Тамифлю

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАМИФЛЮ® (TAMIFLU®)

Состав:

действующее вещество: озельтамивир;

1 капсула содержит озельтамивира 75,00 мг в форме озельтамивира фосфата 98,50 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, тальк, повидон К30, натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат;

оболочка капсулы:

крышечка: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172),
желатин, печатная краска;

корпус: диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172), желатин, печатная краска.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 2 с матовым корпусом серого цвета и матовой крышечкой светло-желтого цвета, с оттиском ROCHE на корпусе и оттиском 75 mg на крышечке, нанесенными синим цветом. Содержимое капсул — порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Озельтамивир.

Код АТХ J05A H02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит представляет собой селективный ингибитор фермента нейраминидазы вирусов гриппа, являющегося гликопротеином на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для проникновения вируса в неинфицированные клетки, высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В in vitro. Осельтамивира фосфат подавляет репликацию вируса и его патогенность in vitro. Осельтамивир при пероральном применении подавляет репликацию вирусов гриппа типов А и В и их патогенность в моделях гриппозной инфекции у животных in vivo при антивирусной экспозиции, достигаемой у человека при применении дозы 75 мг дважды в сутки.

Антивирусная активность осельтамивира была подтверждена в отношении вирусов гриппа типов А и В в экспериментальных исследованиях у здоровых добровольцев.

Значения ИК50 осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы клинических изолятов вирусов гриппа А варьировались от 0,1 нмоль до 1,3 нмоль, а для вирусов гриппа В составляли 2,6 нмоль. В опубликованных данных исследований отмечались более высокие значения ИК50 для вирусов гриппа В с медианой 8,5 нмоль.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования. Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к осельтамивиру изучался в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру у вируса в ходе лечения наблюдалось чаще у детей, чем у взрослых, варьируя от менее 1 % у взрослых до 18 % у младенцев в возрасте до 1 года. Дети-носители вируса, резистентного к осельтамивиру, в целом выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с таковыми с нерезистентным вирусом. Однако индуцированная лечением резистентность к осельтамивиру не влияла на ответ на терапию и не приводила к удлинению симптомов гриппа.

В целом более высокая частота резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых и подростков со сниженным иммунитетом, получавших стандартную или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5 % (10/69) в группе стандартной дозы и 2,7 % (2/74) в группе двойной дозы], по сравнению с данными исследований с участием взрослых и подростков без сопутствующих заболеваний, получавших лечение осельтамивиром. Большинство взрослых пациентов, у которых развилась резистентность, были пациентами после трансплантации (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациентов в группе двойной дозы). Большинство пациентов с вирусом, резистентным к осельтамивиру, были инфицированы вирусом гриппа типа А и выделяли вирус в течение более длительного срока.

Частота резистентности к осельтамивиру у детей со сниженным иммунитетом (≤ 12 лет), получавших лекарственное средство Тамифлю в двух исследованиях, составила 20,7 % (6/29). Из шести детей со сниженным иммунитетом, у которых наблюдалось развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения, 3 пациента получали стандартную дозу, а 3 пациента — высокую (двойную или тройную) дозу. Большинство из них имели острый лимфоидный лейкоз и возраст ≤ 5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

*Полное генотипирование во всех исследованиях не проводилось.

Профилактика гриппа

На сегодняшний день в проведенных клинических исследованиях по профилактике гриппа после контакта (7 дней), профилактике гриппа у членов семьи после контакта (10 дней) и сезонной профилактике гриппа (42 дня) у пациентов со сниженным иммунитетом не подтверждено развитие резистентности к лекарственному средству, связанной с применением препарата Тамифлю®,. В 12-недельном исследовании профилактики у пациентов со сниженным иммунитетом развитие резистентности не наблюдалось.

Клинические данные и данные наблюдений. У вирусов гриппа типа A и B, выделенных у пациентов без экспозиции осельтамивиром, in vitro были обнаружены естественные мутации, ассоциированные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены у пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом. У пациентов со сниженным иммунитетом и у детей младшего возраста риск развития резистентности к осельтамивиру во время лечения вируса выше.

Было установлено, что резистентные к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших лечение осельтамивиром, а также резистентные к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа, содержат мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности имели тенденцию быть специфичными для вирусного подтипа. С 2007 года спорадически выявлялась резистентность, возникающая естественным путем и ассоциированная с мутацией H275Y, в сезонных штаммах H1N1. Как оказалось, чувствительность к осельтамивиру и распространённость таких вирусов изменяются сезонно и географически. В 2008 году мутация H275Y была выявлена более чем у 99 % циркулирующих изолятов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году вирус гриппа H1N1 («свиной грипп») был почти однородно чувствителен к осельтамивиру, при этом поступали спорадические сообщения о резистентности при применении препарата с целью лечения и профилактики.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приёма осельтамивир фосфат (препродукт) легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит (осельтамивир карбоксилат) под действием печеночных эстераз. Не менее 75 % принятой внутрь дозы поступает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как препродукта, так и активного метаболита, пропорциональны дозе, поэтому не зависят от одновременного применения с пищей.

Распределение

У человека средний объём распределения активного метаболита в равновесном состоянии составляет приблизительно 23 л, что эквивалентно объёму внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы является внеклеточной, осельтамивир карбоксилат достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции.

Связывание активного метаболита с белками плазмы человека низкое (приблизительно 3 %).

Метаболизм

Осельтамивир в значительной степени превращается в осельтамивир карбоксилат под действием эстераз, преимущественно находящихся в печени. Ни осельтамивир фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами основных изоферментов системы цитохрома Р450 в in vitro исследованиях. Конъюгатов фазы 2 для обеих соединений in vivo обнаружено не было.

Выведение

Осельтамивир, который всосался, выводится главным образом (> 90 %) путём превращения в осельтамивир карбоксилат, который не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов максимальная концентрация активного метаболита в плазме снижается с периодом полувыведения 6–10 часов. Полностью активный метаболит выводится почками. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на дополнительный вклад канальцевой секреции в выведение препарата. С калом выводится менее 20 % принятого внутрь радиоактивно меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах.

Дети в возрасте от 1 года

Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей в возрасте от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приёмом препарата. Фармакокинетику при многократном приёме изучали у небольшого числа детей в клиническом исследовании эффективности. У детей младшего возраста выведение препродукта и активного метаболита происходило быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низкой экспозиции, выраженной в мг/кг дозы. Приём препарата в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же экспозицию осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приёма 75 мг препарата (что эквивалентно приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков в возрасте от 12 лет такая же, как и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35 % выше, чем у более молодых пациентов (< 65 лет) при применении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у лиц пожилого возраста схож с таковым у более молодых пациентов. На основании данных об экспозиции препарата и переносимости, коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется, за исключением пациентов со средней или тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с поражением почек

Приём осельтамивира фосфата в дозе 100 мг дважды в день в течение 5 дней пациентами с различной степенью поражения почек показал, что экспозиция осельтамивира карбоксилата обратно пропорциональна снижению функции почек. Для дозирования см. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с поражением печени

По результатам in vitro исследований, не ожидается ни значительного увеличения экспозиции осельтамивира, ни значительного снижения экспозиции активного метаболита осельтамивира у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные женщины

Сводный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования препарата Тамифлю**®**, описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к меньшей экспозиции (в среднем на 30 % во всех триместрах) активного метаболита у беременных женщин по сравнению с небеременными. Однако меньшая прогнозируемая экспозиция остаётся выше ингибирующих концентраций (значения IC95) и диапазонов штаммов вируса гриппа на терапевтическом уровне. Кроме того, данные обсервационных исследований отражают пользу от текущего режима дозирования для данной категории пациентов. Таким образом, коррекция дозы для беременных женщин при лечении или профилактике гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациенты со сниженным иммунитетом

