Tavin-EM

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TAVIN-EM (TAVIN-EM)

Composizione:

Principio attivo: tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina;

1 compressa rivestita con film contiene tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, emtricitabina 200 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, amido pregelatinizzato, stearato di magnesio, rivestimento Opadry AMB white 80W68912: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, lecitina, gomma xantana.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma capsulare, rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, con impresso «EM» su un lato e «144» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali ad azione diretta per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione.

Codice ATC J05A R03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil si trasforma in vivo in tenofovir, un monofosfato nucleosidico (nucleotide) analogo dell'adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir mostrano attività specifica contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 ed HIV-2) e il virus dell'epatite B.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari formando rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono fosforilarsi completamente quando somministrati in combinazione all'interno delle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1, causando l'interruzione della catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori della DNA polimerasi dei mammiferi; non sono state osservate evidenze di tossicità mitocondriale in vitro e in vivo.

Attività antivirale in vitro. È stata osservata un'attività antivirale sinergica in vitro con la combinazione di emtricitabina e tenofovir. Effetti additivi sono stati osservati negli studi combinati con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non nucleosidici degli inibitori della trascrittasi inversa dell'HIV.

Resistenza.

In vitro.

La resistenza è stata osservata in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV-1, correlata allo sviluppo delle mutazioni M184V/I con emtricitabina o della mutazione K65R con tenofovir. I virus resistenti all'emtricitabina con mutazione M184V/I mostrano resistenza crociata alla lamivudina, ma mantengono sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può verificarsi anche con l'uso di abacavir o didanosina e porta a una ridotta sensibilità a queste sostanze, nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Ai pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R si deve evitare l'uso di tenofovir disoproxil. Inoltre, la sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 è selezionata da tenofovir e porta a una significativa riduzione della sensibilità ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

Nei pazienti con HIV-1 nei quali sono state identificate 3 o più mutazioni associate all'analogo della timidina (thymidine analogue associated mutations – TAMs), comprese o la mutazione della trascrittasi inversa M41L o L210W, è stata osservata una ridotta sensibilità al tenofovir disoproxil fumarato.

In vivo. In uno studio clinico randomizzato aperto (GS-01-934) su pazienti precedentemente non trattati con farmaci antiretrovirali, il genotipaggio è stato effettuato su isolati di HIV-1 dal plasma di tutti i pazienti con confermata RNA HIV > 400 copie/ml alla 48ª, 96ª, 144ª settimana o al momento dell'interruzione anticipata del farmaco in studio. Alla 144ª settimana:

• Secondo l'analisi condotta, la mutazione M184V/I si è sviluppata in 2 su 19 (10,5%) isolati ottenuti da pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil/efavirenz e in 10 su 29 (34,5%) isolati analizzati nei pazienti trattati con lamivudina/zidovudina/efavirenz (valore p < 0,05, confronto con test esatto di Fisher, tra pazienti trattati con emtricitabina + tenofovir disoproxil e pazienti trattati con lamivudina/zidovudina). Nessuno dei virus analizzati presentava la mutazione K65R o K70E.
• La resistenza genotipica all'efavirenz, principalmente la mutazione virale K103N, si è sviluppata in 13 su 19 (68%) pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil/efavirenz, rispetto a 21 su 29 (72%) pazienti nel gruppo di confronto.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti pediatrici con HIV-1. L'efficacia clinica e la sicurezza della combinazione di tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina sono state stabilite in base a studi effettuati con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato come monoterapia.

Studi con emtricitabina.

Nell'uso di emtricitabina in neonati e bambini di età compresa tra 4 mesi e la maggior parte dei casi, è stato raggiunto o mantenuto un completo soppressione dell'RNA HIV-1 nel plasma sanguigno entro 48 settimane (nell'89% dei casi ≤ 400 copie/ml e nel 77% ≤ 50 copie/ml).

Studi con tenofovir disoproxil fumarato.

Nello studio GS-US-104-0321, a 87 pazienti con HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni è stato somministrato tenofovir disoproxil fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) in combinazione con uno schema terapeutico ottimizzato preesistente (OBR) per 48 settimane. A causa delle limitazioni dello studio, non è stato osservato un vantaggio significativo dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo in base all'analisi del livello di RNA HIV-1 nel plasma alla 24ª settimana. Tuttavia, si prevede un beneficio per i pazienti adolescenti in base all'estrapolazione dei dati degli adulti e ai dati farmacocinetici comparativi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei pazienti che hanno ricevuto trattamento con tenofovir disoproxil fumarato o placebo, i valori medi Z di DMO (densità minerale ossea) della colonna lombare erano rispettivamente -1,004 e -0,809, e i valori medi Z di DMO totale erano -0,866 e -0,584 per tenofovir disoproxil fumarato o placebo. Le variazioni medie alla 48ª settimana (fine della fase in doppio cieco) erano -0,215 e -0,165 per i valori Z di DMO della colonna lombare e -0,254 e -0,179 per i valori Z di DMO totale per tenofovir disoproxil fumarato o placebo rispettivamente. Il coefficiente medio di DMO era inferiore per tenofovir disoproxil fumarato rispetto al placebo. Alla 48ª settimana, sei adolescenti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato e uno che assumeva placebo hanno mostrato una significativa perdita di DMO della colonna lombare (definita come > 4%). Tra i 28 pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per 96 settimane, i valori Z di DMO sono diminuiti a -0,341 per la colonna lombare e a -0,458 per il corpo intero.

