Tamoxifeno "Ebewe"
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TAMOXIFEN «EBEWE» (TAMOXIFEN «EBEWE»)
Composición:
Principio activo: citrato de tamoxifeno;
1 tableta contiene 30,4 mg de citrato de tamoxifeno (equivalente a 20 mg de tamoxifeno);
Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio.
Forma farmacéutica. Tabletas.
Características físico-químicas principales: tabletas casi blancas, redondas, con una ranura en un lado.
Grupo farmacoterapéutico.
Antagonistas hormonales y preparados análogos. Agentes antiestrógenos. Código ATC L02B A01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El tamoxifeno es un potente antagonista no esteroideo de los estrógenos. También puede presentar propiedades agonistas parciales o completas, dependiendo del tipo de tejido del organismo y de la especie animal. En el ser humano predomina el efecto antiestrógeno, que se explica por la unión del tamoxifeno al dominio de unión hormonal del receptor de estrógenos y por la consecuente bloqueo de la acción del estradiol.
Farmacocinética.
Tras la administración oral, el tamoxifeno se absorbe rápidamente. La concentración máxima en plasma sanguíneo se alcanza entre 4 y 7 horas después de la ingestión, mientras que la concentración en estado de equilibrio se logra tras 4-6 semanas de tratamiento. Tras una dosis única de tamoxifeno en forma de solución, la concentración máxima de tamoxifeno en plasma sanguíneo en voluntarios masculinos fue de 42 \µg/l, y la concentración del metabolito N-desmetiltamoxifeno fue de 12 \µg/l. Los periodos de semivida del tamoxifeno y de su metabolito fueron de 4 y 9 días, respectivamente. La relación entre las concentraciones de N-desmetiltamoxifeno y tamoxifeno en sangre aumenta progresivamente, desde aproximadamente el 20 % tras la primera dosis hasta el 200 % en estado de equilibrio, probablemente debido al periodo de semivida más prolongado del metabolito. Durante el tratamiento con tamoxifeno a una dosis de
20 mg dos veces al día, la concentración media en estado de equilibrio de tamoxifeno en plasma sanguíneo de los pacientes fue de 310 \µg/l (rango: 164-494 \µg/l), y la de N-desmetiltamoxifeno fue de 481 \µg/l (rango: 300-851 \µg/l).
Durante el tratamiento con tamoxifeno a una dosis de 40 mg/día, las concentraciones de tamoxifeno y de N-desmetiltamoxifeno en el tejido tumoral fueron de 5,4-117 ng/mg (media: 25,1 ng/mg) de proteína y de 7,8-210 ng/mg (media: 52 ng/mg) de proteína, respectivamente. Las concentraciones de tamoxifeno y N-desmetiltamoxifeno en plasma sanguíneo fueron de 27-520 ng/ml (media: 300 ng/ml) y de 210-761 ng/ml (media: 462 ng/ml), respectivamente. Más del 99 % del tamoxifeno se une a las proteínas del plasma sanguíneo.
En el organismo humano, el tamoxifeno se metaboliza en el hígado y se elimina principalmente por la bilis. La excreción del compuesto original por la orina es muy escasa. La vía principal de transformación metabólica del tamoxifeno en humanos es la desmetilación, que produce el metabolito activo N-desmetiltamoxifeno, seguido de una nueva desmetilación para formar el metabolito N-didesmetil.
El proceso de eliminación del tamoxifeno tiene un carácter bifásico. En mujeres, el periodo de semivida en la fase inicial es de 7 a 14 horas, y en la fase terminal es de aproximadamente 7 días. El periodo de semivida del N-desmetiltamoxifeno es de aproximadamente 14 días.
La respuesta clínica al tratamiento se observa con una concentración de tamoxifeno en plasma sanguíneo superior a 70 \µg/l.
Probablemente no se han estudiado las características farmacocinéticas del tamoxifeno y de sus principales metabolitos en pacientes de edad avanzada, en pacientes con alteraciones de la función hepática, ni tras la administración en ayunas o después de las comidas.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Quimioterapia adyuvante tras el tratamiento primario del cáncer de mama;
- Cáncer de mama metastásico.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al tamoxifeno o a cualquiera de los componentes del medicamento.
