Tavin-EM

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Tavin-EM

Skład:

substancje czynne: fumaran tenofoviru disoproksilu, emtrycytabin;

1 tabletka powlekana zawiera: fumaran tenofoviru disoproksilu 300 mg, emtrycytabinu 200 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa crospowielonikroczynka, skrobia prażelatynizowana, stearynian magnezu, powłoka Opadry AMB white 80W68912: poliwinylowy alkohol, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lecytyna, gumę ksantanową.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki w kształcie kapsułki, powlekane, od białego do prawie białego koloru, z oznaczeniem tłoczonym „EM” z jednej strony i „144” z drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV w kombinacjach.

Kod ATX J05A R03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Emtrycytabina to analog nukleozydowy cytydyny. Tenofoviru disoproksyl w organizmie przekształca się in vivo w tenofovir, analog nukleozydowej monofosforanu (nukleotydu) – analogu monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofovir wykazują specyficzną aktywność wobec wirusa niedoboru odporności człowieka (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

Emtrycytabina i tenofovir fosforylują się za pomocą enzymów komórkowych, tworząc odpowiednio emtrycytabinę trifosforan i tenofovir difosforan. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofovir mogą być w pełni fosforylowane w połączeniu razem w komórkach. Emtrycytabiny trifosforan i tenofoviru difosforan konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA.

Zarówno emtrycytabina, jak i tenofoviru difosforan są słabymi inhibitorami polimerazy DNA ssaków; nie ma dowodów na mitochondrialną toksyczność in vitro ani in vivo.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro. Obserwowano synergiczną aktywność przeciwwirusową w połączeniu emtrycytabiny i tenofoviru in vitro. Synergiczne efekty obserwowano również w badaniach połączeń z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV.

Odporność.

In vitro.

Odporność obserwowano in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 w związku z rozwojem mutacji M184V/I dla emtrycytabiny lub mutacji K65R dla tenofoviru. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były krzyżowo oporne na lamiwudynę, ale zachowały wrażliwość na didanosynę, stavudydynę, tenofovir i zidowudynę. Mutacja K65R może również występować przy stosowaniu abakawiru lub didanosyny i prowadzi do zmniejszonej wrażliwości na te substancje, a także na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofovir. Pacjentom z HIV-1 z mutacją K65R należy unikać stosowania tenofoviru disoproksylu. Ponadto substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 jest wybiórczo wywoływana przez tenofovir i prowadzi do istotnego zmniejszenia wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofovir.

Pacjenci z HIV-1, u których wykryto 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tymidyny (thymidine analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywali zmniejszoną wrażliwość na tenofovir disoproksyl fumaran.

In vivo. W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia lekami przeciwwirusowymi, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza krwi wszystkich pacjentów z potwierdzoną RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. i 144. tygodniu lub w czasie przedwczesnego zakończenia podawania badanego leku. Na 144. tydzień:

• Zgodnie z przeprowadzoną analizą, mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5 %) izolatów uzyskanych od pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/tenofoviru disoproksyl/efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5 %) izolatów analizowanych u pacjentów otrzymujących lamiwudynę/zidowudynę/efawirenz (wartość p < 0,05, porównanie według dokładnego kryterium Fishera, między pacjentami otrzymującymi emtrycytabinę + tenofoviru disoproksyl a pacjentami otrzymującymi lamiwudynę/zidowudynę). Żaden z analizowanych wirusów nie zawierał mutacji K65R ani K70E.
• Rezystancja genotypowa do efawirenzu, głównie mutacja wirusa K103N, rozwinęła się u 13 z 19 (68 %) pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/tenofoviru disoproksyl/efawirenz, w porównaniu do 21 z 29 (72 %) pacjentów w grupie porównawczej.

Populacja pediatryczna.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 12. roku życia nie zostały ustalone.

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych zakażonych HIV-1. Kliniczną skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji tenofoviru disoproksylu fumaranu i emtrycytabiny ustalono na podstawie badań przeprowadzonych z emtrycytabiną i tenofoviru disoproksylu fumaranem jako monoterapią.

Badania emtrycytabiny.

Przy stosowaniu emtrycytabiny niemowlętom i dzieciom w wieku od 4 miesięcy w większości przypadków osiągnięto lub utrzymywano pełne podożnienie RNA HIV-1 we krwi po 48 tygodniach (u 89 % osiągnięto ≤ 400 kopii/ml, a u 77 % ≤ 50 kopii/ml).

Badania tenofoviru disoproksylu fumaranu.

W badaniu GS-US-104-0321, 87 pacjentom zakażonym HIV-1 w wieku od 12 do 18 lat podawano tenofoviru disoproksyl fumaran (n = 45) lub placebo (n = 42) w połączeniu z optymalizowanym schematem leczenia (OBR) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń badania nie stwierdzono korzyści z zastosowania tenofoviru disoproksylu fumaranu w porównaniu do placebo na podstawie analizy poziomu RNA HIV-1 we krwi w 24. tygodniu. Jednakże oczekuje się korzyści dla pacjentów-adolescentów na podstawie danych ekstrapolowanych z dorosłych oraz porównywalnych danych farmakokinetycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

U pacjentów otrzymujących leczenie tenofoviru disoproksylu fumaranem lub placebo, średnie wartości Z gęstości mineralnej kości (BMD) odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,004 i -0,809, a średnie wartości Z BMD całego ciała wynosiły -0,866 i -0,584 dla tenofoviru disoproksylu fumaranu lub placebo. Średnie zmiany w 48. tygodniu (na końcu podwójnie ślepej fazy) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości Z BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,254 i -0,179 dla wartości Z BMD całego ciała dla tenofoviru disoproksylu fumaranu lub placebo odpowiednio. Średnie wartości BMD były niższe dla tenofoviru disoproksylu fumaranu w porównaniu do placebo. W 48. tygodniu sześć nastolatków przyjmujących tenofoviru disoproksyl fumaran i jeden nastolatek przyjmujący placebo miało istotną utratę BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (określoną jako > 4 %). U 28 pacjentów, którzy przez 96 tygodni otrzymywali leczenie tenofoviru disoproksylu fumaranem, wartości Z BMD spadły do -0,341 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i do -0,458 dla całego ciała.

W badaniu GS-US-104-0352, 97 pacjentom wcześniej leczonym, w wieku od 2 do 12 lat, z ustabilizowanym przygnębieniem wirusologicznym w schematach zawierających stavudydynę lub zidowudynę, przeprowadzono randomizację lub zmianę leczenia: stavudydynę lub zidowudynę zmieniono na tenofoviru disoproksyl fumaran (n = 48) lub kontynuowano ich pierwotny schemat (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu 83 % pacjentów w grupie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem i 92 % pacjentów w grupie leczenia stavudydyną lub zidowudyną miało stężenie RNA HIV-1 <400 kopii/ml. Różnica w odsetku pacjentów z wynikiem poniżej 400 kopii/ml w 48. tygodniu była głównie spowodowana większą liczbą przerwań w grupie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem. Gdy wykluczono brak danych, 91 % pacjentów w grupie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem i 94 % pacjentów w grupie leczenia stavudydyną lub zidowudyną miało stężenie RNA HIV-1 <400 kopii/ml w 48. tygodniu.

Zgłaszano przypadki obniżenia BMD u pacjentów pediatrycznych. U pacjentów otrzymujących terapię tenofoviru disoproksylu fumaranem lub stavudydyną lub zidowudynę, średnie wartości Z BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,034 i -0,498, a średnie wartości Z BMD całego ciała wynosiły -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w 48. tygodniu (na końcu fazy randomizowanej) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości Z BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,184 i -0,027 dla wartości Z BMD całego ciała dla tenofoviru disoproksylu fumaranu i stavudyyny lub zidowudyny odpowiednio. Średnie zmiany w 48. tygodniu w odcinku lędźwiowym kręgosłupa były podobne w grupie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem i grupie leczenia stavudydyną lub zidowudyną. Ogólny współczynnik zmiany BMD całego ciała w grupie leczenia tenofoviru disoproksylu fumaranem jest niższy niż w grupie leczenia stavudydyną lub zidowudyną. Leczenie wyłącznie tenofoviru disoproksylu fumaranem bez otrzymywania leczenia stavudydyną lub zidowudyną prowadzi do istotnej (> 4 %) utraty BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu. Wartość Z BMD zmniejszyła się o -0,012 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,338 dla całego ciała u 64 osób, które otrzymywały leczenie tenofoviru disoproksylu fumaranem przez 96 tygodni. Wartości Z BMD nie zostały skorygowane pod kątem wzrostu i masy ciała.

W badaniu GS-US-104-0352, 4 z 89 pacjentów pediatrycznych, którzy byli narażeni na działanie tenofoviru disoproksylu fumaranu, przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych odpowiadających proksymalnej nerczyczej tubulopatii (średni czas ekspozycji na tenofoviru disoproksyl fumaran – 104 tygodnie).

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po doustnym podaniu emtrycytabiny/tenofoviru zdrowym ochotnikom emtrycytabina i tenofoviru disoproksyl są szybko wchłaniane, a tenofoviru disoproksyl przekształca się w tenofovir. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofoviru w surowicy obserwuje się w ciągu 0,5–3,0 godziny po przyjęciu na czczo. Przyjmowanie emtrycytabiny/tenofoviru z posiłkiem powodowało opóźnienie o około trzy kwadranse osiągnięcia maksymalnych stężeń tenofoviru oraz zwiększenie wartości AUC i Cmax tenofoviru o około 35 % i 15 % odpowiednio przy przyjmowaniu z posiłkiem bogatym w tłuszcze lub lekkim posiłkiem w porównaniu do przyjmowania na czczo. W celu optymalizacji wchłaniania tenofoviru zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem.

Rozkład. Po wstrzyknięciu dożylnym objętość rozkładu emtrycytabiny i tenofoviru wynosiła odpowiednio około 1,4 l/kg i 800 ml/kg.

Po doustnym przyjęciu emtrycytabina lub tenofoviru disoproksyl znacznie rozkładają się w całym organizmie. In vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi ludzkiej wynosiło < 4 % i nie zależało od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 μg/ml. In vitro wiązanie tenofoviru z białkami osocza lub białkami surowicy wynosiło odpowiednio mniej niż 0,7 % i 7,2 % w zakresie stężeń tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biota transformacja. Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biota transformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie części tiolowej z tworzeniem diastereomeru 3'-sulfoxidu (około 9 % dawki) oraz koniugację z kwasem glukuronkowym z tworzeniem 2'-O-glukuronidu (około 4 % dawki). Badania in vitro wykazały, że ani tenofoviru disoproksyl, ani tenofovir nie są substratami enzymów CYP450. Emtrycytabina również nie hamuje uridyno-5'-difosfoglikuronilotransferazy – enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację.