Популяционные фармакокинетические анализы продемонстрировали, что применение осельтамивира взрослым и детям (< 18 лет) со сниженным иммунитетом (как указано в разделе «Способ применения и дозы») приводит к увеличению прогнозируемой экспозиции (приблизительно на 5–50 %) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом и сопоставимым клиренсом креатинина. В связи с широким диапазоном безопасности активного метаболита, коррекция дозы пациентам со сниженным иммунитетом не требуется. Однако для пациентов со сниженным иммунитетом и нарушением функции почек дозу следует скорректировать в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы».

Анализ фармакокинетических и фармакодинамических данных двух исследований с участием пациентов со сниженным иммунитетом продемонстрировал отсутствие значимой дополнительной пользы от применения доз, превышающих стандартную дозу.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гриппа

Тамифлю**®** показан взрослым и детям от 1 года, у которых имеются симптомы гриппа, во время циркуляции вируса гриппа. Эффективность была продемонстрирована, когда лечение начиналось в течение 2 дней после первого появления симптомов.

Профилактика гриппа:

• профилактика гриппа у взрослых и детей от 1 года после контакта с лицом, у которого клинически диагностирован грипп, во время циркуляции вируса гриппа;
• целесообразность применения препарата Тамифлю**®** в целях профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае с учетом обстоятельств и оценки группы пациентов, которым необходима защита. В исключительных ситуациях (например, при несоответствии циркулирующего вируса гриппа и вируса гриппа, против которого проводилась вакцинация, а также во время пандемии) сезонную профилактику можно проводить у лиц от 1 года.

Применение препарата Тамифлю**®** не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение противовирусных средств для лечения и профилактики гриппа должно основываться на официальных рекомендациях. Решение о применении осельтамивира для лечения и профилактики следует принимать с учетом характеристик циркулирующих вирусов гриппа, доступной информации о чувствительности вирусов гриппа к лекарственным средствам в каждом сезоне, тяжести заболевания в различных географических регионах и группы пациентов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к осельтамивиру фосфату или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как слабое связывание с белками и метаболизм, не зависящий от систем CYP450 и глюкуронидазы (см. раздел «Фармакокинетика»), свидетельствуют о маловероятности клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Пробенецид

При одновременном приеме осельтамивира и пробенецида коррекция дозы не требуется у пациентов с нормальной функцией почек. Одновременное назначение пробенецида, являющегося мощным ингибитором анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит к увеличению экспозиции активного метаболита осельтамивира примерно в два раза.

Амоксициллин

Осельтамивир не проявляет кинетического взаимодействия с амоксициллином, элиминация которого происходит тем же путем, что и осельтамивира, что свидетельствует о слабом взаимодействии с осельтамивиром по данному пути.

Выведение почками

Клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами, включающее конкуренцию за канальцевую секрецию почек, маловероятно в связи с известными границами безопасности большинства из этих средств, характеристиками элиминации активных метаболитов (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция) и объемом экскреции посредством данных путей. Однако следует соблюдать осторожность при назначении осельтамивира пациентам, которые принимают лекарственные средства с аналогичным путем экскреции и узким терапевтическим диапазоном (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

Фармакокинетические взаимодействия между осельтамивиром и его основным метаболитом при одновременном назначении с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином и антацидами (гидроксид магния и гидроксид алюминия, карбонат кальция), римантадином или варфарином (у пациентов, находящихся на стабильных дозах варфарина и не болеющих гриппом) не выявлены.

В клинических исследованиях III фазы при применении осельтамивира для лечения и профилактики гриппа Тамифлю**®** назначали вместе с широко используемыми лекарственными средствами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорин, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-блокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиоиды (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронходилататоры, анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). При применении Тамифлю**®** вместе с перечисленными препаратами изменений профиля безопасности и частоты возникновения побочных реакций не зарегистрировано.

Механизм взаимодействия с пероральными контрацептивами отсутствует.

Особенности применения.

Озельтамивир эффективен только против заболеваний, вызванных вирусами гриппа. Данных об эффективности озельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа, нет.

Применение препарата Тамифлю® не заменяет вакцинацию против гриппа. Применение препарата Тамифлю® не должно влиять на обследование лиц в отношении ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа сохраняется только во время приема препарата Тамифлю®. Препарат Тамифлю® следует применять для лечения и профилактики гриппа только при наличии достоверных эпидемиологических данных, свидетельствующих о циркуляции вируса. Установлено, что чувствительность циркулирующих штаммов вируса гриппа к препарату Тамифлю® имеет высокую вариабельность, поэтому врач должен учитывать самую свежую информацию о чувствительности к озельтамивиру циркулирующих в настоящее время вирусов перед принятием решения о применении препарата Тамифлю®.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Во время постмаркетингового применения Тамифлю**®** сообщалось о случаях анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему. Следует отменить Тамифлю**®** и назначить соответствующее лечение, если наблюдаются такие реакции или есть подозрение на их возникновение.

Тяжелые сопутствующие состояния

Нет информации о безопасности и эффективности применения озельтамивира у пациентов с тяжелыми или нестабильными заболеваниями с неизбежным риском госпитализации.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Безопасность и эффективность озельтамивира для лечения и профилактики гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом не установлены.

Заболевания сердца/дыхательной системы

Эффективность озельтамивира для лечения лиц с хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательной системы не установлена. У таких пациентов различий в частоте осложнений между группами лечения и плацебо не наблюдалось.

Тяжелая почечная недостаточность

Коррекция дозы препарата Тамифлю® при применении для лечения и профилактики рекомендуется взрослым и подросткам (13–17 лет) с тяжелой почечной недостаточностью. Недостаточно клинических данных по применению детям в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью для рекомендаций по дозировке (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Нейропсихические расстройства

У больных гриппом (преимущественно у детей и подростков) при применении препарата Тамифлю® были зафиксированы случаи нейропсихических расстройств. Такие расстройства также регистрировались у больных гриппом, которые не применяли этот препарат. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать для выявления изменений в поведении, а пользу и риск продолжения лечения следует оценивать с осторожностью для каждого пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство нельзя выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую систему сбора отходов, при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Грипп ассоциируется с вредным влиянием на течение беременности, развитие плода и с риском значительных врожденных пороков развития, в том числе врожденных пороков сердца. Большое количество данных о применении озельтамивира во время беременности, полученных в пострегистрационный период и в ходе обсервационных исследований (более 1000 исходов экспозиции в первом триместре), свидетельствуют об отсутствии у озельтамивира мальформативного или фетального/неонатального токсического действия.

Однако в одном обсервационном исследовании при отсутствии повышения совокупного риска врожденных пороков развития результаты по значительным врожденным порокам сердца, диагностированным в течение 12 месяцев после рождения, не были убедительными. В этом исследовании частота возникновения значительных врожденных пороков сердца после воздействия озельтамивира в первом триместре составила 1,76 % (7 новорожденных из 397 беременностей) по сравнению с 1,01 % для беременностей без воздействия озельтамивира в общей популяции (отношение рисков 1,75, 95 % доверительный интервал от 0,51 до 5,98). Клиническое значение этих данных непонятно, поскольку данное исследование имело ограниченный размер выборки. Кроме того, это исследование было недостаточно масштабным для достоверной оценки отдельных типов значительных врожденных пороков; кроме того, было невозможно полностью сопоставить женщин с экспозицией озельтамивира и без нее и, в частности, определить, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности.

При необходимости применения препарата Тамифлю во время беременности может рассматриваться с учетом имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Кормление грудью

У кормящих крыс озельтамивир и активный метаболит проникают в грудное молоко. Существует очень ограниченная информация о детях, матерям которых применяли озельтамивир в период лактации, и об экскреции озельтамивира в грудное молоко человека. Ограниченные данные демонстрируют, что озельтамивир и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке, однако их уровни были низкими, что может привести к получению субтерапевтической дозы младенцами. Учитывая эти данные, а также патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа и состояние женщины, кормящей грудью, может быть рассмотрен вопрос о назначении озельтамивира при очевидной потенциальной пользе для женщины, кормящей грудью.

Фертильность

На основании доклинических данных доказательств влияния лекарственного средства Тамифлю® на фертильность мужчин или женщин нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Тамифлю® не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Для перорального применения.

Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут получать соответствующие дозы препарата Тамифлю® в виде порошка для оральной суспензии.

Дозирование

Тамифлю® в капсулах и Тамифлю® в виде суспензии являются биоэквивалентными лекарственными формами.

Для детей и взрослых пациентов, у которых возникают трудности с проглатыванием капсул, или которым требуется более низкая доза препарата, рекомендуется применять Тамифлю® в виде порошка для оральной суспензии (6 мг/мл).

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет

Лечение. Рекомендуемый режим дозирования препарата Тамифлю® — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 5 дней взрослым и подросткам (13–17 лет) с массой тела более 40 кг.

Для пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг) рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Тамифлю® — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом»).

Лечение следует начинать как можно раньше, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта. Рекомендуемая доза препарата Тамифлю® для профилактики гриппа после тесного контакта с инфицированным лицом — по 75 мг 1 раз в сутки перорально в течение 10 дней взрослым и подросткам (13–17 лет) с массой тела более 40 кг, включая пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг). Лечение следует начинать как можно быстрее в течение двух дней после контакта с инфицированным лицом.

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Рекомендуемая доза для профилактики во время вспышки сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель (или до 12 недель для пациентов со сниженным иммунитетом, см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Дети в возрасте от 1 до 12 лет

Лечение. Рекомендуемый режим дозирования препарата Тамифлю® — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 5 дней детям в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить капсулу.

Для детей со сниженным иммунитетом в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить капсулу, рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Тамифлю® — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом»).

Если пациенты испытывают трудности с проглатыванием капсул или нуждаются в более низкой дозе препарата, рекомендуется применять Тамифлю® в виде порошка для оральной суспензии (6 мг/мл).

Лечение следует начинать как можно раньше, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта. Рекомендуемый режим дозирования препарата Тамифлю® — по 1 капсуле 75 мг 1 раз в сутки перорально в течение 10 дней детям в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг (включая детей со сниженным иммунитетом), которые способны проглотить капсулу, для профилактики после контакта с больным гриппом. Если пациенты испытывают трудности с проглатыванием капсул или нуждаются в более низкой дозе препарата, рекомендуется применять Тамифлю® в виде порошка для оральной суспензии (6 мг/мл).

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не изучалась.

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции печени

Нет необходимости корректировать дозу при лечении или профилактике у пациентов с нарушением функции печени. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у детей с нарушением функции печени не изучались.

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение гриппа. Коррекция дозы препарата Тамифлю® необходима взрослым и подросткам (13–17 лет) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. табл. 1).

Таблица 1

* Данные получены в результате исследований у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД); клиренс осельтамивира карбоксилата, как ожидается, будет выше при использовании автоматизированного постоянного циклического перитонеального диализа (ПЦПД). Режим лечения может изменяться с ПЦПД на ПАПД, если нефролог признает это необходимым.

Профилактика гриппа. Коррекция дозы препарата Тамифлю® необходима взрослым и подросткам (13–17 лет) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. табл. 2).

Таблица 2

* Данные получены в результате исследований у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД); клиренс осельтамивира карбоксилата, как ожидается, будет выше при использовании автоматизированного постоянного циклического перитонеального диализа (ПЦПД). Режим лечения может изменяться с ПЦПД на ПАПД, если нефролог сочтет это необходимым.

