Tajgecyklina-Vista

ULOTKA DO ŁĘKARSTWA Tajgecyklina-Vista (TIGECYCLINE-VISTA)

Skład:

substancja czynna: tajgecyklina;

1 fiolka zawiera 50 mg tajgecykliny;

substancje pomocnicze: maltoza monohydrat; kwas chlorowodorowy rozcieńczony; sodu hydroksyd; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzania roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek liofilizowany o barwie pomarańczowej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Tetrazykliny. Kod ATC J01A A12.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Tajgecyklina, antybiotyk z grupy glicyloklin, hamuje translację białek w bakteriach poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomu 30S oraz blokowanie wejścia cząsteczek aminocylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Powoduje to uniemożliwienie włączenia reszt aminokwasowych do wydłużającego się łańcucha peptydowego. Ogólnie uważa się, że tajgecyklina wykazuje działanie bakteriostatyczne. W badaniach wpływu tajgecykliny na Enterococcus spp., Staphylococcus aureus oraz Escherichia coli w stężeniu 4-krotnie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (MIC), zaobserwowano zmniejszenie liczby kolonii o 2 log.

Mechanizm oporności

Tajgecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny: ochronę rybosomalną oraz aktywny wypływ (efluks). U drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae występuje oporność krzyżowa między tajgecykliną a minocykliną u izolatów opornych, spowodowana pompami efluksowymi zapewniającymi oporność wielolekową. Nie występuje oporność krzyżowa między tajgecykliną a większością klas antybiotyków, której podstawą jest cel działania. Tajgecyklina jest wrażliwa na chromosomalnie kodowane pompy efluksowe zapewniające oporność wielolekową u przedstawicieli rodziny Proteеае oraz Pseudomonas aeruginosa. Drobnoustroje z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. oraz Morganella spp.) są ogólnie mniej wrażliwe na tajgecyklinę niż inne przedstawiciele rodziny Enterobacteriaceae. Zmniejszoną wrażliwość w obu tych grupach wiąże się z nadmierną ekspresją niespecyficznego pompy efluksowej AcrAB, która zapewnia oporność wielolekową. Zmniejszona wrażliwość Acinetobacter baumannii wiązana jest z nadmierną ekspresją pompy efluksowej AdeABC.

Aktywność przeciwbakteryjna w połączeniu z innymi środkami przeciwbakteryjnymi

W badaniach in vitro rzadko obserwowano antagonizm między tajgecykliną a innymi często stosowanymi klasami antybiotyków.

Punkty odcięcia

Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił następujące punkty odcięcia dla MIC:

(†) Dla innych Enterobacterales aktywność tajgecykliny wahała się od niewielkiej dla Proteus spp., Morganella morganii oraz Providencia do istotnej dla innych gatunków.

Stwierdzono skuteczność kliniczną stosowania wobec bakterii beztlenowych w przypadku wielopatogennych infekcji wewnątrzbrzusznych, jednak nie stwierdzono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetycznymi/farmakodynamicznymi a wynikami klinicznymi. W związku z tym informacje dotyczące punktu odcięcia wrażliwości nie są dostarczane. Należy zwrócić uwagę na szeroki zakres wartości MIC dla organizmów z rodzajów Bacteroides oraz Clostridium, który może obejmować wartości przekraczające 2 mg/l tajgecykliny.

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących skuteczności klinicznej tajgecykliny wobec enterokoków. Badania kliniczne wykazały jednak, że wielopatogenne infekcje wewnątrzbrzuszne poddają się leczeniu tajgecykliną.

Wrażliwość

Częstość nabywania oporności może się różnić w zależności od lokalizacji oraz okresu pobierania badanych mikroorganizmów; pożądane jest posiadanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy lokalna nabyta oporność osiągnie poziom, przy którym korzyść z zastosowania leku przynajmniej w przypadku niektórych typów infekcji staje się wątpliwa, należy skonsultować się z ekspertem.

Patogenne mikroorganizmy

Gatunki głównie wrażliwe

• Dodatnie dla Grama aeroby:

Enterococcus spp.†, Staphylococcus aureus *, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae*

Grupa Streptococcus anginosus * (w tym S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus ), Streptococcus pyogenes *

Streptokoki grupy Viridans

• Ujemne dla Grama aeroby:

Citrobacter freundii*, Citrobacter koseri, Escherichia coli*

• Beztlenowce:

Clostridium perfringens†, Peptostreptococcus spp.†, Prevotella spp.

Gatunki, dla których nabyta oporność może stanowić problem

• Ujemne dla Grama aeroby:

Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter cloacae*, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca*, Klebsiella pneumoniae*, Stenotrophomonas maltophilia

• Beztlenowce:

Grupa Bacteroides fragilis†

Gatunki oporne od zawsze

• Ujemne dla Grama aeroby:

Morganella morganii

Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa

* Wskazano gatunki, wobec których stwierdzono satysfakcjonującą aktywność podczas badań klinicznych.

† Zob. „Punkty odcięcia” powyżej.

Elektrofizjologia serca

W przebiegu randomizowanego, placebo- i aktywnie kontrolowanego, czterofazowego badania przedziału QTc z udziałem 46 zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu na przedział QTc po podaniu jednorazowej dawki tajgecykliny 50 mg lub 200 mg dożylnie.

Dzieci

Tajgecyklinę (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg) stosowano w otwartym badaniu wielokrotnych wzrastających dawek z udziałem 39 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi lub powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich. Wszyscy pacjenci otrzymywali tajgecyklinę dożylnie przez co najmniej 3 do maksymalnie 14 dni z rzędem, z możliwością przejścia na doustne antybiotyki od czwartego dnia lub później.

Odzdrowienie kliniczne oceniano między 10. a 21. dniem po podaniu ostatniej dawki. Zestawione wyniki dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji pacjentów rozpoczynających leczenie (mITT) przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Odzdrowienie kliniczne, populacja mITT

Należy ostrożnie interpretować powyższe dane dotyczące skuteczności, ponieważ w tym badaniu dopuszczono stosowanie współbieżnych antybiotyków; ponadto należy wziąć pod uwagę niewielką liczbę pacjentów.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Biodostępność tajgecykliny wynosi 100 %, ponieważ lek należy podawać dożylnie.

Rozkład

Wiązanie tajgecykliny z białkami osocza in vitro wynosiło około 71–89 % przy stężeniach obserwowanych w trakcie badań klinicznych (od 0,1 do 1,0 μg/ml). Badania farmakokinetyczne prowadzone na zwierzętach oraz u ludzi wykazały, że tajgecyklina szybko rozkłada się w tkankach.

Po podaniu dawki pojedynczej lub wielokrotnym podaniu 14C-tajgecykliny szczurom radioaktywność dobrze rozkładała się w większości tkanek; największe ilości stwierdzono w szpiku kostnym, gruczołach ślinowych, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi średni objętość rozkładu tajgecykliny w stanie stacjonarnym wynosi 500–700 l (7–9 l/kg), co wskazuje na aktywny rozkład tajgecykliny poza osoczem krwi oraz jej gromadzenie się w tkankach. Brak danych dotyczących zdolności tajgecykliny do przenikania przez barierę krew-mózg u ludzi.

W badaniach kliniczno-farmakologicznych z zastosowaniem dawki terapeutycznej (100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin) stwierdzono, że Cmax tajgecykliny w surowicy krwi w stanie stacjonarnym wynosi 866 ± 233 ng/ml przy dożylnej infuzji leku trwającej 30 minut oraz 634 ± 97 ng/ml przy infuzji trwającej 60 minut. Wartość AUC0–12h w stanie stacjonarnym wynosi 2349 ± 850 ng·godzina/ml.

Biotransformacja

Szacuje się, że średnio mniej niż 20 % tajgecykliny ulega metabolizmowi przed wydaleniem z organizmu. Po podaniu 14C-tajgecykliny zdrowym ochotnikom płci męskiej stwierdzono niezmieniony 14C-oznaczony materiał w moczu i kale; obecne były również glukuronid, metabolit N-acetylowy oraz epimer tajgecykliny.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazują, że tajgecyklina nie hamuje metabolizmu, pośredniczonego przez żadną z sześciu izoform cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4, poprzez hamowanie konkurencyjne. Ponadto tajgecyklina nie wykazuje zależności od nikotynamidoadeninodinukleotydo-fosforanu (NADPH) w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co pozwala założyć brak hamowania samozniszczającego (suicydalnego) tych enzymów CYP.