Eliminacja. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki (około 86 %) oraz (około 14 %) 13 % dawki emtrycytabiny wykryto w moczu w postaci trzech metabolitów. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Po doustnym wchłanianiu okres półtrwania emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Tenofovir jest wydalany głównie przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalikowy, przy czym po wstrzyknięciu dożylnym około 70–80 % dawki wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Wydawałny klirens tenofoviru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym składnikiem eliminacji tenofoviru. Po doustnym przyjęciu okres półtrwania tenofoviru wynosi od 12 do 18 godzin.

Pacjenci w podeszłym wieku. Badania farmakokinetyczne emtrycytabiny lub tenofoviru u pacjentów w podeszłym wieku (ponad 65 lat) nie były prowadzone.

Płeć. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofoviru u pacjentów płci męskiej i żeńskiej jest podobna.

Pochodzenie etniczne. Nie ma klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny w zależności od grupy etnicznej. Farmakokinetyki tenofoviru nie badano specjalnie w różnych grupach etnicznych.

Dzieci. Badania farmakokinetyczne kombinacji tenofoviru disoproksylu fumaranu i emtrycytabiny nie były prowadzone u dzieci i nastolatków (do 18 roku życia). Stacjonarną farmakokinetykę tenofoviru oceniano u 8 zakażonych HIV-1 nastolatków (w wieku od 12 do 18 lat) o masie ciała powyżej 35 kg oraz u 23 zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Ekspozycja na tenofovir osiągnięta u tych pacjentów przyjmujących codziennie tenofovir disoproksyl 245 mg (w postaci fumaranu) doustnie lub 6,5 mg/kg masy ciała tenofoviru disoproksylu (w postaci fumaranu) do maksymalnej dawki 245 mg była podobna do ekspozycji u dorosłych przyjmujących tenofoviru disoproksyl 245 mg (w postaci fumaranu) raz dziennie. Badania farmakokinetyczne tenofoviru disoproksylu (w postaci fumaranu) u dzieci poniżej 2 roku życia nie były prowadzone.

Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, małych dzieci i nastolatków (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest podobna do tej obserwowanej u dorosłych.

Niewydolność nerek. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofoviru u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek po jednoczesnym przyjmowaniu tych leków oddzielnie lub w składzie leku. Parametry farmakokinetyczne określano głównie po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny 200 mg lub tenofoviru disoproksylu 245 mg niezakażonym HIV ochotnikom z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określano na podstawie wyjściowych wartości klirensu kreatyniny (CrCl) (normalna funkcja nerek przy CrCl > 80 ml/min; nieznaczne zaburzenia – przy CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – przy CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – przy CrCl = 10–29 ml/min). Średnia (% CV – współczynnik zmienności) ekspozycja na emtrycytabinę wzrastała z 12 μg•h/ml (25 %) u pacjentów z normalną funkcją nerek do 20 μg•h/ml (6 %), 25 μg•h/ml (23 %) i 34 μg•h/ml (6 %) u osób z nieznacznymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Średnia (%CV) ekspozycja na tenofovir wzrastała z 12 μg•h/ml (25 %) u pacjentów z normalną funkcją nerek do 20 μg•h/ml (6 %), 25 μg•h/ml (23 %) i 34 μg•h/ml (6 %) u pacjentów z nieznacznymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Średnia (%CV) ekspozycja na tenofovir wzrastała z 2185 ng•h/ml (12 %) u pacjentów z normalną funkcją nerek do 3064 ng•h/ml (30 %), 6009 ng•h/ml (42 %) i 15 985 ng•h/ml (45 %) u pacjentów z nieznacznymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Oczekuje się, że wydłużony interwał dawkowania emtrycytabiny/tenofoviru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek spowoduje, w porównaniu do pacjentów z normalną funkcją nerek, wyższe Cmax i niższe Cmin.

U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym wymagających hemodializy, ekspozycja na emtrycytabinę znacznie wzrastała w ciągu 72 godzin do 53 μg•h/ml (19 %) oraz na tenofovir w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29 %).

Przeprowadzono niewielkie badanie kliniczne oceniające bezpieczeństwo, aktywność przeciwwirusową i farmakokinetykę tenofoviru disoproksylu w połączeniu z emtrycytabiną u zakażonych HIV pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. W podgrupie pacjentów z wyjściowym klirens kreatyniny 50–60 ml/min przyjmowanie leku raz dziennie prowadziło do 2–4-krotnego wzrostu ekspozycji na tenofovir i pogorszenia funkcji nerek.

Badania farmakokinetyczne emtrycytabiny i tenofoviru u dzieci z niewydolnością nerek nie były prowadzone. Brak danych umożliwiających uzyskanie zaleceń dotyczących dawki (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny/tenofoviru disoproksylu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka emtrycytabiny nie była badana u pacjentów niezakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z różnym stopniem niewydolności wątroby. Ogólnie farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników bez HBV i u pacjentów zakażonych HIV.

Pojedynczą dawkę 245 mg tenofoviru disoproksylu podawano niezakażonym HIV pacjentom z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh-Turcotte (CPT). Parametry farmakokinetyki tenofoviru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z niewydolnością wątroby, co wskazuje, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki dla tych pacjentów. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-∞ tenofoviru wynosiły odpowiednio 223 ng/ml (34,8 %) i 2050 ng•h/ml (50,8 %) u pacjentów bez niewydolności wątroby w porównaniu do 289 ng/ml (46 %) i 2310 ng•h/ml (43,5 %) u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz 305 ng/ml (24,8 %) i 2740 ng•h/ml (44 %) u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Tavin-EM stosuje się w ramach połączonej terapii przeciwwirusowej HIV u dorosłych zakażonych HIV-1. Lek ten stosuje się również u leczonych zakażonych HIV-1 młodzieńców w wieku od 12 do 18 lat, u których występuje oporność na inhibitory odwrotnej transkryptazy lub toksyczność wykluczająca stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz dział „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Przeciwwskazany u dzieci poniżej 12. roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Ponieważ skład Tavin-EM zawiera emtrycytabinę i tenofovir disoproxil, wszelkie interakcje występujące przy stosowaniu tych substancji oddzielnie mogą również wystąpić przy stosowaniu Tavin-EM.

Farmakokinetyka stanu stacjonarnego emtrycytabiny i tenofoviru nie była wpływana przez jednoczesne stosowanie emtrycytabiny i tenofoviru disoproxil w porównaniu ze stosowaniem każdego leku oddzielnie.

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne wskazują na niskie prawdopodobieństwo interakcji pośrednich przez CYP450 emtrycytabiny i tenofoviru disoproxil z innymi lekami.

Stosowanie jednoczesne nie jest zalecane.

Nie należy przyjmować Tavin-EM jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofovir disoproxil (w formie fumaranu), tenofovir alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Nie należy przyjmować Tavin-EM jednocześnie z adfoviru dipiwoksylenem.

Didanozyna. Jednoczesne stosowanie Tavin-EM i didanozyny nie jest zalecane (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ emtrycytabina i tenofovir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie leku Tavin-EM z innymi lekami wydalanymi drogą aktywnej sekrecji kanalików nerkowych (np. cydofovir) może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu emtrycytabiny i/lub innych współpodawanych leków z powodu konkurencji o ten sposób wydalania.

Należy unikać stosowania leku Tavin-EM w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym przyjmowaniem leków nefrotoksycznych, w tym aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru lub interleukiny-2 (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inne interakcje.

Interakcje między Tavin-EM lub jego składnikami a innymi lekami przedstawiono w poniższej tabeli 1 (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie – „↓”, brak zmian – „↔”, 2 razy na dobę – „2 r/d”, 1 raz na dobę – „1 r/d”). Jeżeli to możliwe, 90% przedziały ufności podano w nawiasach.

Tabela 1. Interakcje między lekiem Tavin-EM lub jego składnikiem(-ami) a innymi lekami

Tabela 1

NC – nie obliczono

1 Dane uzyskane przy jednoczesnym stosowaniu z ledipaswir/sofosbuvir. Podanie kolejne (po 12 godzinach) dało podobne wyniki.

2 Dominujący metabolit obiegający sofosbuviru.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przekazywanie HIV. Ponieważ nie udowodniono, że skuteczne stłumienie wirusa dzięki terapii antyretrowirusowej lekiem Tavin-EM istotnie zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki zapobiegające przeniesieniu infekcji zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Pacjenci z mutacjami szczepu HIV-1.

Należy unikać stosowania leku Tavin-EM u pacjentów wcześniej leczonych lekami antyretrowirusowymi z szczepami HIV-1 posiadającymi mutację K65R (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B lub C.

Pacjenci zakażeni HIV i chorzy na przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub C, którzy otrzymują terapię antyretrowirusową, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Lekarze powinni zapoznać się z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia HIV w celu kontroli infekcji HIV u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV).

Przy przepisywaniu terapii przeciwwirusowej wspomagającej w związku z zapaleniem wątroby typu B lub C należy również kierować się odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków (patrz sekcja „Stosowanie z ledipaswir/em i sofosbuwir/em lub sofosbuwir/em i welpaswir/em”).

Tenofovir (fumaran dysoproksofilu) jest stosowany w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, a emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe wobec wirusa HBV w badaniach farmakodynamicznych, jednak bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Tavin-EM u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV nie zostały ustalone.

Przestanie leczenia lekiem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim ostrym pogorszeniem przebiegu zapalenia wątroby. Pacjenci z współistniejącym zakażeniem HIV i HBV, którzy przestają przyjmować lek, powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi klinicznemu i dalszym badaniom laboratoryjnym przynajmniej przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. W razie potrzeby może okazać się uzasadnione wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z wątrobą w stanie zaawansowanej marskości nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ nawrót zapalenia wątroby po zakończeniu terapii może prowadzić do dekom­pensacji wątroby.

Choroby wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Tavin-EM u pacjentów z istniejącymi wcześniej znaczącymi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostały ustalone. Farmakokinetyka tenofowiru została przebadana u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i u tych pacjentów nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby nie była badana. Ze względu na minimalny metabolizm wątrobowy i wydalanie nerkowe emtrycytabiny mało prawdopodobne jest, aby pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby wymagali dostosowania dawki Tavin-EM (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas terapii skojarzonej antyretrowirusowej i należy ich obserwować zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby należy rozważyć konieczność przerwania lub odstawienia leczenia.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych.

Wpływ na nerki.

Emtrycytabina i tenofowir są głównie wydalane przez nerki poprzez kombinację filtracji kłębuszkowej i aktywnej sekrecji kanalikowej. Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń funkcji nerek, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i tężyczki nerkowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nadzór nad funkcją nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia infekcji HIV-1 lekiem Tavin-EM zaleca się oznaczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów. U pacjentów bez czynników ryzyka chorób nerek zaleca się kontrolę funkcji nerek (klirens kreatyniny i fosfor w surowicy) po 2–4 tygodniach i następnie co 3–6 miesięcy. U pacjentów z ryzykiem chorób nerek należy częściej kontrolować funkcję nerek.