Недостаточно клинических данных для предоставления рекомендаций по дозировке детям с нарушением функции почек в возрасте до 12 лет.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировать дозу, за исключением случаев наличия умеренных или тяжелых нарушений функции почек.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение. Рекомендуемая продолжительность лечения гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом составляет 10 дней (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Коррекция дозы не требуется. Лечение следует начинать как можно раньше, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Сезонная профилактика. У пациентов со сниженным иммунитетом изучалась более длительная продолжительность (до 12 недель) сезонной профилактики (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Дети.

Имеющаяся информация о безопасности применения препарата Тамифлю® для лечения гриппа у детей в возрасте от 1 года, полученная в ходе проспективных и ретроспективных исследований наблюдения, а также данные эпидемиологической базы данных и пострегистрационного применения, свидетельствуют о том, что профиль безопасности у детей в возрасте от 1 года сопоставим с установленным профилем безопасности у взрослых.

Применяют детям в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить капсулу.

Передозировка.

Сообщения о передозировке лекарственного средства Тамифлю® поступали во время клинических исследований и в период пострегистрационного применения препарата. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, по характеру и распределению были схожи с теми, что наблюдались при применении терапевтических доз препарата Тамифлю® (см. раздел «Побочные реакции»).

Специфический антидот неизвестен.

Дети

О передозировке чаще сообщалось у детей, чем у взрослых и подростков. При применении препарата Тамифлю® детям следует соблюдать осторожность.

Побочные реакции.

В целом профиль безопасности лекарственного средства Тамифлю® основан на данных лечения гриппа у 6049 взрослых/подростков и 1473 детей, получавших Тамифлю® или плацебо, а также на данных профилактики гриппа у 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших Тамифлю® или плацебо в клинических исследованиях. Кроме того, 245 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 7 подростков и 39 детей) получали Тамифлю® для лечения гриппа и 475 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 18 детей, 10 — в группе лекарственного средства Тамифлю®, 8 — в группе плацебо) получали Тамифлю® или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых/подростков при приеме препарата Тамифлю® в исследованиях применения для лечения гриппа наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота и рвота, в исследованиях применения для профилактики гриппа — тошнота. О большинстве таких побочных реакций сообщалось в единичных случаях, они носили транзиторный характер и, как правило, возникали в первый-второй день лечения и самостоятельно исчезали через 1–2 дня. У детей наиболее частым нежелательным явлением была рвота. В большинстве случаев эти побочные реакции не приводили к отмене препарата Тамифлю®.

Во время постмаркетингового применения осельтамивира редко сообщалось о следующих серьезных побочных реакциях: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (молниеносный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение и нейропсихические расстройства (по поводу нейропсихических расстройств см. раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций использовали следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Побочные реакции отнесены к определенной категории согласно анализу объединенных данных клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях применения препарата Тамифлю® для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков и в пострегистрационный период при применении рекомендованной дозы (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель для профилактики), приведены ниже.

Профиль безопасности, сообщенный у пациентов, получавших препарат Тамифлю® в рекомендованных дозах для профилактики (75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель), был схожим с тем, что наблюдался в исследованиях лечения, несмотря на большую продолжительность исследований с целью профилактики:

инфекции и инвазии: часто — бронхит, простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит;

нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения;

нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности; редко — анафилактические и анафилактоидные реакции;

психические расстройства: редко — возбуждение, патологическое поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, самоповреждение;

нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; нечасто — нарушение сознания, судороги;

нарушения со стороны органов зрения: редко — нарушение зрения;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечные аритмии;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, ринорея, боль в горле;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; редко — желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит;

нарушения со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; редко — молниеносный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит;

нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит, сыпь, экзема, крапивница; редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — аллергия, отек лица;

общие расстройства и реакции в месте введения: часто — головокружение (включая вертиго), слабость, боль, гипертермия, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В целом 1473 ребенка (включая здоровых детей в возрасте 1–12 лет и детей с астмой в возрасте 6–12 лет) участвовали в клинических исследованиях осельтамивира для лечения гриппа. Среди них 851 ребенок получал лечение суспензией осельтамивира. В целом 158 детей получали рекомендованную дозу лекарственного средства Тамифлю® 1 раз в день в исследованиях профилактики после применения препарата в домашних условиях (n = 99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n = 49) и в 12-недельных исследованиях сезонной профилактики среди детей со сниженным иммунитетом (n = 10).

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях применения препарата Тамифлю® для лечения и профилактики гриппа у детей (при применении дозирования на основе возраста — от 30 мг до 75 мг 1 раз в сутки):

инфекции и инвазии: часто — средний отит; частота неизвестна — бронхит, пневмония, синусит;

нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль;

нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: частота неизвестна — лимфаденопатия;

нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаз и боль);

нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто — боль в ухе; нечасто — нарушения со стороны барабанной перепонки;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, заложенность носа; часто — ринорея; частота неизвестна — астма (включая обострение), носовые кровотечения;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — рвота; часто — тошнота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; частота неизвестна — диарея;

нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных побочных реакций

Психические и неврологические расстройства

Грипп может быть связан с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать галлюцинации, делирий и неадекватное поведение, в некоторых случаях с летальным исходом. Указанные явления могут наблюдаться как проявление энцефалита или энцефалопатии, но могут возникать и без очевидного тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом при применении препарата Тамифлю® в пострегистрационный период также были зафиксированы случаи судорог и делирия (включая такие симптомы, как изменение уровня сознания, спутанность сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары), которые в отдельных случаях приводили к случайным самоповреждениям или летальному исходу. Указанные явления были зарегистрированы в основном у детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое завершение. Неизвестно, связаны ли психоневрологические нарушения с применением препарата Тамифлю®, поскольку психоневрологические расстройства также регистрировались у пациентов с гриппом, которые не применяли этот препарат.

Гепатобилиарные нарушения

У пациентов с гриппоподобным заболеванием наблюдались нарушения гепатобилиарной системы, включая случаи гепатита и повышения уровня печеночных ферментов. Указанные случаи включали летальный фульминантный гепатит/печеночную недостаточность.

Дополнительная информация об отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательной системы

Исследуемая популяция для лечения гриппа включала здоровых взрослых/подростков и пациентов с факторами риска (пациенты с повышенным риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательной системы). В целом профиль безопасности у подростков и взрослых с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваний дыхательной системы был качественно сопоставим с таким у подростков/взрослых здоровых добровольцев.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом оценивалось в двух исследованиях с применением стандартной или высокой (двойной или тройной) дозы лекарственного средства Тамифлю®. Профиль безопасности лекарственного средства Тамифлю®, наблюдавшийся в этих исследованиях, соответствовал таковому, наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях, в которых Тамифлю® применяли для лечения гриппа у пациентов без иммунодефицита всех возрастных групп (пациентов без других заболеваний или пациентов с факторами риска [сопутствующие заболевания сердца и/или дыхательной системы]). Наиболее частой побочной реакцией у детей со сниженным иммунитетом была рвота (28 %).

В 12-недельном исследовании профилактики у 475 лиц со сниженным иммунитетом, в том числе у 18 детей в возрасте 1–12 лет, профиль безопасности у 238 пациентов, получавших осельтамивир, был сопоставим с таким, что наблюдался в клинических исследованиях применения препарата Тамифлю® для профилактики.

Дети с бронхиальной астмой

В целом профиль побочных реакций у детей с бронхиальной астмой был качественно сопоставим с таким у здоровых относительно других заболеваний детей.

Срок годности.

10 лет.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка.

По 10 капсул по 75 мг в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгаузен, Швейцария

Гренцахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария