Тавин-ем: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАВИН-ЕМ (TAVIN-EM)

Состав:

действующие вещества: тенофововира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: тенофововира дизопроксила фумарата 300 мг, эмтрицитабина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелинированный, магния стеарат, покрытие Opadry AMB white 80W68912: спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), тальк, лецитин, камедь ксантановая.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с тиснением «EM» с одной стороны и «144» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях.

Код АТХ J05A R03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Эмтрицитабин — это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовир дизопроксил превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) — аналог аденозинмонофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита B.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут полностью фосфорилироваться при совместном применении в клетках. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Как эмтрицитабин, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих; in vitro и in vivo не выявлено признаков митохондриальной токсичности.

Антивирусная активность in vitro. Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro. Дополнительные синергические эффекты наблюдались в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность.

In vitro.

Резистентность наблюдалась in vitro и у некоторых инфицированных ВИЧ-1 пациентов в связи с развитием мутаций M184V/I под действием эмтрицитабина или мутации K65R под действием тенофовира. Вирусы, резистентные к эмтрицитабину с мутацией M184V/I, проявляли кросс-резистентность к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также возникать при применении абакавира или диданозина и приводит к снижению чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-1, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила. Кроме того, замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 отбирается тенофовиром и приводит к значительному снижению чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру.

Пациенты с ВИЧ-1, у которых выявлено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine analogue associated mutations – TAMs), включая мутацию обратной транскриптазы M41L или L210W, проявляли сниженную чувствительность к тенофовиру дизопроксилу фумарату.

In vivo. В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1 из плазмы крови всех пациентов с подтвержденным уровнем ВИЧ РНК > 400 копий/мл на 48-й, 96-й, 144-й неделях или на момент преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. На 144-й неделе:

Согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 (10,5 %) изолятов, полученных от пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил/эфавиренц, и у 10 из 29 (34,5 %) изолятов, проанализированных у пациентов, получавших ламивудин/зидовудин/эфавиренц (значение p < 0,05, сравнение по точному критерию Фишера, между пациентами, получавшими эмтрицитабин + тенофовир дизопроксил, и пациентами, получавшими ламивудин/зидовудин). Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутаций K65R или K70E.
Генотипическая резистентность к эфавиренцу, в основном мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68 %) пациентов, получавших эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил/эфавиренц, по сравнению с 21 из 29 (72 %) пациентов в группе сравнения.

Педиатрическая популяция.

Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 12 лет не установлены.

Клинические исследования с участием педиатрических пациентов с ВИЧ-1 не проводились. Клиническая эффективность и безопасность комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина были установлены на основании исследований, проведенных с эмтрицитабином и тенофовиром дизопроксилом фумаратом в качестве монотерапии.

Исследования эмтрицитабина.

При применении эмтрицитабина младенцам и детям в возрасте от 4 месяцев в большинстве случаев достигалось или поддерживалось полное подавление РНК ВИЧ-1 в плазме крови через 48 недель (у 89 % достигнуто ≤ 400 копий/мл и у 77 % достигнуто ≤ 50 копий/мл).

Исследования тенофовира дизопроксила фумарата.

В исследовании GS-US-104-0321, 87 ВИЧ-1-инфицированным пациентам в возрасте от 12 до 18 лет назначали тенофовир дизопроксил фумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в комбинации с оптимизированной предыдущей схемой (OBR) в течение 48 недель. Из-за ограничений исследования преимущество применения тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо на основании анализа уровня РНК ВИЧ-1 в плазме на 24-й неделе не было зафиксировано. Однако ожидается польза для подростковых пациентов на основании экстраполяции данных у взрослых и сопоставимых фармакокинетических данных (см. раздел «Фармакокинетика»).

У пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом или плацебо, средние Z-показатели МПК (минеральной плотности костей) поясничного отдела позвоночника составляли -1,004 и -0,809, а средние Z-показатели МПК всего тела составляли -0,866 и -0,584 для тенофовира дизопроксила фумарата или плацебо соответственно. Средние изменения на 48-й неделе (конец двойной слепой фазы) составляли -0,215 и -0,165 по Z-показателям МПК поясничного отдела позвоночника и -0,254 и -0,179 по Z-показателям МПК всего тела для тенофовира дизопроксила фумарата или плацебо соответственно. Средний коэффициент МПК был ниже для тенофовира дизопроксила фумарата по сравнению с плацебо. На 48-й неделе шесть подростков, принимавших тенофовир дизопроксил фумарат, и один подросток, принимавший плацебо, имели значительную потерю МПК поясничного отдела позвоночника (определено как > 4 %). Среди 28 пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом в течение 96 недель, Z-показатели МПК снизились до -0,341 для поясничного отдела позвоночника и до -0,458 для всего тела.

В исследовании GS-US-104-0352, 97 пациентам, ранее проходившим лечение, в возрасте от 2 до 12 лет со стабильным вирусологическим подавлением по схемам, содержащим ставудин или зидовудин, было рандомизировано изменение терапии: ставудин или зидовудин заменили на тенофовир дизопроксил фумарат (n = 48) или продолжили их исходную схему (n = 49) в течение 48 недель. На 48-й неделе 83 % пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 92 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию ВИЧ-1 РНК <400 копий/мл. Разница в доле пациентов с уровнем <400 копий/мл на 48-й неделе в основном обусловлена большим количеством преждевременных прекращений в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом. При исключении отсутствующих данных, 91 % пациентов в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и 94 % пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрацию ВИЧ-1 РНК <400 копий/мл на 48-й неделе.

Поступали сообщения о снижении МПК у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших терапию тенофовиром дизопроксилом фумаратом или ставудином или зидовудином, средние Z-показатели МПК поясничного отдела позвоночника составляли -1,034 и -0,498, а средние Z-показатели МПК всего тела составляли -0,471 и -0,386 соответственно. Средние изменения на 48-й неделе (конец рандомизированной фазы) составляли 0,032 и 0,087 по Z-показателям МПК поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 по Z-показателям МПК всего тела для тенофовира дизопроксила фумарата и ставудина или зидовудина соответственно. Средние изменения на 48-й неделе в поясничном отделе позвоночника были сопоставимы в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом и ставудином или зидовудином. Общий коэффициент изменения МПК всего тела в группе лечения тенофовиром дизопроксилом фумаратом ниже, чем в группе лечения ставудином или зидовудином. При лечении только тенофовиром дизопроксилом фумаратом и отсутствии лечения ставудином или зидовудином наблюдалась значительная (> 4 %) потеря МПК поясничного отдела позвоночника на 48-й неделе. Z-показатель МПК снизился на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 лиц, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом в течение 96 недель. Z-показатели МПК не скорректированы с учетом роста и массы тела.

В исследовании GS-US-104-0352, 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дизопроксила фумарата, прекратили лечение из-за побочных реакций, соответствующих проксимальной почечной тубулопатии (средняя продолжительность воздействия тенофовира дизопроксила фумарата — 104 недели).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения эмтрицитабина/тенофовира здоровым добровольцам эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил быстро всасываются, а тенофовир дизопроксил превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в пределах от 0,5 до 3,0 часов после приема натощак. Прием эмтрицитабина/тенофовира с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовира и увеличению значений AUC и Cmax тенофовира примерно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с жирной или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата с пищей.

Распределение. После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял приблизительно 1,4 л/кг и 800 мл/кг соответственно.

После перорального приема эмтрицитабин или тенофовир дизопроксил в значительной степени распределяются по всему организму. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Метаболизм эмтрицитабина ограничен. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксида диастереомера (примерно 9 % от дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4 % дозы). Исследования in vitro показали, что ни тенофовир дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Также эмтрицитабин не ингибирует уридин-5'-дифосфоглюкуронилтрансферазу — фермент, ответственный за глюкуронидацию.

Выведение. Эмтрицитабин в основном выводится почками (примерно 86 %) и (примерно 14 %) 13 % дозы эмтрицитабина определялось в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального всасывания период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Тенофовир в основном выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Видимый средний клиренс тенофовира составляет приблизительно 307 мл/мин. Почечный клиренс был оценен приблизительно в 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетические исследования эмтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола подобна.

Этническое происхождение. Нет клинически значимой разницы в фармакокинетике эмтрицитабина в зависимости от этнической группы. Фармакокинетика тенофовира специально не изучалась в различных этнических группах.

Дети. Фармакокинетические исследования комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина не проводились у детей и подростков (в возрасте до 18 лет). Стационарная фармакокинетика тенофовира оценивалась у 8 ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) с массой тела более 35 кг и у 23 инфицированных ВИЧ-1 детей в возрасте от 2 до 12 лет. Экспозиция тенофовира, достигаемая у этих пациентов, принимавших ежедневно тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) перорально или 6,5 мг/кг массы тела тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) до максимальной дозы 245 мг, была сопоставима с экспозицией у взрослых, принимавших тенофовир дизопроксил 245 мг (в виде фумарата) 1 раз в сутки. Фармакокинетические исследования тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) у детей в возрасте до 2 лет не проводились.

В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у младенцев, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, что наблюдается у взрослых.

Почечная недостаточность. Недостаточно данных по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема этих препаратов отдельно или в составе препарата. Параметры фармакокинетики в основном определялись после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг неинфицированным ВИЧ-пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась в соответствии с исходными значениями клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при CrCl = 50–79 мл/мин; умеренные нарушения — при CrCl = 30–49 мл/мин и тяжелые нарушения — при CrCl = 10–29 мл/мин). Средняя (% CV — коэффициент вариации) экспозиция эмтрицитабина увеличивалась с 12 мкг•ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг•ч/мл (6 %), 25 мкг•ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч/мл (6 %) у лиц с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 12 мкг•ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг•ч/мл (6 %), 25 мкг•ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч/мл (6 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция тенофовира увеличивалась с 2185 нг•ч/мл (12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг•ч/мл (30 %), 6009 нг•ч/мл (42 %) и 15 985 нг•ч/мл (45 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования эмтрицитабина/тенофовира у пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, к более высокой Cmax и более низкому уровню Cmin.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, нуждающихся в гемодиализе, экспозиция эмтрицитабина значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 мкг•ч/мл (19 %) и тенофовира в течение 48 часов до 42 857 нг•ч/мл (29 %).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50–60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2–4-кратному повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Фармакокинетические исследования эмтрицитабина и тенофовира у детей с почечной недостаточностью не проводились. Нет данных для получения рекомендаций по дозировке (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа B (HBV), с различной степенью печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у здоровых добровольцев без HBV и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократную дозу 245 мг тенофовира дизопроксила применяли не инфицированным ВИЧ пациентам с различной степенью печеночной недостаточности, определяемой в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы для этих пациентов. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8 %) и 2050 нг•ч/мл (50,8 %) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46 %) и 2310 нг•ч/мл (43,5 %) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24,8 %) и 2740 нг•ч/мл (44 %) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Тавин-ЕМ назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения инфицированных ВИЧ-1 взрослых. Препарат также назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ингибиторам обратной транскриптазы или токсичностью, исключающей применение препаратов первого ряда (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказан детям в возрасте до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Поскольку в состав препарата входят эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил, любые взаимодействия, возникающие с этими веществами по отдельности, могут возникнуть и с Тавин-ЕМ.