Zobacz również „Jednoczesne stosowanie innych leków” poniżej.

Leczenie nerek u pacjentów zakażonych HIV-1.

Jeśli fosfor w surowicy <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego Tavin-EM, funkcję nerek należy ponownie sprawdzić w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz glukozę w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy przerwać leczenie Tavin-EM u pacjentów z klirens kreatyniny <50 ml/min lub obniżonym stężeniem fosforu w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Należy również rozważyć odstawienie leku Tavin-EM w przypadku stopniowego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny. Bezpieczeństwo stosowania leku Tavin-EM bez wpływu na nerki zostało częściowo przebadane u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami funkcji nerek (CrCl <80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirens kreatyniny 30–49 ml/min zaleca się dostosowanie interwału dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ograniczone dane z badań klinicznych pozwalają przypuszczać, że przedłużone interwały dawkowania nie są optymalne i mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności i potencjalnie nieznanego ryzyka. Co więcej, w małym badaniu klinicznym u pacjentów z CrCl 50–60 ml/min, którzy przyjmowali fumaran tenofowiru dysoproksofilu w połączeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, stwierdzono 2–4-krotne zwiększenie stężenia tenofowiru i pogorszenie funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dlatego należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie monitorować funkcję nerek, jeśli Tavin-EM jest stosowany u pacjentów z CrCl <60 ml/min. Ponadto należy dokładnie kontrolować odpowiedź kliniczną na terapię u pacjentów przyjmujących Tavin-EM z przedłużonym interwałem dawkowania. Stosowanie leku Tavin-EM nie jest zalecane u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających dializy, ponieważ skojarzona tabletka nie pozwala na osiągnięcie wymaganego zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na kości.

Zaburzenia stanu kości (rzadko stanowiące przyczynę złamania) mogą być związane z tężyczką nerkową. W przypadku podejrzenia zaburzeń kostnych należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

Wpływ na kości.

Zaburzenia kości (czasem stanowiące przyczynę złamania) mogą być związane z tężyczką nerkową (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku podejrzenia zaburzeń kostnych należy uzyskać odpowiednie konsultacje.

W obu grupach pacjentów w 144. tygodniu kontrolowanego badania klinicznego porównującego fumaran tenofowiru dysoproksofilu z dideoksytymidyną w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej antyretrowirusowo, zaobserwowano niewielki spadek gęstości mineralnej kości (BMD) w kości udowej i kręgosłupie. Spadek BMD kręgosłupa i zmiany biomarkerów kości od wartości wyjściowej były istotnie większe w grupie leczonej fumaranem tenofowiru dysoproksofilu przez 144 tygodnie. Spadek BMD kości udowej był istotnie większy w tej grupie do 96. tygodnia. Jednak po 144 tygodniach nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamań ani klinicznie istotnych odchyleń stanu kości od normy.

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) najbardziej wyraźny spadek BMD zaobserwowano u pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dysoproksofilu jako część schematu zawierającego inhibitor proteazy zwiększony poziomem inhibitora CYP3A4 (np. rytonawir lub kobicystat). Należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą, którzy są narażeni na wysokie ryzyko złamań.

Wpływ na nerki i kości u grup pediatrycznych.

Istnieje niepewność związana z długotrwałym wpływem fumaranu tenofowiru dysoproksofilu na kości i toksycznością nerek. Ponadto nie można w pełni określić odwracalności toksyczności nerek. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne w odniesieniu do każdego przypadku w celu ustalenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o odpowiednim nadzorze podczas leczenia (w tym decyzji o jego zakończeniu) oraz rozważenia potrzeby uzupełnienia.

Wpływ na nerki.

Zgłaszano działania niepożądane w postaci tężyczki nerkowej u dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 2 do 12 lat w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Nadzór nad funkcją nerek.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić funkcję nerek (klirens kreatyniny i fosfor w surowicy krwi) i kontrolować ją podczas leczenia tak samo jak u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 (patrz wyżej).

Kontrola funkcji nerek.

Jeśli poziom fosforu w surowicy krwi wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u dowolnego pacjenta pediatrycznego przyjmującego tenofowir i emtrycytabinę, należy ponownie kontrolować funkcję nerek w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz glukozę w moczu. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzono nieprawidłowość nerek, należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia. Należy również rozważyć odstawienie leczenia tenofowirem i emtrycytabiną w przypadku stopniowego pogorszenia funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Jednoczesne stosowanie innych leków i ryzyko toksyczności nerek.

Stosuje się te same zalecenia, co u dorosłych (patrz sekcja „Jednoczesne stosowanie innych leków” poniżej).

Niewydolność nerek.

Nie zaleca się stosowania tenofowiru i emtrycytabiny pacjentom pediatrycznym z zaburzeniami funkcji nerek. Leczenia lekiem nie należy rozpoczynać u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek, a także należy je przerwać u tych dzieci, u których rozwinęła się niewydolność nerek podczas leczenia tenofowirem i emtrycytabiną.

Wpływ na kości.

Fumaran tenofowiru dysoproksofilu może powodować zmniejszenie BMD. Skutki zmian BMD związanych z fumaranem tenofowiru dysoproksofilu dla zdrowia kości i ryzyka złamań w długoterminowej perspektywie są dotąd nieznane (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli u pacjentów pediatrycznych stwierdzono zaburzenia funkcji kości lub istnieje podejrzenie takich zaburzeń, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Masa ciała i parametry metaboliczne.

Podczas terapii antyretrowirusowej może występować przyrost masy ciała oraz wzrost stężenia lipidów i glukozy w surowicy krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z walką z chorobą i stylem życia. W niektórych przypadkach wpływ leczenia na poziom lipidów jest obserwowalny, ale nie ma istotnych dowodów na przyrost masy ciała spowodowany przyjmowaniem konkretnych leków. W opracowanych wytycznych dotyczących leczenia infekcji HIV zawarto zalecenie dotyczące kontroli poziomu lipidów i glukozy we krwi. W razie potrzeby klinicznej należy kontrolować zaburzenia poziomu lipidów.

Zaburzenia funkcji mitochondrialnej po narażeniu w okresie płodowym.

Analogi nukleozydowe i nukleotydowe mogą znacząco wpływać na funkcję mitochondrialną, co dotyczy szczególnie dideoksytymidyny, didanowiny i zydowudyny. Zgłaszano przypadki dysfunkcji mitochondrialnej u dzieci w wieku wczesnopostnatalnym zakażonych HIV negatywnie, które były narażone na analogi nukleozydowe w okresie płodowym i/lub po urodzeniu; dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi niepożądanymi zjawiskami, o których informowano, były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemii, hiperlipazemia). Te zjawiska są często przejściowe. Rzadko zgłaszano niektóre zaburzenia neurologiczne, które pojawiały się później (nadciśnienie tętnicze, drgawki, nietypowe zachowanie). Dotąd nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Te wyniki należy uwzględnić w przypadku każdej dziecka, które było narażone na analogi nukleozydowe lub nukleotydowe w okresie płodowym, jeśli stwierdzono nieznanej etiologii objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia antyretrowirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii skojarzonej antyretrowirusowej (HAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub pozostałe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowe reakcje obserwowano w pierwszych kilku tygodniach lub miesiącach po rozpoczęciu HAART. Odpowiednimi przykładami są zakażenie cytomegalowirusem, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie.

Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa), które pojawiają się w warunkach reaktywacji immunologicznej, jednak czas od początku leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii.

Infekcje oportunistyczne.

Pacjenci zakażeni HIV-1 przyjmujący tenofowir i emtrycytabinę lub inne leki antyretrowirusowe mogą nadal być narażeni na infekcje oportunistyczne i inne powikłania infekcji HIV, dlatego powinni pozostawać pod ciągłym nadzorem klinicznym lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1.

Osteonekroza.

Chociaż etiologia uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie osłabienie odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV i/lub po długotrwałym HAART. Pacjentom należy poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Należy unikać stosowania leku Tavin-EM przy jednoczesnym lub niedawnym stosowaniu leku nefrotoksycznego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania Tavin-EM i leków nefrotoksycznych, należy tygodniowo monitorować funkcję nerek.

U pacjentów zakażonych HIV-1, którzy przyjmowali fumaran tenofowiru dysoproksofilu i mieli czynniki ryzyka zaburzeń funkcji nerek, stwierdzono przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania dużych dawek lub kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID). Jeśli Tavin-EM jest stosowany razem z NSAID, funkcję nerek należy dokładnie kontrolować.

Zwiększone ryzyko pogorszenia funkcji nerek obserwowano u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy przyjmowali fumaran tenofowiru dysoproksofilu w połączeniu z inhibitorem proteazy wspomaganym rytonawirem lub kobicystatem. Pacjenci ci wymagają ścisłej kontroli funkcji nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka nerek należy dokładnie rozważyć jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dysoproksofilu z inhibitorem proteazy wspomaganym rytonawirem lub kobicystatem.

Tavin-EM nie należy przepisywać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, tenofowiru dysoproksofil (jako fumaran), tenofowiru alafenamid lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Tavin-EM nie należy podawać jednocześnie z adefoviru dipiwoksylo.

Stosowanie z ledipaswir/em i sofosbuwir/em lub sofosbuwir/em i welpaswir/em.

Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dysoproksofilu z ledipaswir/em/sofosbuwir/em lub sofosbuwir/em/welpaswir/em zwiększa stężenie tenofowiru w osoczu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu schematu HIV zawierającego fumaran tenofowiru dysoproksofilu i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat).

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania fumaranu tenofowiru dysoproksofilu z ledipaswir/em/sofosbuwir/em lub sofosbuwir/em/welpaswir/em i wzmacniaczem farmakokinetycznym nie zostało ustalone. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem dysfunkcji nerek. W przypadku pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir lub sofosbuwir/welpaswir jednocześnie z fumaranem tenofowiru dysoproksofilu i wspomaganym inhibitor proteazy HIV, należy kontrolować działania niepożądane związane z fumaranem tenofowiru dysoproksofilu.

Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dysoproksofilu i didanowiny.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania, ponieważ prowadzi to do wzrostu wpływu systemowego didanowiny o 40–60%, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z didanowiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko zgłaszano zapalenie trzustki i kwasocę mleczanową, czasem zakończone śmiertelnie. Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dysoproksofilu i didanowiny w dawce 400 mg dziennie wiązano ze znacznym spadkiem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej fosforylowaną (czyli aktywną) didanowinę. Zmniejszona dawka 250 mg didanowiny podawana razem z fumaranem tenofowiru dysoproksofilu wiązana była z doniesieniami o wysokim odsetku niepowodzeń wirusologicznych w kilku badanych kombinacjach.

