Tamoxifene "Ebewe"
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TAMOXIFENE "EBEWE" (TAMOXIFEN "EBEWE")
Composizione:
principio attivo: citrato di tamoxifene;
1 compressa contiene 30,4 mg di citrato di tamoxifene (equivalente a 20 mg di tamoxifene);
eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.
Forma farmaceutica. Compresse.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse quasi bianche, rotonde, con una linea di frattura su un lato.
Gruppo farmacoterapeutico.
Antagonisti ormonali e farmaci analoghi. Agenti antiestrogeni. Codice ATC L02B A01.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Il tamoxifene è un potente antagonista non steroideo degli estrogeni. Può inoltre esibire proprietà parziali o complete di agonista, a seconda del tessuto dell'organismo e della specie animale. Nell'uomo prevale l'effetto antiestrogenico, spiegato dal legame del tamoxifene con il dominio ormono-legante del recettore degli estrogeni e dal conseguente blocco dell'azione dell'estradiolo.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione orale, il tamoxifene viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 4-7 ore dall'assunzione, mentre la concentrazione di equilibrio si ottiene dopo 4-6 settimane di terapia. Dopo una dose singola di tamoxifene somministrata sotto forma di soluzione, la concentrazione plasmatica massima nei volontari maschi è stata di 42 µg/l, mentre la concentrazione del metabolita N-desmetiltamoxifene è stata di 12 µg/l. I tempi di emivita del tamoxifene e del suo metabolita sono stati rispettivamente di 4 e 9 giorni. Il rapporto tra le concentrazioni di N-desmetiltamoxifene e tamoxifene nel sangue aumenta progressivamente, da circa il 20% dopo la prima dose fino al 200% allo stato di equilibrio, probabilmente a causa del tempo di emivita più lungo del metabolita. Durante la terapia con tamoxifene alla dose di
20 mg due volte al giorno, la concentrazione plasmatica media di equilibrio nei pazienti è stata di 310 µg/l (intervallo 164-494 µg/l) per il tamoxifene e di 481 µg/l (intervallo 300-851 µg/l) per il N-desmetiltamoxifene.
Durante la terapia con tamoxifene alla dose di 40 mg/giorno, le concentrazioni di tamoxifene e di N-desmetiltamoxifene nei tessuti tumorali sono state rispettivamente di 5,4-117 ng/mg (media 25,1 ng/mg) di proteina e di 7,8-210 ng/mg (media 52 ng/mg) di proteina. Le concentrazioni nel plasma sanguigno sono state rispettivamente di 27-520 ng/ml (media 300 ng/ml) per il tamoxifene e di 210-761 ng/ml (media 462 ng/ml) per il N-desmetiltamoxifene. Oltre il 99% del tamoxifene è legato alle proteine plasmatiche.
Nell'organismo umano, il tamoxifene viene metabolizzato nel fegato ed escreto principalmente con la bile. L'escrezione della sostanza originaria attraverso le urine è molto scarsa. La principale via di trasformazione metabolica del tamoxifene nell'uomo è la desmetilazione, con formazione del metabolita attivo N-desmetiltamoxifene, seguita da ulteriore desmetilazione a formare il metabolita N-desdimetil.
L'eliminazione del tamoxifene ha un andamento bifasico. Nelle donne, il tempo di emivita nella fase iniziale è compreso tra 7 e 14 ore, mentre nella fase terminale è di circa 7 giorni. Il tempo di emivita del N-desmetiltamoxifene è di circa 14 giorni.
La risposta clinica alla terapia si osserva con concentrazioni plasmatiche di tamoxifene superiori a 70 µg/l.
Le caratteristiche farmacocinetiche del tamoxifene e dei suoi principali metaboliti nei pazienti anziani, nei soggetti con alterata funzionalità epatica, nonché l'effetto dell'assunzione a digiuno o dopo i pasti, probabilmente non sono state studiate.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Chemioterapia adiuvante dopo il trattamento primario del carcinoma mammario;
- Carcinoma mammario metastatico.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità al tamoxifene o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Trombocitopenia grave, leucopenia.
- Ipercalcemia grave.
- Somministrazione concomitante di anastrozolo e tamoxifene.
- Gravidanza e allattamento.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
L'uso concomitante di tamoxifene con altri farmaci ormonali contenenti estrogeni può determinare una riduzione dell'efficacia di entrambi i medicinali (in particolare, effetto contraccettivo non affidabile dei farmaci corrispondenti).
È stato riportato un aumento della frequenza di eventi tromboembolici durante la terapia con tamoxifene in associazione con altri farmaci chemioterapici.
La somministrazione concomitante di tamoxifene e inibitori dell'aggregazione piastrinica può accentuare la tendenza alle emorragie durante una possibile fase trombocitopenica.
L'uso concomitante di tamoxifene e anticoagulanti cumarinici, ad esempio warfarin, può determinare un potenziamento significativo dell'effetto anticoagulante. Ai pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici insieme al tamoxifene si raccomanda un attento monitoraggio dello stato di coagulazione, specialmente all'inizio del trattamento.
La somministrazione concomitante di tamoxifene e inibitori dell'aromatasi durante la terapia adiuvante non ha mostrato un aumento di efficacia rispetto all'uso del solo tamoxifene.
Il principale percorso metabolico noto del tamoxifene nell'uomo è la demetilazione mediata dagli enzimi CYP3A4. Sono stati riportati in letteratura interazioni farmacocinetiche con l'induttore del CYP3A4, la rifampicina, che determina una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene.
L'importanza clinica di tale riduzione non è nota.
Sono stati riportati in letteratura interazioni farmacocinetiche con inibitori del CYP2D6, che determinano una riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo del tamoxifene, il 4-idrossi-N-desmetiltamoxifene (endossifene).
I farmaci che inibiscono il citocromo CYP2D6 riducono del 65-75% la concentrazione plasmatica dell'endossifene, metabolita attivo del tamoxifene, portando a una riduzione dell'efficacia terapeutica. In alcuni studi, l'uso concomitante del farmaco con alcuni antidepressivi inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio, paroxetina) ha determinato una riduzione dell'efficacia del tamoxifene. Pertanto, se possibile, si dovrebbe evitare l'uso di potenti inibitori del citocromo CYP2D6, come paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione.
L'uso di anastrozolo durante il trattamento con tamoxifene non ha mostrato un aumento di efficacia rispetto alla terapia con il solo tamoxifene.
Nel caso di somministrazione concomitante di tamoxifene e letrozolo, inibitore dell'aromatasi, le concentrazioni plasmatiche di letrozolo si riducono del 37%.
La terapia concomitante con bromocriptina aumenta le concentrazioni di tamoxifene e del suo metabolita attivo, N-desmetiltamoxifene, nel siero.
Caratteristiche particolari di impiego.
I pazienti con tumori positivi ai recettori per gli estrogeni e le pazienti in postmenopausa rispondono meglio alla terapia con tamoxifene.
Il tamoxifene deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o renale, diabete mellito, anamnesi di malattie tromboemboliche e disturbi oftalmologici.
Nelle donne in età premenopausale che assumono tamoxifene per il trattamento del carcinoma mammario, è possibile l'interruzione delle mestruazioni.
Sono stati riportati casi di aumento dell'insorgenza di alterazioni dell'endometrio, comprese iperplasia, polipi, cancro e sarcoma dell'utero (principalmente tumori misti di Müller maligni) in pazienti trattati con tamoxifene. La frequenza e il tipo di queste alterazioni indicano che potrebbero essere causate dall'azione estrogenica del tamoxifene.
Prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 6 mesi, le pazienti devono sottoporsi a un esame ginecologico. In caso di comparsa di sintomi insoliti (in particolare sanguinamenti vaginali anomali, alterazioni del ciclo mestruale, secrezioni vaginali, dolore o sensazione di pressione nella zona pelvica), è necessario effettuare immediatamente un esame accurato.
È necessario monitorare attentamente i segni di possibile sviluppo di iperplasia endometriale nelle pazienti che assumono tamoxifene per la prevenzione del carcinoma mammario. In caso di sviluppo di iperplasia endometriale atipica, il tamoxifene deve essere sospeso, deve essere avviato un trattamento appropriato e deve essere valutata l'opportunità di eseguire un'isterectomia prima di riprendere la terapia con tamoxifene.
Durante gli studi clinici, dopo il trattamento con tamoxifene per carcinoma mammario, sono stati osservati casi di sviluppo di altri tumori primari localizzati al di fuori dell'endometrio o della mammella controlaterale. Il legame causale di questi eventi non è stato stabilito e il significato clinico di queste osservazioni rimane incerto.