Фармакокинетика стационарного состояния эмтрицитабина и тенофовира не изменялась при совместном применении эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила по сравнению с применением каждого препарата по отдельности.

Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между эмтрицитабином, тенофовиром дизопроксилом и другими лекарственными средствами, низкая.

Одновременное применение не рекомендуется.

Тавин-ЕМ не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дизопроксил (в форме фумарата), тенофовир алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Особенности применения»). Тавин-ЕМ не следует принимать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение Тавин-ЕМ и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и табл. 1).

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение препарата Тавин-ЕМ с другими лекарственными средствами, выделяющимися путем активной тубулярной секреции (например, цидофовир), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или одновременно применяемых лекарственных средств из-за конкуренции за этот путь выведения.

Следует избегать применения препарата Тавин-ЕМ с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, включая аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия.

Взаимодействия между Тавин-ЕМ или его компонентами и другими лекарственными средствами приведены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», 2 раза в сутки — «2 р/д» и 1 раз в сутки — «1 р/д»). При возможности 90 % доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1. Взаимодействия между лекарственным средством Тавин-ЕМ или его компонентом(-ами) и другими лекарственными средствами

Таблица 1

Лекарственные препараты по направлениям лечения	Влияние на уровень концентрации лекарственных средств Среднее значение процентного изменения AUC, Cmax, Cmin с 90% доверительными интервалами, если имеются (механизм)	Рекомендации по одновременному применению с Тавин-ЭМ (эмтрицитабин 200 мг, тенофовира дизопроксила фумарат 300 мг)
*АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА*
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки/300 мг однократно в сутки)	Атазанавир: AUC: ↓ 25% (от ↓ 42 до ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (от ↓ 50 до ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (от ↓ 46 до ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Дарунавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки/300 мг однократно в сутки)	Дарунавир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Лопинавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг дважды в сутки/100 мг дважды в сутки/300 мг однократно в сутки)	Лопинавир/Ритонавир: AUC: ↔ Сmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32% (от ↑ 25 до ↑ 38) Сmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (от ↑ 37 до ↑ 66)	Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»).
Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)
Диданозин/тенофовира дизопроксила фумарат	Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60%, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением числа лимфоцитов CD4, что, возможно, связано с увеличением внутриклеточного взаимодействия фосфорилированной (то есть активной) формы диданозина. Уменьшенная доза диданозина 250 мг, применяемая одновременно с терапией тенофовира дизопроксила фумаратом, была связана с высокими показателями вирусологической неэффективности при лечении ВИЧ-1-инфекции в нескольких контролируемых комбинациях.	Одновременное применение Тавин-ЭМ и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Диданозин/эмтрицитабин	Взаимодействие не изучалось
Ламивудин/тенофовира дизопроксила фумарат	Ламивудин: AUC: ↓ 3% (от ↓ 8 до ↑ 15) Сmax: ↓ 24% (от ↓ 44 до ↓ 12) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 4% (от ↓ 15 до ↑ 8) Сmax: ↓ 102% (от ↓ 96 до ↑ 108) Cmin: NC	Ламивудин и Тавин-ЭМ не следует применять одновременно (см. раздел «Особенности применения»)
Эфавиренз/тенофовира дизопроксила фумарат	Эфавиренз: AUC: ↓ 4% (от ↓ 7 до ↓ 1) Сmax: ↓ 4% (от ↓ 9 до ↑ 2) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 1% (от ↓ 8 до ↑ 6) Сmax: ↑ 7% (от ↓ 6 до ↑ 22) Cmin: NC	Коррекция дозы эфавиренза не требуется.
*АНТИИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА*
Противовирусные препараты при вирусном гепатите В (HBV)
Адефовира дипивоксил/тенофовира дизопроксила фумарат	Адефовира дипивоксил: AUC: ↓ 11% (от ↓ 14 до ↓ 7) Сmax: ↓ 7% (от ↓ 13 до ↓ 0) Cmin: NC Тенофовир: AUC: ↓ 2% (от ↓ 5 до ↑ 0) Сmax: ↓ 1% (от ↓ 7 до ↑ 6) Cmin: NC	Адефовира дипивоксил и Тавин-ЭМ не следует применять одновременно (см. раздел «Особенности применения»).
Противовирусные препараты при вирусном гепатите С (HCV)

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг однократно в сутки) + атазанавир/ритонавир

(300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) +

емтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг однократно в сутки)1

Ледипасвир:

AUC: ↑ 96% (↑ 74 до ↑ 121)

Cmax: ↑ 68% (↑ 54 до ↑ 84)

Cmin: ↑ 118% (↑ 91 до ↑ 150)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 до ↑ 49)

Атазанавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 до ↑ 84)

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 до ↑ 64)

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 до ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 до ↑ 57)

Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность применения тенофовира дисопроксил фумарата в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Эту комбинацию следует назначать только при условии частого контроля функции почек и отсутствия альтернативной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг однократно в сутки) + дарунавир/ритонавир

(800 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) +

эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг однократно в сутки)1

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Софосбувир:

AUC: ↓ 27% (↓ 35 до ↓ 18)