Terapia trzema nukleozydami.

Zgłaszano doniesienia o wysokim odsetku niepowodzeń wirusologicznych i wczesnym wystąpieniu oporności u pacjentów zakażonych HIV-1, gdy fumaran tenofowiru dysoproksofilu był łączone z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i didanowiną raz dziennie. Istnieje bliska podobieństwo strukturalne między lamiwudyną a emtrycytabiną oraz podobieństwo farmakokinetyki i farmakodynamiki tych dwóch leków. Dlatego te same problemy mogą wystąpić, jeśli Tavin-EM jest stosowany z trzecim analogiem nukleozydowym.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Działania leku Tavin-EM nie badano u osób w wieku 65 lat i więcej. Osoby w wieku 65 lat i więcej często mają obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Tavin-EM u tych pacjentów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Niewielka liczba danych dotyczących ciężarnych (300–1000 ukończonych ciąż) wskazuje na brak wad rozwojowych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanej z emtrycytabiną i fumaranem tenofowiru dysoproksofilu. Badania na zwierzętach dotyczące działania emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dysoproksofilu nie wykazały toksyczności rozrodczej. Dlatego stosowanie leku jest możliwe w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne.

Okres karmienia piersią.

Emtrycytabina i tenofowir zostały wykryte w mleku matki. Nie ma wystarczających informacji o skutkach działania emtrycytabiny i tenofowiru na noworodki/niemowlęta, dlatego Tavin-EM nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Ogólnie rzecz biorąc, nie zaleca się karmienia piersią przez zakażone HIV kobiety w żadnych okolicznościach, aby uniknąć przeniesienia HIV na dziecko.

Plodność.

Nie ma danych dotyczących wpływu leku na człowieka. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dysoproksofilu na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Badania wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów nie były prowadzone, jednak pacjentów należy poinformować o możliwym zawrotach głowy podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i fumaranem tenofowiru dysoproksofilu.

Sposób stosowania i dawki

Tavin-EM powinien przepisywać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dozowanie

Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg: 1 tablet jednorazowo na dobę.

W celu leczenia zakażenia HIV-1 dostępne są oddzielne leki zawierające emtrycytabinę oraz fumaran tenofoviru disoproksylu, gdy istnieje potrzeba przerwania stosowania lub zmiany dawki jednego ze składników leku Tavin-EM (patrz „Charakterystyka produktu leczniczego” dla tych leków).

Jeśli od pominiętego przyjęcia leku Tavin-EM minęło mniej niż 12 godzin, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i wrócić do normalnego harmonogramu przyjmowania. Jeśli od ostatniego przyjęcia leku Tavin-EM minęło więcej niż 12 godzin i prawie nadszedł czas na przyjęcie następnej dawki, pominiętej dawki nie należy uzupełniać – należy wrócić do zwykłego harmonogramu dawkowania.

Jeśli wymioty wystąpią w ciągu 1 godziny po przyjęciu Tavin-EM, należy przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpią ponad 1 godzinę po przyjęciu leku Tavin-EM, nie należy przyjmować dodatkowej dawki.

Osoby szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia nerek. Emtrycytabina i tenofovir są wydalane z moczem, działanie emtrycytabiny i tenofoviru zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dorośli z niewydolnością nerek. Lek Tavin-EM można stosować u pacjentów z klirem kreatyniny CrCl < 80 ml/min tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uznana zostanie za przeważającą nad ryzykiem (patrz tabela 2).

Tabela 2

Zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych z niewydolnością nerek

Pacjenci pediatryczni z zaburzeniami funkcji nerek. Nie zaleca się stosowania leku Tavin-EM u pacjentów w wieku do 18 lat z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Tavin-EM u dzieci w wieku do 12 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Dawkowanie doustne. Należy przyjmować tabletki Tavin-EM podczas posiłku.

Tabletki można rozdrobnić i rozpuścić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub sokiem winogronowym, a następnie od razu przyjąć.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Tavin-EM u dzieci w wieku do 12 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W razie potrzeby należy stosować standardowe leczenie wspomagające. Do 30 % dawki emtrycytabinu i około 10 % dawki tenofoviru może być usuwanych za pomocą dializy krwi. Nie wiadomo, czy emtrycytabin lub tenofovir są usuwane przez dializę opornicową.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa.

W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem dorosłych (GS-01-934, patrz sekcja „Farmakodynamika”) najczęstszymi efektami ubocznymi, które prawdopodobnie były związane z emtrycytabinem i/lub tenofowirem disoproxilu fumaranem, były nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i tenofoviru disoproxilu fumaranu w tym badaniu odpowiadał wcześniejszym doświadczeniom z zastosowania każdej z tych substancji oddzielnie w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV.

Uogólniona tabela efektów ubocznych.

Efekty uboczne, które mogły być związane z wpływem składników leku Tavin-EM i które obserwowano w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 poniżej według układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy według częstości występowania niepożądane zdarzenia są uporządkowane według malejącej ciężkości. Częstość określa się jako bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100) lub bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000).

Tabela 3: Efekty uboczne związane z lekiem Tavin-EM oraz jego głównymi składnikami, na podstawie badań klinicznych i doświadczenia pogwarancyjnego

Tabela 3

1. Reakcja niepożądana może wystąpić jako wynik proksymalnej nefropatii kanalikowej. Nie uważa się, że jest ona powiązana przyczynowo z fumaranem tenofoviru disoproxilu w przypadku braku tej choroby.