- Trombocitopenia grave, leucopenia.
- Hipercalcemia grave.
- Administración concomitante de anastrozol y tamoxifeno.
- Embarazo y período de lactancia.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Cuando se utiliza tamoxifeno en combinación con otros medicamentos hormonales que contienen estrógenos, es posible una reducción de la eficacia de ambos fármacos (incluyendo un efecto anticonceptivo no fiable de los medicamentos correspondientes).
Se han notificado aumentos en la frecuencia de eventos tromboembólicos durante el tratamiento con tamoxifeno en combinación con otros agentes de quimioterapia.
Cuando se administra tamoxifeno junto con inhibidores de la agregación plaquetaria, puede aumentar la tendencia al sangrado durante la posible fase trombocitopénica.
La administración conjunta de tamoxifeno con anticoagulantes del grupo de las cumarinas, por ejemplo, warfarina, puede provocar un potenciación significativa del efecto anticoagulante. Se recomienda un control riguroso del estado de coagulación en los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos junto con tamoxifeno, especialmente al inicio del tratamiento.
La administración concomitante de tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa durante la terapia adyuvante no ha demostrado un aumento de la eficacia en comparación con el uso exclusivo de tamoxifeno.
La principal vía conocida del metabolismo del tamoxifeno en humanos es la desmetilación, mediada por las enzimas CYP3A4. En la literatura se ha descrito una interacción farmacocinética con rifampicina, un inductor del CYP3A4, que provoca una disminución de los niveles plasmáticos de tamoxifeno.
La relevancia clínica de esta disminución es desconocida.
En la literatura también se han descrito interacciones farmacocinéticas con inhibidores del CYP2D6, que afectan a la reducción del nivel del metabolito activo del tamoxifeno, el 4-hidroxi-N-desmetiltamoxifeno (endoxifeno), en plasma.
Los medicamentos que inhiben la actividad del citocromo CYP2D6 reducen entre un 65-75 % la concentración plasmática de endoxifeno, el metabolito activo del tamoxifeno, lo que conduce a una disminución de su eficacia terapéutica. En algunos estudios se ha observado una reducción de la eficacia del tamoxifeno cuando se administra conjuntamente con ciertos antidepresivos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina). Por tanto, siempre que sea posible, debe evitarse el uso de inhibidores potentes del citocromo CYP2D6, como paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión.
Cuando se administra anastrozol durante el tratamiento con tamoxifeno, no se observa un aumento de la eficacia en comparación con el tratamiento exclusivo con tamoxifeno.
En caso de administración concomitante de tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa letrozol, las concentraciones plasmáticas de letrozol disminuyen en un 37 %.
Durante la terapia concomitante con bromocriptina, aumentan las concentraciones de tamoxifeno y de su metabolito activo, N-desmetiltamoxifeno, en suero sanguíneo.
Características de aplicación.
Los pacientes con tumores positivos para receptores de estrógenos y las pacientes posmenopáusicas responden mejor al tratamiento con tamoxifeno.
El tamoxifeno debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, diabetes mellitus, antecedentes de enfermedades tromboembólicas y trastornos oftalmológicos.
En mujeres en edad premenopáusica que toman tamoxifeno para el tratamiento del cáncer de mama, puede producirse la interrupción de la menstruación.
Se han notificado casos de mayor frecuencia de alteraciones del endometrio, incluyendo hiperplasia, pólipos, cáncer y sarcoma uterino (principalmente tumores mixtos malignos de Müller), en pacientes tratadas con tamoxifeno. La frecuencia y el carácter de estas alteraciones indican que podrían deberse al efecto estrogénico del tamoxifeno.
Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada 6 meses, las pacientes deben someterse a un examen ginecológico. En caso de aparición de síntomas inusuales (especialmente sangrado vaginal anormal, alteraciones del ciclo menstrual, secreciones vaginales, dolor o sensación de presión en la región pélvica), se debe realizar inmediatamente un examen exhaustivo.
Es necesario vigilar cuidadosamente los signos de posible desarrollo de hiperplasia endometrial en pacientes que toman tamoxifeno para la prevención del cáncer de mama. En caso de desarrollarse hiperplasia endometrial atípica, se debe suspender el tamoxifeno, iniciar el tratamiento adecuado y evaluar la conveniencia de realizar una histerectomía antes de continuar con la terapia con tamoxifeno.