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 до ↓ 25)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 до ↑ 63)

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 50% (↑ 42 до ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 до ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 до ↑ 70)

Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксила фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность применения тенофовира дисопроксил фумарата в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг однократно в сутки) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг однократно в сутки)

Ледипасвир:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 до ↓ 25)

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 до ↑ 25)

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 до ↑ 24)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 до ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 до ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 до ↑ 197)

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг однократно в сутки)

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Рилпивирин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40% (↑ 31 до ↑ 50)

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91% (↑ 74 до ↑ 110)

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг однократно в сутки) + долутегравир (50 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Долутегравир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 65% (↑ 59 до ↑ 71)

Cmax: ↑ 61% (↑ 51 до ↑ 72)

Cmin: ↑ 115% (↑ 105 до ↑ 126)

Коррекция дозы не требуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир/велпатасвир

(400 мг/100 мг однократно в сутки) + атазанавир/ритонавир

(300 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) +

эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 37 до ↑ 49)

Велпатасвир:

AUC: ↑ 142% (↑ 123 до ↑ 164)

Cmax: ↑ 55% (↑ 41 до ↑ 71)

Cmin: ↑ 301% (↑ 257 до ↑ 350)

Атазанавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39% (↑ 20 до ↑ 61)

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29% (↑ 15 до ↑ 44)

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55% (↑ 43 до ↑ 68)

Cmin: ↑ 39% (↑ 31 до ↑ 48)

Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность применения тенофовира дисопроксил фумарата в сочетании с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Эту комбинацию следует назначать только при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир/велпатасвир

(400 мг/100 мг однократно в сутки) + дарунавир/ритонавир

(800 мг однократно в сутки/100 мг однократно в сутки) +

эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↓ 28% (↓ 34 до ↓ 20)

Cmax: ↓ 38% (↓ 46 до ↓ 29)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24% (↓ 35 до ↓ 11)

Cmin: ↔

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 39% (↑ 33 до ↑ 44)

Cmax: ↑ 55% (↑ 45 до ↑ 66)

Cmin: ↑ 52% (↑ 45 до ↑ 59)

Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность применения тенофовира дисопроксил фумарата в сочетании с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Софосбувир/велпатасвир

(400 мг/100 мг однократно в сутки) + лопинавир/ритонавир

(800 мг однократно в сутки/200 мг однократно в сутки) +

эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↓ 29% (↓ 36 до ↓ 22)

Cmax: ↓ 41% (↓ 51 до ↓ 29)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30% (↓ 41 до ↓ 17)

Cmin: ↑ 63% (↑ 43 до ↑ 85)

Лопинавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42% (↑ 27 до ↑ 57)

Cmin: ↔

Повышенная концентрация тенофовира в плазме при одновременном применении тенофовира дисопроксила фумарата, софосбувира/велпатасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дисопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность применения тенофовира дисопроксил фумарата в сочетании с софосбувиром/велпатасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Софосбувир/велпатасвир

(400 мг/100 мг однократно в сутки) + ралтегравир

(400 мг дважды в сутки) + эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ралтегравир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21% (↓ 58 до ↑ 48)

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40% (↑ 34 до ↑ 45)

Cmax: ↑ 46% (↑ 39 до ↑ 54)

Cmin: ↑ 70% (↑ 61 до ↑ 79)

Софосбувир/велпатасвир

(400 мг/100 мг однократно в сутки) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 до ↑ 67)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 до ↓ 43)

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 до ↓ 36)

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 до ↓ 48)

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 до ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 до ↑ 104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 до ↑ 143)

Одновременный прием софосбувира/велпатасвира и эфавиренза снижает концентрацию велпатасвира в плазме. Одновременное применение софосбувира/велпатасвира в схемах лечения, содержащих эфавиренз, не рекомендуется.

Софосбувир/велпатасвир

(400 мг/100 мг однократно в сутки) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир дисопроксил фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Рилпивирин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40% (↑ 34 до ↑ 46)

Cmax: ↑ 44% (↑ 33 до ↑ 55)

Cmin: ↑ 84% (↑ 76 до ↑ 92)

Софосбувир

(400 мг однократно в сутки) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир дисопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг однократно в сутки)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 до ↑ 10)

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 до ↑ 16)

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 до ↑ 45)

Cmin: ↔

Коррекция дозы не требуется.

Рибавирин/тенофовир

дисопроксил фумарат

Рибавирин:

AUC: ↑ 26% (↑ 20 до ↑ 32)

Cmax: ↓ 5% (↓ 11 до ↑ 1)

Cmin: NC

Коррекция дозы рибавирина не требуется.

Противовирусные препараты при вирусе герпеса

Фамцикловир/эмтрицитабин

Фамцикловир:

AUC: ↓ 9% (↓ 16 до ↓ 1)

Cmax: ↓ 7% (↓ 22 до ↑ 11)

Cmin: NC

Эмтрицитабин

AUC: ↓ 7% (↓ 13 до ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 20 до ↑ 1)

Cmin: NC

Коррекция дозы фамцикловира не требуется.

Противомикобактериальные препараты

Рифампицин/тенофовир дисопроксил фумарат

Тенофовир:

AUC: ↓ 12% (↓ 16 до ↓ 8)

Cmax: ↓ 16% (↓ 22 до ↓ 10)

Cmin: ↓ 15% (↓ 12 до ↓ 9)

Коррекция дозы не требуется.

ОРГАНИЧЕСКИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат/этинилэстрадиол/ тенофовир дисопроксил фумарат

Норгестимат:

AUC: ↓ 4% (↓ 32 до ↑ 34)

Cmax: ↓ 5% (↓ 27 до ↑ 24)

Cmin: NC

Этинилэстрадиол:

AUC: ↓ 4% (↓ 9 до ↑ 0)

Cmax: ↓ 6% (↓ 13 до ↑ 0)

Cmin: ↓ 2% (↓ 9 до ↑ 6)

Коррекция дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Такролимус/тенофовир дисопроксил фумарат/эмтрицитабин

Такролимус:

AUC: ↑ 4% (↓ 3 до ↑ 11)

Cmax: ↑ 3% (↓ 3 до ↑ 9)

Cmin: NC

Эмтрицитабин:

AUC: ↓ 5% (↓ 9 до ↓ 1)

Cmax: ↓ 11% (↓ 17 до ↓ 5)

Cmin: NC

Тенофовир:

AUC: ↑ 6% (↓ 1 до ↑ 13)

Cmax: ↑ 13% (↑ 1 до ↑ 27)

Cmin: NC

Коррекция дозы такролимуса не требуется.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон/тенофовир дисопроксил фумарат

Метадон:

AUC: ↑ 5% (↓ 2 до ↑ 13)

Cmax: ↑ 5% (↓ 3 до ↑ 14)

Cmin: NC

Коррекция дозы метадона не требуется.

NC – не рассчитано

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (через 12 часов) дало схожие результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

Особенности применения.

Передача ВИЧ. Поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией препаратом Тавин-ЕМ существенно снижает риск передачи инфекции половым путём, остаточный риск исключить нельзя. Меры по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-1.

Следует избегать применения препарата Тавин-ЕМ у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты, с штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией вирусами гепатита B или C.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, повышен риск тяжёлых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к действующим инструкциям по лечению ВИЧ для контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита B (HBV) и C (HCV).

При назначении сопутствующей противовирусной терапии в связи с гепатитом B или C следует также обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств (см. раздел «Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром»).

Тенофовир (фумарат дизопроксила) применяется для лечения вируса гепатита B, а эмтрицитабин демонстрирует активность против вируса гепатита B в фармакодинамических исследованиях, однако безопасность и эффективность применения препарата Тавин-ЕМ для лечения пациентов с хронической инфекцией HBV не установлены.

Прекращение лечения препаратом у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и HBV может быть связано с тяжёлым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующую инфекцию ВИЧ и HBV и прекращающими приём препарата, должно быть установлено тщательное наблюдение как клиническое, так и лабораторное, по крайней мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Пациентам с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность применения препарата Тавин-ЕМ у пациентов с ранее существовавшими значительными нарушениями функции печени не установлены. Фармакокинетика тенофовира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени, и у этих пациентов коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Ввиду минимального печеночного метаболизма и почечного пути выведения эмтрицитабина, маловероятно, что пациенты с нарушением функции печени будут нуждаться в коррекции дозы Тавин-ЕМ (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При наличии признаков ухудшения течения заболевания печени следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Влияние на почки и кости у взрослых.

Влияние на почки.

Эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками путём комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Сообщалось о случаях почечной недостаточности, нарушений функции почек, повышенного уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии при применении фумарата дизопроксила тенофовира (см. раздел «Побочные реакции»).

Наблюдение за функцией почек.

Перед началом лечения инфекции ВИЧ-1 препаратом Тавин-ЕМ рекомендуется определить клиренс креатинина у всех пациентов. У пациентов без факторов риска заболевания почек рекомендуется проводить наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недели после трёхмесячного применения и каждые 3–6 месяцев после этого. У пациентов с риском заболевания почек необходимо чаще проверять функцию почек.

См. также «Одновременный приём других лекарственных средств» ниже.

Лечение почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Если уровень фосфата в сыворотке <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до <50 мл/мин у любого пациента, принимающего Тавин-ЕМ, функцию почек следует повторно проверить в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо прекратить лечение Тавин-ЕМ у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин или сниженной концентрацией фосфата в сыворотке до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения Тавин-ЕМ при постепенном снижении функции почек, если не выявлено никакой другой причины. Безопасность применения препарата Тавин-ЕМ без влияния на почки изучена частично у инфицированных ВИЧ-1 пациентов с нарушениями функции почек (CrCl <80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервалов приёма (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований позволяют предположить, что увеличенные интервалы между приёмами не являются оптимальными и могут привести к повышенной токсичности и, возможно, неизвестной реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании у пациентов с CrCl 50–60 мл/мин, принимавших фумарат дизопроксила тенофовира в сочетании с эмтрицитабином каждые 24 часа, наблюдалось в 2–4 раза повышенное содержание тенофовира и ухудшение функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска и внимательно следить за функцией почек, если Тавин-ЕМ принимают пациенты с CrCl <60 мл/мин. Кроме того, клиническую реакцию на терапию следует тщательно контролировать у пациентов, которые применяют Тавин-ЕМ с увеличенным интервалом между приёмами. Применение препарата Тавин-ЕМ не рекомендуется пациентам со значительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ, поскольку комбинированная таблетка не позволяет достичь необходимого снижения дозы (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Влияние на кости.

Нарушения состояния костей (что редко было одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

Влияние на кости.

Костные аномалии (иногда ставшие одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, следует получить соответствующие консультации.

В обеих группах пациентов на 144-й неделе контролируемого клинического исследования, сравнивавшего фумарат дизопроксила тенофовира со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавирензомом у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, наблюдалось незначительное снижение МПК бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров костей от исходного уровня были значительно выше в группе лечения фумаратом дизопроксила тенофовира в течение 144 недель. Снижение МПК бедренной кости было значительно больше в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдалось повышенного риска переломов или клинически значимых отклонений состояния костей от нормы.

В других исследованиях (проспективных и поперечных) наибольшее снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших фумарат дизопроксила тенофовира как часть схемы, содержащей повышенный уровень ингибитора протеазы. Необходимо рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов.

Влияние на почки и кости у педиатрических групп.

Существует неопределённость, связанная с длительным влиянием фумарата дизопроксила тенофовира на кости и токсичность почек. Кроме того, невозможно полностью определить обратимость токсичности почек. Поэтому рекомендуется применить мультидисциплинарный подход к каждому конкретному случаю для определения соотношения пользы и риска лечения и принять решение о надлежащем наблюдении во время лечения (включая решение о прекращении) и учесть необходимость дополнения.

Влияние на почки.

Были сообщения о побочных реакциях в виде проксимальной почечной тубулопатии у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 12 лет в клиническом исследовании GS-US-104-0352 (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Наблюдение за функцией почек.

Перед началом лечения следует оценить функцию почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) и контролировать их во время лечения так же, как у ВИЧ-1-инфицированных взрослых (см. выше).

Контроль функции почек.

Если уровень фосфата в сыворотке крови составляет <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовир и эмтрицитабин, необходимо провести повторное наблюдение за функцией почек в течение одной недели, включая определение уровня концентрации глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Если подозревается или выявлена почечная аномалия, следует проконсультироваться с нефрологом, чтобы рассмотреть прекращение лечения. Прекращение лечения тенофовиром и эмтрицитабином следует также рассмотреть при постепенном снижении функции почек, если не выявлена никакая другая причина.

Одновременный приём других лекарственных средств и риск почечной токсичности.

Применяются те же рекомендации, что и у взрослых (см. раздел «Одновременный приём других лекарственных средств» ниже).

Почечная недостаточность.

Не рекомендуется применение тенофовира и эмтрицитабина педиатрическим пациентам с нарушениями функции почек. Лечение препаратом не следует начинать у педиатрических больных с нарушениями функции почек, а также его следует прекратить у тех педиатрических больных, у которых развилась почечная недостаточность во время лечения тенофовиром и эмтрицитабином.

Влияние на кости.

Фумарат дизопроксила тенофовира может вызвать снижение МПК. Последствия изменений МПК, связанных с фумаратом дизопроксила тенофовира, для здоровья костей и риска переломов в долгосрочной перспективе до настоящего времени неизвестны (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у педиатрических пациентов были выявлены нарушения функции костей или подозрение на них, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в сыворотке крови. Такие изменения могут быть частично связаны с борьбой с заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях наблюдается влияние лечения на уровень липидов, но нет существенных доказательств, касающихся увеличения массы тела от приёма каких-либо конкретных лекарств. В разработанных инструкциях по лечению ВИЧ-инфекции включена рекомендация по контролю уровня липидов и глюкозы в крови. При клинической необходимости следует контролировать нарушения уровня липидов.

Нарушения митохондриальной функции после воздействия in utero.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут существенно влиять на митохондриальную функцию, что наиболее связано со ставудином, диданозином, зидовудином. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период; это преимущественно касается схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Редко поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начавшихся позже (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). До настоящего времени неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Эти результаты должны быть рассмотрены в отношении любого ребёнка, подвергшегося воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, будучи в утробе, если в отношении него был сделан клинический вывод неизвестной этиологии, особенно неврологические выводы. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлой иммунной недостаточностью на момент начала КАРТ может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может стать причиной серьёзных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, при необходимости, назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях иммунной реактивации, однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут произойти через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, принимающие тенофовир и эмтрицитабин или любые другие антиретровирусные препараты, могут продолжать быть инфицированными оппортунистическими инфекциями и иметь другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под постоянным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они ощущают боль в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.

Одновременный приём других лекарственных средств.

Следует избегать применения препарата Тавин-ЕМ при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если избежать одновременного применения препарата Тавин-ЕМ и нефротоксических средств невозможно, необходимо еженедельно наблюдать за функцией почек.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших фумарат дизопроксила тенофовира и имевших факторы риска нарушения функции почек, выявлены случаи острой почечной недостаточности после начала приёма высоких доз или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Если Тавин-ЕМ применяется вместе с НПВП, функцию почек следует внимательно контролировать.

Более высокий риск ухудшения функции почек наблюдается у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших фумарат дизопроксила тенофовира в сочетании с ингибитором протеазы, стимулированным ритонавиром или кобицистатом. Эти пациенты требуют чёткого контроля за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска почек необходимо тщательно рассчитать одновременное применение фумарата дизопроксила тенофовира со стимулированным ингибитором протеазы.

Тавин-ЕМ не следует назначать одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, дизопроксил тенофовира (в виде фумарата), алафенамид тенофовира или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тавин-ЕМ не следует вводить одновременно с адефовир дипивоксилом.

Применение с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и велпатасвиром.

Установлено, что применение фумарата дизопроксила тенофовира одновременно с ледипасвиром/софосбувиром или софосбувиром/велпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при применении вместе с ВИЧ-схемой, содержащей фумарат дизопроксила тенофовира и фармакокинетический интенсификатор (ритонавир или кобицистат).