2. Anemia występowała często, zmiana koloru skóry (podwyższona pigmentacja) występowała bardzo często, gdy emtrycytabin był stosowany u pacjentów pediatrycznych.

3. Ta reakcja niepożądana została zidentyfikowana podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek, ale nie była obserwowana w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych ani w badaniach klinicznych leczenia HIV emtrycytabinem u dzieci, ani w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych czy programie rozszerzonego dostępu fumaranu tenofoviru disoproxilu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na całkowitej liczbie pacjentów przyjmujących emtrycytabin w ramach randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych i programu rozszerzonego dostępu (n = 1563) lub fumaran tenofoviru disoproxilu w ramach randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych i programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

Opis wybranych reakcji niepożądanych.

Niewydolność nerek. Ponieważ lek Tavin-EM może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się obserwację czynności nerek. Proksymalna nefropatia kanalikowa była ogólnie uleczalna lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu stosowania fumaranu tenofoviru disoproxilu. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV zmniejszenie się klirensu kreatyniny nie ustąpiło całkowicie pomimo zaprzestania stosowania fumaranu tenofoviru disoproxilu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci z pierwotnymi czynnikami ryzyka zaburzeń nerek, pacjenci z postępującą chorobą HIV lub pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące lekami nefrotoksycznymi) mają zwiększone ryzyko niepełnego odzyskania czynności nerek pomimo zaprzestania stosowania fumaranu tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Interakcja z didanozyną. Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofoviru disoproxilu i didanozyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do nasilenia działania didanozyny o 40–60%, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z didanozyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlecznej, czasem zakończone śmiercią.

Parametry metaboliczne: W trakcie terapii przeciwwirusowej może dojść do wzrostu masy ciała pacjenta oraz poziomu lipidów we krwi i glukozy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii kombinowanej przeciwwirusowej może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa), jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany, a te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nekroza kości. Przypadki nekrozy kości obserwowano u pacjentów z czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub przy długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Stosowanie leku u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie było badane. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej skłonni do obniżenia czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Tavin-EM u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci pediatryczni.

Ocena reakcji niepożądanych dotyczących emtrycytabinu oparta jest na trzech badaniach pediatrycznych (n = 169), w których pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat otrzymywali leczenie emtrycytabinem w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi: pacjenci leczeni po raz pierwszy (n = 123) oraz ci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie (n = 46). Oprócz reakcji niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, anemia (9,5%) i zmiany koloru skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci niż u dorosłych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”, zestawiona tabela reakcji niepożądanych).

Ocena reakcji niepożądanych dotyczących fumaranu tenofoviru disoproxilu oparta jest na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US 104-0321 i GS-US-104-0352), w których 184 pacjentów dziecięcych zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 18 lat) otrzymywało leczenie fumaranem tenofoviru disoproxilu (n = 93) lub placebo/aktywnym porównawczym (n = 91) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi. Leczenie trwało przez 48 tygodni (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Reakcje niepożądane u pacjentów pediatrycznych leczonych fumaranem tenofoviru disoproxilu odpowiadały tym obserwowanym w badaniach klinicznych fumaranu tenofoviru disoproxilu u dorosłych (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów pediatrycznych odnotowano zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. U zakażonych HIV-1 nastolatków (w wieku od 12 do 18 lat) wartości Z gęstości kości (BMD) przy stosowaniu fumaranu tenofoviru disoproxilu były niższe niż u tych, którzy otrzymywali placebo. U zakażonych HIV-1 dzieci (w wieku od 2 do 15 lat) wartości Z BMD odnotowane u pacjentów, którzy przeszli na fumaran tenofoviru disoproxilu, były niższe niż u tych, którzy kontynuowali leczenie schematem zawierającym stavudynę lub zydowudynę.

W ramach badania GS-US-104-0352, 89 pacjentów pediatrycznych o średnim wieku 7 lat (w wieku od 2 do 15 lat) przyjmowało fumaran tenofoviru disoproxilu przez średnio 313 tygodni. U 4 z 89 pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu reakcji niepożądanych, a mianowicie proksymalnej nefropatii kanalikowej. U 7 pacjentów zmierzono filtrację kłębuszkową (GFR) w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m². Spośród nich u dwóch pacjentów stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie GFR w trakcie terapii, które uległo poprawie po zaprzestaniu stosowania fumaranu tenofoviru disoproxilu.

Inne specjalne grupy pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ fumaran tenofoviru disoproxilu może prowadzić do nefrotoksyczności, zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek przyjmujących Tavin-EM. Stosowanie Tavin-EM nie jest zalecane u pacjentów pediatrycznych z niewydolnością nerek.

Pacjenci z współistniejącym zakażeniem HIV/wirusami zapalenia wątroby typu B lub typu C. Profil reakcji niepożądanych emtrycytabinu i fumaranu tenofoviru disoproxilu u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, którzy byli jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (n = 13) i typu C (n = 26) w trakcie badania GS-01-934, był podobny do obserwowanego u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejącego zakażenia. Jednak, jak można się było spodziewać w tej populacji pacjentów, wzrost stężenia był częstszy niż w ogólnej populacji zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zakończeniu leczenia u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B wystąpiły objawy kliniczne i laboratoryjne zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w plastikowym słoiku zawierającym pojemnik z żelem krzemionkowym. Po jednym plastikowym słoiku w tekturowym opakowaniu.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Emkur Pharmaceuticals Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Plac nr P-1 i P-2, ITBT Park, Faza II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, Indie.