Nello studio GS-US-104-0352, a 97 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 2 e 12 anni, con soppressione virologica stabile con schemi contenenti stavudina o zidovudina, è stato assegnato in modo randomizzato di continuare il trattamento attuale oppure di sostituire stavudina o zidovudina con tenofovir disoproxil fumarato (n = 48) oppure di continuare lo schema originale (n = 49) per 48 settimane. Alla 48ª settimana, l'83% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 92% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina avevano concentrazioni di RNA HIV-1 <400 copie/ml. La differenza nella percentuale di pazienti con valore <400 copie/ml alla 48ª settimana è stata principalmente influenzata da un maggior numero di interruzioni nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato. Escludendo i dati mancanti, il 91% dei pazienti nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e il 94% dei pazienti nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina avevano concentrazioni di RNA HIV-1 <400 copie/ml alla 48ª settimana.

Sono stati riportati casi di riduzione della DMO in pazienti pediatrici. Nei pazienti trattati con terapia a base di tenofovir disoproxil fumarato o stavudina o zidovudina, i valori medi Z di DMO della colonna lombare erano rispettivamente -1,034 e -0,498, e i valori medi Z di DMO totale erano -0,471 e -0,386. Le variazioni medie alla 48ª settimana (fine della fase randomizzata) erano 0,032 e 0,087 per i valori Z di DMO della colonna lombare e -0,184 e -0,027 per i valori Z di DMO totale per tenofovir disoproxil fumarato e stavudina o zidovudina rispettivamente. Le variazioni medie alla 48ª settimana nella colonna lombare sono state simili nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato e nel gruppo trattato con stavudina o zidovudina. Il coefficiente medio di variazione della DMO totale nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato è inferiore rispetto al gruppo trattato con stavudina o zidovudina. Il trattamento esclusivo con tenofovir disoproxil fumarato e senza trattamento con stavudina o zidovudina ha portato a una significativa perdita di DMO della colonna lombare (> 4%) alla 48ª settimana. Il valore Z di DMO è diminuito di -0,012 per la colonna lombare e di -0,338 per il corpo intero in 64 soggetti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per 96 settimane. I valori Z di DMO non sono stati corretti per crescita e massa corporea.

Nello studio GS-US-104-0352, 4 su 89 pazienti pediatrici esposti a tenofovir disoproxil fumarato hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse corrispondenti a tubulopatia renale prossimale (durata media di esposizione a tenofovir disoproxil fumarato: 104 settimane).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di emtricitabina/tenofovir a volontari sani, emtricitabina e tenofovir disoproxil vengono rapidamente assorbiti e tenofovir disoproxil si trasforma in tenofovir. Le concentrazioni massime di emtricitabina e tenofovir nel siero si osservano entro 0,5-3,0 ore dopo l'assunzione a digiuno. L'assunzione di emtricitabina/tenofovir con cibo causa un ritardo di circa 45 minuti nel raggiungimento delle concentrazioni massime di tenofovir e un aumento dell'AUC e della Cmax di tenofovir rispettivamente di circa il 35% e il 15% con cibo ricco di grassi o leggero, rispetto all'assunzione a digiuno. Per ottimizzare l'assorbimento di tenofovir, si raccomanda di assumere il medicinale con il cibo.

Distribuzione. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir era rispettivamente di circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg.

Dopo somministrazione orale, emtricitabina o tenofovir disoproxil si distribuiscono ampiamente in tutto l'organismo. In vitro, il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è < 4% e non dipende dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 a 200 µg/ml. In vitro, il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche è inferiore a 0,7% e 7,2% rispettivamente nell'intervallo di concentrazioni di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml.

Biotrasformazione. Il metabolismo di emtricitabina è limitato. La biotrasformazione di emtricitabina comprende l'ossidazione della porzione tiolica con formazione del diastereomero 3'-sulfossido (circa il 9% della dose) e coniugazione con acido glucuronico formando il 2'-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, emtricitabina non inibisce l'UDP-glucuronosiltransferasi, l'enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione. Emtricitabina viene principalmente eliminata dai reni (circa l'86%) e (circa il 14%) del 13% della dose di emtricitabina è stata rilevata nell'urina sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è mediamente di 307 ml/min. Dopo assorbimento orale, l'emivita di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che attraverso il sistema di trasporto tubulare attivo, con circa il 70-80% della dose eliminata inalterata nell'urina dopo somministrazione endovenosa. La clearance apparente media di tenofovir è di circa 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata intorno a 210 ml/min, superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un importante meccanismo di eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita di tenofovir varia da 12 a 18 ore.

Pazienti anziani. Non sono stati condotti studi farmacocinetici su emtricitabina o tenofovir su pazienti anziani (oltre i 65 anni).

Sesso. La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir nei pazienti di sesso maschile e femminile è simile.

Origine etnica. Non ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di emtricitabina in relazione al gruppo etnico. La farmacocinetica di tenofovir non è stata studiata specificamente in diversi gruppi etnici.

Bambini. Non sono stati condotti studi farmacocinetici sulla combinazione di tenofovir disoproxil fumarato ed emtricitabina in bambini e adolescenti (sotto i 18 anni). La farmacocinetica di stato stazionario di tenofovir è stata valutata in 8 adolescenti con HIV-1 (di età compresa tra 12 e 18 anni) con peso corporeo superiore a 35 kg e in 23 bambini con HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni. L'esposizione a tenofovir ottenuta in questi pazienti che assumevano giornalmente tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) per via orale o 6,5 mg/kg di tenofovir disoproxil (come fumarato) fino a una dose massima di 245 mg era simile all'esposizione osservata negli adulti che assumevano tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato) una volta al giorno. Non sono stati condotti studi farmacocinetici su tenofovir disoproxil (come fumarato) in bambini di età inferiore ai 2 anni.

In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei neonati, bambini e adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti.

Insufficienza renale. Non ci sono dati sufficienti sulla farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir in pazienti con compromissione renale dopo somministrazione concomitante di questi farmaci separatamente o come parte del medicinale. I parametri farmacocinetici sono stati principalmente determinati dopo somministrazione di dosi singole di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza renale. Il grado di insufficienza renale è stato definito in base ai valori basali di clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale con CrCl > 80 ml/min; compromissione lieve: CrCl = 50-79 ml/min; compromissione moderata: CrCl = 30-49 ml/min; compromissione grave: CrCl = 10-29 ml/min). L'esposizione media (% CV – coefficiente di variazione) a emtricitabina aumentava da 12 µg•h/ml (25%) in pazienti con funzione renale normale a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) e 34 µg•h/ml (6%) in soggetti con compromissione lieve, moderata e grave rispettivamente.

L'esposizione media (%CV) a tenofovir aumentava da 12 µg•h/ml (25%) in pazienti con funzione renale normale a 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) e 34 µg•h/ml (6%) in pazienti con compromissione lieve, moderata e grave rispettivamente.

L'esposizione media (%CV) a tenofovir aumentava da 2185 ng•h/ml (12%) in pazienti con funzione renale normale a 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) e 15.985 ng•h/ml (45%) in pazienti con compromissione lieve, moderata e grave rispettivamente.

Si prevede che un intervallo di dosaggio aumentato di emtricitabina/tenofovir in pazienti con insufficienza renale moderata porti, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, a una Cmax più alta e un livello Cmin più basso.

In pazienti con malattia renale allo stadio terminale che richiedono emodialisi, l'esposizione a emtricitabina aumentava significativamente entro 72 ore fino a 53 µg•h/ml (19%) e a tenofovir entro 48 ore fino a 42.857 ng•h/ml (29%).

È stato condotto un piccolo studio clinico per valutare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil in combinazione con emtricitabina in pazienti con HIV e compromissione renale. In un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina basale tra 50 e 60 ml/min, l'assunzione del medicinale una volta al giorno ha portato a un aumento dell'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte e a un peggioramento della funzione renale.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici su emtricitabina e tenofovir in bambini con insufficienza renale. Non ci sono dati per formulare raccomandazioni posologiche (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni di impiego», «Modo e posologia»).

Insufficienza epatica. La farmacocinetica di emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata.

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti non infetti dal virus dell'epatite B (HBV) con diversi gradi di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è stata simile a quella osservata in volontari sani senza HBV e in pazienti con HIV.

Una dose singola di 245 mg di tenofovir disoproxil è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV con diversi gradi di insufficienza epatica, definiti secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte (CPT). I parametri farmacocinetici di tenofovir non sono stati significativamente modificati in pazienti con insufficienza epatica, indicando che non è necessaria alcuna modifica posologica per questi pazienti. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir sono stati rispettivamente 223 ng/ml (34,8%) e 2050 ng•h/ml (50,8%) in pazienti senza insufficienza epatica, rispetto a 289 ng/ml (46%) e 2310 ng•h/ml (43,5%) in pazienti con insufficienza epatica moderata e 305 ng/ml (24,8%) e 2740 ng•h/ml (44%) in pazienti con insufficienza epatica grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tavin-EM è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti infettati da HIV-1. Il medicinale è inoltre indicato per il trattamento di adolescenti infettati da HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni con resistenza agli inibitori della trascrittasi inversa o tossicità che ne esclude l’uso di farmaci di prima linea (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Poiché il medicinale contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil, tutte le interazioni precedentemente osservate con queste sostanze somministrate singolarmente potrebbero verificarsi anche con Tavin-EM.

La farmacocinetica a stato stazionario di emtricitabina e tenofovir non è influenzata quando emtricitabina e tenofovir disoproxil sono somministrati insieme, rispetto alla somministrazione separata di ciascun medicinale.

Studi in vitro e studi clinici sulla farmacocinetica delle interazioni hanno mostrato che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra emtricitabina e tenofovir disoproxil e altri medicinali è bassa.

L’associazione non è raccomandata.

Tavin-EM non deve essere assunto contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (nella forma di fumarato), tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tavin-EM non deve essere assunto contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. L’associazione di Tavin-EM e didanosina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e tabella 1).

Farmaci eliminati dai reni. Poiché emtricitabina e tenofovir sono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione contemporanea di Tavin-EM con altri medicinali eliminati tramite secrezione tubulare attiva (ad esempio cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di emtricitabina e/o dei medicinali co-somministrati, a causa di una competizione per questo meccanismo di eliminazione.

Si deve evitare l’uso di Tavin-EM in associazione con farmaci nefrotossici somministrati contemporaneamente o recentemente, inclusi aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni.

Le interazioni tra Tavin-EM o i suoi componenti e altri medicinali sono riportate nella tabella 1 di seguito (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l’assenza di variazione con «↔», 2 volte al giorno con «2 r/g» e 1 volta al giorno con «1 r/g»). Ove possibile, gli intervalli di confidenza al 90 % sono riportati tra parentesi.

Tabella 1. Interazioni tra il medicinale Tavin-EM o il/i suo/i componente/i e altri medicinali

Tabella 1

NC – non calcolato

1 Dati ottenuti con somministrazione contemporanea con ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sequenziale (a distanza di 12 ore) ha dato risultati simili.

2 Metabolita circolante predominante di sofosbuvir.

Caratteristiche particolari di impiego.

Trasmissione dell'HIV. Poiché non è stato dimostrato che una efficace soppressione virale mediante terapia antiretrovirale con Tavin-EM riduca sostanzialmente il rischio di trasmissione sessuale dell'infezione, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure di prevenzione della trasmissione in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Pazienti con mutazioni del ceppo HIV-1.

Si deve evitare l'uso di Tavin-EM in pazienti già trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi HIV-1 con mutazione K65R (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B o C.

I pazienti affetti da HIV con epatite cronica B o C in trattamento antiretrovirale hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

I medici devono fare riferimento alle linee guida attuali per il trattamento dell'HIV per il controllo dell'infezione da HIV in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV) e C (HCV).

Quando si prescrive una terapia antivirale concomitante per epatite B o C, si devono consultare anche le istruzioni pertinenti per l'uso di questi medicinali (vedi sezione «Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir»).

Il tenofovir (fumarato di tenofovir disoproxil) è indicato per il trattamento del virus dell'epatite B, e l'emtricitabina ha mostrato attività contro il virus dell'epatite B negli studi farmacodinamici, tuttavia la sicurezza e l'efficacia di Tavin-EM nel trattamento di pazienti con infezione cronica da HBV non sono state stabilite.

L'interruzione del trattamento con Tavin-EM in pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV può essere associata a un peggioramento epatico acuto e grave. I pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV che interrompono il trattamento devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia. Se necessario, può essere indicata la ripresa del trattamento per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l'esacerbazione dell'epatite dopo la terapia può portare a decompensazione epatica.

Malattie epatiche.

La sicurezza e l'efficacia di Tavin-EM nei pazienti con alterazioni epatiche preesistenti significative non sono state stabilite. La farmacocinetica del tenofovir è stata studiata in pazienti con alterazioni epatiche, e in questi pazienti non è necessario alcun aggiustamento della dose. La farmacocinetica dell'emtricitabina nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Considerando il minimo metabolismo epatico e l'eliminazione renale dell'emtricitabina, è improbabile che i pazienti con alterazioni epatiche richiedano un aggiustamento della dose di Tavin-EM (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

I pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, hanno un'incidenza aumentata di alterazioni epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati secondo le pratiche standard. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare la necessità di interrompere o sospendere il trattamento.

Effetti renali e ossei negli adulti.

Effetti renali.

L'emtricitabina e il tenofovir vengono principalmente eliminati dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Sono stati segnalati insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatininemia, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale in seguito all'uso di tenofovir disoproxil fumarato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio renale.

Prima di iniziare il trattamento dell'infezione da HIV-1 con Tavin-EM, si raccomanda di determinare la clearance della creatinina in tutti i pazienti. Nei pazienti senza fattori di rischio per malattia renale, si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) a 2-4 settimane dopo 3 mesi di trattamento e ogni 3-6 mesi successivamente. Nei pazienti a rischio di malattia renale, la funzionalità renale deve essere controllata più frequentemente.

Vedi anche «Assunzione concomitante di altri medicinali» di seguito.

Trattamento renale nei pazienti con HIV-1.

Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a <50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con Tavin-EM, la funzionalità renale deve essere riesaminata entro una settimana, inclusa la determinazione della concentrazione di glucosio e potassio nel sangue e di glucosio nelle urine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve interrompere il trattamento con Tavin-EM nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min o con concentrazione sierica di fosfato ridotta a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Si deve inoltre considerare la necessità di interrompere il trattamento con Tavin-EM in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non è stata identificata alcuna altra causa. La sicurezza dell'uso di Tavin-EM senza effetti renali è stata parzialmente studiata in pazienti con HIV-1 con alterazioni della funzionalità renale (CrCl <80 ml/min). Per i pazienti con HIV-1 con clearance della creatinina di 30-49 ml/min si raccomanda un aggiustamento degli intervalli di somministrazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). I dati limitati degli studi clinici suggeriscono che intervalli prolungati tra le somministrazioni non sono ottimali e possono portare a tossicità aumentata e possibili reazioni impreviste. Inoltre, in uno studio clinico di piccole dimensioni in pazienti con CrCl 50-60 ml/min che assumevano tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina ogni 24 ore, si è osservato un aumento di 2-4 volte del livello di tenofovir e un peggioramento della funzionalità renale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Pertanto, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio e monitorare attentamente la funzionalità renale se Tavin-EM viene assunto da pazienti con CrCl <60 ml/min. Inoltre, la risposta clinica alla terapia deve essere attentamente controllata nei pazienti che assumono Tavin-EM con intervalli prolungati tra le somministrazioni. L'uso di Tavin-EM non è raccomandato nei pazienti con alterazioni renali significative (clearance della creatinina <30 ml/min) e nei pazienti che richiedono emodialisi, poiché la compressa combinata non consente di ottenere la riduzione della dose necessaria (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Effetti sulle ossa.

Le alterazioni dello stato osseo (talvolta causa di fratture) possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale. In caso di sospetto di anomalie ossee, si devono ottenere consultazioni appropriate.

Effetti sulle ossa.

Le anomalie ossee (talvolta causa di fratture) possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di anomalie ossee, si devono ottenere consultazioni appropriate.

In entrambi i gruppi di pazienti allo studio clinico controllato alla settimana 144, che confrontava tenofovir disoproxil fumarato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non trattati con antiretrovirali, si è osservata una lieve riduzione della DMO (densità minerale ossea) dell'anca e della colonna vertebrale. La riduzione della DMO della colonna vertebrale e i cambiamenti dei biomarcatori ossei rispetto al basale sono stati significativamente maggiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato per 144 settimane. La riduzione della DMO dell'anca è stata significativamente maggiore in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, dopo 144 settimane non si è osservato un aumento del rischio di fratture o deviazioni clinicamente significative dello stato osseo dalla norma.

In altri studi (prospettici e trasversali), la maggiore riduzione della DMO è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema contenente un inibitore della proteasi potenziato. Si devono considerare schemi alternativi di trattamento per i pazienti con osteoporosi che hanno un alto rischio di fratture.

Effetti renali e ossei nei gruppi pediatrici.

Esiste incertezza riguardo all'effetto a lungo termine del tenofovir disoproxil fumarato sulle ossa e sulla tossicità renale. Inoltre, non è possibile determinare completamente la reversibilità della tossicità renale. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per ogni singolo caso al fine di determinare il rapporto beneficio-rischio del trattamento, prendere decisioni sul monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di interrompere) e considerare la necessità di supplementazione.

Effetti renali.

Sono stati segnalati effetti indesiderati sotto forma di tubulopatia renale prossimale in pazienti pediatrici con HIV-1 di età compresa tra 2 e 12 anni nello studio clinico GS-US-104-0352 (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Monitoraggio renale.

Prima dell'inizio del trattamento, si deve valutare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) e monitorarla durante il trattamento come nei pazienti adulti con HIV-1 (vedi sopra).

Controllo della funzionalità renale.

Se il livello di fosfato sierico è <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico che riceve tenofovir ed emtricitabina, si deve effettuare un monitoraggio ripetuto della funzionalità renale entro una settimana, inclusa la determinazione della concentrazione di glucosio e potassio nel sangue e di glucosio nelle urine. Se si sospetta o si riscontra un'anomalia renale, si deve consultare un nefrologo per valutare l'interruzione del trattamento. Si deve inoltre considerare l'interruzione del trattamento con tenofovir ed emtricitabina in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, se non è stata identificata alcuna altra causa.

Assunzione concomitante di altri medicinali e rischio di tossicità renale.

Si applicano le stesse raccomandazioni previste per gli adulti (vedi sezione «Assunzione concomitante di altri medicinali» di seguito).

Insufficienza renale.

Non è raccomandato l'uso di tenofovir ed emtricitabina in pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale non deve essere iniziato in pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalità renale, né deve essere continuato in quei pazienti pediatrici in cui si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento con tenofovir ed emtricitabina.

Effetti sulle ossa.

Il tenofovir disoproxil fumarato può causare riduzione della DMO. Le conseguenze delle variazioni della DMO associate al tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea e sul rischio di fratture a lungo termine sono attualmente sconosciute (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se in pazienti pediatrici vengono riscontrate alterazioni della funzionalità ossea o sospetti di tali alterazioni, si deve consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.

Peso corporeo e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso e dei livelli di lipidi e glucosio nel siero. Questi cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. In alcuni casi, il trattamento può influenzare i livelli di lipidi, ma non ci sono prove sostanziali riguardo all'aumento di peso dovuto all'assunzione di specifici farmaci. Le linee guida sviluppate per il trattamento dell'infezione da HIV raccomandano il controllo dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. In caso di necessità clinica, si devono controllare i disturbi dei livelli di lipidi.

Danno mitocondriale post-esposizione in utero.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare significativamente la funzione mitocondriale, in particolare stavudina, didanosina e zidovudina. Sono state segnalate disfunzioni mitocondriali in bambini HIV-negativi di età precoce esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale; ciò riguarda principalmente schemi di trattamento contenenti zidovudina. Gli eventi avversi principali segnalati sono stati alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono state segnalate raramente alcune alterazioni neurologiche con insorgenza tardiva (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento anomalo). Non è noto se tali alterazioni neurologiche siano temporanee o permanenti. Questi risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici o nucleotidici in utero, se si presenta una diagnosi clinica di eziologia sconosciuta, in particolare alterazioni neurologiche. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da reazione immunitaria.

In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono tipicamente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TAR. Esempi appropriati includono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci. Si devono valutare qualsiasi sintomo infiammatorio e, se necessario, prescrivere un trattamento.

Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves) in contesti di reazione immunitaria, ma il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Infezioni opportunistiche.

I pazienti con HIV-1 in trattamento con tenofovir ed emtricitabina o altri farmaci antiretrovirali possono ancora contrarre infezioni opportunistiche e sviluppare altre complicanze dell'infezione da HIV; pertanto, devono rimanere sotto costante osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con HIV-1.

Osteonecrosi.

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o in terapia TAR prolungata. Ai pazienti si deve consigliare di rivolgersi al medico se avvertono dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Assunzione concomitante di altri medicinali.

Si deve evitare l'uso di Tavin-EM con l'assunzione concomitante o recente di un medicinale nefrotossico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante di Tavin-EM e agenti nefrotossici, si deve monitorare settimanalmente la funzionalità renale.

In pazienti con HIV-1 che assumevano tenofovir disoproxil fumarato e con fattori di rischio per alterazione della funzionalità renale, sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'assunzione di alte dosi o di più farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Se Tavin-EM viene assunto insieme ai FANS, la funzionalità renale deve essere attentamente controllata.

Un rischio maggiore di peggioramento della funzionalità renale è stato osservato in pazienti con HIV-1 che assumevano tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. Questi pazienti richiedono un controllo rigoroso della funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Per i pazienti con HIV-1 con fattori di rischio renale, è necessario valutare attentamente l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato.

Tavin-EM non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (come fumarato), tenofovir alafenamide o altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Tavin-EM non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Uso con ledipasvir e sofosbuvir o sofosbuvir e velpatasvir.

È stato dimostrato che l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir aumenta la concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando somministrato insieme a uno schema per l'HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat).

La sicurezza dell'uso di tenofovir disoproxil fumarato con l'assunzione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. Si devono considerare i potenziali rischi e benefici associati all'assunzione concomitante, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di disfunzione renale. Nei pazienti che assumono ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir contemporaneamente a tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi per l'HIV potenziato, si devono monitorare gli effetti indesiderati associati al tenofovir disoproxil fumarato.

Assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina.

L'assunzione concomitante non è raccomandata, poiché porta a un aumento dell'esposizione sistemica alla didanosina del 40-60%, il che può aumentare il rischio di effetti indesiderati associati alla didanosina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sono stati raramente segnalati pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale. L'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è associata a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un'interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). La dose ridotta di 250 mg di didanosina somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è associata a segnalazioni di elevati tassi di insuccesso virologico in diverse combinazioni studiate.

Terapia tripla nucleosidica.

Sono state segnalate alte percentuali di insuccesso virologico e insorgenza precoce di resistenza in pazienti con HIV-1 quando tenofovir disoproxil fumarato è stato combinato con lamivudina e abacavir, così come con lamivudina e didanosina una volta al giorno. Esiste una stretta somiglianza strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e una somiglianza nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due farmaci. Pertanto, gli stessi problemi possono manifestarsi se Tavin-EM viene somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Pazienti anziani.

L'effetto di Tavin-EM non è stato studiato in persone di età pari o superiore a 65 anni. Le persone di età pari o superiore a 65 anni spesso hanno una funzionalità renale ridotta; pertanto, si deve usare cautela nell'assunzione di Tavin-EM da parte di questi pazienti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Un numero limitato di dati su donne in gravidanza (300-1000 gravidanze concluse) indica l'assenza di malformazioni o tossicità per l'embrione/neonato associata all'emtricitabina e al tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali sull'effetto di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pertanto, l'uso del medicinale durante la gravidanza è possibile se necessario.

Allattamento.

Emtricitabina e tenofovir sono stati riscontrati nel latte materno umano. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti dell'emtricitabina e del tenofovir sui neonati/lattanti; pertanto, Tavin-EM non deve essere usato durante l'allattamento.

Generalmente, non si raccomanda alle donne con HIV di allattare al seno in nessuna circostanza per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino.

Fertilità.

Non ci sono dati sull'effetto del medicinale sull'uomo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi dell'emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari, tuttavia i pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di vertigini durante il trattamento con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Modalità e posologia.

Tavin-EM deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Dosaggio.

Trattamento dell'infezione da HIV in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età con peso corporeo non inferiore a 35 kg: 1 compressa una volta al giorno.

Per il trattamento dell'infezione da HIV-1 sono disponibili medicinali contenenti singolarmente emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualora fosse necessario interrompere o modificare la dose di uno dei componenti di Tavin-EM (vedere il "Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto" per questi medicinali).

Se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui si è dimenticata l'assunzione abituale di Tavin-EM, la dose deve essere assunta il prima possibile e quindi riprendere il normale schema posologico. Se sono trascorse più di 12 ore dall'ultima assunzione di Tavin-EM e ormai è quasi l'ora della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata, ma si deve riprendere il normale schema posologico previsto.

Se si verifica vomito entro 1 ora dall'assunzione di Tavin-EM, si deve assumere un'altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l'assunzione di Tavin-EM, non è necessario assumere un'altra dose.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti anziani. Non è necessario modificare il dosaggio (vedere il paragrafo "Farmacocinetica").

Compromissione renale. Emtricitabina e tenofovir sono eliminati attraverso le urine; l'esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere i paragrafi "Farmacocinetica" e "Informazioni importanti sull'uso del medicinale").

Adulti con insufficienza renale. Tavin-EM può essere utilizzato in pazienti con clearance della creatinina CrCl < 80 ml/min soltanto se il beneficio potenziale è considerato superiore ai rischi (vedere tabella 2).

Tabella 2

Raccomandazioni posologiche per adulti con insufficienza renale

Pazienti pediatrici con insufficienza renale. Non si raccomanda l'uso di Tavin-EM nei pazienti di età inferiore a 18 anni con alterazioni della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni epatiche. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini. La sicurezza e l'efficacia di Tavin-EM nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Per uso orale. Le compresse di Tavin-EM devono essere assunte durante i pasti.

Le compresse possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d'arancia o succo d'uva e assunte immediatamente.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Tavin-EM nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se necessario, deve essere adottato un trattamento di supporto standard. Fino al 30% della dose di emtricitabina e circa il 10% della dose di tenofovir possono essere rimossi mediante emodialisi. Non è noto se l'emtricitabina o il tenofovir vengano eliminati mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza.

In uno studio clinico randomizzato in aperto con partecipanti adulti (GS-01-934, vedere sezione «Farmacodinamica»), gli effetti indesiderati più comuni probabilmente correlati all’emtricitabina e/o al tenofovir disoproxil fumarato sono stati nausea (12%) e diarrea (7%). Il profilo di sicurezza dell’emtricitabina e del tenofovir disoproxil fumarato in questo studio corrispondeva all’esperienza precedente con l’uso separato di ciascuna di queste sostanze con altri agenti antiretrovirali.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati che potrebbero essere correlati all’azione dei componenti del medicinale Tavin-EM e che sono stati osservati negli studi clinici e dopo l’immissione in commercio nei pazienti infetti da HIV-1 sono elencati nella tabella 3 di seguito, classificati per sistemi e organi e per frequenza. Entro ciascun gruppo per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) o raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabella 3: Effetti indesiderati associati al medicinale Tavin-EM e ai suoi singoli componenti, basati su studi clinici ed esperienza post-marketing

Tabella 3

1 Una reazione avversa può manifestarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 L’anemia è stata comune, il cambiamento del colore della pelle (iperpigmentazione) è stato molto comune quando l’emtricitabina è stata utilizzata in pazienti pediatrici.

3 Questa reazione avversa è stata identificata durante le osservazioni post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici controllati randomizzati negli adulti o negli studi clinici di trattamento dell’HIV con emtricitabina nei bambini, né negli studi clinici controllati randomizzati o nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto emtricitabina negli studi clinici controllati randomizzati e nel programma di accesso esteso (n = 1563) o tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici controllati randomizzati e nel programma di accesso esteso (n = 7319).

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Insufficienza renale. Poiché il medicinale Tavin-EM può causare disfunzione renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. La tubulopatia renale prossimale in generale è stata risolta o si è osservato un miglioramento dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti con HIV, il calo del clearance della creatinina non si è completamente risolto nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti a rischio di alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio preesistenti per alterazioni renali, pazienti con malattia HIV in fase avanzata o pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci nefrotossici) hanno un rischio aumentato di mancato completo recupero della funzionalità renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Interazione con la didanosina. L’assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata poiché determina un aumento dell’esposizione alla didanosina del 40-60%, il che può aumentare il rischio di reazioni avverse associate alla didanosina (vedere il paragrafo «*Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione*»). Sono stati raramente riportati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale, il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Sindrome da reazione immunitaria. In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves), tuttavia il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche dopo molti mesi dall’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Osteonecrosi. Casi di osteonecrosi sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, malattia HIV avanzata o dopo un uso prolungato della terapia antiretrovirale combinata. La frequenza di questo evento non è nota (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Pazienti anziani. L’uso del medicinale in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stato studiato. I pazienti anziani sono più propensi ad avere una ridotta funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di Tavin-EM in questa popolazione (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Pazienti pediatrici.

La valutazione delle reazioni avverse relative all’emtricitabina si basa su tre studi pediatrici (n = 169), in cui pazienti con HIV di età compresa tra 4 mesi e 18 anni sono stati trattati con emtricitabina in combinazione con altri agenti antiretrovirali: pazienti anterioresi (n = 123) e pazienti già trattati (n = 46). Oltre alle reazioni avverse riportate negli adulti, anemia (9,5%) e cambiamenti nel colore della pelle (31,8%) si sono verificati più frequentemente negli studi clinici nei bambini rispetto agli adulti (vedere il paragrafo «*Reazioni avverse*», tabella riassuntiva delle reazioni avverse).

La valutazione delle reazioni avverse relative al tenofovir disoproxil fumarato si basa su due studi randomizzati (studio GS-US 104-0321 e GS-US-104-0352), in cui 184 pazienti pediatrici con HIV-1 (età compresa tra 2 e 18 anni) sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 93) o con placebo/comparatore attivo (n = 91) in combinazione con altri agenti antiretrovirali. Il trattamento è durato 48 settimane (vedere il paragrafo «*Proprietà farmacologiche*»). Le reazioni avverse nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano in linea con quelle osservate negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato negli adulti (vedere i paragrafi «*Farmacodinamica*», «*Reazioni avverse*»).

Nei pazienti pediatrici è stato osservato un calo della densità minerale ossea. Negli adolescenti con HIV-1 (età compresa tra 12 e 18 anni), i valori Z della DMO con tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto a quelli che assumevano placebo. Nei bambini con HIV-1 (età compresa tra 2 e 15 anni), i valori Z della DMO osservati nei pazienti passati al tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto a quelli che hanno continuato il trattamento con regimi contenenti stavudina o zidovudina.

Nello studio GS-US-104-0352, 89 pazienti pediatrici con un’età media di 7 anni (età compresa tra 2 e 15 anni) hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato per un periodo medio di 313 settimane. 4 su 89 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse, in particolare tubulopatia renale prossimale. In 7 pazienti è stata misurata una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) compresa tra 70 e 90 ml/min/1,73 m². Tra questi, due pazienti hanno mostrato un calo clinicamente significativo della GFR durante la terapia, che è migliorato dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato.

Altri gruppi di pazienti speciali.

Pazienti con insufficienza renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale in tutti gli adulti con insufficienza renale che assumono Tavin-EM. L’assunzione di Tavin-EM non è raccomandata nei pazienti pediatrici con insufficienza renale.

Pazienti con infezioni concomitanti HIV/virus dell’epatite B o C. Il profilo di reazioni avverse di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in un numero limitato di pazienti con HIV coinfetti con virus dell’epatite B (n = 13) e C (n = 26) nello studio GS-01-934 era simile a quello osservato nei pazienti con HIV senza infezione concomitante. Tuttavia, come previsto in questa popolazione, gli aumenti delle transaminasi si sono verificati più frequentemente rispetto alla popolazione generale di pazienti con HIV.

Esacerbazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento. Dopo l’interruzione del trattamento, in pazienti infetti con il virus dell’epatite B si sono manifestati segni clinici e di laboratorio di esacerbazione dell’epatite (vedere il paragrafo «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

30 compresse in un flacone di plastica contenente un contenitore con gel di silice. Un flacone di plastica in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Emkur Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. P-1 and P-2, ITVT Park, Phase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.