Durante estudios clínicos, tras el tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama, se han observado casos de otras neoplasias primarias localizadas fuera del endometrio o en la mama contralateral. No se ha establecido una relación causal entre estos eventos, y la relevancia clínica de estas observaciones sigue siendo incierta.
Se han notificado trastornos visuales, incluyendo disminución de la agudeza visual, opacidades corneales, desarrollo de cataratas y retinopatía en pacientes que toman tamoxifeno. Por ello, se recomienda realizar exámenes oftalmológicos antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante la terapia con tamoxifeno, con el fin de detectar precozmente lesiones corneales o de la retina, que podrían ser reversibles si se suspende oportunamente el tratamiento.
En pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, es necesario controlar cuidadosamente la función hepática. En todos los pacientes se debe determinar periódicamente el recuento de elementos formes sanguíneos (especialmente plaquetas), las pruebas de función hepática y renal, así como los niveles séricos de calcio y glucosa. Con el fin de detectar precozmente posibles metástasis, se recomienda realizar periódicamente radiografías de pulmón y huesos, así como ecografía hepática.
Se recomienda controlar periódicamente el recuento de elementos formes sanguíneos, incluyendo plaquetas, las pruebas de función hepática y el nivel sérico de calcio.
De acuerdo con publicaciones científicas, en pacientes con una velocidad insuficiente de biotransformación metabólica mediada por el citocromo CYP2D6, se observa un nivel bajo de endoxifeno, uno de los metabolitos activos más importantes del tamoxifeno. La administración concomitante de medicamentos que inhiben la actividad del citocromo CYP2D6 puede provocar una disminución de la concentración del metabolito activo endoxifeno. Por consiguiente, si es posible, durante el tratamiento con tamoxifeno se debe evitar el uso de inhibidores potentes del citocromo CYP2D6, tales como paroxetina, fluoxetina, quinidina, cinacalcet o bupropión.
El tratamiento con tamoxifeno aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso. Este riesgo aumenta en pacientes con alto grado de obesidad, con edad avanzada, durante quimioterapia concomitante y en presencia de otros factores de riesgo para eventos tromboembólicos. En algunos pacientes con cáncer de mama en quienes se identifican varios factores de riesgo para tromboembolismo venoso, debe considerarse la posibilidad de iniciar un tratamiento a largo plazo con anticoagulantes. Si un paciente desarrolla tromboembolismo venoso, el tratamiento con tamoxifeno debe suspenderse inmediatamente y comenzar terapia antitrombótica. No se debe utilizar tamoxifeno para tratar a pacientes con antecedentes de eventos tromboembólicos.
En la reconstrucción microquirúrgica diferida del pecho, el tamoxifeno puede aumentar el riesgo de complicaciones microvasculares relacionadas con el colgajo trasplantado.
La administración de tamoxifeno puede dar resultados positivos en las pruebas de control de dopaje.
El efecto de los alimentos sobre la absorción del tamoxifeno no ha sido estudiado. Sin embargo, es poco probable que la ingesta de alimentos influya en los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio del tamoxifeno.
El medicamento contiene lactosa, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes con intolerancia a la lactosa y a la galactosa.
Durante el tratamiento con tamoxifeno se han observado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden poner en peligro la vida o provocar un desenlace letal. Al prescribir este medicamento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben ser vigilados cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo (según sea necesario). Si durante el uso de tamoxifeno un paciente desarrolla una reacción grave como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a administrarse en el futuro.
En pacientes con angioedema hereditario, el tamoxifeno puede inducir o agravar los síntomas de angioedema.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Tamoxifeno «Ebewe» está contraindicado durante el embarazo o la lactancia. Se han notificado casos aislados de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en hijos de madres que tomaron tamoxifeno durante el embarazo, aunque no se ha establecido una relación causal entre estos eventos.
Antes de iniciar el tratamiento con tamoxifeno, debe confirmarse que la paciente no esté embarazada. Las pacientes en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después de finalizarlo. Debido a posibles interacciones, no deben utilizarse anticonceptivos hormonales.
