Тамоксифен "ебеве"

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАМОКСИФЕН «ЭБЕВЕ» (TAMOXIFEN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: tamoxifen citrate;

1 таблетка содержит 30,4 мг тамоксифена цитрата (что эквивалентно 20 мг тамоксифена);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: почти белого цвета, круглые таблетки с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты гормонов и аналогичные препараты. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом эстрогенов. Он также может обладать частичными или полными агонистическими свойствами в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека преобладает антиэстрогенный эффект, который объясняется связыванием тамоксифена с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогенов и блокированием действия эстрадиола.

Фармакокинетика.

При пероральном применении тамоксифен быстро абсорбируется. Максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови достигается через 4–7 часов после приёма, а равновесная концентрация — после 4–6 недель терапии. После однократного приёма тамоксифена в виде раствора максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови добровольцев-мужчин составляла 42 мкг/л, а концентрация метаболита N-дезметилтамоксифена — 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифена и его метаболита составляли соответственно 4 и 9 суток. Соотношение концентраций N-дезметилтамоксифена и тамоксифена в крови постепенно увеличивается — примерно с 20 % после приёма первой дозы до 200 % в равновесном состоянии, вероятно, вследствие более длительного периода полувыведения метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе

20 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови пациентов составляла 310 мкг/л (диапазон 164–494 мкг/л), а N-дезметилтамоксифена — 481 мкг/л (диапазон 300–851 мкг/л).

При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/сут концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в тканях опухоли составляли соответственно 5,4–117 нг/мг (в среднем 25,1 нг/мг) белка и 7,8–210 нг/мг (в среднем 52 нг/мг) белка. Концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в плазме крови составляли соответственно 27–520 нг/мл (в среднем 300 нг/мл) и 210–761 нг/мл (в среднем 462 нг/мл). Более чем на 99 % тамоксифен связывается с белками плазмы крови.

В организме человека тамоксифен метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Экскреция исходного соединения с мочой очень незначительна. Основным путём метаболической трансформации тамоксифена у человека является деметилирование с образованием активного метаболита N-дезметилтамоксифена, а затем N-деметилирование с образованием N-дездиметил метаболита.

Процесс элиминации тамоксифена имеет двухфазный характер. У женщин период полувыведения в начальной фазе составляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе — приблизительно 7 суток. Период полувыведения N-дезметилтамоксифена составляет приблизительно 14 суток.

Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифена в плазме крови выше 70 мкг/л.

Особенности фармакокинетики тамоксифена и его основных метаболитов у пациентов пожилого возраста, у больных с нарушениями функции печени, а также при приёме натощак и после приёма пищи, вероятно, не изучались.

Клинические характеристики.

Показания.

• Адъювантная химиотерапия после первичного лечения рака молочной железы;
• Метастатический рак молочной железы.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к тамоксифену или к другим компонентам препарата.
• Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения.
• Тяжелая гиперкальциемия.
• Одновременное применение анастразола и тамоксифена.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении тамоксифена в сочетании с другими гормональными препаратами, содержащими эстрогены, возможно снижение эффективности обоих лекарственных средств (в частности, ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).

Сообщалось о повышении частоты тромбоэмболических событий при терапии тамоксифеном в сочетании с другими препаратами химиотерапии.

При комбинированном применении тамоксифена и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться склонность к кровотечениям во время возможной тромбоцитопенической фазы.

Применение тамоксифена в сочетании с антикоагулянтами кумаринового ряда, например, варфарином, может привести к значительному усилению антикоагулянтного эффекта. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты вместе с тамоксифеном, рекомендуется тщательно контролировать коагуляционный статус, особенно в начале лечения.

Одновременное применение тамоксифена и ингибиторов ароматазы при адъювантной терапии не показало повышения эффективности по сравнению с применением одного только тамоксифена.

Основным известным путем метаболизма тамоксифена у человека является деметилирование, обусловленное ферментами CYP3A4. В литературе сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии с индуктором CYP3A4 — рифампицином, в результате которого происходит снижение уровня тамоксифена в плазме крови.

Клиническая значимость этого снижения неизвестна.

В литературе сообщалось о фармакокинетических взаимодействиях с ингибиторами CYP2D6, которые влияют на снижение уровня активного метаболита тамоксифена — 4-гидрокси-N-дезметилтамоксифена (эндоксифена) — в плазме крови.

Препараты, ингибирующие активность цитохрома CYP2D6, снижают уровень концентрации эндоксифена, активного метаболита тамоксифена, на 65–75 %, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. В ходе отдельных исследований при одновременном применении препарата с некоторыми антидепрессантами — селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетином) — отмечалось снижение эффективности тамоксифена. Поэтому, по возможности, следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.

При применении анастразола в период лечения тамоксифеном не наблюдалось усиления эффективности по сравнению с терапией одним только тамоксифеном.

При одновременном применении тамоксифена и ингибитора ароматазы летрозола плазменные концентрации летрозола снизились на 37 %.

