Tavine-M

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TAVIN-EM (TAVIN-EM)

Composición:

Principio activo: tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina;

1 comprimido recubierto con película contiene: tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, emtricitabina 200 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry AMB white 80W68912: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, lecitina, goma xantana.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos de forma ovalada, recubiertos con película, de color blanco a casi blanco, con la inscripción en relieve «EM» en un lado y «144» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa para uso sistémico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación.

Código ATC J05AR03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. El tenofovir disoproxilo se convierte in vivo en tenofovir, un análogo de monofosfato de nucleósido (nucleótido) de monofosfato de adenosina. Tanto emtricitabina como tenofovir muestran actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y al virus de la hepatitis B.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares, formando emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han demostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden fosforilarse completamente cuando se combinan conjuntamente en células. El emtricitabina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, lo que conduce a la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de la ADN polimerasa de mamíferos; no hay evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro ni in vivo.

Actividad antiviral in vitro. Se observó una actividad antiviral sinérgica in vitro al combinar emtricitabina y tenofovir. Se observaron efectos adicionales sinérgicos en estudios combinados con inhibidores de proteasas, así como con análogos nucleósidos y no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.

Resistencia.

In vitro.

La resistencia se observó in vitro y en algunos pacientes infectados con VIH-1 debido al desarrollo de mutaciones M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada a lamivudina, pero mantuvieron sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede observarse con el uso de abacavir o didanosina y conduce a una disminución de la sensibilidad a estas sustancias, así como a lamivudina, emtricitabina y tenofovir. A los pacientes con VIH-1 que presentan la mutación K65R se les debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo. Además, el reemplazo K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 seleccionado por tenofovir conduce a una reducción significativa de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

Los pacientes con VIH-1 que presentaron 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (thymidine analogue associated mutations – TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa del VIH-1, mostraron una sensibilidad reducida al tenofovir disoproxilo fumarato.

In vivo. En un estudio clínico aleatorizado y abierto (GS-01-934) en pacientes previamente no tratados con medicamentos antirretrovirales, se realizó genotipificación en aislados de VIH-1 del plasma sanguíneo de todos los pacientes con ARN del VIH confirmado > 400 copias/ml en la semana 48, 96, 144 o en el momento de la interrupción prematura del tratamiento. Al final de la semana 144:

• Según el análisis realizado, la mutación M184V/I se desarrolló en 2 de 19 (10,5 %) aislados obtenidos de pacientes que recibieron emtricitabina/tenofovir disoproxilo/efavirenz, y en 10 de 29 (34,5 %) aislados analizados en pacientes que recibieron lamivudina/zidovudina/efavirenz (valor de p < 0,05, comparación según el test exacto de Fisher, entre pacientes que recibieron emtricitabina + tenofovir disoproxilo frente a lamivudina/zidovudina). Ninguno de los virus analizados presentó la mutación K65R o K70E.
• La resistencia genotípica a efavirenz, principalmente la mutación viral K103N, se desarrolló en 13 de 19 (68 %) pacientes que recibieron emtricitabina/tenofovir disoproxilo/efavirenz, en comparación con 21 de 29 (72 %) pacientes en el grupo de comparación.

Población pediátrica.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 12 años no han sido establecidas.

No se han realizado estudios clínicos con pacientes pediátricos infectados con VIH-1. La eficacia clínica y la seguridad de la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato y emtricitabina se han establecido mediante estudios realizados con emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato como monoterapia.

Estudios con emtricitabina.

Al usar emtricitabina en lactantes y niños a partir de 4 meses de edad, en la mayoría de los casos se logró o mantuvo la supresión completa del ARN del VIH-1 en plasma a las 48 semanas (en el 89 % se alcanzó ≤ 400 copias/ml y en el 77 % se alcanzó ≤ 50 copias/ml).

Estudios con tenofovir disoproxilo fumarato.

En el estudio GS-US-104-0321, se administró tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45) o placebo (n = 42) en combinación con un régimen previo optimizado (OBR) durante 48 semanas a 87 pacientes infectados con VIH-1 de 12 a 18 años. Debido a limitaciones del estudio, no se observó ventaja del uso de tenofovir disoproxilo fumarato frente al placebo basado en el análisis del nivel de ARN del VIH-1 en plasma a la semana 24. Sin embargo, se espera beneficio en adolescentes basado en la extrapolación de datos de adultos y datos farmacocinéticos comparativos (ver sección «Farmacocinética»).

