Tamiflu®

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku TAMIFLU® (TAMIFLU®)

Skład:

substancja czynna: osetlamivir;

1 kapsułka zawiera osetlamiviru 75,00 mg w postaci fosforanu osetlamiviru 98,50 mg;

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, talk, povidon K30, sodowa sol kroskarbokselulozy, sodowy stearylofumaran;

otoczka kapsułki:

czapka: dwutlenek tytanu (E 171), żelaza tlenek żółty (E 172), żelaza tlenek czerwony (E 172),
żelatyna, farba drukarska;

korpus: dwutlenek tytanu (E 171), żelaza tlenek czarny (E 172), żelatyna, farba drukarska.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 2 z matowym, szarym korpusem i matową, jasnożółtą czapką, z odbitką ROCHE na korpusie i odbitką 75 mg na czapce, naniesioną niebieskim kolorem. Zawartość kapsułek – proszek od białego do żółtawo-białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory neuraminidazy. Osetlamivir.

Kod ATX J05A H02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Osetlamiwiru fosforan jest lekiem prolekowym aktywnego metabolitu (ozieltamwirowego kwasu karboksylowego). Aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymu neuraminidazy wirusów grypy, który jest glikoproteiną znajdującą się na powierzchni wirionu. Aktywność wirusowego enzymu neuraminidazy ma istotne znaczenie dla przenikania wirusa do niezainfekowanych komórek, uwalniania nowo utworzonych cząstek wirusowych z zainfekowanych komórek oraz dalszego rozprzestrzeniania się wirusa w organizmie.

Ozieltamwirowy kwas karboksylowy hamuje neuraminidazę wirusów grypy typów A i B in vitro. Osetlamiwiru fosforan hamuje replikację wirusa oraz jego patogenność in vitro. Ozieltamiwir po doustnym podaniu hamuje replikację wirusów grypy typów A i B oraz ich patogenność w modelach infekcji grypowej u zwierząt in vivo przy ekspozycji przeciwwirusowej osiąganej u ludzi po zastosowaniu dawki 75 mg dwa razy dziennie.

Aktywność przeciwwirusowa ozieltamwirowa została potwierdzona w badaniach doświadczalnych u zdrowych ochotników w odniesieniu do wirusów grypy typów A i B.

Wartości IC50 ozieltamwirowe dla enzymu neuraminidazy klinicznych izolatów wirusów grypy typu A wahają się od 0,1 nmol do 1,3 nmol, natomiast dla wirusów grypy typu B wynoszą 2,6 nmol. W opublikowanych danych badań odnotowano wyższe wartości IC50 dla wirusów grypy typu B z medianą 8,5 nmol.

Odporność na ozieltamiwir

Badania kliniczne. Ryzyko pojawienia się wirusów grypy o obniżonej wrażliwości lub wyraźnej oporności na ozieltamiwir badano w trakcie badań klinicznych. Rozwój oporności na ozieltamiwir u wirusa podczas leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku do 1 roku. Dzieci wydzielające wirus oporny na ozieltamiwir ogólnie wydalały wirus przez dłuższy okres czasu w porównaniu z dziećmi z wirusem nieopornym. Jednak oporność wywołana leczeniem na ozieltamiwir nie wpływała na odpowiedź na leczenie i nie prowadziła do przedłużenia objawów grypy.

Ogólnie wyższa częstość oporności na ozieltamiwir obserwowana była u dorosłych i nastolatków z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali dawkę standardową lub podwójną ozieltamwirową przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie dawki standardowej i 2,7% (2/74) w grupie dawki podwójnej], w porównaniu z danymi badań obejmujących dorosłych i nastolatków bez innych chorób, którzy otrzymywali leczenie ozieltamwirowe. Większość pacjentów dorosłych, u których rozwinęła się oporność, to byli pacjenci po przeszczepie (8/10 pacjentów w grupie dawki standardowej i 2/2 pacjentów w grupie dawki podwójnej). Większość pacjentów z wirusem opornym na ozieltamiwir była zakażona wirusem grypy typu A i wydalała wirus przez dłuższy okres czasu.

Częstość oporności na ozieltamiwir u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (≤ 12 lat), które otrzymywały lek Tamiflu® w dwóch badaniach, wynosiła 20,7% (6/29). Spośród sześciu dzieci z osłabionym układem odpornościowym, u których podczas leczenia zaobserwowano rozwój oporności na ozieltamiwir, trzech pacjentów otrzymywało dawkę standardową, a trzech — wysoką (podwójną lub potrójną) dawkę. Większość z nich cierpiała na ostrą białaczkę limfoblastyczną i miała wiek ≤ 5 lat.

Częstość rozwoju oporności na ozieltamiwir w badaniach klinicznych

*Pełne genotypowanie nie było wykonywane we wszystkich badaniach.

Profilaktyka grypy

Nie stwierdzono rozwoju oporności na lek związanego z zastosowaniem preparatu Tamiflu® w dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych profilaktyki grypy po ekspozycji (7 dni), w rodzinach po ekspozycji (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. W 12-tygodniowym badaniu profilaktycznym nie obserwowano rozwoju oporności.

Dane kliniczne i obserwacyjne. U wirusów grypy typu A i B wyizolowanych od pacjentów bez ekspozycji na oziel­tamiwir, in vitro wykryto naturalne mutacje związane ze zmniejszoną wrażliwością na ozieltamiwir. Szczepy oporne, wyselekcjonowane podczas leczenia ozieltamiwiram, wyizolowano u pacjentów z prawidłowym i osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oraz u małych dzieci ryzyko rozwoju oporności na ozieltamiwir podczas leczenia wirusa jest wyższe.

Stwierdzono, że wirusy oporne na ozieltamiwir, wyizolowane od pacjentów leczonych ozieltamiwiram, oraz oporne na ozieltamiwir szczepy laboratoryjne wirusów grypy zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje odporności miały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku sporadycznie wykrywano naturalnie występującą oporność związaną z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1. Okazuje się, że wrażliwość na ozieltamiwir oraz rozpowszechnienie takich wirusów zmienia się sezonowo i geograficznie. W 2008 roku mutacja H275Y została wykryta u >99% krążących izolatów grypy H1N1 w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („grypa świńska”) był niemal jednorodnie wrażliwy na ozieltamiwir, przy czym napływały sporadyczne doniesienia o oporności po zastosowaniu leku w celu leczenia i profilaktyki.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu ozieltamiwir fosforan (prolek) jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i w znacznym stopniu przekształcany w metabolit aktywny (ozieltamiwir karboksylan) przez esterazy wątrobowe. Co najmniej 75% przyjętej dawki doustnej dociera do krążenia ogólnego w postaci metabolitu aktywnego, mniej niż 5% – w postaci leku pierwotnego. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i metabolitu aktywnego są proporcjonalne do dawki, dlatego nie zależą od jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem.

Rozkład

U człowieka średni objętość rozkładu metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym wynosi około 23 l, co odpowiada objętości płynu pozakomórkowego organizmu. Ponieważ aktywność neuraminidazy jest pozakomórkowa, ozieltamiwir karboksylan dociera do wszystkich głównych miejsc lokalizacji infekcji grypowej.

Łączenie się metabolitu aktywnego z białkami osocza człowieka jest niskie (około 3%).

Metabolizm

Ozieltamiwir jest w znacznym stopniu przekształcany w ozieltamiwir karboksy­lan przez esterazy znajdujące się głównie w wątrobie. Ani ozieltamiwir fosforan, ani metabolit aktywny nie są substratami ani inhibitorami głównych izoenzymów układu cytochromu P450 w badaniach in vitro. Żadne koniugaty fazy 2 dla obu związków nie zostały wykryte in vivo.

Wydalanie

Ozieltamiwir, który został wchłonięty, wydzielany jest głównie (>90%) poprzez przekształcenie w ozieltamiwir karboksy­lan, który nie ulega dalszej transformacji i jest wydalany z moczem. U większości pacjentów maksymalne stężenie metabolitu aktywnego w osoczu obniża się z okresem półtrwania wynoszącym 6–10 godzin. Pełny metabolit aktywny wydzielany jest przez nerki. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na dodatkowe wydalanie leku poprzez sekrecję kanalikową. Z kałem wydzielane jest mniej niż 20% przyjętego doustnie radioaktywnie znakowanego leku.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach.

Dzieci w wieku od 1 roku

Farmakokinetykę ozieltamiwiru badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką. Farmakokinetykę przy wielokrotnym przyjmowaniu badano u niewielkiej liczby dzieci w badaniu klinicznym oceniającym skuteczność. U młodszych dzieci wydalanie proleku i metabolitu aktywnego przebiegało szybciej niż u dorosłych, co prowadziło do niższej ekspozycji wyrażonej w mg/kg dawki. Podanie dawki 2 mg/kg zapewnia ekspozycję ozieltamiwiru karboksylanu równą tej osiągniętej u dorosłych po jednorazowym przyjęciu 75 mg leku (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka ozieltamiwiru u dzieci i nastolatków w wieku 12 lat i starszych jest taka sama jak u dorosłych.

Pacjenci w podeszłym wieku

U chorych w podeszłym wieku (65–78 lat) ekspozycja metabolitu aktywnego w stanie stacjonarnym była o 25–35% wyższa niż u młodszych pacjentów (<65 lat) przy zastosowaniu analogicznych dawek ozieltamiwiru. Okres półtrwania leku u osób w podeszłym wieku jest podobny jak u młodszych pacjentów. Na podstawie ekspozycji na lek i jego tolerancji nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Podanie ozieltamiwiru fosforanu w dawce 100 mg 2 razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnym stopniem uszkodzenia nerek wykazało, że ekspozycja na ozieltamiwir karboksy­lan jest odwrotnie proporcjonalna do obniżenia funkcji nerek. Wskazówki dotyczące dawkowania znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się istotnego zwiększenia ekspozycji na ozieltamiwir ani istotnego zmniejszenia ekspozycji na aktywny metabolit ozieltamiwiru u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobiety w ciąży

Uogólniony populacyjny analiz farmakokinetyczny wskazuje, że schemat dawkowania preparatu Tamiflu**®**, opisany w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, prowadzi do niższej ekspozycji (średnio o 30% we wszystkich trymestrach) metabolitu aktywnego u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebiorącymi. Niemniej jednak niższa przewidywana ekspozycja pozostaje wyższa niż stężenia hamujące (wartości IC95) oraz zakresy szczepów wirusa grypy na poziomie terapeutycznym. Ponadto dane z badań obserwacyjnych odzwierciedlają korzyści z obecnego schematu dawkowania dla tej kategorii pacjentów. W związku z tym nie zaleca się modyfikacji dawki u kobiet w ciąży w trakcie leczenia lub profilaktyki grypy (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie ozieltamiwiru dorosłym i dzieciom (<18 lat) z osłabionym układem odpornościowym (zgodnie z opisem w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) prowadzi do zwiększenia przewidywanej ekspozycji (około o 5–50%) metabolitu aktywnego w porównaniu z pacjentami z prawidłowym układem odpornościowym i porównywalnym klirensem kreatyniny. Ze względu na szeroki zakres bezpieczeństwa metabolitu aktywnego nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zaburzeniem funkcji nerek dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Analiza danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dwóch badań z udziałem pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wykazała brak istotnych dodatkowych korzyści z zastosowania dawek przekraczających dawkę standardową.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie grypy

Tamiflu® jest wskazany u dorosłych i dzieci od 1. roku życia z objawami grypy podczas okresu cyrkulacji wirusa grypy. Skuteczność leczenia wykazano, gdy rozpoczęto je w ciągu 2 dni od pierwszego pojawienia się objawów.

Profilaktyka grypy:

• profilaktyka grypy u dorosłych i dzieci od 1. roku życia po kontakcie z osobą z klinicznie zdiagnozowaną grypą podczas okresu cyrkulacji wirusa grypy;
• stosowanie leku Tamiflu® w celu profilaktyki grypy należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę okoliczności oraz grupę pacjentów wymagających ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku niezgodności między cyrkulującym wirusem grypy a wirusem, przeciwko któremu przeprowadzono szczepienie, oraz podczas pandemii) profilaktykę sezonową można stosować u osób od 1. roku życia.

Stosowanie leku Tamiflu® nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i profilaktyce grypy powinno opierać się na oficjalnych zaleceniach. Decyzja o zastosowaniu osełtamiwiru w leczeniu i profilaktyce powinna uwzględniać cechy cyrkulujących wirusów grypy, dostępną informację o wrażliwości wirusów grypy na leki w danym sezonie, wpływ choroby w różnych regionach geograficznych oraz grupę pacjentów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na fosforan osełtamiwiru lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Właściwości farmakokinetyczne osełtamiwiru, takie jak słabe wiązanie z białkami i metabolizm niezależny od układów CYP450 i glukuronidazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), wskazują na mało prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami.

Probenecyd

Podczas jednoczesnego stosowania osełtamiwiru i probenecydu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednoczesne podawanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowego szlaku wydzielania kanalikowego w nerkach, prowadzi do podwojenia ekspozycji na aktywny metabolit osełtamiwiru.

Amoksycylina

Osełtamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznej z amoksycyliną, której eliminacja zachodzi tym samym szlakiem co osełtamiwiru, co wskazuje na słabe oddziaływanie osełtamiwiru tym szlakiem.

Wydalanie przez nerki

Klinicznie istotna interakcja z innymi lekami obejmująca konkurencję o wydzielanie kanalikowe w nerkach jest mało prawdopodobna ze względu na znane granice bezpieczeństwa większości tych leków, charakterystykę eliminacji aktywnych metabolitów (filtracja kłębuszkowa i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz objętość wydalania za pomocą tych szlaków. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu osełtamiwiru pacjentom przyjmującym leki o podobnym szlaku wydalania i wąskim zakresie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).

Informacje dodatkowe

Nie wykazano farmakokinetycznych interakcji między osełtamiwirem a jego głównym metabolitem podczas jednoczesnego stosowania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cytydyną i lekami przeciwwskrobiowymi (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, węglan wapnia), rymanatadyną lub warfaryną (u pacjentów przyjmujących stabilne dawki warfaryny i nie chorujących na grypę).

W badaniach klinicznych fazy III stosowanie osełtamiwiru w leczeniu i profilaktyce grypy lek Tamiflu® podawano razem z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (enalapryl, kaptopril), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazid), antybiotyki (penicylina, cefalosporyny, azitromycyna, erytromycyna i doksycyklina), blokery receptorów H2 (ranitydyna, cytydyna), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudofedryna), opioidy (kodeina), kortykosteroidy, leki rozszerzające oskrzela do inhalacji, leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, paracetamol). Podczas stosowania Tamiflu® razem z wymienionymi lekami nie odnotowano zmian profilu bezpieczeństwa ani częstości występowania działań niepożądanych.

Brak mechanizmu interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Właściwości stosowania.

Ozelatmivir jest skuteczny wyłącznie w chorobach wywołanych wirusami grypy. Brak danych dotyczących skuteczności ozełtamiviru w przypadku chorób wywołanych przez inne patogeny niż wirusy grypy.

Stosowanie leku Tamiflu® nie zastępuje szczepień przeciwko grypie. Stosowanie leku Tamiflu® nie powinno wpływać na badania dotyczące corocznych szczepień przeciwko grypie. Ochrona przed grypą trwa tylko w czasie przyjmowania leku Tamiflu®. Lek Tamiflu® należy stosować w leczeniu i zapobieganiu grypie wyłącznie w obecności wiarygodnych danych epidemiologicznych wskazujących na cyrkulację wirusa. Wykazano, że wrażliwość cyrkulujących szczepów wirusa grypy na lek Tamiflu® charakteryzuje się dużą zmiennością, dlatego lekarz powinien brać pod uwagę najnowsze informacje dotyczące wrażliwości na ozełtamivir aktualnie cyrkulujących wirusów przed podjęciem decyzji o stosowaniu leku Tamiflu®.

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwościowe

W okresie pogwarancyjnym stosowania Tamiflu**®** zgłaszano przypadki anafilaksji oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym toksycznego zespółu martwiczo-łuszczycowego (TEN), zespołu Stevensa-Johnsona oraz rumienia wielopostaciowego. Należy odstawić lek Tamiflu**®** i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią takie reakcje lub istnieje podejrzenie ich wystąpienia.

Ciężkie choroby współistniejące

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ozełtamiviru u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi chorobami, wiążącymi się z nieuniknionym ryzykiem hospitalizacji.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Bezpieczeństwo i skuteczność ozełtamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie zostały ustalone.

Choroby serca/układu oddechowego

Skuteczność ozełtamiviru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego nie została ustalona. U takich pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania powikłań między grupami leczonymi a grupą placebo.

Ciężka niewydolność nerek

Korekta dawki leku Tamiflu® w leczeniu i zapobieganiu grypie jest zalecana dorosłym oraz młodzieży (13–17 lat) z ciężką niewydolnością nerek. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 1 roku z niewydolnością nerek, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

U chorych na grypę (głównie u dzieci i młodzieży) stosowanie leku Tamiflu® wiązano z wystąpieniem zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Takie zaburzenia odnotowano również u chorych na grypę, którzy nie stosowali tego leku. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem zmian w zachowaniu, a korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia należy starannie ocenić dla każdego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Unieszkodliwienie niewykorzystanego leku oraz leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie wolno wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwienia należy wykorzystać tzw. system zbioru odpadów, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Grypa wiąże się z szkodliwym wpływem na przebieg ciąży, rozwój płodu oraz z ryzykiem znacznych wad wrodzonych, w tym wad serca. Duża liczba danych dotyczących stosowania ozełtamiviru w czasie ciąży, uzyskanych w okresie pogwarancyjnym i w trakcie badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków ekspozycji w pierwszym trymestrze), wskazuje na brak działania malformacyjnego lub toksycznego dla płodu/nówka wywołanego ozełtamivirem.

Jednakże w jednym z badań obserwacyjnych, pomimo braku wzrostu ogólnego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące znacznych wad wrodzonych serca, zdiagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były przekonujące. W tym badaniu częstość występowania znacznych wad wrodzonych serca po ekspozycji na ozełtamivir w pierwszym trymestrze wynosiła 1,76% (7 noworodków spośród 397 ciąż) w porównaniu do 1,01% w przypadku ciąż bez ekspozycji na ozełtamivir w populacji ogólnej (stosunek ryzyka 1,75, 95% przedział ufności od 0,51 do 5,98). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne, ponieważ badanie to miało ograniczoną liczbę przypadków. Ponadto badanie to nie było wystarczająco duże, aby wiarygodnie ocenić poszczególne typy znacznych wad wrodzonych; ponadto nie było możliwe pełne porównanie kobiet z ekspozycją na ozełtamivir i bez niej, a w szczególności ustalenie, czy chorowały one na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą.

W razie potrzeby stosowania leku Tamiflu® w czasie ciąży można rozważyć jego zastosowanie, biorąc pod uwagę istniejące informacje dotyczące bezpieczeństwa i korzyści, a także patogenność aktualnie cyrkulującego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią

U karmiących ssaków ozełtamivir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki. Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących dzieci, których matki przyjmowały ozełtamivir w okresie laktacji, oraz dotyczących wydalania ozełtamiviru do ludzkiego mleka matki. Ograniczone dane wskazują, że ozełtamivir i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku matki, jednak ich stężenia były niskie, co może prowadzić do otrzymywania przez noworodka dawki podterapeutycznej. Biorąc pod uwagę te dane, a także patogenność aktualnie cyrkulującego szczepu wirusa grypy oraz stan kobiety karmiącej piersią, można rozważyć stosowanie ozełtamiviru, jeśli potencjalna korzyść dla kobiety karmiącej piersią jest oczywista.

Plodność

Na podstawie danych przedklinicznych brak dowodów na wpływ leku Tamiflu® na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Tamiflu® nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą otrzymywać odpowiednie dawki leku Tamiflu® w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej.

Dawkowanie

Tamiflu® w kapsułkach oraz Tamiflu® w postaci zawiesiny doustnej są postaciami bioekwiwalentnymi.

Dla dzieci i dorosłych pacjentów mających trudności z połknięciem kapsułek lub wymagających niższej dawki leku, zaleca się stosowanie Tamiflu® w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Dorośli i młodzież w wieku od 13 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Tamiflu® – 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg.

Dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg) zalecany schemat dawkowania leku Tamiflu® – 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz punkt „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po kontakcie. Zalecana dawka leku Tamiflu® w celu zapobiegania grypie po bliskim kontakcie z zakażoną osobą – 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg, w tym dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg). Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu dwóch dni po kontakcie z zakażoną osobą.

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy. Zalecana dawka profilaktyczna w czasie wybuchu sezonowej epidemii grypy – 75 mg 1 raz na dobę przez 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, patrz sekcje „Szczególne wskazania”, „Efekty uboczne”).

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Tamiflu® – 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni dla dzieci od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Dla dzieci z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 1 roku o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę, zalecany schemat dawkowania leku Tamiflu® – 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz punkt „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Jeśli pacjenci mają trudności z połknięciem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie Tamiflu® w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po kontakcie. Zalecany schemat dawkowania leku Tamiflu® – 1 kapsułka 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni dla dzieci od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg (w tym dzieci z osłabionym układem odpornościowym), które są w stanie połknąć kapsułkę, w celu zapobiegania grypie po kontakcie z chorym. Jeśli pacjenci mają trudności z połknięciem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie Tamiflu® w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy. Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy u dzieci do 12 roku życia nie była badana.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w leczeniu lub profilaktyce u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka ozielatamiviru u dzieci z zaburzeniem funkcji wątroby nie były badane.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Leczenie grypy. Korekta dawki leku Tamiflu® jest konieczna u dorosłych i młodzieży (13–17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 1).

Tabela 1

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu dializą otrzewnową (CAPD); klirens ozełtamiwiru karboksylanu będzie prawdopodobnie wyższy przy stosowaniu automatycznego cyklicznego dializowania otrzewnowego (CCPD). Reżim leczenia może być zmieniony z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Profilaktyka grypy. Korekta dawki leku Tamiflu® jest konieczna u dorosłych i u dzieci w wieku 13–17 lat z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności nerek (patrz tabela 2).

Tabela 2

* Dane uzyskane w wyniku badań u chorych poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrzewnowemu (CAPD); klirens ozełtamiwiru karboksylanu będzie wyższy przy stosowaniu automatycznego cyklicznego dializowania otrzewnowego (CCPD). Tryb leczenia może być zmieniony z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Brak wystarczających danych klinicznych, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania dzieciom poniżej 12. roku życia z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie. Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wynosi 10 dni (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”). Korekta dawki nie jest wymagana. Leczenie należy rozpoczynać jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym badano dłuższy okres (do 12 tygodni) profilaktyki sezonowej (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Tamiflu® w leczeniu grypy u dzieci powyżej 1. roku życia, uzyskane w badaniach prospektywnych i retrospektywnych, dane z bazy epidemiologicznej oraz z doświadczeń po rejestracji wskazują, że profil bezpieczeństwa u dzieci powyżej 1. roku życia jest porównywalny z ustalonym profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Stosuje się u dzieci powyżej 1. roku życia o masie ciała przekraczającej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Przedawkowanie.

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania leku Tamiflu® pochodziły z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu na rynek. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania były pod względem charakteru i częstości podobne do tych, które występują przy stosowaniu dawek terapeutycznych leku Tamiflu® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie znano specyficznego antydotum.

Dzieci

Przedawkowania zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Tamiflu® u dzieci.

Działania niepożądane.

Ogólnie profil bezpieczeństwa leku Tamiflu® opiera się na danych dotyczących leczenia grypy u 6049 dorosłych/podopiecznych oraz 1473 dzieci, które otrzymywały Tamiflu® lub placebo, oraz na danych dotyczących zapobiegania grypie u 3990 dorosłych/podopiecznych oraz 253 dzieci, które otrzymywały Tamiflu® lub placebo w badaniach klinicznych. Ponadto, 245 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 7 podopiecznych i 39 dzieci) otrzymywało Tamiflu® w celu leczenia grypy, a 475 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 18 dzieci, 10 – w grupie leku Tamiflu®, 8 – w grupie placebo) otrzymywało Tamiflu® lub placebo w celu zapobiegania grypie.

U dorosłych/podopiecznych stosowanie leku Tamiflu® w badaniach terapii grypy wiązało się najczęściej z nudnościami i wymiotami, a w badaniach zapobiegania grypie – z nudnościami. Większość tych działań niepożądanych zgłaszana była pojedynczo, miały one charakter przejściowy i zazwyczaj występowały w pierwszym lub drugim dniu leczenia, ustępując samoistnie po 1–2 dniach. U dzieci najczęstszym niepożądaniem była wymioty. W większości przypadków te działania niepożądane nie prowadziły do odstawienia leku Tamiflu®.

Podczas stosowania ozielatamiviru w okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano następujące poważne działania niepożądane: reakcje anafilaktyczne i anafilaktycznopodobne, zaburzenia wątrobowe (hepatyt błyskawiczny, zaburzenia funkcji wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, krwawienie przewodu pokarmowego oraz zaburzenia neuropoznawcze (w kwestii zaburzeń neuropoznawczych patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Do opisu częstości działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko występujące (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko ( < 1/10000). Działania niepożądane sklasyfikowano do odpowiednich kategorii na podstawie analizy połączonych danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i podopiecznych

Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach stosowania leku Tamiflu® w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i podopiecznych oraz w okresie po rejestracji przy stosowaniu zalecanej dawki (75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni w leczeniu oraz 75 mg 1 raz dziennie przez do 6 tygodni w zapobieganiu), przedstawiono poniżej.

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów, którzy otrzymywali lek Tamiflu® w zalecanych dawkach w celu zapobiegania (75 mg 1 raz dziennie przez do 6 tygodni), był podobny do profilu obserwowanego w badaniach leczenia, mimo dłuższego czasu trwania badań zapobiegających:

infekcje i inwazje: często – zapalenie oskrzeli, opryszcz zwykły, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok;

• zaburzenia układu krwi i chłonnego*: rzadko występujące – trombocytopenia;
• zaburzenia układu odpornościowego*: rzadko – reakcja nadwrażliwości; rzadko występujące – reakcje anafilaktyczne i anafilaktycznopodobne;
• zaburzenia psychiczne*: rzadko występujące – pobudzenie, patologiczne zachowanie, lęk, dezorientacja, majaczenie, deliryj, halucynacje, koszmary nocne, samookaleczenia;
• zaburzenia ze strony układu nerwowego*: bardzo często – ból głowy; często – bezsenność; rzadko – zaburzenia świadomości, napady drgawkowe;
• zaburzenia ze strony narządu wzroku*: rzadko występujące – zaburzenia wzroku;
• zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego*: rzadko – zaburzenia rytmu serca;
• zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia*: często – kaszel, katar, ból gardła;
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego*: bardzo często – nudności; często – wymioty, ból brzucha (w tym w górnej części), dyspepsja; rzadko występujące – krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy krwotoczne;
• zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego*: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; rzadko występujące – hepatyt błyskawiczny, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby;
• zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej*: rzadko – zapalenie skóry, wysypka, egzema, pokrzywka; rzadko występujące – obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz; częstość nieznana – alergia, obrzęk twarzy;
• zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania*: często – zawroty głowy (w tym zawroty głowy rotacyjne), osłabienie, ból, hipertermia, ból kończyn.

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci

Ogółem 1473 dzieci (w tym zdrowe dzieci w wieku 1–12 lat oraz dzieci z astmą w wieku 6–12 lat) wzięło udział w badaniach klinicznych ozielatamiviru w leczeniu grypy. Spośród nich 851 dzieci otrzymywało leczenie zawiesiną ozielatamiviru. Ogółem 158 dzieci otrzymywało zalecaną dawkę leku Tamiflu® 1 raz dziennie w badaniach zapobiegania po zakażeniu w domu (n = 99), w 6-tygodniowych badaniach zapobiegania sezonowego (n = 49) oraz w 12-tygodniowych badaniach zapobiegania sezonowego u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (n = 10).

Najczęstsze działania niepożądane, które wystąpiły w badaniach stosowania leku Tamiflu® w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (przy dawkowaniu zależnym od wieku – od 30 mg do 75 mg 1 raz dziennie):

infekcje i inwazje: często – zapalenie ucha środkowego; częstość nieznana – zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok;

• zaburzenia ze strony układu nerwowego*: często – ból głowy;
• zaburzenia ze strony układu krwi i chłonnego*: częstość nieznana – chłoniakowatość;
• zaburzenia ze strony narządu wzroku*: często – zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból);
• zaburzenia ze strony narządu słuchu i przedsionka*: często – ból uszu; rzadko – zaburzenia błony bębenkowej;
• zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia*: bardzo często – kaszel, zatkany nos; często – katar; częstość nieznana – astma (w tym zaostrzenia), krwawienia z nosa;
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego*: bardzo często – wymioty; często – nudności, ból brzucha (w tym w górnej części), dyspepsja; częstość nieznana – biegunka;
• zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej*: rzadko – zapalenie skóry (w tym zapalenie skóry alergicznego i atopowego).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

Grypa może być związana z różnorodnymi objawami neurologicznymi i zachowawczymi, które mogą obejmować halucynacje, deliryj i nieadekwatne zachowanie, czasem zakończone śmiercią. Te zjawiska mogą występować jako objawy encefalitu lub encefalopatii, ale mogą również występować bez wyraźnego ciężkiego schorzenia.

U pacjentów z grypą, którzy stosowali lek Tamiflu® w okresie po rejestracji, odnotowano również przypadki drgawek i deliryju (w tym objawy takie jak zmiana poziomu świadomości, dezorientacja, nieadekwatne zachowanie, majaczenie, halucynacje, pobudzenie, lęk, koszmary nocne), które w pojedynczych przypadkach prowadziły do przypadkowych samookaleczeń lub skutku śmiertelnego. Te zjawiska odnotowano głównie u dzieci i podopiecznych i często miały nagły początek i szybkie zakończenie. Nie wiadomo, czy zaburzenia neuropoznawcze są związane ze stosowaniem leku Tamiflu®, ponieważ zaburzenia neuropoznawcze odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

U pacjentów z chorobą przypominającą grypę obserwowano zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego, w tym przypadki zapalenia wątroby i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych. Do tych przypadków należał śmiertelny zapalenie wątroby błyskawicznej/niewydolność wątroby.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego

Badana populacja w leczeniu grypy obejmowała zdrowych dorosłych/podopiecznych oraz pacjentów z czynnikami ryzyka (pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań związanych z grypą, np. pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u podopiecznych i dorosłych z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego był jakościowo porównywalny z profilem u zdrowych podopiecznych/dorosłych ochotników.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem standardowej lub wysokiej (podwójnej lub potrójnej) dawki leku Tamiflu®. Profil bezpieczeństwa leku Tamiflu®, obserwowany w tych badaniach, odpowiadał profilowi obserwowanemu w poprzednich badaniach klinicznych, w których Tamiflu® stosowano w leczeniu grypy u pacjentów bez niedoboru odporności we wszystkich grupach wiekowych (pacjentów bez innych chorób lub pacjentów z czynnikami ryzyka [choroby współistniejące serca i/lub układu oddechowego]). Najczęstszym działaniem niepożądanym u dzieci z osłabionym układem odpornościowym były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu zapobiegania u 475 osób z osłabionym układem odpornościowym, w tym u 18 dzieci w wieku 1–12 lat, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy otrzymywali ozielatamivir, był porównywalny z profilem obserwowanym w badaniach klinicznych stosowania leku Tamiflu® w zapobieganiu.

Dzieci z astmą oskrzelową

Ogólnie profil działań niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo porównywalny z profilem u zdrowych dzieci w odniesieniu do innych chorób.

Okres ważności.

10 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Opakowanie.

10 kapsuł po 75 mg w opakowaniu blisterowym. 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria

Grenzacherstrasse 124, 4058 Bazylea, Szwajcaria