Безопасность применения фумарата дизопроксила тенофовира при одновременном введении ледипасвира/софосбувира или софосбувира/велпатасвира и фармакокинетического интенсификатора не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным введением, особенно у пациентов с повышенным риском дисфункции почек. В случае пациентов, которые применяют ледипасвир/софосбувир или софосбувир/велпатасвир одновременно с фумаратом дизопроксила тенофовира и стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать побочные реакции, связанные с фумаратом дизопроксила тенофовира.

Одновременный приём фумарата дизопроксила тенофовира и диданозина.

Одновременный приём препарата не рекомендуется, поскольку это приводит к росту системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко поступали сообщения о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом. Одновременный приём фумарата дизопроксила тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в день связан со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, увеличивающего фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Сниженная доза 250 мг диданозина, вводимая вместе с фумаратом дизопроксила тенофовира, связана с сообщениями о высоких показателях вирусологической неэффективности в нескольких исследованных комбинациях.

Тройная терапия нуклеозидами.

Поступали сообщения о высоком уровне вирусологической неэффективности и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, когда фумарат дизопроксила тенофовира сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином один раз в сутки. Существует тесная структурная схожесть между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух препаратов. Поэтому те же проблемы могут проявляться, если Тавин-ЕМ вводят с третьим нуклеозидным аналогом.

Пациенты пожилого возраста.

Действие препарата Тавин-ЕМ не изучалось у лиц в возрасте от 65 лет. Лица в возрасте от 65 лет часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при приёме препарата Тавин-ЕМ этими пациентами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Небольшое количество данных по беременным (300–1000 завершённых беременностей) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорождённого, связанной с эмтрицитабином и фумаратом дизопроксила тенофовира. Исследования на животных действия эмтрицитабина и фумарата дизопроксила тенофовира не показали репродуктивной токсичности. Поэтому применение препарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Период кормления грудью.

Эмтрицитабин и тенофовир были обнаружены в грудном молоке человека. Недостаточно информации о последствиях воздействия эмтрицитабина и тенофовира на новорождённых/младенцев, поэтому Тавин-ЕМ не следует применять в период кормления грудью.

Обычно не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью детей ни при каких обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребёнку.

Фертильность.

Нет данных о влиянии препарата на человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние эмтрицитабина и фумарата дизопроксила тенофовира на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и использовать механизмы не проводились, однако пациенты должны быть проинформированы о возможном головокружении во время лечения как эмтрицитабином, так и фумаратом дизопроксила тенофовира.

Способ применения и дозы.

Препарат Тавин-ЕМ должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: по 1 таблетке один раз в сутки.

Для лечения инфекции ВИЧ-1 доступны отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если возникает необходимость прекратить применение или изменить дозу одного из компонентов препарата Тавин-ЕМ (см. «Краткую характеристику лекарственного средства» для этих препаратов).

Если с момента пропуска обычного приёма препарата Тавин-ЕМ прошло менее 12 часов, дозу следует принять как можно скорее и восстановить обычный режим применения. Если с последнего приёма препарата Тавин-ЕМ прошло более 12 часов и уже почти настало время приёма следующей дозы, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо восстановить обычное дозирование по графику.

Если в течение 1 часа после приёма Тавин-ЕМ возникает рвота, следует принять другую таблетку. Если рвота возникает более чем через 1 час после приёма препарата Тавин-ЕМ, повторный приём дозы не требуется.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости изменять дозу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся с мочой, воздействие эмтрицитабина и тенофовира усиливается у пациентов с нарушением функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Взрослые с почечной недостаточностью. Применение Тавин-ЕМ у пациентов с клиренсом креатинина (СrCl) < 80 мл/мин допускается только в том случае, если предполагаемая польза превышает возможные риски (см. таблицу 2).

Таблица 2

Рекомендации по дозировке для взрослых с почечной недостаточностью

	Лечение инфекции ВИЧ-1
Незначительные нарушения функции почек (СКФ 50 – 80 мл/мин)	Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют в пользу однократного ежедневного применения препарата Тавин-ЕМ (см. раздел «Особенности применения»).
Нарушения функции почек средней тяжести (СКФ 30 – 49 мл/мин)	Рекомендуется применение препарата Тавин-ЕМ каждые 48 часов на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у лиц, не инфицированных ВИЧ, с различной степенью почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).
Острая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе	Применение препарата не рекомендуется, поскольку соответствующее уменьшение дозы невозможно достичь с помощью комбинированных лекарственных средств.

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат Тавин-ЕМ не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 18 лет с нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции печени. Коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции печени не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Дети. Безопасность и эффективность применения Тавин-ЕМ у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Препарат принимают внутрь. Таблетки Тавин-ЕМ следует принимать во время еды.

Таблетки можно измельчить и растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока, и сразу же принять.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Тавин-ЕМ у детей в возрасте до 12 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Передозировка.

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). При необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию. До 30 % дозы эмтрицитабина и около 10 % дозы тенофовира могут быть удалены путем гемодиализа. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин или тенофовир при перитонеальном диализе.

Побочные реакции.

Профиль безопасности.

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием взрослых (GS-01-934, см. раздел «Фармакодинамика») наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и/или тенофовиром дизопроксил фумаратом, были тошнота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения каждой из этих субстанций по отдельности в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Сводная таблица побочных реакций.