En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, los índices Z promedio de densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar fueron -1,004 y -0,809, y los índices Z promedio de DMO total del cuerpo fueron -0,866 y -0,584 para tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, respectivamente. Los cambios promedio a la semana 48 (final de la fase doble ciego) fueron -0,215 y -0,165 en los índices Z de DMO lumbar y -0,254 y -0,179 en los índices Z de DMO total del cuerpo para tenofovir disoproxilo fumarato o placebo, respectivamente. El coeficiente promedio de DMO fue menor con tenofovir disoproxilo fumarato en comparación con placebo. A la semana 48, seis adolescentes que tomaron tenofovir disoproxilo fumarato y uno que tomó placebo presentaron pérdida significativa de DMO lumbar (definida como > 4 %). Entre 28 pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato durante 96 semanas, los índices Z de DMO descendieron a -0,341 en la columna lumbar y a -0,458 en el cuerpo total.

En el estudio GS-US-104-0352, a 97 pacientes previamente tratados, de 2 a 12 años de edad, con supresión virológica estable en regímenes que incluían estavudina o zidovudina, se les asignó aleatoriamente cambiar el tratamiento: estavudina o zidovudina se sustituyeron por tenofovir disoproxilo fumarato (n = 48) o se mantuvo su régimen inicial (n = 49) durante 48 semanas. A la semana 48, el 83 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y el 92 % en el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina tenían concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml. La diferencia en la proporción de pacientes con niveles < 400 copias/ml a la semana 48 se debió principalmente a un mayor número de interrupciones en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Cuando se excluyeron los datos faltantes, el 91 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y el 94 % en el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina tenían concentraciones de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml a la semana 48.

Se han notificado casos de disminución de la DMO en pacientes pediátricos. En pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato o estavudina o zidovudina, los índices Z promedio de DMO lumbar fueron -1,034 y -0,498, y los índices Z promedio de DMO total del cuerpo fueron -0,471 y -0,386, respectivamente. Los cambios promedio a la semana 48 (final de la fase aleatorizada) fueron 0,032 y 0,087 para los índices Z de DMO lumbar y -0,184 y -0,027 para los índices Z de DMO total del cuerpo con tenofovir disoproxilo fumarato y estavudina o zidovudina, respectivamente. Los cambios promedio en la columna lumbar a la semana 48 fueron similares en los grupos de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y estavudina o zidovudina. El coeficiente promedio de cambio de DMO total del cuerpo en el grupo de tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fue menor que en el grupo de tratamiento con estavudina o zidovudina. Tratar solo con tenofovir disoproxilo fumarato y no recibir tratamiento con estavudina o zidovudina conduce a una pérdida significativa (> 4 %) de DMO lumbar a la semana 48. El índice Z de DMO disminuyó en -0,012 en la columna lumbar y en -0,338 en el cuerpo total en 64 personas que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato durante 96 semanas. Los índices Z de DMO no se corrigieron según crecimiento y peso corporal.

En el estudio GS-US-104-0352, 4 de 89 pacientes pediátricos expuestos a tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas correspondientes a tubulopatía renal proximal (tiempo medio de exposición a tenofovir disoproxilo fumarato: 104 semanas).

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de emtricitabina/tenofovir a voluntarios sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se absorben rápidamente, y tenofovir disoproxilo se convierte en tenofovir. Las concentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir en suero se observan entre 0,5 y 3,0 horas tras la ingesta en ayunas. La ingesta de emtricitabina/tenofovir con alimentos retrasó aproximadamente tres cuartos de hora el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir y aumentó el valor de AUC y Cmax de tenofovir aproximadamente en un 35 % y 15 %, respectivamente, con alimentos ricos en grasas o ligeros, en comparación con la ingesta en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda tomar el medicamento con alimentos.

Reparto. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente.

Tras la administración oral, emtricitabina o tenofovir disoproxilo se distribuyen ampliamente por todo el organismo. In vitro, la unión de emtricitabina a las proteínas plasmáticas humanas fue < 4 % y no dependió de la concentración en el rango de 0,02 a 200 mcg/ml. In vitro, la unión de tenofovir a proteínas plasmáticas o proteínas séricas fue menor del 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en el rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 mcg/ml.

Biotransformación. El metabolismo de emtricitabina es limitado. La biotransformación de emtricitabina incluye la oxidación de la parte tiólica formando un diastereómero 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9 % de la dosis) y la conjugación con ácido glucurónico formando el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4 % de la dosis). Estudios in vitro mostraron que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, emtricitabina no inhibe la uridina-5'-difosfoglucuroniltransferasa, la enzima responsable de la glucuronidación.

Eliminación. Emtricitabina se elimina principalmente por vía renal (aproximadamente el 86 %) y (aproximadamente el 14 %) el 13 % de la dosis de emtricitabina se detectó en orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina fue en promedio 307 ml/min. Tras la absorción oral, el periodo de semieliminación de emtricitabina es aproximadamente de 10 horas.

Tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema de transporte tubular activo, y tras la administración intravenosa, aproximadamente el 70-80 % de la dosis se excreta sin cambios en orina. El aclaramiento aparente medio de tenofovir es aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estimó en aproximadamente 210 ml/min, lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación de tenofovir es de 12 a 18 horas.

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios farmacocinéticos de emtricitabina o tenofovir en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Sexo. La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes de ambos sexos es similar.

Origen étnico. No hay diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de emtricitabina relacionadas con el grupo étnico. La farmacocinética de tenofovir no se ha estudiado específicamente en diferentes grupos étnicos.

Niños. No se han realizado estudios farmacocinéticos de la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato y emtricitabina en niños y adolescentes (menores de 18 años). La farmacocinética en estado estacionario de tenofovir se evaluó en 8 adolescentes infectados con VIH-1 (de 12 a 18 años) con peso corporal superior a 35 kg y en 23 niños infectados con VIH-1 de 2 a 12 años. La exposición a tenofovir alcanzada en estos pacientes que recibieron diariamente tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) por vía oral o 6,5 mg/kg de peso corporal de tenofovir disoproxilo (como fumarato) hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a la exposición en adultos que recibieron tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) una vez al día. No se han realizado estudios farmacocinéticos de tenofovir disoproxilo (como fumarato) en niños menores de 2 años.

En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños pequeños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.

Insuficiencia renal. No hay datos suficientes sobre la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir en pacientes con disfunción renal tras la administración simultánea de estos medicamentos por separado o en combinación. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron principalmente tras la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados con VIH con diferentes grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió según los valores basales de aclaramiento de creatinina (CrCl) (función renal normal con CrCl > 80 ml/min; alteraciones leves: CrCl = 50-79 ml/min; alteraciones moderadas: CrCl = 30-49 ml/min; alteraciones graves: CrCl = 10-29 ml/min). La exposición media (% CV – coeficiente de variación) a emtricitabina aumentó de 12 mcg•h/ml (25 %) en pacientes con función renal normal a 20 mcg•h/ml (6 %), 25 mcg•h/ml (23 %) y 34 mcg•h/ml (6 %) en personas con alteraciones leves, moderadas y graves de la función renal, respectivamente.

La exposición media (%CV) a tenofovir aumentó de 12 mcg•h/ml (25 %) en pacientes con función renal normal a 20 mcg•h/ml (6 %), 25 mcg•h/ml (23 %) y 34 mcg•h/ml (6 %) en pacientes con alteraciones leves, moderadas y graves de la función renal, respectivamente.

La exposición media (%CV) a tenofovir aumentó de 2185 ng•h/ml (12 %) en pacientes con función renal normal a 3064 ng•h/ml (30 %), 6009 ng•h/ml (42 %) y 15 985 ng•h/ml (45 %) en pacientes con alteraciones leves, moderadas y graves de la función renal, respectivamente.

Se espera que un intervalo de dosificación aumentado de emtricitabina/tenofovir en pacientes con insuficiencia renal moderada conduzca, en comparación con pacientes con función renal normal, a una Cmax más alta y un nivel Cmin más bajo.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requieren hemodiálisis, la exposición a emtricitabina aumentó significativamente durante 72 horas hasta 53 mcg•h/ml (19 %) y la exposición a tenofovir durante 48 horas hasta 42 857 ng•h/ml (29 %).

Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina en pacientes infectados con VIH con disfunción renal. En un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina basal entre 50 y 60 ml/min, la administración diaria del medicamento provocó un aumento de 2 a 4 veces en la exposición a tenofovir y empeoramiento de la función renal.

No se han realizado estudios farmacocinéticos de emtricitabina y tenofovir en niños con insuficiencia renal. No hay datos disponibles para formular recomendaciones de dosis (ver secciones «Precauciones de uso», «Vía de administración y dosis»).

Insuficiencia hepática. No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes con insuficiencia hepática.

La farmacocinética de emtricitabina no ha sido estudiada en pacientes no infectados con el virus de la hepatitis B (HBV) con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en pacientes infectados con HBV fue similar a la observada en voluntarios sanos sin HBV y en pacientes infectados con VIH.

Se administró una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a pacientes no infectados con VIH con diferentes grados de insuficiencia hepática, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no cambiaron significativamente en pacientes con insuficiencia hepática, lo que indica que no es necesaria la ajuste de dosis en estos pacientes. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ de tenofovir fueron 223 ng/ml (34,8 %) y 2050 ng•h/ml (50,8 %), respectivamente, en pacientes sin insuficiencia hepática, frente a 289 ng/ml (46 %) y 2310 ng•h/ml (43,5 %) en pacientes con insuficiencia hepática moderada y 305 ng/ml (24,8 %) y 2740 ng•h/ml (44 %) en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tavin-EM se indica en la terapia antirretroviral combinada para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1. El medicamento también se indica para el tratamiento de adolescentes infectados por el VIH-1 de 12 a 18 años de edad con resistencia a inhibidores de la transcriptasa inversa o toxicidad que excluya el uso de medicamentos de primera línea (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Está contraindicado en niños menores de 12 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Dado que el medicamento contiene emtricitabina y tenofovir disoproxil, cualquier interacción que se produzca con estas sustancias por separado también puede ocurrir con Tavin-EM.