Sono stati riportati disturbi visivi, in particolare riduzione dell'acuità visiva, opacizzazione della cornea, sviluppo di cataratta e retinopatia, in pazienti che assumevano tamoxifene. Pertanto, prima dell'inizio della terapia e periodicamente durante il trattamento con tamoxifene, si raccomanda di effettuare esami oftalmologici al fine di individuare precocemente lesioni della cornea o della retina, che potrebbero essere reversibili in caso di tempestiva interruzione del trattamento.
Nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche è necessario controllare attentamente la funzionalità epatica. In tutti i pazienti è necessario determinare periodicamente il numero di elementi figurati del sangue (in particolare piastrine), i parametri di funzionalità epatica e renale, nonché i livelli di calcio e glucosio nel siero. Al fine di individuare precocemente eventuali metastasi, si raccomanda di effettuare periodicamente esami radiologici di polmoni e ossa, nonché ecografia epatica.
Si raccomanda di controllare periodicamente il numero di elementi figurati del sangue, comprese le piastrine, i parametri di funzionalità epatica e il livello di calcio nel siero.
Da fonti pubblicate è noto che nei pazienti con ridotta velocità di biotrasformazione metabolica mediata dal citocromo CYP2D6 si osserva un basso livello di endoxifene, uno dei metaboliti attivi più importanti del tamoxifene. La somministrazione concomitante di farmaci che inibiscono l'attività del citocromo CYP2D6 può determinare una riduzione della concentrazione del metabolita attivo endoxifene. Di conseguenza, se possibile, durante la terapia con tamoxifene si deve evitare l'uso di potenti inibitori del citocromo CYP2D6, come paroxetina, fluoxetina, chinidina, cinacalcet o bupropione.
Il trattamento con tamoxifene aumenta il rischio di tromboembolia venosa. Tale rischio aumenta nei pazienti con elevato grado di obesità, con l'avanzare dell'età, durante chemioterapia concomitante e in presenza di altri fattori di rischio per eventi tromboembolici. In alcuni pazienti affetti da carcinoma mammario nei quali sono presenti diversi fattori di rischio per tromboembolia venosa, si deve prendere in considerazione la possibilità di iniziare un trattamento a lungo termine con anticoagulanti. Se si verifica tromboembolia venosa, il trattamento con tamoxifene deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata una terapia antitrombotica. Il tamoxifene non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con anamnesi di eventi tromboembolici.
Nella ricostruzione mammaria microchirurgica differita, il tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze microvascolari associate al lembo trapiantato.
L'uso di tamoxifene può dare esito positivo nei test antidoping.
L'effetto del cibo sull'assorbimento del tamoxifene non è stato studiato. Tuttavia, è improbabile che l'assunzione di cibo influenzi i parametri farmacocinetici allo stato stazionario del tamoxifene.
Il medicinale contiene lattosio, aspetto da considerare nei pazienti con intolleranza al lattosio e alla galattosio.
Durante il trattamento con tamoxifene sono state osservate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale. Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere valutata una terapia alternativa (se necessario). Se durante l'uso di tamoxifene si sviluppa una grave reazione come il sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica, il trattamento con il farmaco deve essere immediatamente interrotto e non deve mai più essere ripreso.
Nei pazienti con angioedema ereditario, il tamoxifene può indurre o aggravare i sintomi di angioedema.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Tamoxifene "Ebewe" è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento al seno. Sono stati riportati casi isolati di aborti spontanei e malformazioni congenite nei figli di madri che hanno assunto tamoxifene durante la gravidanza, ma il nesso causale di questi eventi non è stato stabilito.
Prima di iniziare il trattamento con tamoxifene, è necessario accertarsi che la paziente non sia incinta. Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione. A causa della possibile interazione, non è possibile utilizzare contraccettivi ormonali.
Il tamoxifene alla dose di 20 mg due volte al giorno inibisce la lattazione nelle donne, che non si ripristina nemmeno dopo la fine della terapia. Dati limitati indicano che il tamoxifene e i suoi metaboliti attivi vengono escreti nel latte materno, dove si accumulano nel tempo; pertanto, il medicinale non è raccomandato durante l’allattamento. La decisione di interrompere l’allattamento o il trattamento con tamoxifene deve considerare l’importanza del farmaco per la donna.
Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.
L'effetto del tamoxifene sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari è improbabile. Tuttavia, durante il trattamento con tamoxifene sono stati riportati affaticamento, sonnolenza e riduzione dell’acuità visiva. I pazienti che manifestano tali sintomi devono prestare particolare attenzione durante la guida di autoveicoli e l’uso di macchinari.
Modalità e posologia di somministrazione.
La dose iniziale viene regolata in base alle condizioni generali del paziente. La dose abituale è di 20-40 mg al giorno, da assumere in un'unica somministrazione oppure suddivisa in due assunzioni. Generalmente, la dose di 20 mg/giorno risulta sufficientemente efficace per il trattamento. La durata della terapia dipende dalla gravità e dall'andamento della malattia. Di norma, il trattamento è prolungato.
Per la terapia adiuvante del carcinoma mammario precoce di sottotipo ormono-recettore positivo, la durata raccomandata del trattamento è di almeno 5 anni. La durata ottimale della terapia con tamoxifene non è ancora stata stabilita.
I compresse devono essere ingerite intere, senza masticarle, accompagnate da una sufficiente quantità di liquido.
Trattamento di gruppi di pazienti particolari.
Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani né in quelli con compromissione della funzionalità epatica o renale.
Popolazione pediatrica.
Non sono state stabilite raccomandazioni per il trattamento con tamoxifene nei bambini.
Sovradosaggio.
Sintomi da sovradosaggio.
Il tamoxifene, a dosi elevate, ha indotto effetti estrogenici negli animali. Teoricamente, si prevede che il sovradosaggio possa causare un'intensificazione degli effetti collaterali antiestrogenici.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto nell'uomo. Le informazioni riguardanti il sovradosaggio nell'uomo sono limitate. A dosi di 160 mg/m² e superiori si sono osservati alterazioni dell'ECG (prolungamento dell'intervallo QT), mentre a dosi di 300 mg/m² al giorno si sono verificati effetti neurotossici (tremore, iperreflessia, instabilità della deambulazione e vertigini).
Misure terapeutiche in caso di sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si adottano misure di trattamento sintomatico.
Effetti indesiderati.
La maggior parte degli effetti indesiderati elencati di seguito sono reversibili e spesso scompaiono dopo la riduzione della dose.
Le seguenti categorie vengono utilizzate per indicare la frequenza degli effetti indesiderati:
Molto frequenti (> 1/10), frequenti (≥ 1/100 - <1/10), occasionali (≥ 1/1000 - <1/100), rari (≥ 1/10000 - <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).
Infezioni e infestazioni.
Pemfigoide bolloso.
Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi).
Sono stati osservati casi di peggioramento della malattia. In un piccolo numero di pazienti con metastasi ossee, all'inizio della terapia con tamoxifene si può sviluppare ipercalcemia. In questa fase iniziale, possono aumentare il dolore osseo e il dolore tumorale, nonché l'eritema circostante le lesioni cutanee, segno di una reazione alla terapia. Inoltre, le lesioni cutanee esistenti possono aumentare di dimensioni o possono apparire nuove lesioni.
La terapia con tamoxifene è associata a un aumento della frequenza di sviluppo di alterazioni proliferative dell'endometrio, in particolare polipi e cancro dell'endometrio. Il rischio di sviluppare cancro dell'endometrio aumenta con la durata della terapia con tamoxifene ed è circa 2-3 volte superiore rispetto alla probabilità di sviluppare cancro dell'endometrio nelle donne che non assumono il farmaco. Inoltre, aumenta leggermente la frequenza di sviluppo di sarcoma dell'utero (principalmente tumori maligni misti di Müller). Tuttavia, il beneficio clinico del trattamento con tamoxifene nel cancro al seno supera il rischio potenziale di sviluppare neoplasie dell'endometrio.
Frequenti: mioma uterino.
Occasionali: cancro dell'endometrio.
Rari: sarcoma dell'utero (principalmente tumori maligni misti di Müller).
Alterazioni del sistema emolinfopoietico.
Frequenti: anemia transitoria.
Occasionali: leucopenia, trombocitopenia transitoria.
Rari: agranulocitosi, neutropenia.
Molto rari: pancitopenia.
Alterazioni del sistema immunitario.
Frequenti: reazioni di ipersensibilità, angioedema.
