Tamiflu®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TAMIFLU® (TAMIFLU®)

Composizione:

Principio attivo: oseltamivir;

1 capsula contiene oseltamivir 75,00 mg sotto forma di oseltamivir fosfato 98,50 mg;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, talco, povidone K30, croscarmellosio sodico, stearilfumarato sodico;

Involucro della capsula:

Cappuccio: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina, inchiostro da stampa;

Corpo: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172), gelatina, inchiostro da stampa.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di tipo 2 con corpo opaco grigio e cappuccio opaco giallo chiaro, con la stampa ROCHE sul corpo e 75 mg sul cappuccio, in colore blu. Il contenuto delle capsule è una polvere da bianca a bianco-giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Inibitori della neuraminidasi. Oseltamivir.

Codice ATC J05A H02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il fosfato di oseltamivir è un profarmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo dell'enzima neuraminidasi dei virus influenzali, un glicoproteina presente sulla superficie del virione. L'attività del virus neuraminidasi è fondamentale per la penetrazione del virus nelle cellule non infette, per il rilascio delle nuove particelle virali dalle cellule infette e per la successiva diffusione del virus nell'organismo.

L'oseltamivir carbossilato inibisce l'enzima neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e B in vitro. Il fosfato di oseltamivir inibisce la replicazione e la patogenicità virale in vitro. L'oseltamivir, somministrato per via orale, inibisce la replicazione e la patogenicità dei virus influenzali di tipo A e B in modelli animali di infezione influenzale in vivo, con esposizione antivirale raggiunta nell'uomo alla dose di 75 mg due volte al giorno.

L'attività antivirale dell'oseltamivir è stata confermata nei confronti dei virus influenzali di tipo A e B in studi sperimentali effettuati su volontari sani.

I valori di IC50 dell'oseltamivir nei confronti dell'enzima neuraminidasi di isolati clinici di virus influenzali A variavano da 0,1 nmol a 1,3 nmol, mentre per i virus influenzali B erano pari a 2,6 nmol. Nei dati pubblicati degli studi sono stati riportati valori di IC50 più elevati per i virus influenzali B, con una mediana di 8,5 nmol.

Resistenza all'oseltamivir

Studi clinici. Il rischio di sviluppo di virus influenzali con sensibilità ridotta o resistenza marcata all'oseltamivir è stato valutato durante studi clinici. Lo sviluppo di resistenza all'oseltamivir durante il trattamento si è verificato più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti, con una frequenza variabile da meno dell'1% negli adulti fino al 18% nei lattanti di età inferiore a 1 anno. I bambini che eliminavano il virus resistente all'oseltamivir tendevano generalmente a escretare il virus per un periodo più lungo rispetto a quelli infetti da virus non resistente. Tuttavia, la resistenza indotta dal trattamento all'oseltamivir non ha influenzato la risposta terapeutica né ha causato un prolungamento dei sintomi dell'influenza.

Complessivamente, una frequenza più elevata di resistenza all'oseltamivir è stata osservata negli adulti e negli adolescenti immunocompromessi che avevano ricevuto la dose standard o doppia di oseltamivir per 10 giorni [14,5% (10/69) nel gruppo con dose standard e 2,7% (2/74) nel gruppo con dose doppia], rispetto ai dati degli studi condotti su adulti e adolescenti senza altre patologie sottoposti a trattamento con oseltamivir. La maggior parte dei pazienti adulti nei quali si è sviluppata resistenza erano pazienti post-trapianto (8/10 pazienti nel gruppo con dose standard e 2/2 pazienti nel gruppo con dose doppia). La maggior parte dei pazienti che eliminavano un virus resistente all'oseltamivir erano infettati dal virus influenzale di tipo A e presentavano una durata di escrezione virale più prolungata.

La frequenza di resistenza all'oseltamivir nei bambini immunocompromessi (≤ 12 anni) che hanno ricevuto il medicinale Tamiflu in due studi è stata del 20,7% (6/29). Dei sei bambini immunocompromessi nei quali si è sviluppata resistenza all'oseltamivir durante il trattamento, 3 pazienti ricevevano la dose standard e 3 la dose elevata (doppia o tripla). La maggior parte di essi aveva una leucemia linfoblastica acuta ed età ≤ 5 anni.

Frequenza dello sviluppo di resistenza all'oseltamivir negli studi clinici

*Il genotipaggio completo non è stato effettuato in tutti gli studi.

Prevenzione dell'influenza

Non vi è evidenza di sviluppo di resistenza al farmaco associata all'uso di Tamiflu® negli studi clinici condotti finora sulla profilassi post-contatto (7 giorni), sulla profilassi familiare post-contatto (10 giorni) e sulla profilassi stagionale dell'influenza (42 giorni) nei pazienti con immunodeficienza. Durante uno studio di 12 settimane sulla profilassi nei pazienti con immunodeficienza, non è stata osservata comparsa di resistenza.

Dati clinici e di osservazione. Nei virus influenzali di tipo A e B isolati da pazienti senza esposizione all'oseltamivir, sono state identificate in vitro mutazioni naturali associate a una ridotta sensibilità all'oseltamivir. Sono stati isolati ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir in pazienti con sistema immunitario normale e compromesso. Il rischio di sviluppare resistenza all'oseltamivir durante il trattamento è più elevato nei pazienti con immunodeficienza e nei bambini più piccoli.

È stato osservato che i virus resistenti all'oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e i ceppi di laboratorio resistenti all'oseltamivir contengono mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni di resistenza tendono ad essere specifiche per il sottotipo virale. Dal 2007, è stata riscontrata in modo sporadico una resistenza naturalmente emergente associata alla mutazione H275Y nei ceppi stagionali H1N1. La sensibilità all'oseltamivir e la diffusione di tali virus varia in modo stagionale e geografico. Nel 2008, la mutazione H275Y è stata rilevata in > 99% degli isolati circolanti di influenza H1N1 in Europa. Nel 2009, il virus dell'influenza H1N1 («influenza suina») era quasi uniformemente sensibile all'oseltamivir, anche se sono stati segnalati episodi sporadici di resistenza in seguito all'uso del farmaco per trattamento e profilassi.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'oseltamivir fosfato (profarmaco) viene facilmente assorbito nell'apparato gastrointestinale e convertito in gran parte nel suo metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) dagli esterasi epatici. Almeno il 75% della dose orale somministrata entra in circolo come metabolita attivo, mentre meno del 5% come composto originale. Le concentrazioni plasmatiche sia del profarmaco che del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non dipendono dall'assunzione contemporanea con cibo.

Distribuzione

Nell'uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario del metabolita attivo è di circa 23 litri, equivalente al volume dei fluidi extracellulari corporei. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare, l'oseltamivir carbossilato raggiunge tutti i principali siti di localizzazione dell'infezione influenzale.

Il legame del metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane è basso (circa il 3%).

Metabolismo

L'oseltamivir viene convertito principalmente in oseltamivir carbossilato dagli esterasi, localizzati principalmente nel fegato. Né l'oseltamivir fosfato né il metabolita attivo sono substrati o inibitori degli isoformi principali del citocromo P450 negli studi in vitro. Non sono stati identificati coniugati di fase 2 per entrambe le sostanze negli studi in vivo.

Eliminazione

L'oseltamivir assorbito viene eliminato principalmente (> 90%) attraverso la conversione in oseltamivir carbossilato, che non subisce ulteriori trasformazioni ed è escreto nelle urine. Nella maggior parte dei pazienti, la concentrazione plasmatica massima del metabolita attivo diminuisce con un'emivita di eliminazione di 6-10 ore. Il metabolita attivo viene completamente eliminato dai reni. La clearance renale (18,8 l/ora) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/ora), indicando un'ulteriore escrezione tramite secrezione tubulare. Meno del 20% della dose orale marcata radioattivamente viene eliminato con le feci.

Farmacocinetica in gruppi particolari.

Bambini di età pari o superiore a 1 anno

La farmacocinetica dell'oseltamivir è stata studiata in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in uno studio farmacocinetico con dose singola. La farmacocinetica con somministrazione ripetuta è stata studiata in un piccolo numero di bambini in uno studio clinico di efficacia. Nei bambini più piccoli, l'eliminazione del profarmaco e del metabolita attivo avviene più rapidamente rispetto agli adulti, portando a una esposizione più bassa espressa in mg/kg di dose. Una dose di 2 mg/kg produce un'esposizione all'oseltamivir carbossilato equivalente a quella ottenuta negli adulti con una dose singola da 75 mg (equivalente a circa 1 mg/kg). La farmacocinetica dell'oseltamivir nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è simile a quella degli adulti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (65-78 anni), l'esposizione allo stato stazionario del metabolita attivo è del 25-35% superiore rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni) con dosi analoghe di oseltamivir. L'emivita del farmaco nei pazienti anziani è simile a quella dei pazienti più giovani. Sulla base dell'esposizione al farmaco e della tollerabilità, non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con compromissione renale

La somministrazione di oseltamivir fosfato 100 mg due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con diversi gradi di compromissione renale ha dimostrato che l'esposizione all'oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al grado di riduzione della funzione renale. Per la posologia, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con compromissione epatica

Gli studi in vitro indicano che non ci si aspetta un aumento significativo dell'esposizione all'oseltamivir né una riduzione significativa dell'esposizione al metabolita attivo nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Donne in gravidanza

Un'analisi farmacocinetica popolazionale aggregata indica che lo schema posologico di Tamiflu® descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia» determina un'esposizione inferiore (in media del 30% in tutti i trimestri) al metabolita attivo nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide. Tuttavia, l'esposizione prevista inferiore rimane superiore alle concentrazioni inibitorie (valori IC95) e all'intervallo dei ceppi del virus dell'influenza a livello terapeutico. Inoltre, i dati degli studi osservazionali confermano il beneficio dello schema posologico attuale per questa categoria di pazienti. Pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose per le donne in gravidanza nel trattamento o nella profilassi dell'influenza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Pazienti con immunodeficienza

Le analisi farmacocinetiche popolazionali hanno dimostrato che l'uso di oseltamivir negli adulti e nei bambini (< 18 anni) con immunodeficienza (come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia») determina un aumento previsto dell'esposizione (circa 5-50%) del metabolita attivo rispetto ai pazienti con sistema immunitario normale e clearance della creatinina comparabile. Data l'ampio margine di sicurezza del metabolita attivo, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con immunodeficienza. Tuttavia, nei pazienti con immunodeficienza e compromissione renale, la dose deve essere aggiustata secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

L'analisi dei dati farmacocinetici e farmacodinamici di due studi condotti su pazienti con immunodeficienza ha dimostrato l'assenza di un beneficio aggiuntivo significativo con dosi superiori alla dose standard.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'influenza

Tamiflu® è indicato negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età con sintomi influenzali, durante la circolazione del virus influenzale. L'efficacia è stata dimostrata quando il trattamento è stato iniziato entro 2 giorni dal primo insorgere dei sintomi.

Prevenzione dell'influenza:

• prevenzione dell'influenza negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età dopo contatto con una persona clinicamente diagnosticata con influenza durante la circolazione del virus influenzale;
• l'uso appropriato di Tamiflu® per la prevenzione dell'influenza deve essere valutato caso per caso, considerando le circostanze e il gruppo di pazienti da proteggere. In situazioni eccezionali (ad esempio, in caso di scarsa corrispondenza tra il virus influenzale circolante e il virus influenzale contro cui è stata effettuata la vaccinazione, e durante una pandemia) la profilassi stagionale può essere effettuata in persone a partire da 1 anno di età.

L'uso di Tamiflu® non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale.

L'uso di agenti antivirali per il trattamento e la prevenzione dell'influenza deve basarsi su raccomandazioni ufficiali. La decisione di utilizzare l'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione deve essere presa considerando le caratteristiche dei virus influenzali circolanti, le informazioni disponibili sulla sensibilità dei virus influenzali ai farmaci in ogni stagione, l'impatto della malattia in diverse aree geografiche e il gruppo di pazienti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'oseltamivir fosfato o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Le proprietà farmacocinetiche dell'oseltamivir, come il debole legame proteico e il metabolismo indipendente dai sistemi CYP450 e dalla glucuronidasi (vedi sezione «Farmacocinetica»), indicano che un'interazione clinicamente significativa con altri medicinali è improbabile.

Probenecid

Nel caso di somministrazione concomitante di oseltamivir e probenecid, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. La co-somministrazione di probenecid, un potente inibitore della secrezione tubulare renale anionica, determina un aumento dell'esposizione al metabolita attivo dell'oseltamivir di circa due volte.

Amoxicillina

L'oseltamivir non mostra interazioni cinetiche con l'amoxicillina, la cui eliminazione avviene attraverso lo stesso percorso dell'oseltamivir, indicando una debole interazione con l'oseltamivir attraverso questo meccanismo.

Eliminazione renale

Un'interazione clinicamente rilevante con altri medicinali che coinvolge la competizione per la secrezione tubulare renale è improbabile, data la nota sicurezza della maggior parte di questi farmaci, le caratteristiche di eliminazione dei metaboliti attivi (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e il volume di escrezione attraverso questi percorsi. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si somministra oseltamivir a pazienti che assumono medicinali con un analogo percorso di escrezione e un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio, clorpropamide, metotrexato, fenilbutazone).

Informazioni aggiuntive

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra oseltamivir e il suo metabolita principale quando somministrati contemporaneamente a paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina e antiacidi (idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, carbonato di calcio), rimantadina o warfarin (in pazienti in dosi stabili di warfarin e non affetti da influenza).

Negli studi clinici di Fase III, l'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza è stato somministrato con Tamiflu® insieme a medicinali comunemente usati, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) (enalapril, captopril), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide), antibiotici (penicillina, cefalosporine, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, cimetidina), beta-bloccanti (propranololo), xantine (teofillina), simpaticomimetici (pseudoefedrina), oppioidi (codeina), corticosteroidi, broncodilatatori inalatori, analgesici (acido acetilsalicilico, ibuprofene e paracetamolo). L'uso concomitante di Tamiflu® con i farmaci sopra elencati non ha determinato variazioni nel profilo di sicurezza né nella frequenza di reazioni avverse.

Non esiste un meccanismo di interazione con i contraccettivi orali.

Caratteristiche di utilizzo.

L'oseltamivir è efficace soltanto contro le malattie causate dai virus dell'influenza. Non esistono dati sull'efficacia dell'oseltamivir in qualsiasi altra malattia causata da agenti patogeni diversi dal virus dell'influenza.

L'uso di Tamiflu® non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale. L'uso di Tamiflu® non deve influire sulla vaccinazione annuale antinfluenzale. La protezione contro l'influenza dura soltanto per il periodo di assunzione di Tamiflu®. Tamiflu® deve essere utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza soltanto in presenza di dati epidemiologici attendibili che indichino la circolazione del virus. È stato dimostrato che la sensibilità dei ceppi circolanti del virus dell'influenza a Tamiflu® presenta un'elevata variabilità; pertanto, il medico deve considerare le informazioni più aggiornate sulla sensibilità all'oseltamivir dei virus circolanti al momento della decisione di utilizzare Tamiflu®.

Reazioni cutanee gravi e reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso post-marketing di Tamiflu**®, sono stati segnalati casi di anafilassi e gravi reazioni cutanee, inclusi necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson e eritema multiforme. Tamiflu®** deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato se si verificano tali reazioni o se si sospetta la loro insorgenza.

Condizioni cliniche gravi

Non esistono informazioni sulla sicurezza ed efficacia dell'oseltamivir in pazienti con malattie gravi o instabili con rischio inevitabile di ospedalizzazione.

Pazienti con immunodeficienza

La sicurezza ed efficacia dell'oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza in pazienti con immunodeficienza non sono state stabilite.

Malattie cardiache/apparato respiratorio

L'efficacia dell'oseltamivir nel trattamento di pazienti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie non è stata stabilita. In tali pazienti non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza delle complicanze tra il gruppo in trattamento e quello placebo.

Insufficienza renale grave

È raccomandata una correzione del dosaggio di Tamiflu® per il trattamento e la prevenzione negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale grave. I dati clinici nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con insufficienza renale sono insufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio», «Farmacocinetica»).

Disturbi neuropsichiatrici

In pazienti affetti da influenza (principalmente bambini e adolescenti) trattati con Tamiflu®, sono stati osservati casi di disturbi neuropsichiatrici. Tali disturbi sono stati segnalati anche in pazienti con influenza che non avevano assunto questo farmaco. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali cambiamenti comportamentali, e il beneficio e il rischio del proseguimento del trattamento devono essere attentamente valutati per ogni singolo paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Smaltimento del farmaco non utilizzato e del farmaco scaduto. È necessario ridurre al minimo l'introduzione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque reflue né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'influenza è associata a effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo del feto e a un rischio di gravi malformazioni congenite, comprese malformazioni cardiache congenite. Un gran numero di dati sull'uso di oseltamivir durante la gravidanza, ottenuti nel periodo post-registrazione e in studi osservazionali (oltre 1000 esiti di esposizione nel primo trimestre), indicano l'assenza di tossicità malformativa o fetale/neonatale dell'oseltamivir.

Tuttavia, in uno studio osservazionale, nonostante l'assenza di un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite, i risultati riguardanti gravi malformazioni cardiache congenite, diagnosticate entro 12 mesi dalla nascita, non sono stati conclusivi. In questo studio, la frequenza di gravi malformazioni cardiache congenite dopo esposizione all'oseltamivir nel primo trimestre è stata dell'1,76% (7 neonati su 397 gravidanze), rispetto all'1,01% nelle gravidanze senza esposizione all'oseltamivir nella popolazione generale (rapporto di rischio 1,75, intervallo di confidenza al 95% da 0,51 a 5,98). Il significato clinico di questi dati non è chiaro, poiché lo studio aveva un campione di dimensioni limitate. Inoltre, lo studio non era sufficientemente ampio per valutare in modo affidabile singoli tipi di gravi malformazioni congenite; inoltre, non è stato possibile effettuare un confronto completo tra donne esposte e non esposte all'oseltamivir e, in particolare, determinare se avessero contratto l'influenza.

Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Se necessario, l'uso di Tamiflu® durante la gravidanza può essere preso in considerazione, tenendo conto delle informazioni disponibili sulla sicurezza e sul beneficio, nonché della patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza.

Allattamento

Negli studi su ratti in allattamento, oseltamivir e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte materno. Esistono informazioni molto limitate sui bambini le cui madri hanno ricevuto oseltamivir durante l'allattamento e sulla escrezione di oseltamivir nel latte materno umano. I dati limitati dimostrano che oseltamivir e il suo metabolita attivo sono presenti nel latte materno, ma a livelli bassi, che potrebbero portare a una dose subterapeutica nei neonati. Considerando questi dati, nonché la patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza e lo stato della donna che allatta, può essere presa in considerazione la somministrazione di oseltamivir qualora il beneficio potenziale per la donna che allatta sia evidente.

Fertilità

Sulla base di dati preclinici, non esistono evidenze di un effetto del medicinale Tamiflu® sulla fertilità negli uomini o nelle donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Tamiflu® non ha alcun effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o sull'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

I pazienti che non riescono a deglutire la capsula possono assumere le dosi corrispondenti del medicinale Tamiflu® sotto forma di polvere per sospensione orale.

Dosaggio

Tamiflu® in capsule e Tamiflu® in forma di sospensione sono forme farmaceutiche bioequivalenti.

Per i pazienti pediatrici e adulti che hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore del medicinale, si raccomanda l’uso di Tamiflu® sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

Trattamento. Il regime posologico raccomandato per Tamiflu® è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni, negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg.

Per i pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg), il regime posologico raccomandato per Tamiflu® è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedere il paragrafo «Dosaggio in situazioni particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile, entro le prime 48 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’influenza.

Profilassi dopo contatto. La dose raccomandata di Tamiflu® per la profilassi dell’influenza dopo un contatto stretto con una persona infetta è di 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg, compresi i pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg). Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile entro due giorni dal contatto con una persona infetta.

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza. La dose raccomandata per la profilassi durante un’epidemia stagionale di influenza è di 75 mg una volta al giorno per 6 settimane (oppure fino a 12 settimane per i pazienti con immunodeficienza, vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso», «Effetti indesiderati»).

Bambini di età compresa tra 1 e 12 anni

Trattamento. Il regime posologico raccomandato per Tamiflu® è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula.

Per i bambini con immunodeficienza di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula, il regime posologico raccomandato per Tamiflu® è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedere il paragrafo «Dosaggio in situazioni particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore, si raccomanda l’uso di Tamiflu® sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile, entro le prime 48 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’influenza.

Profilassi dopo contatto. Il regime posologico raccomandato per Tamiflu® è di 1 capsula da 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg (inclusi i bambini con immunodeficienza), in grado di deglutire la capsula, per la profilassi dopo contatto con una persona affetta da influenza. Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore, si raccomanda l’uso di Tamiflu® sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza. La profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata studiata.

Dosaggio in situazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per il trattamento o la profilassi nei pazienti con compromissione epatica. La sicurezza e la farmacocinetica dell’oseltamivir nei bambini con compromissione epatica non sono state studiate.

Pazienti con compromissione renale

Trattamento dell’influenza. È necessario un aggiustamento della dose di Tamiflu® negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedere tabella 1).

Tabella 1

* Dati ottenuti da studi effettuati su pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che il clearance del carbossilato di oseltamivir sia più elevato con l'utilizzo della dialisi peritoneale continua ciclica automatizzata (APD). La modalità di trattamento può essere modificata da APD a CAPD, se ritenuto necessario dal nefrologo.

Prevenzione dell'influenza. È necessaria una correzione della dose di Tamiflu® negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedi tab. 2).

Tabella 2

* Dati ottenuti da studi su pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che il clearance del carbossilato di oseltamivir sia più elevato con l'utilizzo della dialisi peritoneale continua ciclica automatizzata (APD). La modalità di trattamento può essere modificata da APD a CAPD, se ritenuto necessario dal nefrologo.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti per fornire raccomandazioni posologiche nei bambini di età inferiore ai 12 anni con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose, salvo in caso di compromissione renale di grado moderato o grave.

Pazienti con immunosoppressione

Trattamento. La durata raccomandata del trattamento antinfluenzale nei pazienti con immunosoppressione è di 10 giorni (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso», «Effetti indesiderati»). Non è richiesta alcuna modifica della dose. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro i primi due giorni dall’insorgenza dei sintomi influenzali.

Profilassi stagionale. Nei pazienti con immunosoppressione è stata studiata una durata più lunga (fino a 12 settimane) della profilassi stagionale (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso», «Effetti indesiderati»).

Bambini

Sono disponibili informazioni sulla sicurezza dell’uso di Tamiflu® nel trattamento dell’influenza nei bambini a partire da 1 anno di età, ottenute da studi prospettici e retrospettivi di osservazione, nonché da basi di dati epidemiologici e dall’esperienza post-commercializzazione, che indicano come il profilo di sicurezza nei bambini a partire da 1 anno di età sia comparabile a quello stabilito negli adulti.

Il farmaco è indicato nei bambini a partire da 1 anno di età con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula.

Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio di Tamiflu® durante studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Nella maggior parte dei casi non sono stati riportati effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio erano simili per tipo e distribuzione a quelli osservati con le dosi terapeutiche di Tamiflu® (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non esiste un antidoto specifico.

Bambini

Il sovradosaggio è stato riportato più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti e agli adolescenti. Si raccomanda cautela nell’uso di Tamiflu® nei bambini.

Effetti indesiderati.

In generale, il profilo di sicurezza del medicinale Tamiflu® si basa sui dati di trattamento dell'influenza in 6049 adulti/adolescenti e 1473 bambini che hanno ricevuto Tamiflu® o placebo, e sui dati di prevenzione dell'influenza in 3990 adulti/adolescenti e 253 bambini che hanno ricevuto Tamiflu® o placebo negli studi clinici. Inoltre, 245 pazienti con sistema immunitario indebolito (inclusi 7 adolescenti e 39 bambini) hanno ricevuto Tamiflu® per il trattamento dell'influenza e 475 pazienti con sistema immunitario indebolito (inclusi 18 bambini, 10 nel gruppo Tamiflu®, 8 nel gruppo placebo) hanno ricevuto Tamiflu® o placebo per la prevenzione dell'influenza.

Negli adulti/adolescenti, negli studi di trattamento dell'influenza, gli effetti indesiderati più comuni osservati con l'assunzione di Tamiflu® sono stati nausea e vomito; negli studi di prevenzione dell'influenza, la nausea. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata riportata in singoli casi, aveva carattere transitorio e si verificava generalmente nel primo o secondo giorno di trattamento, scomparendo spontaneamente entro 1-2 giorni. Nei bambini, l'effetto indesiderato più comune è stato il vomito. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni avverse non hanno portato all'interruzione del trattamento con Tamiflu®.

Durante l'uso post-marketing di oseltamivir, sono state riportate raramente le seguenti reazioni avverse gravi: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, disturbi epatici (epatite fulminante, alterazioni della funzionalità epatica e ittero), angioedema, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, emorragia gastrointestinale e disturbi neurologici (per i disturbi neurologici, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000). Le reazioni avverse sono state classificate in base all'analisi combinata dei dati degli studi clinici.

Trattamento e prevenzione dell'influenza negli adulti e negli adolescenti

Di seguito sono riportate le reazioni avverse più comuni osservate negli studi di trattamento e prevenzione dell'influenza con Tamiflu® negli adulti e negli adolescenti e nel periodo post-commercializzazione con la dose raccomandata (75 mg due volte al giorno per 5 giorni per il trattamento e 75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane per la prevenzione).

Il profilo di sicurezza riportato nei pazienti che hanno ricevuto Tamiflu® alle dosi raccomandate per la prevenzione (75 mg una volta al giorno per un massimo di 6 settimane) è stato simile a quello osservato negli studi di trattamento, nonostante la maggiore durata degli studi di prevenzione:

infezioni e infestazioni: comune – bronchite, herpes semplice, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite;

disturbi del sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia;

disturbi del sistema immunitario: non comune – reazione di ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche e anafilattoidi;

disturbi psichiatrici: raro – agitazione, comportamento patologico, ansia, confusione mentale, delirio, allucinazioni, incubi, autolesionismo;

disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – insonnia; non comune – alterazione dello stato di coscienza, convulsioni;

disturbi della vista: raro – disturbi visivi;

disturbi del cuore: non comune – aritmie cardiache;

disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – tosse, rinorrea, dolore alla gola;

disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea; comune – vomito, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; raro – emorragia gastrointestinale, colite emorragica;

disturbi epatobiliari: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro – epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite;

disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite, eruzione cutanea, eczema, orticaria; raro – angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; frequenza non nota – allergia, gonfiore del viso;

disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – capogiro (inclusa vertigine), debolezza, dolore, ipertermia, dolore agli arti.

Trattamento e prevenzione dell'influenza nei bambini

Complessivamente, 1473 bambini (inclusi bambini sani di età compresa tra 1 e 12 anni e bambini con asma di età compresa tra 6 e 12 anni) hanno partecipato agli studi clinici di oseltamivir per il trattamento dell'influenza. Tra questi, 851 bambini hanno ricevuto il trattamento con sospensione di oseltamivir. In totale, 158 bambini hanno ricevuto la dose raccomandata di Tamiflu® una volta al giorno negli studi di prevenzione post-esposizione in ambito domestico (n = 99), negli studi di prevenzione stagionale di 6 settimane (n = 49) e negli studi di prevenzione stagionale di 12 settimane nei bambini con sistema immunitario indebolito (n = 10).

Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi di trattamento e prevenzione dell'influenza con Tamiflu® nei bambini (con dosaggio basato sull'età – da 30 mg a 75 mg una volta al giorno):

infezioni e infestazioni: comune – otite media; frequenza non nota – bronchite, polmonite, sinusite;

disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea;

disturbi del sistema emolinfopoietico: frequenza non nota – linfadenopatia;

disturbi della vista: comune – congiuntivite (inclusa arrossamento oculare, secrezione oculare e dolore);

disturbi dell'orecchio e del labirinto: comune – dolore all'orecchio; non comune – alterazioni della membrana timpanica;

disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse, congestione nasale; comune – rinorrea; frequenza non nota – asma (inclusa esacerbazione), emorragia nasale;

disturbi gastrointestinali: molto comune – vomito; comune – nausea, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; frequenza non nota – diarrea;

disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite (inclusa dermatite allergica e atopica).

Descrizione di singole reazioni avverse

Disturbi psichiatrici e neurologici

L'influenza può essere associata a vari sintomi neurologici e comportamentali, che possono includere allucinazioni, delirio e comportamento inadeguato, talvolta con esito fatale. Tali fenomeni possono verificarsi come manifestazione di encefalite o encefalopatia, ma possono anche insorgere in assenza di una malattia grave apparente.

Nei pazienti con influenza trattati con Tamiflu® nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati anche casi di convulsioni e delirio (inclusi sintomi come alterazione del livello di coscienza, confusione mentale, comportamento inadeguato, delirio, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi), che in singoli casi hanno portato ad autolesionismo accidentale o esito fatale. Tali fenomeni sono stati osservati principalmente in bambini e adolescenti e spesso hanno avuto un esordio improvviso e una rapida risoluzione. Non è noto se i disturbi psiconeurologici siano correlati all'uso di Tamiflu®, poiché tali disturbi sono stati osservati anche in pazienti con influenza che non hanno assunto questo medicinale.

Disturbi epatobiliari

In pazienti con sintomi influenzali sono stati osservati disturbi del sistema epatobiliare, inclusi casi di epatite e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Tali casi hanno incluso epatite fulminante fatale/insufficienza epatica.

Informazioni aggiuntive su gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani e pazienti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie

La popolazione studiata per il trattamento dell'influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti con fattori di rischio (pazienti con maggiore rischio di complicanze legate all'influenza, ad esempio pazienti anziani e pazienti con malattie croniche cardiache o respiratorie). In generale, il profilo di sicurezza negli adolescenti e negli adulti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie è stato qualitativamente comparabile a quello osservato negli adolescenti/adulti volontari sani.

Pazienti con sistema immunitario indebolito

Il trattamento dell'influenza in pazienti con sistema immunitario indebolito è stato valutato in due studi con l'uso di dosi standard o elevate (doppie o triple) di Tamiflu®. Il profilo di sicurezza di Tamiflu® osservato in questi studi corrispondeva a quello osservato negli studi clinici precedenti in cui Tamiflu® è stato utilizzato per il trattamento dell'influenza in pazienti senza immunodeficienza di tutte le fasce d'età (pazienti senza altre malattie o con fattori di rischio [malattie concomitanti cardiache e/o respiratorie]). La reazione avversa più comune nei bambini con sistema immunitario indebolito è stata il vomito (28%).

In uno studio di prevenzione della durata di 12 settimane su 475 persone con sistema immunitario indebolito, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti che hanno ricevuto oseltamivir è stato paragonabile a quello osservato negli studi clinici di prevenzione con Tamiflu®.

Bambini con asma bronchiale

In generale, il profilo di reazioni avverse nei bambini con asma bronchiale è stato qualitativamente paragonabile a quello osservato nei bambini sani rispetto ad altre malattie.

Periodo di validità.

10 anni.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezione.

10 capsule da 75 mg in un blister. 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wurmsweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Svizzera