La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y tenofovir no se vio afectada cuando emtricitabina y tenofovir disoproxil se administraron conjuntamente, en comparación con la administración de cada medicamento por separado.

Estudios in vitro y estudios clínicos de interacción farmacocinética han demostrado que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre emtricitabina y tenofovir disoproxil con otros medicamentos es baja.

No se recomienda la administración concomitante.

Tavin-EM no debe tomarse simultáneamente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), tenofovir alafenamida o análogos de citidina como la lamivudina (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). Tavin-EM no debe tomarse simultáneamente con adefovir dipivoxil.

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de Tavin-EM y didanosina (véase la sección «Instrucciones especiales de uso» y la tabla 1).

Medicamentos excretados por los riñones. Dado que emtricitabina y tenofovir se excretan principalmente por los riñones, la administración concomitante de Tavin-EM con otros medicamentos que se excretan mediante secreción tubular activa (por ejemplo, cidofovir) podría aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina y/o de los medicamentos concomitantes debido a la competencia por esta vía de eliminación.

Debe evitarse el uso de Tavin-EM junto con la administración concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos, incluyendo aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Otras interacciones.

Las interacciones entre Tavin-EM o sus componentes y otros medicamentos se presentan en la tabla 1 a continuación (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «2 r/d» y una vez al día con «1 r/d»). Si es posible, los intervalos de confianza del 90 % se indican entre paréntesis.

Tabla 1. Interacciones entre el medicamento Tavin-EM o su(s) componente(s) y otros medicamentos

Tabla 1

NC – no calculado

1 Datos obtenidos con la administración concomitante con ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con 12 horas de diferencia) produjo resultados similares.

2 Metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

Características de uso.

Transmisión del VIH. Dado que no se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante tratamiento antirretroviral con Tavin-EM reduzca significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede excluirse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas según las recomendaciones nacionales.

Pacientes con cepas de VIH-1 con mutaciones.

Debe evitarse el uso de Tavin-EM en pacientes previamente tratados con medicamentos antirretrovirales que presenten cepas de VIH-1 con la mutación K65R (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con VIH y coinfección con virus de hepatitis B o C.

Los pacientes infectados por el VIH con hepatitis crónica B o C que reciben terapia antirretroviral tienen un riesgo aumentado de reacciones adversas graves y potencialmente fatales relacionadas con el hígado.

Los médicos deben consultar las directrices vigentes sobre el tratamiento del VIH para el control de la infección por VIH en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B (HBV) o C (HCV).

Al prescribir terapia antiviral concomitante para la hepatitis B o C, también se deben consultar las instrucciones correspondientes para el uso de estos medicamentos (ver sección «Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir»).

El tenofovir (fumarato de disoproxilo) está indicado para el tratamiento del virus de la hepatitis B, y la emtricitabina ha demostrado actividad contra el virus de la hepatitis B en estudios farmacodinámicos. Sin embargo, la seguridad y eficacia de Tavin-EM para el tratamiento de pacientes con infección crónica por HBV no han sido establecidas.

La interrupción del tratamiento con el medicamento en pacientes con coinfección por VIH y HBV puede asociarse con un empeoramiento hepático agudo grave. Los pacientes con coinfección por VIH y HBV que interrumpan el tratamiento deben ser vigilados cuidadosamente mediante evaluaciones clínicas y pruebas de laboratorio durante varios meses tras la interrupción. Puede ser necesario reiniciar el tratamiento para la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la reactivación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

Enfermedades hepáticas.

No se han establecido la seguridad y eficacia del uso de Tavin-EM en pacientes con alteraciones hepáticas significativas preexistentes. La farmacocinética del tenofovir ha sido estudiada en pacientes con alteraciones hepáticas, y no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes. No se ha estudiado la farmacocinética de la emtricitabina en pacientes con insuficiencia hepática. Debido al escaso metabolismo hepático y a la excreción renal de la emtricitabina, es poco probable que los pacientes con alteración hepática requieran ajuste de dosis de Tavin-EM (ver secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Los pacientes con alteraciones previas de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada, y deben ser vigilados según la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Efecto sobre los riñones y huesos en adultos.

Efecto sobre los riñones.

La emtricitabina y el tenofovir se eliminan principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones de la función renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal asociadas con el uso de fumarato de tenofovir disoproxilo (ver sección «Reacciones adversas»).

Vigilancia renal.

Antes de iniciar el tratamiento de la infección por VIH-1 con Tavin-EM, se recomienda determinar la depuración de creatinina en todos los pacientes. En pacientes sin factores de riesgo de enfermedad renal, se recomienda realizar controles de la función renal (depuración de creatinina y fosfato en suero) a las 2-4 semanas tras el inicio del tratamiento y cada 3-6 meses posteriormente. En pacientes con riesgo de enfermedad renal, debe realizarse un control más frecuente de la función renal.

Ver también «Uso concomitante con otros medicamentos» más adelante.

Tratamiento renal en pacientes infectados por VIH-1.

Si el fosfato en suero es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la depuración de creatinina disminuye a <50 ml/min en cualquier paciente que reciba Tavin-EM, la función renal debe reevaluarse dentro de una semana, incluyendo la determinación de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección «Reacciones adversas»). Debe suspenderse el tratamiento con Tavin-EM en pacientes con depuración de creatinina <50 ml/min o con concentración sérica de fosfato reducida a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También debe considerarse la suspensión del tratamiento con Tavin-EM ante una disminución progresiva de la función renal si no se identifica otra causa. La seguridad del uso de Tavin-EM sin efecto sobre los riñones ha sido parcialmente estudiada en pacientes infectados por VIH-1 con alteraciones de la función renal (CrCl <80 ml/min). Para pacientes infectados por VIH-1 con depuración de creatinina de 30-49 ml/min, se recomienda ajustar los intervalos de dosificación (ver sección «Posología y forma de administración»). Datos limitados de estudios clínicos sugieren que los intervalos prolongados entre dosis no son óptimos y pueden provocar mayor toxicidad y posiblemente una respuesta desconocida. Además, en un pequeño estudio clínico en pacientes con CrCl de 50-60 ml/min que recibieron fumarato de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina cada 24 horas, se observó un aumento de 2 a 4 veces en los niveles de tenofovir y un deterioro de la función renal (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Por tanto, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo y vigilarse estrechamente la función renal si Tavin-EM se administra a pacientes con CrCl <60 ml/min. Además, debe controlarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento en pacientes que toman Tavin-EM con intervalos prolongados entre dosis. No se recomienda el uso de Tavin-EM en pacientes con alteraciones renales significativas (depuración de creatinina <30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis, ya que la tableta combinada no permite reducir adecuadamente la dosis (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Efecto sobre los huesos.

Las alteraciones óseas (que rara vez fueron causa de fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal. Si se sospecha de anomalías óseas, se deben obtener consultas especializadas.

Efecto sobre los huesos.

Las anomalías óseas (que a veces fueron causa de fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (ver sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de anomalías óseas, se deben obtener consultas especializadas.

En ambos grupos de pacientes en un ensayo clínico controlado a la semana 144, que comparó fumarato de tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes no tratados previamente con antirretrovirales, se observó una disminución leve de la DMO en la cadera y la columna vertebral. La disminución de la DMO en la columna vertebral y los cambios en los biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores en el grupo tratado con fumarato de tenofovir disoproxilo durante 144 semanas. La disminución de la DMO en la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, después de 144 semanas no se observó un riesgo aumentado de fracturas ni desviaciones clínicamente significativas del estado óseo normal.

En otros estudios (prospectivos y transversales), la mayor disminución de la DMO se observó en pacientes que recibieron fumarato de tenofovir disoproxilo como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasas potenciado. Deben considerarse regímenes alternativos de tratamiento para pacientes con osteoporosis y alto riesgo de fracturas.

Efecto sobre los riñones y huesos en grupos pediátricos.

Existe incertidumbre sobre el efecto a largo plazo del fumarato de tenofovir disoproxilo sobre los huesos y la toxicidad renal. Además, no puede determinarse completamente la reversibilidad de la toxicidad renal. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario individualizado para evaluar la relación beneficio-riesgo del tratamiento, tomar decisiones sobre la vigilancia adecuada durante el tratamiento (incluyendo la decisión de interrumpirlo) y considerar la necesidad de suplementación.

Efecto sobre los riñones.

Se han notificado reacciones adversas relacionadas con la tubulopatía renal proximal en pacientes pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a 12 años en el estudio clínico GS-US-104-0352 (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Vigilancia renal.

Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la función renal (depuración de creatinina y fosfato en suero) y controlarse durante el tratamiento de la misma manera que en adultos infectados por VIH-1 (ver arriba).

Control de la función renal.

Si el nivel de fosfato en suero es <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba tenofovir y emtricitabina, debe realizarse un seguimiento repetido de la función renal dentro de una semana, incluyendo la determinación de glucosa y potasio en sangre y glucosa en orina. Si se sospecha o se detecta una anomalía renal, debe consultarse con un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento. También debe considerarse la interrupción del tratamiento con tenofovir y emtricitabina ante una disminución progresiva de la función renal si no se identifica otra causa.