Побочные реакции, которые, возможно, были связаны с действием компонентов препарата Тавин-ЕМ и наблюдались в клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, перечислены в таблице 3 ниже по системам органов организма и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке убывания тяжести. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Таблица 3: Побочные реакции, связанные с препаратом Тавин-ЕМ и его основными компонентами, на основании клинического исследования и постмаркетингового опыта

Таблица 3

Частота	Эмтрицитабин	Тенофовир дизопроксил фумарат
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Часто	нейтропения
Нечасто	анемия²
Со стороны иммунной системы
Часто	аллергические реакции
Нарушения питания и обмена веществ
Очень часто		гипофосфатемия¹
Часто	гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто		гипокалиемия¹
Редко		лактоацидоз
Психические нарушения
Часто	бессонница, аномальные сновидения
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль	головокружение
Часто	головокружение	головная боль
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	диарея, тошнота
Часто	повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия	боли в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто		панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто	повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке, гипербилирубинемия	повышенный уровень трансаминаз
Редко		жировая дегенерация печени, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто		сыпь
Часто	везикулобуллезная сыпь, гнойничковая сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация)²
Нечасто	ангионевротический отек³
Редко		ангионевротический отек
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Очень часто	повышенный уровень креатинкиназы
Нечасто		острый некроз скелетных мышц^1,3, мышечная слабость¹
Редко		остеомаляция (проявляется болью в костях и редко является причиной переломов)^1,3, миопатия¹
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто		повышенный уровень креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони
Редко		почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)³, нефрогенный несахарный диабет
Системные нарушения и нарушения в месте применения
Очень часто		астения
Часто	боль, астения

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не связана причинно с тенофовиром дизопроксилом фумаратом при отсутствии этого заболевания.

2 Анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) было очень частым, когда эмтрицитабин применялся у педиатрических пациентов.

3 Эта побочная реакция была выявлена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или клинических исследованиях лечения ВИЧ эмтрицитабином у детей, а также в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовира дизопроксила фумарата. Категория частоты была установлена на основе статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших эмтрицитабин в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовир дизопроксил фумарат в рамках рандомизированных контролируемых клинических исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

Описание отдельных побочных реакций.

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тавин-ЭМ может привести к нарушению функции почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек. Проксимальная почечная тубулопатия в целом поддавалась лечению или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов снижение клиренса креатинина полностью не исчезало, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению воздействия диданозина на 40–60 %, что может повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактоацидозом, иногда с летальным исходом.

Метаболические параметры: Во время антиретровирусной терапии масса тела пациента, а также уровень липидов в крови и глюкозы могут повышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (например, болезнь Грейвса), однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировалось, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата пациентам в возрасте от 65 лет не изучалось. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при применении препарата Тавин-ЭМ пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты.

Оценка побочных реакций в отношении эмтрицитабина основана на трех педиатрических исследованиях (n = 169), в ходе которых ВИЧ-инфицированные пациенты в возрасте от 4 месяцев до 18 лет проходили лечение эмтрицитабином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами: пациенты, впервые проходящие лечение (n = 123), и те, кто уже проходил лечение (n = 46). Помимо побочных реакций, о которых сообщалось у взрослых, анемия (9,5 %) и изменения цвета кожи (31,8 %) встречались чаще в клинических исследованиях у детей, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции», сводную таблицу побочных реакций).

Оценка побочных реакций в отношении тенофовира дизопроксила фумарата основана на двух рандомизированных исследованиях (исследования GS-US-104-0321 и GS-US-104-0352), в ходе которых 184 ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациента (в возрасте от 2 до 18 лет) проходили лечение тенофовиром дизопроксилом фумаратом (n = 93) или плацебо/активным компаратором (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Лечение продолжалось в течение 48 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»). Побочные реакции у педиатрических пациентов, получавших тенофовир дизопроксил фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочные реакции»).

У педиатрических пациентов отмечено снижение плотности костной ткани. У ВИЧ-1-инфицированных подростков (в возрасте от 12 до 18 лет) показатели Z МПК при применении тенофовира дизопроксила фумарата были ниже, чем у тех, кто получал плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей (в возрасте от 2 до 15 лет) показатели Z МПК, зарегистрированные у пациентов, перешедших на тенофовир дизопроксил фумарат, были ниже, чем у тех, кто продолжал лечение по схеме, содержащей ставудин или зидовудин.

В рамках исследования GS-US-104-0352, 89 педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (в возрасте от 2 до 15 лет) принимали тенофовир дизопроксил фумарат в среднем в течение 313 недель. 4 из 89 пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций, а именно проксимальной почечной тубулопатии. У 7 пациентов измеряли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пределах от 70 до 90 мл/мин/1,73 м². Среди них у двух пациентов выявлено клинически значимое снижение СКФ во время терапии, которое улучшилось после прекращения применения тенофовира дизопроксила фумарата.

Другие специальные группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовир дизопроксил фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек у всех взрослых пациентов с почечной недостаточностью, принимающих Тавин-ЭМ. Применение Тавин-ЭМ не рекомендуется педиатрическим пациентам с почечной недостаточностью.

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ/вируса гепатита типа B или типа C. Профиль побочных реакций эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у ограниченного числа ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита типов В (n = 13) и С (n = 26) в ходе исследования GS-01-934, был аналогичен тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как и следовало ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось чаще, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у пациентов, инфицированных вирусом гепатита типа В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в пластиковом флаконе, содержащем контейнер с силикагелем. По 1 пластиковому флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Emcur Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № P-1 и P-2, И.Т.В.Т. Парк, Фаза II, МИДС, Хиндиуади, Пуна - 411 057, Махараштра, Индия.