Alterazioni del sistema endocrino.
Molto frequenti: vampate di calore.
Occasionali: ipercalcemia.
Disturbi del metabolismo.
Molto frequenti: ritenzione idrica.
Frequenti: aumento dei livelli di trigliceridi nel siero, anoressia.
Molto rari: grave ipertrigliceridemia, talvolta associata a pancreatite.
Alterazioni del sistema nervoso.
Frequenti: vertigini, cefalea, sonnolenza, disturbi della sensibilità (parestesia, disgeusia).
Disturbi psichici.
Rari: depressione.
Alterazioni dell'organo della vista.
Frequenti: riduzione dell'acuità visiva, opacizzazione della cornea, sviluppo di cataratta e retinopatia. Questi effetti probabilmente dipendono dalla dose di tamoxifene e dalla durata della terapia. Possono essere parzialmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento con tamoxifene.
Rari: neuropatia ottica, neurite ottica (in casi isolati è stata osservata perdita della vista).
Alterazioni del sistema vascolare.
Frequenti: vampate di calore al viso, eventi cerebrovascolari ischemici, crampi alle estremità inferiori, trombosi, ictus. Durante la terapia con tamoxifene in associazione con altri farmaci citotossici, il rischio di eventi tromboembolici può aumentare, inclusa la tromboembolia venosa: trombosi venosa profonda, trombosi microvascolare e embolia polmonare.
Occasionali: ictus.
Frequenza non nota: tromboflebite.
Alterazioni dell'apparato respiratorio, torace e mediastino.
Occasionali: pneumonite interstiziale.
Alterazioni del tubo digerente.
Molto frequenti: nausea.
Frequenti: vomito, stitichezza, diarrea.
Occasionali: pancreatite.
Rari: perdita del gusto, disturbi dell'appetito.
Alterazioni del sistema epatobiliare.
Frequenti: alterazione dei livelli degli enzimi epatici, infiltrazione grassa del fegato.
Occasionali: cirrosi, steatosi epatica.
Molto rari: colestasi, epatite, ittero, epatite necrotizzante, lesioni epatocellulari, insufficienza epatica.
Talvolta disturbi epatici più gravi hanno portato a esiti letali.
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo.
Molto frequenti: eruzioni cutanee (inclusi casi isolati di eritema multiforme o pemfigoide bolloso).
Frequenti: alopecia, reazioni di ipersensibilità, aumento delle lesioni cutanee esistenti o comparsa di nuove lesioni cutanee.
Rari: ipertricosi, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, pemfigoide bolloso, vasculite cutanea, angioedema, necrolisi epidermica tossica.
Molto rari: sono stati segnalati anche casi di lupus eritematoso cutaneo.
Frequenza non nota: peggioramento di angioedema ereditario.
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.
Frequenti: crampi alle gambe, mialgia.
Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.
Molto frequenti: secrezioni vaginali, alterazioni del ciclo mestruale e soppressione delle mestruazioni nel periodo premestruale, sanguinamenti vaginali.
Frequenti: prurito genitale, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, alterazioni proliferative dell'endometrio (neoplasia dell'endometrio, iperplasia e polipi, raramente endometriosi).
Occasionali: cancro dell'endometrio.
Rari: impotenza negli uomini, edema cistico ovarico, sarcoma dell'utero (principalmente tumori maligni misti di Müller), polipi vaginali.
Malattie ereditarie, congenite e genetiche.
Molto rari: porfiria ematica cronica.
Effetti generali e reazioni locali.
Molto frequenti: vampate di calore, in parte dovute all'effetto antiestrogenico del tamoxifene, affaticamento.
Rari: all'inizio della terapia – dolore alle ossa e nella zona del tessuto colpito come risposta alla terapia con tamoxifene.
Alterazioni degli esami di laboratorio.
Alterazioni del profilo lipidico del siero, aumento dell'attività degli enzimi epatici.
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali.
Molto rari: reazioni da radioterapia.
Periodo di validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Non richiede condizioni particolari di conservazione.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento.
30 compresse in un contenitore; 1 contenitore con foglietto illustrativo in una scatola.
Categoria di prescrizione.
Sotto prescrizione medica.
Produttori.
- EBWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG.
- Solutas Pharma GmbH.
Indirizzi dei produttori e luogo dell'attività commerciale:
- Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.
- Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Germania.