Uso concomitante con otros medicamentos y riesgo de toxicidad renal.

Se aplican las mismas recomendaciones que en adultos (ver sección «Uso concomitante con otros medicamentos» más adelante).

Insuficiencia renal.

No se recomienda el uso de tenofovir y emtricitabina en pacientes pediátricos con alteraciones de la función renal. No debe iniciarse el tratamiento con el medicamento en pacientes pediátricos con alteraciones renales, y debe interrumpirse en aquellos pacientes pediátricos en los que se desarrolle insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir y emtricitabina.

Efecto sobre los huesos.

El fumarato de tenofovir disoproxilo puede provocar una disminución de la DMO. Las consecuencias a largo plazo de los cambios en la DMO relacionados con el fumarato de tenofovir disoproxilo sobre la salud ósea y el riesgo de fracturas aún son desconocidas (ver sección «Farmacodinámica»). Si se detectan alteraciones óseas o se sospecha de ellas en pacientes pediátricos, debe consultarse con un endocrinólogo y/o nefrólogo.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede observarse aumento de peso y niveles de lípidos y glucosa en suero. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con la mejora de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos, el tratamiento puede influir en los niveles de lípidos, pero no hay evidencia sustancial sobre el aumento de peso atribuible a medicamentos específicos. Las directrices actualizadas sobre el tratamiento de la infección por VIH recomiendan el control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. En caso de necesidad clínica, deben controlarse los trastornos de los lípidos.

Alteraciones de la función mitocondrial tras exposición intrauterina.

Los análogos nucleosídicos y nucleotídicos pueden afectar significativamente la función mitocondrial, especialmente la estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos expuestos a análogos nucleosídicos durante la gestación y/o el período posnatal; esto afecta principalmente a regímenes que incluyen zidovudina. Los principales eventos adversos notificados fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estos eventos suelen ser transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas tardías (hipertensión arterial, convulsiones, comportamiento anormal). No se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estos resultados deben considerarse en cualquier niño expuesto a análogos nucleosídicos o nucleotídicos durante la gestación, especialmente si se diagnostican condiciones neurológicas de etiología desconocida. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la TARV, puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede provocar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones suelen observarse durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARV. Ejemplos típicos incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, administrarse tratamiento.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el contexto de reactivación inmune, aunque el tiempo hasta la aparición de la enfermedad ha sido muy variable y estos eventos pueden ocurrir varios meses tras el inicio del tratamiento.

Infecciones oportunistas.

Los pacientes infectados por VIH-1 que toman tenofovir y emtricitabina o cualquier otro medicamento antirretroviral pueden seguir siendo susceptibles a infecciones oportunistas y desarrollar otras complicaciones de la infección por VIH, por lo que deben permanecer bajo vigilancia clínica continua por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave y alto índice de masa corporal), se han observado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada y/o con TARV prolongada. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a un médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Uso concomitante con otros medicamentos.

Debe evitarse el uso de Tavin-EM con medicamentos nefrotóxicos administrados simultáneamente o recientemente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no puede evitarse la administración concomitante de Tavin-EM y medicamentos nefrotóxicos, debe vigilarse semanalmente la función renal.

En pacientes infectados por VIH-1 que recibieron fumarato de tenofovir disoproxilo y tenían factores de riesgo de alteración renal, se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas o múltiples de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Si Tavin-EM se administra junto con AINE, debe vigilarse cuidadosamente la función renal.

Un mayor riesgo de deterioro de la función renal se observa en pacientes infectados por VIH-1 que reciben fumarato de tenofovir disoproxilo en combinación con un inhibidor de proteasas potenciado con ritonavir o cobicistat. Estos pacientes requieren un control estricto de la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe evaluarse cuidadosamente el uso concomitante de fumarato de tenofovir disoproxilo con un inhibidor de proteasas potenciado en pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal.

No debe administrarse Tavin-EM simultáneamente con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo (como fumarato), tenofovir alafenamida o análogos de citidina como lamivudina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No debe administrarse Tavin-EM simultáneamente con adefovir dipivoxilo.

Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir.

Se ha demostrado que el uso concomitante de fumarato de tenofovir disoproxilo con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir aumenta la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se administra junto con un régimen anti-VIH que incluye fumarato de tenofovir disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).

No se ha establecido la seguridad del uso de fumarato de tenofovir disoproxilo cuando se administra concomitantemente con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales del uso concomitante, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de disfunción renal. En pacientes que toman ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir simultáneamente con fumarato de tenofovir disoproxilo y un inhibidor de proteasas potenciado anti-VIH, deben vigilarse las reacciones adversas relacionadas con el fumarato de tenofovir disoproxilo.

