 ± 97 ng/ml con infusión durante 60 minutos. El valor de AUC0–12h en estado de equilibrio fue de 2349 ± 850 ng·h/ml.

Biotransformación

Se estima que menos del 20 % de la tigeciclina se metaboliza antes de su eliminación del organismo. Tras la administración de tigeciclina marcada con 14C a voluntarios sanos de sexo masculino, se detectó material marcado con 14C inalterado en orina y heces; también estuvieron presentes el glucurónido, el metabolito N-acetilado y el epímero de la tigeciclina.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demuestran que la tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las seis isoformas del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 mediante inhibición competitiva. Además, la tigeciclina no muestra dependencia del nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato al inhibir la CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, lo que sugiere la ausencia de inhibición suicida de estas enzimas CYP.

Eliminación

La determinación de la radiactividad total en heces y orina tras la administración de tigeciclina marcada con 14C muestra que el 59 % de la dosis se elimina por heces y bilis, y el 33 % por orina. En general, la principal vía de eliminación de la tigeciclina es la excreción del fármaco inalterado en la bilis. Las vías secundarias incluyen la formación del glucurónido y la excreción renal inalterada. El aclaramiento total de la tigeciclina tras administración intravenosa es de 24 l/h, y el aclaramiento renal es aproximadamente el 13 % del total. La tigeciclina presenta una eliminación poliexponencial desde el suero; tras la administración múltiple, el periodo de semivida medio es de 42 horas, aunque existe una variabilidad interindividual considerable. Los resultados de estudios in vitro con células Caco-2 demuestran que la tigeciclina no inhibe el flujo de digoxina, lo que indica que la tigeciclina no es un inhibidor de la glucoproteína P. Los resultados in vitro concuerdan con la información sobre la ausencia de efecto de la tigeciclina sobre el aclaramiento de digoxina obtenida en el estudio de interacción de fármacos in vivo descrito más adelante (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Basándose en los resultados de un estudio in vitro con una línea celular que presenta sobrexpresión de glucoproteína P, la tigeciclina es sustrato de la glucoproteína P. El posible aporte del transporte mediado por glucoproteína P en la distribución de la tigeciclina in vivo es desconocido. La administración concomitante de inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ketoconazol o ciclosporina) o inductores de la glucoproteína P (por ejemplo, rifampicina) podría afectar la farmacocinética de la tigeciclina.

Grupos especiales de pacientes

Alteración hepática

La distribución farmacocinética de una dosis única de tigeciclina no se modificó en pacientes con alteración hepática leve. Sin embargo, en pacientes con alteración hepática moderada y grave (grados B y C según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento sistémico de la tigeciclina disminuye en un 25 % y un 55 %, respectivamente, y el periodo de semivida de la tigeciclina se prolonga en un 23 % y un 43 %, respectivamente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteración renal

La distribución farmacocinética de una dosis única de tigeciclina no se modifica en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto, n=6). En alteraciones renales graves, el valor de AUC fue un 30 % mayor que en pacientes con función renal normal (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes de edad avanzada

En general, no se han observado diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de voluntarios sanos de edad avanzada y los más jóvenes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de la tigeciclina se ha estudiado en dos ensayos. El primer ensayo incluyó niños de 8 a 16 años (n=24) que recibieron tigeciclina única (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, hasta una dosis máxima de 50 mg, 100 mg y 150 mg, respectivamente) por vía intravenosa durante 30 minutos. El segundo ensayo se realizó en niños de 8 a 11 años que recibieron tigeciclina múltiple (0,75 mg/kg, 1 mg/kg o 1,25 mg/kg, hasta una dosis máxima de 50 mg) cada 12 horas por vía intravenosa durante 30 minutos. En estos ensayos no se utilizaron dosis de carga. Los parámetros farmacocinéticos se presentan en la tabla 2.

Tabla 2

Dosis normalizada a 1 mg/kg, media ± EE de Cmáx y AUC de tigeciclina en niños

* Dosis única - AUC0–∞, dosis múltiple - AUC0–12h.

La AUC0–12h objetivo en adultos tras la administración de la dosis de carga recomendada de 100 mg y dosis de 50 mg cada 12 horas fue aproximadamente 2500 ng•hora/mL. El análisis poblacional para evaluar la farmacocinética en ambos estudios identificó el peso corporal como una covariable del aclaramiento de tigeciclina en niños de 8 años o más. El régimen de dosificación de 1,2 mg/kg de tigeciclina cada 12 horas (hasta una dosis máxima de 50 mg cada 12 horas) para niños de 8 a 12 años y de 50 mg cada 12 horas para adolescentes de 12 a 18 años probablemente produzca una exposición al fármaco similar a la observada en adultos con el régimen de dosificación aprobado. Durante estos estudios, en algunos niños se observaron valores de Cmax más altos que en adultos. Por lo tanto, se debe tener precaución al seleccionar la velocidad de infusión de tigeciclina en niños.

Sexo

No se detectaron diferencias clínicamente relevantes entre el aclaramiento de tigeciclina en hombres y mujeres. Se determinó que la AUC en mujeres fue un 20 % mayor que en hombres.

Raza

El aclaramiento de tigeciclina no depende de la raza.

Peso corporal

El aclaramiento ajustado por peso corporal y la AUC en pacientes con diferentes pesos corporales, incluyendo pacientes con peso ≥ 125 kg, no mostraron diferencias significativas. En pacientes con peso ≥ 125 kg, el valor de AUC fue un 24 % más bajo. No hay datos disponibles para pacientes con peso corporal de 140 kg o más.

Características clínicas

Indicaciones

Tygacil-Vistu está indicado en adultos y niños a partir de 8 años de edad para el tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso» y «Farmacodinamia»):

• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, excepto pie diabético infectado (ver sección «Instrucciones de uso»);
• infecciones intraabdominales complicadas.

Tygacil-Vistu debe utilizarse únicamente cuando otros antibióticos no sean adecuados para su uso (ver sección «Instrucciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Los pacientes con hipersensibilidad a los antibióticos de la serie de las tetraciclinas pueden presentar hipersensibilidad a la tigeciclina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado exclusivamente con participación de adultos.

La administración concomitante de tigeciclina y warfarina (25 mg en dosis única) a voluntarios sanos provocó una reducción del aclaramiento de la warfarina R y S en un 40 % y 23 %, respectivamente, y un aumento del AUC en un 68 % y 29 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción aún no se conoce. Según los datos disponibles, no se puede suponer que esta interacción pueda provocar cambios significativos en la relación internacional normalizada (INR). Sin embargo, dado que la tigeciclina puede prolongar tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial activada, se debe controlar cuidadosamente los resultados de los estudios de coagulación cuando se administre tigeciclina junto con anticoagulantes (ver sección «Instrucciones de uso»). La warfarina no influye en el perfil farmacocinético de la tigeciclina. La tigeciclina no presenta un metabolismo extenso. Por lo tanto, se espera que los principios activos que son inhibidores o inductores de las isoformas CYP450 no afecten su aclaramiento. In vitro, la tigeciclina no muestra propiedades de inhibidor competitivo ni de inhibidor de acción irreversible sobre las enzimas CYP450 (ver sección «Farmacocinética»). La tigeciclina en las dosis recomendadas no afecta la velocidad ni el grado de absorción ni el aclaramiento de la digoxina (0,5 mg seguido de 0,25 mg diarios) administrada a voluntarios sanos adultos. La digoxina no influye en el perfil farmacocinético de la tigeciclina. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis cuando se administre tigeciclina junto con digoxina. En estudios in vitro no se ha observado antagonismo entre la tigeciclina y antibióticos de otras clases comúnmente utilizadas en terapia.

La administración concomitante de antibióticos con anticonceptivos orales puede reducir la eficacia de los anticonceptivos.

La administración concomitante de tigeciclina e inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus o la ciclosporina, puede provocar un aumento de las concentraciones mínimas séricas de los inhibidores de la calcineurina. Por lo tanto, se debe controlar las concentraciones séricas del inhibidor de calcineurina durante el tratamiento con tigeciclina para evitar la toxicidad del medicamento.

De acuerdo con los resultados de estudios in vitro, la tigeciclina es sustrato de la glicoproteína P. La administración combinada con inhibidores de la glicoproteína P (por ejemplo, ketoconazol o ciclosporina) o con inductores de la glicoproteína P (por ejemplo, rifampicina) puede influir en la farmacocinética de la tigeciclina (ver sección «Farmacocinética»).

Características de uso

Durante los estudios clínicos con pacientes que padecían infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales complicadas, pie diabético infectado, neumonía asociada al cuidado hospitalario y estudios con pacientes con patógenos resistentes, se observó un porcentaje más alto de mortalidad entre los pacientes que recibieron tigeciclina en comparación con aquellos que recibieron el fármaco de comparación. Las causas de este hecho permanecen desconocidas, pero no puede descartarse una menor eficacia y seguridad en comparación con los fármacos de comparación utilizados en los estudios.

Superinfección

Durante los estudios clínicos en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas, la mala cicatrización de la herida quirúrgica se asoció con superinfección. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con mala cicatrización para detectar superinfecciones (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes que desarrollan superinfecciones, especialmente neumonía asociada al cuidado hospitalario, probablemente tengan peores resultados del tratamiento. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar el desarrollo de superinfecciones. Si tras el inicio del tratamiento con tigeciclina se identifica una localización adicional de la infección, aparte de las infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos o infecciones intraabdominales complicadas, debe considerarse la posibilidad de utilizar una terapia antibacteriana alternativa cuya eficacia haya sido demostrada para el tratamiento del tipo específico de infección presente.

Anafilaxia

Se han notificado casos de reacciones anafilácticas/anafilactoides potencialmente mortales con el uso de tigeciclina (véase la sección «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática

Se han notificado casos de afectación hepática, principalmente de tipo colestásico, incluyendo casos de insuficiencia hepática con desenlace letal en pacientes que recibieron tigeciclina. Aunque el desarrollo de insuficiencia hepática en pacientes tratados con tigeciclina puede estar relacionado con enfermedades subyacentes o con fármacos administrados concomitantemente, debe considerarse el posible efecto de la tigeciclina en el desarrollo de este estado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antibióticos de la clase de las tetraciclinas

Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos de la serie de las tetraciclinas. Al usar tigeciclina pueden presentarse reacciones adversas similares a las observadas con los antibióticos de la serie de las tetraciclinas. Estas reacciones adversas pueden incluir fotosensibilidad, pseudotumor cerebral, pancreatitis y efecto anti-anabólico que puede provocar aumento de la urea en sangre, uremia, acidosis e hipofosfatemia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis

La pancreatitis aguda, que puede ser grave, ha ocurrido (frecuencia desconocida) asociada al uso de tigeciclina (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis aguda en pacientes que reciben tigeciclina si presentan síntomas clínicos, signos u alteraciones en pruebas de laboratorio típicos de pancreatitis aguda. La mayoría de los casos notificados de pancreatitis se desarrollaron al menos una semana después del inicio del tratamiento con tigeciclina. En algunos casos, la pancreatitis se desarrolló en pacientes sin factores de riesgo conocidos para pancreatitis. Generalmente, el estado de los pacientes mejora tras la interrupción del tratamiento con tigeciclina. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con tigeciclina ante sospecha de pancreatitis.

Coagulopatía

La tigeciclina puede prolongar tanto el tiempo de protrombina (TP) como el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Además, se ha notificado hipofibrinogenemia durante el tratamiento con tigeciclina. Por tanto, los parámetros de coagulación, como el TP u otro indicador adecuado de prueba de anticoagulación, incluyendo el fibrinógeno en sangre, deben monitorizarse antes del inicio del tratamiento con tigeciclina y regularmente durante el tratamiento. Se recomienda especial precaución en pacientes con enfermedades graves y en aquellos que también estén recibiendo anticoagulantes.

Enfermedades subyacentes

La experiencia con el uso de tigeciclina en pacientes con infecciones y enfermedades subyacentes graves es limitada. Los estudios clínicos de tigeciclina para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos se realizaron principalmente en pacientes con celulitis (58,6 %) y abscesos profundos (24,9 %). No se incluyeron en los estudios pacientes con enfermedades subyacentes graves, como inmunodeficiencia, úlceras por presión infectadas o pacientes que necesitaran tratamiento por más de 14 días (por ejemplo, con fascitis necrotizante). Asimismo, se incluyó un número limitado de pacientes con enfermedades concomitantes como diabetes mellitus (25,8 %), enfermedad vascular periférica (10,4 %), uso intravenoso de drogas (4 %) y VIH (1,2 %). También existe una experiencia limitada en el tratamiento de pacientes con bacteriemia concomitante (3,4 %). Por tanto, el tratamiento de estos pacientes requiere precaución. Los resultados de un estudio amplio con pacientes con pie diabético infectado mostraron una menor eficacia de la tigeciclina en comparación con el fármaco de referencia, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes (véase la sección «Indicaciones»). Los estudios clínicos de tigeciclina para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas se realizaron principalmente en pacientes con apendicitis complicada (50,3 %), así como con diagnósticos menos frecuentes como colecistitis complicada (9,6 %), perforación intestinal (9,6 %), absceso intraabdominal (8,7 %), perforación de úlcera gástrica o duodenal (8,3 %), peritonitis (6,2 %) y diverticulitis complicada (6 %). En el 77,8 % de estos pacientes se detectó peritonitis durante la intervención quirúrgica. Se incluyó un número limitado de pacientes con enfermedades subyacentes graves: inmunodeficiencia, gravedad clínica según la escala APACHE II > 15 (3,34 %), abscesos intraabdominales múltiples detectados quirúrgicamente (11,4 %). También existe una experiencia limitada en el tratamiento de pacientes con bacteriemia concomitante (5,6 %). Por tanto, debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. En caso de uso de tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas graves, secundarias a perforación intestinal, sepsis inicial o shock séptico, debe considerarse la posibilidad de utilizar un tratamiento antibacteriano combinado (véase la sección «Reacciones adversas»). El impacto de la colestasis en la farmacocinética de la tigeciclina no está completamente establecido. La excreción biliar de tigeciclina representa aproximadamente el 50 % de la cantidad total eliminada del organismo. Por tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con colestasis. En pacientes que reciben tigeciclina junto con anticoagulantes, debe realizarse el control del tiempo de protrombina o pruebas de coagulación adecuadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Con el uso de casi todos los antibacterianos se ha notificado el desarrollo de colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes con diarrea durante o después del uso de cualquier antibacteriano (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de tigeciclina puede provocar el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos. Durante el tratamiento debe vigilarse cuidadosamente al paciente (véase la sección «Reacciones adversas»). Los estudios con tigeciclina en ratas mostraron cambios en el color de los huesos. La administración de tigeciclina durante el desarrollo dental puede provocar cambios permanentes en el color de los dientes en humanos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes pediátricos

La experiencia clínica con el uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones en niños a partir de 8 años es muy limitada (véase la sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Por tanto, debe restringirse el uso de este medicamento a casos clínicos en los que no exista terapia antibacteriana alternativa. Reacciones adversas como náuseas y vómitos se observan muy frecuentemente en niños y adolescentes (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse la posibilidad de deshidratación. Es preferible administrar tigeciclina a los niños mediante infusión intravenosa de más de 60 minutos. Como en adultos, en niños se han observado con frecuencia casos de dolor abdominal. Este dolor puede indicar pancreatitis. En caso de desarrollarse pancreatitis, debe interrumpirse el tratamiento con tigeciclina. Antes y durante el tratamiento con tigeciclina deben realizarse regularmente pruebas funcionales hepáticas, controles de coagulación, hemograma y niveles de amilasa y lipasa.

Este medicamento no debe administrarse a niños menores de 8 años debido a la falta de información sobre la seguridad y eficacia en este grupo de edad, así como porque la tigeciclina puede estar asociada con cambios permanentes en el color de los dientes (véase la sección «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Información importante sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existe información o es limitada sobre el uso de tigeciclina durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Como los antibióticos de la serie de las tetraciclinas, la tigeciclina puede provocar daño permanente en los dientes (cambios en el color y defectos del esmalte) y retrasar los procesos de osificación en el feto tras la exposición in utero durante la segunda mitad del embarazo, así como en niños menores de 8 años debido a su acumulación en tejidos con alto contenido de calcio y formación de complejos quelatos que contienen calcio (véase la sección «Características de uso»). Tigeciclina no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos clínicos donde la mujer requiera su uso.

Periodo de lactancia

No se sabe si la tigeciclina/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles procedentes de estudios en animales demuestran que la tigeciclina/metabolitos atraviesan la leche. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes en humanos. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/interrupción del tratamiento con tigeciclina, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

La tigeciclina no afectó al apareamiento ni a la fertilidad en ratas a dosis hasta 4,7 veces superiores a la dosis humana diaria basada en el valor de AUC. En ratas hembra no se observaron efectos relacionados con tigeciclina sobre los ovarios o ciclos ováricos a dosis hasta 4,7 veces superiores a la dosis humana diaria basada en el valor de AUC.

Capacidad para conducir y usar máquinas

El uso de tigeciclina puede provocar mareos, lo que puede afectar la capacidad para conducir o manejar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

Dosificación

Adultos

La dosis inicial recomendada para adultos es de 100 mg, seguida de 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.

La duración del tratamiento debe seleccionarse según la gravedad de la enfermedad, la localización de la infección y la respuesta clínica del paciente.

Niños y adolescentes (de 8 a 18 años de edad)

La administración de tigeciclina en niños de 8 años en adelante debe realizarse únicamente tras consulta con un médico con experiencia suficiente en el tratamiento de infecciones.

• Niños de 8 a 12 años: 1,2 mg/kg de tigeciclina cada 12 horas por vía intravenosa, con una dosis máxima de 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.
• Adolescentes de 12 a 18 años: 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afectación hepática leve o moderada (grados A y B según la clasificación de Child-Pugh).

En pacientes (incluidos niños) con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh), la dosis de tigeciclina debe reducirse en un 50 %. La dosis de tigeciclina en adultos debe reducirse a 25 mg cada 12 horas tras una dosis de carga de 100 mg. El medicamento debe administrarse con precaución y se debe controlar la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) durante la administración (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal ni en aquellos sometidos a hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

La tigeciclina debe administrarse únicamente mediante perfusión intravenosa de 30 a 60 minutos de duración (véase la sección «Precauciones de uso»). En niños, se recomienda administrar tigeciclina mediante perfusión intravenosa de más de 60 minutos de duración (véase la sección «Precauciones de uso»).

Información sobre la reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración

Para obtener una concentración de tigeciclina de 10 mg/ml, el polvo debe reconstituirse con 5,3 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml), solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml) o solución inyectable de Ringer con lactato. El contenido del frasco debe mezclarse cuidadosamente girándolo hasta que el polvo se disuelva completamente. A continuación, deben extraerse inmediatamente 5 ml de la solución obtenida del frasco y administrarse en una bolsa de perfusión intravenosa de 100 ml u otro recipiente adecuado para perfusión (por ejemplo, un frasco de vidrio o una bolsa I.V.).

Para obtener una dosis de 100 mg, deben reconstituirse 2 frascos en una bolsa de perfusión intravenosa de 100 ml u otro recipiente adecuado para perfusión (por ejemplo, un frasco de vidrio o una bolsa I.V.).

Nota: el frasco contiene un 6 % de exceso, por lo tanto, 5 ml de la solución preparada equivalen a 50 mg de principio activo.

La solución reconstituida debe tener un color amarillo a anaranjado; si la solución presenta otro color, debe desecharse. Antes de la administración, el medicamento debe examinarse visualmente para detectar la presencia de partículas mecánicas y cambios de color (por ejemplo, a verde o negro).

La tigeciclina debe administrarse por vía intravenosa a través de un sistema intravenoso independiente o mediante un catéter en Y. Si se utiliza un sistema para la administración secuencial de varios principios activos, debe lavarse antes y después de la administración de tigeciclina con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml). Al administrar inyecciones a través de un sistema compartido, deben utilizarse soluciones para perfusión compatibles tanto con la tigeciclina como con otros medicamentos que se administren a través del mismo sistema (véase la sección «Incompatibilidades»).

El frasco del medicamento está destinado para uso único; cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Soluciones compatibles para administración intravenosa:

• Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml);
• Solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml);
• Solución inyectable de Ringer con lactato.

Al administrar por catéter en Y, se ha confirmado la compatibilidad de la solución de tigeciclina preparada con solución de cloruro sódico al 0,9 % con los siguientes medicamentos o disolventes: amikacina, dobutamina, clorhidrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, solución de Ringer con lactato, clorhidrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, noradrenalina, piperacilina/tazobactam (forma farmacéutica que contiene EDTA), cloruro potásico, propofol, clorhidrato de ranitidina, teofilina y tobramicina.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de tigeciclina en niños menores de 8 años. No existen datos al respecto. Tigeciclina-Vistu no debe administrarse a niños menores de 8 años debido al cambio en el coloración de los dientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Sobredosis

Síntomas. Tras la administración intravenosa única de 300 mg de tigeciclina durante 60 minutos en voluntarios sanos, se observó un aumento en la frecuencia de náuseas y vómitos.

Tratamiento. No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis. La tigeciclina no se elimina en cantidades significativas mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

En general, durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos con tigeciclina se trató a 2393 pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas.

Durante los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el uso del medicamento fueron náuseas (21 %) y vómitos (13 %). Estas reacciones fueron en su mayoría de grado leve o moderado, generalmente aparecieron al comienzo del tratamiento (a los 1-2 días) y fueron reversibles.

Las reacciones adversas notificadas con el uso de tigeciclina, incluyendo las detectadas durante los estudios clínicos y los estudios posteriores a la comercialización, se indican a continuación según la frecuencia: muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 y < 1/100; raras: ≥ 1/10000 y < 1/1000; muy raras: < 1/10000; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas a tigeciclina detectadas tras la comercialización del medicamento se indican con el símbolo «*».

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: sepsis / shock séptico, neumonía, absceso, infecciones.

Sistema sanguíneo y del sistema linfático

Frecuentes: alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activada, alargamiento del tiempo de protrombina.

Poco frecuentes: trombocitopenia, aumento de la relación internacional normalizada (INR).

• Raras:* hipofibrinogenemia.

Sistema inmunológico

Frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas / anafilactoides* (ver sección «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales

Frecuentes: hipoglucemia, hipoproteinemia.

Sistema nervioso

Frecuentes: mareo.

Sistema vascular

Frecuentes: flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis.

Tracto gastrointestinal

Muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea.

Frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, anorexia.

Poco frecuentes: pancreatitis aguda (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Sistema hepatobiliar

Frecuentes: aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) en suero, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) en suero, hiperbilirrubinemia.

Poco frecuentes: ictericia, afectación hepática, principalmente de tipo colestásico.

Frecuencia desconocida: insuficiencia hepática* (ver se游戏副本 «Precauciones y advertencias»).

Piel y tejidos subcutáneos

Frecuentes: prurito, erupción cutánea.

Frecuencia desconocida: reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson*.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración

Frecuentes: retraso en la cicatrización, reacciones en el lugar de inyección, cefalea.

Poco frecuentes: inflamación en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección, flebitis en el lugar de inyección.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: aumento de los niveles de amilasa en suero, aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre.

Reacciones adversas típicas de los antibióticos

• Colitis pseudomembranosa, desde leve hasta potencialmente mortal (ver sección «Precauciones y advertencias»).
• Supercrecimiento de microorganismos no sensibles a los antibióticos, incluyendo hongos (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Reacciones adversas típicas de los antibióticos de la serie de las tetraciclinas

Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos de la serie de las tetraciclinas. Las reacciones adversas que pueden ocurrir con el uso de antibióticos de la serie de las tetraciclinas incluyen fotosensibilidad aumentada, hipertensión intracraneal benigna, pancreatitis y efecto anti-anabólico que puede provocar aumento del nitrógeno ureico en sangre, azotemia, acidosis e hipofosfatemia (ver sección «Precauciones y advertencias»). La administración de tigeciclina durante el periodo de desarrollo dental puede provocar una coloración permanente de los dientes (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos con pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas, se notificaron más reacciones adversas graves relacionadas con infecciones en los pacientes que recibieron tigeciclina (7,1 %) en comparación con los tratados con medicamentos de comparación (5,3 %). Se observaron diferencias significativas en la frecuencia de sepsis / shock séptico con tigeciclina (2,2 %) frente a los medicamentos de comparación (1,1 %).

Durante el periodo post-tratamiento, las alteraciones de AST y ALT ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron tigeciclina en comparación con los que recibieron el medicamento de comparación, en quienes estas alteraciones fueron más frecuentes durante el tratamiento.

Durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos con pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas, se observaron resultados fatales en el 2,4 % (54/2216) de los pacientes tratados con tigeciclina y en el 1,7 % (37/2206) de los pacientes tratados con medicamentos activos de comparación.

Población pediátrica

Los datos sobre la seguridad obtenidos durante dos estudios farmacocinéticos (ver sección «Farmacocinética») son muy limitados. No se observaron nuevos problemas de seguridad ni imprevisibles con tigeciclina durante estos estudios.

La seguridad de tigeciclina fue evaluada en un estudio farmacocinético abierto con dosis crecientes únicas en 25 niños de 8 a 16 años que recientemente se habían recuperado de infecciones. El perfil de reacciones adversas de tigeciclina en ellos fue generalmente similar al de los adultos.

La seguridad de tigeciclina también fue evaluada en un estudio farmacocinético abierto con dosis crecientes múltiples en 58 niños de 8 a 11 años con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (n=15), infecciones intraabdominales complicadas (n=24) o neumonía comunitaria (n=19). El perfil de reacciones adversas de tigeciclina en estos niños fue generalmente similar al de los adultos, excepto por náuseas (48,3 %), vómitos (46,6 %) y aumento de los niveles de lipasa en suero (6,9 %), que se observaron con mayor frecuencia que en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez

2 años.

La solución reconstituida puede conservarse hasta 24 horas (hasta 6 horas en el frasco, 18 horas en la bolsa IV) a una temperatura no superior a 25 ºC.

Después de la dilución con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o con solución de dextrosa al 5 %, la solución puede conservarse durante 48 horas a una temperatura de 2-8 °C.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades

Las siguientes sustancias activas no deben administrarse simultáneamente con tigeciclina a través del mismo catéter en Y: anfotericina B, complejo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol, omeprazol y soluciones para perfusión intravenosa que puedan provocar un aumento del pH por encima de 7.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos cuya compatibilidad con tigeciclina no haya sido demostrada.

Envase

50 mg de polvo en frascos de vidrio; 10 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

VEM ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Çerkezköy Organize Sanayi Bölgesi, Karaağaç Mahallesi, Fatih Bulvarı No 38 Kapaklı / Tekirdağ / Turquía.