El tamoxifeno en una dosis de 20 mg dos veces al día suprime la lactancia en mujeres, sin que esta se recupere tras finalizar el tratamiento. Datos limitados indican que el tamoxifeno y sus metabolitos activos se excretan en la leche materna, donde se acumulan con el tiempo, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia. La decisión sobre si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con tamoxifeno debe considerar la importancia del medicamento para la mujer.
Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
El efecto del tamoxifeno sobre la rapidez de reacción al conducir vehículos o utilizar maquinaria es poco probable. Sin embargo, durante el tratamiento con tamoxifeno se han notificado fatiga, somnolencia y disminución de la agudeza visual. Los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o utilizar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
La dosis inicial se ajusta según el estado general del paciente. La dosis habitual oscila entre 20 y 40 mg por día, que debe tomarse en una sola toma o dividirse en dos tomas. Habitualmente, una dosis de 20 mg/día es suficientemente eficaz para el tratamiento. La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad. Por lo general, el tratamiento es prolongado.
Para la terapia adyuvante del subtipo temprano de cáncer de mama positivo para receptores hormonales, la duración recomendada del tratamiento es de al menos 5 años. La duración óptima del tratamiento con tamoxifeno aún no ha sido establecida.
Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, con una cantidad suficiente de líquido.
Tratamiento en grupos de pacientes especiales.
En pacientes ancianos, así como en pacientes con alteraciones de la función hepática o renal, no se requiere ajuste de la dosis.
Niños.
Actualmente no existen recomendaciones establecidas para el tratamiento con tamoxifeno en niños.
Sobredosificación.
Síntomas de sobredosificación.
El tamoxifeno en dosis altas ha producido efectos estrogénicos en animales. Teóricamente, se espera que la sobredosificación intensifique los efectos adversos antiestrogénicos.
No se han registrado casos de sobredosificación aguda en humanos. La información disponible sobre sobredosificación en personas es limitada. Con dosis de 160 mg/m² o superiores se han observado alteraciones en el ECG (prolongación del intervalo QT), y con dosis de 300 mg/m² diarios – neurotoxicidad (temblores, hiperreflexia, inestabilidad al caminar y vértigo).
Medidas terapéuticas en caso de sobredosificación.
No existe antídoto específico. En caso de sobredosificación, se debe aplicar tratamiento sintomático.
Reacciones adversas.
La mayoría de los efectos adversos indicados a continuación son reversibles y frecuentemente desaparecen tras la reducción de la dosis.
Las siguientes categorías se utilizan para indicar la frecuencia de las reacciones adversas:
Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 - <1/100), raras (≥ 1/10000 - <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones.
Pénfigo ampolloso.
Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos).
Se han descrito casos de empeoramiento de la enfermedad. En un pequeño número de pacientes con metástasis óseas, al comienzo del tratamiento con tamoxifeno puede desarrollarse hipercalcemia. Durante este período inicial puede intensificarse el dolor óseo y el dolor tumoral, así como aumentar la eritema alrededor de las lesiones cutáneas, lo que constituye un indicio de respuesta al tratamiento. Asimismo, pueden aumentar las lesiones cutáneas existentes o aparecer nuevas.
El tratamiento con tamoxifeno se asocia con un aumento en la frecuencia de alteraciones proliferativas del endometrio, particularmente pólipos y cáncer de endometrio. El riesgo de desarrollar cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con tamoxifeno y es aproximadamente de 2 a 3 veces mayor que la probabilidad de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres que no han tomado el medicamento. También se observa un ligero aumento en la frecuencia de casos de sarcoma uterino (principalmente tumores mixtos malignos de Müller). Sin embargo, el beneficio clínico del tratamiento con tamoxifeno en el cáncer de mama supera el riesgo potencial de desarrollar neoplasias del endometrio.
Frecuentes: miomatosis uterina.
Poco frecuentes: cáncer de endometrio.
Raras: sarcoma uterino (principalmente tumores mixtos malignos de Müller).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático.
Frecuentes: anemia transitoria.
Poco frecuentes: leucopenia, trombocitopenia transitoria.
Raras: agranulocitosis, neutropenia.
Muy raras: pancitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario.
Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad, angioedema.
Trastornos del sistema endocrino.
Muy frecuentes: sofocos.
Poco frecuentes: hipercalcemia.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición.
Muy frecuentes: retención de líquidos en el organismo.
Frecuentes: aumento del nivel de triglicéridos en el suero sanguíneo, anorexia.
Muy raras: hiperglicidemia grave, que a veces se asocia con pancreatitis.
Trastornos del sistema nervioso.
Frecuentes: mareo, cefalea, somnolencia, alteraciones sensitivas (parestesia, disgeusia).
Trastornos psiquiátricos.
Raras: depresión.
Trastornos oculares.
Frecuentes: disminución de la agudeza visual, opacificación de la córnea, desarrollo de cataratas y retinopatía. Es probable que estos efectos dependan de la dosis de tamoxifeno y de la duración del tratamiento. Pueden ser parcialmente reversibles tras la interrupción del tratamiento con tamoxifeno.
Raras: neuropatía óptica, neuritis del nervio óptico (en casos aislados se ha observado pérdida de la visión).
Trastornos vasculares.
Frecuentes: sofocos, eventos cerebrovasculares isquémicos, calambres en las extremidades inferiores, trombosis, accidente cerebrovascular. Durante el tratamiento con tamoxifeno en combinación con otros agentes citotóxicos, puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos, incluyendo tromboembolismo venoso: trombosis venosa profunda, trombosis microvascular y embolia pulmonar.
Poco frecuentes: accidente cerebrovascular.
Frecuencia no conocida: tromboflebitis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.
Poco frecuentes: neumonitis intersticial.
Trastornos gastrointestinales.
Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: vómitos, estreñimiento, diarrea.
Poco frecuentes: pancreatitis.
Raras: pérdida del sentido del gusto, alteraciones del apetito.
Trastornos hepatobiliares.
Frecuentes: alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas, infiltración grasa del hígado.
Poco frecuentes: cirrosis, esteatohepatitis.
Muy raras: colestasis, hepatitis, ictericia, hepatitis necrótica, lesiones hepatocelulares, insuficiencia hepática.
En ocasiones, trastornos hepáticos más graves han conducido a desenlaces fatales.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
Muy frecuentes: erupciones cutáneas (incluyendo casos aislados de eritema multiforme o pénfigo ampolloso).
Frecuentes: alopecia, reacciones de hipersensibilidad, aumento de lesiones cutáneas existentes o aparición de nuevas lesiones cutáneas.
Raras: hipertricosis, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, pénfigo ampolloso, vasculitis cutánea, angioedema, necrólisis epidérmica tóxica.
Muy raras: también se han registrado casos de lupus cutáneo.
Frecuencia no conocida: empeoramiento de angioedema hereditario.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo.
Frecuentes: calambres en las piernas, mialgia.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.
Muy frecuentes: secreción vaginal, alteraciones del ciclo menstrual y supresión de la menstruación en mujeres en período premenopáusico, sangrado vaginal.
Frecuentes: prurito genital, aumento del tamaño de los fibromas uterinos, alteraciones proliferativas del endometrio (neoplasia del endometrio, hiperplasia y pólipos, rara vez endometriosis).
Poco frecuentes: cáncer de endometrio.
Raras: impotencia en hombres, edema quístico de ovarios, sarcoma uterino (principalmente tumores mixtos malignos de Müller), pólipos vaginales.
Trastornos congénitos, hereditarios y genéticos.
Muy raras: porfiria cutánea tarda.
Reacciones generales y locales.
Muy frecuentes: sofocos, parcialmente debidos al efecto antiestrógeno del tamoxifeno, fatiga.
Raras: al inicio del tratamiento, dolor óseo y en la zona del tejido afectado como respuesta al tratamiento con tamoxifeno.
Alteraciones en los parámetros de laboratorio.
Cambios en el perfil lipídico del suero sanguíneo, aumento de la actividad de las enzimas hepáticas.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales.
Muy raras: reacciones a la radioterapia.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
No requiere condiciones especiales de almacenamiento.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase.
30 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente junto con el prospecto en una caja.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricantes.
- EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.
- Solutas Pharma GmbH.
Dirección de los fabricantes y lugar de actividad:
- Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.
- Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Alemania.