Uso concomitante de fumarato de tenofovir disoproxilo y didanosina.

No se recomienda el uso concomitante del medicamento, ya que aumenta la exposición sistémica a didanosina en un 40-60 %, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace letal. El uso concomitante de fumarato de tenofovir disoproxilo y didanosina a una dosis diaria de 400 mg se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). La dosis reducida de 250 mg de didanosina administrada con fumarato de tenofovir disoproxilo se ha asociado con informes de alta tasa de fracaso virológico en varios estudios combinados.

Terapia triple con nucleósidos.

Se han notificado altas tasas de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes infectados por VIH-1 cuando el fumarato de tenofovir disoproxilo se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina una vez al día. Existe una estrecha similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y similitud en la farmacocinética y farmacodinámica de estos dos medicamentos. Por lo tanto, pueden presentarse los mismos problemas si se administra Tavin-EM con un tercer análogo nucleosídico.

Pacientes de edad avanzada.

No se ha estudiado el efecto de Tavin-EM en personas de 65 años o más. Las personas de 65 años o más suelen tener función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al administrar Tavin-EM a estos pacientes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Una pequeña cantidad de datos sobre embarazos (300-1000 embarazos completados) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido relacionadas con emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales sobre emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo no mostraron toxicidad reproductiva. Por lo tanto, puede usarse el medicamento durante el embarazo si es necesario.

Lactancia.

Se ha detectado emtricitabina y tenofovir en la leche materna humana. No hay suficiente información sobre las consecuencias del efecto de emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes, por lo que no debe usarse Tavin-EM durante la lactancia.

Generalmente no se recomienda que las mujeres infectadas por VIH amamanten a sus hijos en ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH al niño.

Fertilidad.

No hay datos sobre el efecto del medicamento en humanos. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales de emtricitabina y fumarato de tenofovir disoproxilo sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir automóviles y utilizar máquinas, pero los pacientes deben informarse sobre la posible aparición de mareo durante el tratamiento tanto con emtricitabina como con fumarato de tenofovir disoproxilo.

Vía de administración y dosis.

Tavin-EM debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosificación.

Tratamiento de la infección por VIH en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 35 kg: 1 comprimido una vez al día.

Para el tratamiento de la infección por VIH-1 existen disponibles los medicamentos individuales de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato, si se requiere interrumpir o ajustar la dosis de alguno de los componentes del medicamento Tavin-EM (ver la «Ficha técnica» de estos medicamentos).

Si han pasado menos de 12 horas desde el momento habitual de la dosis olvidada de Tavin-EM, se debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible y continuar con el horario habitual. Si desde la última toma de Tavin-EM han pasado más de 12 horas y ya casi es la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con la dosificación habitual según el horario establecido.

Si se produce vómito dentro de la primera hora tras la ingestión de Tavin-EM, se debe tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de una hora después de la ingestión de Tavin-EM, no es necesario tomar otra dosis.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. No es necesario modificar la dosis (ver sección «Farmacocinética»).

Alteraciones renales. La emtricitabina y el tenofovir se eliminan por orina; el efecto de la emtricitabina y el tenofovir aumenta en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Adultos con insuficiencia renal. Se puede utilizar Tavin-EM en pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) < 80 ml/min solo si el beneficio potencial se considera superior al riesgo (ver tabla 2).

Tabla 2

Recomendaciones de dosificación para adultos con insuficiencia renal

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se recomienda el uso de Tavin-EM en pacientes menores de 18 años con alteraciones de la función renal (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones hepáticas. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática (ver secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso»).

Niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Tavin-EM en niños menores de 12 años (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Vía oral. Las tabletas de Tavin-EM deben tomarse durante las comidas.

Las tabletas pueden triturarse y disolverse en aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o jugo de uva, y administrarse inmediatamente.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Tavin-EM en niños menores de 12 años (ver sección «Farmacocinética»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas»). Si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar. Hasta un 30 % de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10 % de la dosis de tenofovir pueden eliminarse mediante hemodiálisis. No se sabe si la emtricitabina o el tenofovir se eliminan mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad.

En un estudio clínico abierto y aleatorizado con participación de adultos (GS-01-934, véase la sección «Farmacodinamia»), las reacciones adversas más frecuentes probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo fumarato fueron náuseas (12 %) y diarrea (7 %). El perfil de seguridad de la emtricitabina y del tenofovir disoproxilo fumarato en este estudio fue consistente con la experiencia previa de uso de cada uno de estos componentes por separado junto con otros medicamentos antirretrovirales.

Tabla resumida de reacciones adversas.

Las reacciones adversas que posiblemente estuvieron relacionadas con los componentes del medicamento Tavin-EM y que se observaron en estudios clínicos y tras la comercialización en pacientes infectados por el VIH-1 se enumeran en la tabla 3 a continuación, clasificadas por sistemas orgánicos y frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100) o rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Tabla 3: Reacciones adversas asociadas con el medicamento Tavin-EM y sus componentes principales, basadas en estudios clínicos y experiencia poscomercialización

Tabla 3

1 Una reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía proximal renal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.

2 La anemia fue frecuente, el cambio de color de la piel (hiperpigmentación) fue muy frecuente cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos.

3 Esta reacción adversa fue identificada durante la vigilancia poscomercialización, pero no se observó en estudios clínicos aleatorizados y controlados en adultos ni en estudios clínicos de tratamiento del VIH con emtricitabina en niños, ni en estudios clínicos aleatorizados y controlados o en el programa de acceso ampliado con tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron emtricitabina en el marco de estudios clínicos aleatorizados y controlados y del programa de acceso ampliado (n = 1563), o tenofovir disoproxilo fumarato en el marco de estudios clínicos aleatorizados y controlados y del programa de acceso ampliado (n = 7319).

Descripción de reacciones adversas individuales.

Insuficiencia renal. Dado que el medicamento Tavin-EM puede provocar alteraciones renales, se recomienda vigilar la función renal. La tubulopatía renal proximal generalmente mejoró o se resolvió tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por el VIH, la disminución del aclaramiento de creatinina no desapareció completamente, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo basales de alteración renal, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos) tienen un riesgo aumentado de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto aumenta en un 40-60 % la exposición a didanosina, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

Parámetros metabólicos: Durante la terapia antirretroviral, el peso corporal, los niveles de lípidos en sangre y la glucosa pueden aumentar (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada, puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves), aunque el tiempo registrado hasta la aparición de la enfermedad fue muy variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo, enfermedad por VIH avanzada o con uso prolongado de terapia antirretroviral combinada. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada. No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes de 65 años o más. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal reducida, por lo que se debe tener precaución al administrar Tavin-EM a pacientes de edad avanzada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

La evaluación de reacciones adversas con emtricitabina se basa en tres estudios pediátricos (n = 169), en los que pacientes infectados por el VIH de entre 4 meses y 18 años recibieron tratamiento con emtricitabina en combinación con otros medicamentos antirretrovirales: pacientes que iniciaban tratamiento (n = 123) y pacientes previamente tratados (n = 46). Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, la anemia (9,5 %) y los cambios en el color de la piel (31,8 %) ocurrieron con mayor frecuencia en los estudios clínicos en niños que en adultos (véase la sección «Reacciones adversas», tabla resumida de reacciones adversas).

La evaluación de reacciones adversas con tenofovir disoproxilo fumarato se basa en dos estudios aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352), en los que 184 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 (de 2 a 18 años) recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. El tratamiento duró 48 semanas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Las reacciones adversas en pacientes pediátricos tratados con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en estudios clínicos con adultos (véase la sección «Farmacodinamia», «Reacciones adversas»).

En pacientes pediátricos se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea. En adolescentes infectados por el VIH-1 (de 12 a 18 años), los valores Z de DMO con tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que en aquellos que recibieron placebo. En niños infectados por el VIH-1 (de 2 a 15 años), los valores Z de DMO registrados en pacientes que cambiaron a tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que en aquellos que continuaron con regímenes que contenían estavudina o zidovudina.

En el estudio GS-US-104-0352, 89 pacientes pediátricos con una edad media de 7 años (de 2 a 15 años) recibieron tenofovir disoproxilo fumarato durante un promedio de 313 semanas. Cuatro de los 89 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, específicamente tubulopatía renal proximal. En 7 pacientes se midió la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m². Entre ellos, dos pacientes presentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG durante la terapia, que mejoró tras la interrupción del tenofovir disoproxilo fumarato.

Otros grupos especiales de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en todos los adultos con insuficiencia renal que toman Tavin-EM. No se recomienda el uso de Tavin-EM en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Pacientes con infecciones concomitantes por VIH/virus de la hepatitis B o C. El perfil de reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo fumarato en un número limitado de pacientes infectados por el VIH que también estaban infectados con el virus de la hepatitis B (n = 13) y C (n = 26) durante el estudio GS-01-934 fue similar al observado en pacientes infectados por el VIH sin infección concomitante. Sin embargo, como cabría esperar en esta población de pacientes, las elevaciones de las transaminasas ocurrieron con mayor frecuencia que en la población general de infectados por el VIH.

Empeoramiento del hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la interrupción del tratamiento, en pacientes infectados con el virus de la hepatitis B se han observado signos clínicos y de laboratorio de empeoramiento de la hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 comprimidos en un frasco de plástico que contiene un recipiente con gel de sílice. Un frasco de plástico por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parcela nº P-1 y P-2, ITBT Park, Fase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.