Wydalanie

Oznaczenie całkowitej radioaktywności w kale i moczu po podaniu 14C-tajgecykliny wykazało, że 59 % dawki wydalane jest z kałem i żółcią, a 33 % – z moczem. Główną drogą wydalania tajgecykliny jest wydalanie niezmienionej tajgecykliny z żółcią. Drogami pomocniczymi są powstawanie glukuronidu oraz wydalanie w niezmienionej postaci przez nerki. Całkowity klirens tajgecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godzinę, a klirens nerkowy stanowi około 13 % całkowitego klirensu. Tajgecyklinie właściwa jest eliminacja poliwykładnicza z osocza krwi; po podaniu wielu dawek średni okres półtrwania wynosi 42 godziny, choć występuje znaczna zmienność międzypacjentowa. Wyniki badań in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazują, że tajgecyklina nie hamuje przepływu dygoksyny, co wskazuje na to, że tajgecyklina nie jest inhibitorem białka P-glikoproteiny. Wyniki uzyskane in vitro są zgodne z informacjami o braku wpływu tajgecykliny na klirens dygoksyny, uzyskanymi w opisanym poniżej badaniu interakcji leków in vivo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Na podstawie wyników badań in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej charakteryzującej się nadmierną ekspresją białka P-glikoproteiny, tajgecyklina jest substratem białka P-glikoproteiny. Potencjalny udział transportu pośredniczonego przez białko P-glikoproteinę w rozkładzie tajgecykliny in vivo jest nieznany. Jednoczesne stosowanie inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów białka P-glikoproteiny (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tajgecykliny.

Osobne grupy pacjentów

Naruszenie funkcji wątroby

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgecykliny nie zmienia się u pacjentów z niewielkim naruszeniem funkcji wątroby. Jednak u pacjentów z umiarkowanym i znacznym naruszeniem funkcji wątroby (klasa B i C według klasyfikacji Childa-Puga) całkowity klirens tajgecykliny zmniejsza się odpowiednio o 25 % i 55 %, a okres półtrwania tajgecykliny wydłuża się odpowiednio o 23 % i 43 % (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Naruszenie funkcji nerek

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgecykliny nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, n=6). W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek wartość AUC była o 30 % wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ogólnie nie stwierdzono różnic między parametrami farmakokinetycznymi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku a młodszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Farmakokinetykę tajgecykliny badano w ramach dwóch badań. Pierwsze badanie obejmowało dzieci w wieku 8–16 lat (n=24), które otrzymywały tajgecyklinę pojedynczo (0,5 mg/kg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, do maksymalnej dawki odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg) dożylnie przez 30 minut. Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku 8–11 lat, które otrzymywały tajgecyklinę wielokrotnie (0,75 mg/kg, 1 mg/kg lub 1,25 mg/kg, do maksymalnej dawki 50 mg) co 12 godzin dożylnie przez 30 minut. W trakcie tych badań nie stosowano dawek ładujących. Parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg, średnia wartość ± SD Cmax i AUC tajgecykliny u dzieci

* Dawkowanie jednorazowe – AUC0–∞, dawkowanie wielokrotne – AUC0–12h.

Docelowe AUC0–12h u dorosłych po podaniu zalecanego dawku ładującego 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin wynosiło około 2500 ng•godz./ml. Analiza farmakokinetyki populacyjnej w obu badaniach wykazała masę ciała jako kowariantę klirensu tajgecykliny u dzieci w wieku od 8 lat. Dawkowanie 1,2 mg/kg tajgecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku 8–12 lat oraz 50 mg co 12 godzin u nastolatków w wieku 12–18 lat najprawdopodobniej prowadzi do ekspozycji na lek podobnej do obserwowanej u dorosłych przy zatwierdzonym schemacie dawkowania. W trakcie tych badań u niektórych dzieci zaobserwowano wyższe wartości Cmax niż u dorosłych. Dlatego należy zachować ostrożność przy doborze szybkości wlewu tajgecykliny u dzieci.

Płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między klirensami tajgecykliny u mężczyzn i kobiet. Stwierdzono, że AUC u kobiet było o 20% wyższe niż u mężczyzn.

Rasa

Klirens tajgecykliny nie zależy od rasy.

Masa ciała

Klirens zależny od masy ciała oraz AUC u pacjentów o różnej masie ciała, w tym u pacjentów o masie ≥ 125 kg, nie różniły się istotnie. U pacjentów o masie ≥ 125 kg wartości AUC były niższe o 24%. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała 140 kg i więcej.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Tajgecyklina-Vista powinna być stosowana u dorosłych oraz dzieci od 8. roku życia w celu leczenia (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”):

• skomplikowanych infekcji skóry i tkanek miękkich, z wyjątkiem zakażonej stopy cukrzycowej (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• skomplikowanych infekcji wewnątrzbrzusznych.

Tajgecyklinę-Vista należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy inne antybiotyki nie są odpowiednie do zastosowania (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Należy zwrócić uwagę na oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Pacjenci z nadwrażliwością na antybiotyki z grupy tetracyklin mogą wykazywać nadwrażliwość na tajgecyklinę.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Jednoczesne stosowanie tajgecykliny i warfaryny (25 mg pojedyncza dawka) u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40 % i 23 % oraz do wzrostu AUC odpowiednio o 68 % i 29 %. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Dane dostępne obecnie nie pozwalają założyć, że interakcja ta może prowadzić do istotnych zmian międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Jednakże, ponieważ tajgecyklina może wydłużać czas protrombinowy oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy, podczas jednoczesnego stosowania tajgecykliny z lekami przeciwkrzepliwymi należy starannie monitorować wyniki badań koagulacji (zobacz sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tajgecykliny. Tajgecyklinie nie jest charakterystyczny ekstensywny metabolizm. Dlatego oczekuje się, że substancje czynne będące inhibitorami lub induktorami izoform CYP450 nie będą wpływać na jej klirens. In vitro tajgecyklina nie wykazuje właściwości konkurencyjnego inhibitora ani nieodwracalnego inhibitora enzymów CYP450 (zobacz sekcję „Farmakokinetyka”). Tajgecyklina w zalecanych dawkach nie wpływa na szybkość ani stopień absorpcji ani klirens cyfoglikozynu (0,5 mg, a następnie 0,25 mg dziennie) u zdrowych dorosłych ochotników. Cyfoglikozyna nie wpływa na profil farmakokinetyczny tajgecykliny. Zatem przy jednoczesnym stosowaniu tajgecykliny z cyfoglikozyną nie ma potrzeby dostosowywania dawki. W badaniach in vitro nie stwierdzono antagonizmu między tajgecykliną a antybiotykami innych klas, które są często stosowane w terapii.

Stosowanie antybiotyków łącznie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszyć skuteczność środków antykoncepcyjnych.

Jednoczesne stosowanie tajgecykliny z inhibitorami kalcynekryny, takimi jak takerolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do wzrostu stężenia minimalnego inhibitorów kalcynekryny w surowicy. Dlatego stężenia inhibitora kalcynekryny w surowicy należy monitorować podczas leczenia tajgecykliną w celu uniknięcia toksyczności leku.

Zgodnie z wynikami badań in vitro, tajgecyklina jest substratem białka P-glikoproteiny. Stosowanie łączone z inhibitorami białka P-glikoproteiny (np. ketokonazolem lub cyklosporyną) lub induktorami białka P-glikoproteiny (np. ryfampicyną) może wpływać na farmakokinetykę tajgecykliny (zobacz sekcję „Farmakokinetyka”).

Особливости stosowania

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich, powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, zakażonymi stopami cukrzycowymi, zapaleniem płuc nabytym w szpitalu oraz w trakcie badań z udziałem pacjentów z opornymi patogenami, zaobserwowano wyższy odsetek śmiertelności wśród pacjentów stosujących tajgecyklinę-Vista w porównaniu do pacjentów stosujących lek porównawczy. Przyczyny tego zjawiska pozostają nieznane, ale nie można wykluczyć niższej skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu z lekami porównawczymi stosowanymi w badaniach.

Nadkażenie

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi pogorszenie gojenia się rany chirurgicznej wiązano z nadkażeniem. U pacjentów z pogorszonym gojeniem należy prowadzić obserwację w celu wykrycia nadkażenia (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Pacjenci, u których rozwijają się nadkażenia, w szczególności zapalenie płuc nabyte w szpitalu, prawdopodobnie mają gorsze wyniki leczenia. Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem rozwoju nadkażenia. Jeśli po rozpoczęciu stosowania tajgecykliny-Vista stwierdza się inną lokalizację infekcji, poza powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich lub powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnej terapii przeciwbakteryjnej, dla której wykazano skuteczność w leczeniu konkretnego typu obecnej (-ych) infekcji (-ji).

Anafilaksja

Podczas stosowania tajgecykliny-Vista zgłaszano reakcje anafilaktyczne / anafilaktydowe, które mogą być potencjalnie zagrażające życiu (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Efekty uboczne”).

Niewydolność wątroby

Zgłoszono przypadki uszkodzenia wątroby, głównie typu cholestazy, w tym przypadki niewydolności wątroby zakończone śmiercią u pacjentów stosujących tajgecyklinę-Vista. Chociaż rozwój niewydolności wątroby u pacjentów stosujących tajgecyklinę-Vista może być spowodowany chorobami podstawowymi lub lekami stosowanymi jednocześnie, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tajgecykliny-Vista na rozwój tego stanu (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Antybiotyki z grupy tetrarylin

Antybiotyki z grupy glicyloklinów są strukturalnie podobne do antybiotyków z grupy tetralin. Podczas stosowania tajgecykliny-Vista mogą wystąpić efekty uboczne podobne do tych, które obserwuje się przy stosowaniu antybiotyków z grupy tetralin. Efekty uboczne mogą obejmować podwyższoną wrażliwość na światło, pseudoguza mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które prowadziło do podwyższenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Zapalenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki, które może mieć ciężki przebieg, występowało (częstość nieznana) w powiązaniu ze stosowaniem tajgecykliny-Vista (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Należy rozważyć możliwość postawienia diagnozy ostre zapalenie trzustki u pacjentów stosujących tajgecyklinę-Vista, jeśli u nich występują objawy kliniczne, oznaki lub odchylenia w badaniach laboratoryjnych charakterystyczne dla ostrego zapalenia trzustki. Większość znanych przypadków zapalenia trzustki rozwijała się co najmniej po jednym tygodniu stosowania tajgecykliny-Vista. W niektórych przypadkach zapalenie trzustki rozwijało się u pacjentów, którzy nie mieli znanych czynników ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. Zazwyczaj po odstawieniu tajgecykliny-Vista stan pacjentów się poprawiał. Należy rozważyć możliwość odstawienia tajgecykliny-Vista w przypadku podejrzenia rozwoju zapalenia trzustki.

Choroba krzepnięcia

Tajgecyklina-Vista może wydłużać czas protrombinowy (PT) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Ponadto zgłaszano hipofibrynogenemię podczas stosowania tajgecykliny-Vista. Dlatego parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inny odpowiedni wskaźnik testu antykoagulacyjnego, w tym fibrynogen we krwi, należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia tajgecykliną-Vista oraz regularnie podczas leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkimi chorobami oraz u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwkrzepnące.

Choroby podstawowe

Doświadczenie stosowania tajgecykliny-Vista u pacjentów z infekcjami i ciężkimi chorobami podstawowymi jest ograniczone. Badania kliniczne stosowania tajgecykliny-Vista w leczeniu powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich przeprowadzano najczęściej u pacjentów z zapaleniem tkanki podskórnej (58,6%) oraz późniejszymi ciężkimi ropniami (24,9%). Pacjenci z ciężkimi chorobami podstawowymi, takimi jak zaburzenia odporności, zakażone odleżyny lub pacjenci wymagający leczenia dłuższego niż 14 dni (np. z faszcytem nekrotycznym) nie uczestniczyli w badaniach. W badaniach wzięto również ograniczoną liczbę pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca (25,8%), choroby naczyń obwodowych (10,4%), pacjenci stosujący środki narkotyczne dożylnie (4%) oraz zakażenie HIV (1,2%). Ponadto istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriemią (3,4%). Dlatego leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności. Wyniki dużego badania z udziałem pacjentów z zakażoną stopą cukrzycową wykazały niższą skuteczność tajgecykliny-Vista w porównaniu z lekiem referencyjnym, dlatego nie zaleca się jej stosowania u pacjentów z tej grupy (patrz sekcja „Wskazania”). Badania kliniczne stosowania tajgecykliny-Vista w leczeniu powikłanych infekcji wewnątrzbrzusznymi przeprowadzano najczęściej u pacjentów z powikłanym zapaleniem wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz pacjentów z rzadszymi rozpoznaniami, takimi jak powikłany zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłany zapalenie jajłka (6%). U 77,8% tych pacjentów stwierdzono zapalenie otrzewnej wykryte podczas zabiegu chirurgicznego. Do badań włączono ograniczoną liczbę pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi: zaburzeniami odporności, nasileniem stanu klinicznego według skali APACHE II > 15 (3,34%), wieloma ropniami wewnątrzbrzusznymi wykrytymi chirurgicznie (11,4%). Ponadto istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriemią (5,6%). Dlatego przy leczeniu takich pacjentów należy zachować ostrożność. W przypadku stosowania tajgecykliny-Vista u pacjentów z ciężkimi powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi spowodowanymi perforacją jelita, wczesnym stadium sepsy lub szokiem septycznym należy rozważyć możliwość zastosowania skojarzonego leczenia przeciwbakteryjnego (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Wpływ żółtaczki na farmakokinetykę tajgecykliny-Vista nie został dokładnie ustalony. Wydalanie tajgecykliny-Vista z żółcią stanowi około 50% całkowitej ilości wydalanej z organizmu. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów z żółtaczką. W celu kontroli stanu pacjentów stosujących tajgecyklinę-Vista razem z lekami przeciwkrzepnącymi należy przeprowadzać badania czasu protrombinowego lub inne odpowiednie badania krzepnięcia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych zgłaszano rozwój kolitu pseudobłoniastego, którego nasilenie może wahać się od łagodnego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest rozważenie możliwości postawienia takiej diagnozy u pacjentów z biegunką podczas lub po zakończeniu stosowania jakiegokolwiek leku przeciwbakteryjnego (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Stosowanie tajgecykliny-Vista może prowadzić do nasilenia wzrostu organizmów opornych, w tym grzybów. Podczas leczenia należy dokładnie obserwować stan pacjentów (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Wyniki badań tajgecykliny-Vista na szczurach wykazały zmianę zabarwienia kości. Stosowanie tajgecykliny-Vista w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany zabarwienia zębów u ludzi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Dzieci

Doświadczenie kliniczne stosowania tajgecykliny-Vista w leczeniu infekcji u dzieci w wieku od 8 lat jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Efekty uboczne” i „Farmakodynamika”). Dlatego należy ograniczyć stosowanie tego leku do przypadków klinicznych, w których nie ma alternatywnej terapii przeciwbakteryjnej. Takie efekty uboczne jak nudności i wymioty bardzo często występują u dzieci i młodzieży (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju odwodnienia. Dzieciom lepiej podawać tajgecyklinę-Vista za pomocą dożylnej infuzji trwającej ponad 60 minut. Jak u dorosłych, u dzieci obserwowano częste przypadki bólu brzucha. Ból ten może wskazywać na zapalenie trzustki. W przypadku rozwoju zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie tajgecykliny-Vista. Przed rozpoczęciem i podczas stosowania tajgecykliny-Vista należy regularnie wykonywać badania funkcji wątroby, parametrów krzepnięcia, morfologii krwi, stężenia amylazy i lipazy.

Leku nie należy stosować dzieciom poniżej 8 roku życia ze względu na brak informacji dotyczącej bezpieczeństwa i skuteczności tajgecykliny-Vista w tej grupie wiekowej, a także dlatego, że tajgecyklina-Vista może być związana z trwałymi zmianami zabarwienia zębów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Efekty uboczne”).

Ważne informacje o substancjach pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak informacji lub jej ilość jest ograniczona dotyczącą stosowania tajgecykliny-Vista w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Podobnie jak antybiotyki z grupy tetralin, tajgecyklina-Vista może powodować trwałe uszkodzenie zębów (zmiana zabarwienia i wady szkliwa) oraz opóźniać procesy kostnienia u płodu podczas ekspozycji in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci poniżej 8 roku życia z powodu gromadzenia się w tkankach o wysokim poziomie metabolizmu wapnia i tworzenia chelatów zawierających wapń (patrz sekcja „Osobliwości stosowania”). Tajgecykliny-Vista nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków klinicznych, gdy kobieta wymaga jej stosowania.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy tajgecyklina-Vista / metabolity przenikają do mleka matki. Dostępne dane farmakodynamiczne / toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazują, że tajgecyklina-Vista / metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków / niemowląt u ludzi. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu / przerwaniu terapii tajgecykliną-Vista, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Plodność

Tajgecyklina-Vista nie wpływała na kojarzenie ani płodność szczurów przy dawkach do 4,7 razy przekracających dawkę dzienną dla człowieka na podstawie wartości AUC. U samic szczurów nie obserwowano efektów związanych z tajgecykliną-Vista na jajniki ani cykle jajnikowe przy dawkach do 4,7 razy przekracających dawkę dzienną dla człowieka na podstawie wartości AUC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Podczas stosowania tajgecykliny-Vista może wystąpić zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka początkowa dla dorosłych wynosi 100 mg, następnie należy stosować po 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

Czas trwania leczenia należy dobierać w zależności od ciężkości choroby, lokalizacji infekcji oraz odpowiedzi klinicznej pacjenta.

Dzieci i młodzież (wiek od 8 do 18 lat)

Tajgecyklinę należy stosować w leczeniu dzieci w wieku od 8 lat wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym wystarczające doświadczenie w leczeniu infekcji.

• Dzieci w wieku od 8 do 12 lat: 1,2 mg/kg tajgecykliny co 12 godzin dożylnie, maksymalna dawka – 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.
• Młodzież w wieku od 12 do 18 lat: 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) korekta dawki nie jest wymagana.

U pacjentów (w tym dzieci) z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugh) dawkę tajgecykliny należy zmniejszyć o 50 %. Dawka tajgecykliny dla dorosłych powinna wynosić 25 mg co 12 godzin po dawce załadunkowej 100 mg. Lek należy stosować z ostrożnością i monitorować odpowiedź na leczenie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugh) podczas podawania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Tajgecyklinę należy stosować wyłącznie dożylne w postaci infuzji trwającej od 30 do 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dzieciom zaleca się podawanie tajgecykliny w postaci infuzji dożylnej trwającej ponad 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Informacja dotycząca odtworzenia i rozcieńczenia leku przed zastosowaniem

W celu uzyskania stężenia tajgecykliny 10 mg/ml proszek należy odtworzyć za pomocą 5,3 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml), 5 % roztworu dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml) lub roztworu Ringera z laktem do wstrzykiwań. Zawartość fiolki należy delikatnie wymieszać, delikatnie wstrząsając fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Następnie 5 ml otrzymanego roztworu należy natychmiast pobrać z fiolki i wprowadzić do worka do infuzji dożylnej o pojemności 100 ml lub innego odpowiedniego pojemnika do infuzji (np. do fiolki szklanej lub worka I.V.).

Aby uzyskać dawkę 100 mg, należy odtworzyć 2 fiolki w worku do infuzji dożylnej o pojemności 100 ml lub w innym odpowiednim pojemniku do infuzji (np. w fiolce szklanej lub worku I.V.).

Uwaga: fiolka zawiera 6 % nadmiaru, zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej.

Odtworzony roztwór powinien mieć zabarwienie od żółtego do pomarańczowego; jeśli roztwór ma inne zabarwienie, należy go wyrzucić. Przed podaniem lek należy wizualnie ocenić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych oraz zmiany koloru (np. na zielony lub czarny).

Tajgecyklinę należy podawać dożylne za pomocą oddzielnego zestawu do infuzji dożylnej lub przez kaniulę Y-shaped. Jeśli jeden zestaw jest używany do sekwencyjnego podawania kilku substancji czynnych, należy go przemyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml) lub 5 % roztworem dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml) przed i po podaniu tajgecykliny. W przypadku podawania za pomocą wspólnego zestawu należy stosować roztwory do infuzji zgodne zarówno z tajgecykliną, jak i z innymi lekami podawanymi przez ten sam zestaw (patrz sekcja „Niezgodność”).

Fiolka z lekiem przeznaczona jest do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane leki lub ich pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwory zgodne do podania dożylnego:

• 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml);
• 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml);
• roztwór Ringera z laktem do wstrzykiwań.

W przypadku podawania przez kaniulę Y-shaped potwierdzono zgodność roztworu tajgecykliny przygotowanego z użyciem 0,9 % roztworu chlorku sodu z następującymi lekami lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, hydrochlordek dopaminy, gentamycyna, haloperidol, roztwór Ringera z laktem, hydrochlordek lidokainy, metoklopramid, morfina, norepinefryna, piperacylina/tazobaktam (forma leku zawierająca EDTA), chlorek potasu, propofol, hydrochlordek ranitydyny, teofilina oraz tobramycyna.

Dzieci

Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tajgecykliny u dzieci poniżej 8. roku życia nie ustalono. Brak danych. Tajgecyklina-Vista nie powinna być stosowana u dzieci poniżej 8. roku życia ze względu na zmianę zabarwienia zębów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie

Objawy. Po jednorazowym podaniu 300 mg tajgecykliny w ciągu 60 minut dożylnej u zdrowych ochotników zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nudności i wymiotów.

Leczenie. Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Tajgecyklina nie jest istotnie usuwana z krwi za pomocą hemodializy.

Działania niepożądane

W trakcie faz klinicznych III i IV leczono łącznie 2393 pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi przy użyciu tajgecykliny.

Najczęstsze działania niepożądane związane z zastosowaniem leku obserwowane podczas badań klinicznych to nudności (21%) i wymioty (13%). Reakcje te miały najczęściej charakter łagodny lub umiarkowany, pojawiały się zwykle na początku leczenia (po 1–2 dniach) i były odwracalne.

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania tajgecykliny, w tym te wykryte podczas badań klinicznych i badań po wprowadzeniu leku na rynek, z podziałem na częstość występowania: bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 i < 1/10; rzadko: ≥ 1/1000 i < 1/100; bardzo rzadko: ≥ 1/10000 i < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10000; częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane tajgecykliny wykryte po wprowadzeniu leku na rynek oznaczono symbolem «*».

Infekcje i inwazje

Często: sepsa/septyczny szok, zapalenie płuc, zgorzel, infekcje.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego

Często: wydłużenie czasu częściowego tromboplastynowego aktywowanego, wydłużenie czasu protrombinowego.

Rzadko: trombocytopenia, podwyższenie międzynarodowego stosunku normalizowanego (INR).

Bardzo rzadko: hipofibrynogenemia.

Zaburzenia układu odpornościowego

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne* (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania

Często: hipoglikemia, hipoproteinemie.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy.

Zaburzenia układu sercowo-krążenia

Często: flebity.

Rzadko: zatorowość żylna.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka.

Często: ból brzucha, dyspepsja, anoreksja.

Rzadko: ostre zapalenie trzustki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Często: podwyższenie stężenia asparaginianowej aminotransferazy (AspAT) w surowicy, podwyższenie stężenia alaninowej aminotransferazy (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia.

Rzadko: żółtaczka, uszkodzenie wątroby, głównie charakteru cholestazy.

Częstość nieznana: niewydolność wątroby* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Często: świąd, wysypka.

Częstość nieznana: ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona*.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: pogorszenie gojenia ran, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy.

Rzadko: zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, flebity w miejscu wstrzyknięcia.

Badania laboratoryjne

Często: podwyższenie stężenia amylazy w surowicy, podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi.

Działania niepożądane charakterystyczne dla antybiotyków

• Kolit pseudobłoniasta, od łagodnego do stanu zagrożonego życia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Nadmierne rozmnażanie mikroorganizmów opornych na antybiotyki, w tym grzybów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Działania niepożądane charakterystyczne dla antybiotyków z grupy tetrazyklin

Antybiotyki z klasy glicykliny są strukturalnie podobne do tetrazyklin. Działania niepożądane występujące przy stosowaniu tetrazyklin mogą obejmować podwyższoną wrażliwość na światło, łagodne zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne prowadzące do podwyższenia stężenia azotu mocznika we krwi, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Stosowanie tajgecykliny w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany ich zabarwienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie badań klinicznych faz III i IV u pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi częściej zgłaszano poważne działania niepożądane związane z infekcjami u pacjentów stosujących tajgecyklinę (7,1%) niż u pacjentów stosujących leki porównawcze (5,3%). Istotne różnice zaobserwowano w częstości występowania sepsy/septycznego szoku przy stosowaniu tajgecykliny (2,2%) w porównaniu z lekami porównawczymi (1,1%).

W okresie po leczeniu zaburzenia stężenia AspAT i AlAT występowały częściej u pacjentów stosujących tajgecyklinę niż u pacjentów stosujących lek porównawczy, u których takie zaburzenia występowały częściej w trakcie terapii.

W trakcie badań klinicznych faz III i IV u pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi śmiertelność odnotowano u 2,4% (54/2216) pacjentów stosujących tajgecyklinę oraz u 1,7% (37/2206) pacjentów stosujących aktywne leki porównawcze.

Dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w trakcie dwóch badań farmakokinetycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) są bardzo ograniczone. Nie zaobserwowano nowych ani nieprzewidywalnych problemów bezpieczeństwa tajgecykliny w trakcie tych badań.

Bezpieczeństwo stosowania tajgecykliny oceniano w otwartym badaniu farmakokinetycznym z jednokrotnym podaniem rosnących dawek u 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, które niedawno wyzdrowiały z infekcji. Profil działań niepożądanych tajgecykliny u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych.

Bezpieczeństwo tajgecykliny oceniano również w otwartym badaniu farmakokinetycznym z wielokrotnym podaniem rosnących dawek u 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich (n=15), powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi (n=24) lub z zapaleniem płuc nabytym poza szpitalem (n=19). Profil działań niepożądanych tajgecykliny u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) oraz podwyższenia stężenia lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej niż u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Odtworzony roztwór może być przechowywany do 24 godzin (do 6 godzin w fiolce, 18 godzin w worku do wlewu I.V.) w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Po rozcieńczeniu 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem dekstrozy roztwór może być przechowywany przez 48 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Nie można jednoczesnego podawania poniższych substancji czynnych z tajgecykliną przez ten sam kaniulowany Y-kateter: amfoterycyna B, lipidowy kompleks amfoterycyny B, diazepan, esomeprazol, omeprazol oraz roztwory do wstrzykiwań dożylnych, które mogą prowadzić do wzrostu pH powyżej 7.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, wobec których nie potwierdzono zgodności z tajgecykliną.

Opakowanie

50 mg proszku w fiolkach szklanych; 10 fiol w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania

Na receptę.

Producent

WEM Ilac San. ve Tik. A.S.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Cerkizkoy Organiz Sanay Bölgesi, Karaagac Mahallesi, Fatih Bulvari nr 38, Kapakli / Tekirdag / Turcja.