При сопутствующей терапии бромокриптином повышаются концентрации тамоксифена и его активного метаболита N-дезметилтамоксифена в сыворотке крови.

Особенности применения.

Больные с эстроген-рецептор-позитивными опухолями и пациентки в постменопаузе лучше реагируют на терапию тамоксифеном.

Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или почек, сахарным диабетом, тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе, а также офтальмологическими нарушениями.

У женщин пременопаузального возраста, принимающих тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможно прекращение менструаций.

Сообщалось о повышенной частоте развития изменений эндометрия, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки (преимущественно злокачественные мюллеровы смешанные опухоли) у пациентов, получавших тамоксифен. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифена.

Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцев в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении любых необычных симптомов (в частности, аномальных вагинальных кровотечений, нарушений менструального цикла, вагинальных выделений, боли или ощущения давления в области таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Необходимо внимательно наблюдать за признаками возможного развития гиперплазии эндометрия у пациентов, принимающих тамоксифен для профилактики рака молочной железы. При развитии атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен отменяют, назначают соответствующее лечение и оценивают целесообразность проведения гистерэктомии до продолжения терапии тамоксифеном.

В ходе клинических исследований после лечения тамоксифеном рака молочной железы отмечались случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии и не в противоположной молочной железе. Причинная связь этих событий не установлена, и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.

Сообщалось о нарушениях зрения, в частности снижении остроты зрения, помутнении роговицы, развитии катаракты и ретинопатии у пациентов, принимавших тамоксифен. Поэтому до начала терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления поражений роговицы или сетчатки, которые могут быть обратимыми при своевременной отмене препарата.

При наличии у пациента заболеваний печени в анамнезе необходимо тщательно контролировать функцию печени. У всех больных необходимо периодически определять количество форменных элементов крови (особенно тромбоцитов), показатели функции печени и почек, а также уровень кальция и глюкозы в сыворотке крови. С целью раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печени.

Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, в том числе тромбоцитов, показатели функции печени и уровень кальция в сыворотке крови.

Из печатных источников известно, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6 отмечается низкий уровень эндоксифена — одного из наиболее важных активных метаболитов тамоксифена. Одновременное применение препаратов, ингибирующих активность цитохрома CYP2D6, может привести к снижению концентрации активного метаболита — эндоксифена. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения сильных ингибиторов цитохрома CYP2D6, таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион.

При лечении тамоксифеном увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск возрастает у пациентов с высокой степенью ожирения, с увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов с раком молочной железы, у которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения длительного лечения антикоагулянтами. Если у пациента выявлена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарную терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых в прошлом были зафиксированы случаи тромбоэмболических явлений.

При отсроченной микрохирургической реконструкции груди тамоксифен может увеличить риск микрососудистых осложнений, связанных с трансплантированным лоскутом.

Применение тамоксифена может давать положительные результаты при проверке на допинг.

Влияние пищи на абсорбцию тамоксифена не изучалось. Однако маловероятно, что прием пищи может влиять на равновесные фармакокинетические показатели тамоксифена.

Препарат содержит лактозу, что следует учитывать пациентам с непереносимостью лактозы и галактозы.

В связи с лечением тамоксифеном наблюдались тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. При назначении лекарственного средства пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, препарат следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Если во время применения тамоксифена у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и никогда больше его не применять.

У пациентов с наследственным ангионевротическим отеком тамоксифен может индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Тамоксифен «Эбеве» противопоказан к применению в период беременности или кормления грудью. Сообщалось о единичных случаях спонтанных абортов и врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен во время беременности, однако причинная связь этих событий не установлена.

Перед началом терапии тамоксифеном необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Больные репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания лечения Тамоксифеном «Эбеве». С учетом возможного взаимодействия гормональные противозачаточные средства применять нельзя.

Тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в сутки подавляет лактацию у женщин, которая не восстанавливается даже после окончания терапии. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен и его активные метаболиты выводятся в грудное молоко, где накапливаются со временем, поэтому препарат не рекомендуется применять во время кормления грудью. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении лечения тамоксифеном должно учитывать важность приема лекарственного средства для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние тамоксифена на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов маловероятен. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об утомлении, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, у которых наблюдаются указанные симптомы, следует быть осторожными при управлении автотранспортом и использовании других механизмов.

Способ применения и дозы.

Начальная доза подбирается с учетом общего состояния пациента. Обычная доза составляет 20–40 мг в сутки, которую следует принимать однократно или разделить на два приема. Как правило, доза 20 мг/сутки достаточно эффективна для лечения. Продолжительность лечения зависит от тяжести и течения заболевания. Обычно лечение длительное.

Для адъювантной терапии раннего гормон-рецептор-позитивного подтипа рака молочной железы рекомендуемая продолжительность лечения составляет не менее 5 лет. Оптимальная продолжительность терапии тамоксифеном до сих пор не установлена.

Таблетки принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Лечение особых групп пациентов.

Для пожилых пациентов, а также пациентов с нарушением функции печени или почек коррекция дозы не требуется.

Дети.

Рекомендации по лечению детей тамоксифеном до сих пор не разработаны.

Передозировка.

Симптомы передозировки.

Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. Теоретически ожидается, что передозировка может привести к усилению антиэстрогенных побочных эффектов.

Случаи острой передозировки у человека не зарегистрированы. Данные о передозировке у людей ограничены. При дозах 160 мг/м² и выше наблюдались изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT), а при дозах 300 мг/м² в день — нейротоксичность (тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и вертиго).

Терапевтические мероприятия при передозировке.

Специфического антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Большинство из перечисленных ниже побочных эффектов являются обратимыми, часто исчезают после снижения дозы.

Для указания частоты побочных реакций используются следующие категории:

Очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1000 — <1/100), редко (≥ 1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии.

Буллёзный пемфигоид.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого числа пациентов с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном может развиваться гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, что является признаком реакции на терапию. Также могут увеличиваться существующие поражения кожи или появляться новые.

Терапия тамоксифеном ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений эндометрия, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности терапии тамоксифеном и примерно в 2–3 раза превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, не принимавших препарат. Также несколько возрастает частота случаев развития саркомы матки (преимущественно злокачественных смешанных мюллеровых опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы превышает потенциальный риск развития новообразований эндометрия.

Часто: миома матки.

Нечасто: рак эндометрия.

Редко: саркома матки (в основном смешанные мюллеровы злокачественные опухоли).

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Часто: транзиторная анемия.

Нечасто: лейкопения, транзиторная тромбоцитопения.

Редко: агранулоцитоз, нейтропения.

Очень редко: панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы.

Очень часто: приливы.

Нечасто: гиперкальциемия.

Нарушения метаболизма.

Очень часто: задержка жидкости в организме.

Часто: повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия.

Очень редко: тяжелая гипертриглицеридемия, иногда сопровождающаяся панкреатитом.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, головная боль, сонливость, нарушения чувствительности (парестезия, дисгевзия).

Психические расстройства.

Редко: депрессия.

Со стороны органов зрения.

Часто: снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от дозы тамоксифена и продолжительности терапии. Они могут быть частично обратимыми после прекращения лечения тамоксифеном.

Редко: оптическая нейропатия, неврит зрительного нерва (в отдельных случаях наблюдалась потеря зрения).

Со стороны сосудистой системы.

Часто: приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные события, судороги нижних конечностей, тромбоз, инсульт. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может возрастать риск тромбоэмболических осложнений, включая венозную тромбоэмболию: тромбоз глубоких вен, микроциркулярный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии.

Нечасто: инсульт.

Неизвестно: тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, запор, диарея.

Нечасто: панкреатит.

Редко: потеря вкусовой чувствительности, нарушения аппетита.

Со стороны печеночной и билиарной системы.

Часто: изменение уровня печеночных ферментов, жировая инфильтрация печени.

Нечасто: цирроз, жировой гепатоз.

Очень редко: холестаз, гепатит, желтуха, некротический гепатит, гепатоцеллюлярные поражения, печеночная недостаточность.

Иногда более тяжелые нарушения функции печени приводили к летальным исходам.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: кожные высыпания (в том числе сообщалось об отдельных случаях развития мультиформной эритемы или буллёзного пемфигоида).

Часто: алопеция, реакции гиперчувствительности, увеличение существующих или появление новых поражений кожи.

Редко: гипертрихоз, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, буллёзный пемфигоид, кожный васкулит, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Очень редко: также зарегистрированы случаи кожного красного волчанки.

Неизвестно: обострение наследственного ангионевротического отека.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: судороги ног, миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень часто: вагинальные выделения, нарушения менструального цикла и подавление менструаций в пременопаузе, вагинальные кровотечения.

Часто: зуд половых органов, увеличение размеров фиброидов матки, пролиферативные изменения эндометрия (эндометриальная неоплазия, гиперплазия и полипы, редко — эндометриоз).

Нечасто: рак эндометрия.

Редко: импотенция у мужчин, кистозный отек яичников, саркома матки (преимущественно смешанные мюллеровы злокачественные опухоли), вагинальные полипы.

Врождённые, наследственные и генетические нарушения.

Очень редко: хроническая гематопорфирия.

Общие расстройства и местные реакции.

Очень часто: приливы жара, частично обусловленные антиэстрогенным эффектом тамоксифена, утомляемость.

Редко: в начале терапии — боль в костях и в области поражённой ткани в ответ на терапию тамоксифеном.

Изменения лабораторных показателей.

Изменения липидного профиля сыворотки крови, повышение активности печеночных ферментов.

Травмы, отравления и осложнения процедур.

Очень редко: реакции на облучение.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

1. ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.
2. Салютас Фарма ГмбХ.

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности:

1. Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.
2. Отто-фон-Гюрке-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия.