Tamiflu®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TAMIFLU®

Composición:

Principio activo: oseltamivir;

1 cápsula contiene oseltamivir 75,00 mg en forma de fosfato de oseltamivir 98,50 mg;

Excipientes: almidón pregelatinizado, talco, povidona K30, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico;

Envoltura de la cápsula:

tapa: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), gelatina, tinta de impresión;

cuerpo: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro negro (E 172), gelatina, tinta de impresión.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas duras de gelatina tamaño 2 con cuerpo mate de color gris y tapa mate de color amarillo claro, con la impresión ROCHE en el cuerpo y 75 mg en la tapa, ambas en tinta azul. El contenido de las cápsulas es un polvo de color blanco a blanco ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Inhibidores de la neuraminidasa. Oseltamivir.

Código ATC J05A H02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El fosfato de oseltamivir es un profármaco del metabolito activo (oseltamivir carboxilato). El metabolito activo es un inhibidor selectivo de la enzima neuraminidasa de los virus de la gripe, que constituye una glucoproteína en la superficie del virión. La actividad de la enzima viral neuraminidasa es fundamental para la penetración del virus en células no infectadas, la liberación de nuevas partículas virales desde células infectadas y la posterior diseminación del virus en el organismo.

El oseltamivir carboxilato inhibe la neuraminidasa de los virus de la gripe de tipos A y B in vitro. El fosfato de oseltamivir suprime la replicación y la patogenicidad del virus in vitro. El oseltamivir, administrado por vía oral, suprime la replicación y la patogenicidad de los virus de la gripe de tipos A y B en modelos animales de infección gripal in vivo, con exposición antiviral alcanzada en humanos mediante una dosis de 75 mg dos veces al día.

La actividad antiviral del oseltamivir ha sido confirmada frente a los virus de la gripe de tipos A y B en estudios experimentales realizados en voluntarios sanos.

Los valores de CI50 del oseltamivir frente a la enzima neuraminidasa de aislamientos clínicos de virus de la gripe A oscilaron entre 0,1 nmol y 1,3 nmol, mientras que para los virus de la gripe B fueron de 2,6 nmol. En datos publicados de estudios se han observado valores más elevados de CI50 para los virus de la gripe B, con una mediana de 8,5 nmol.

Resistencia al oseltamivir

Estudios clínicos. El riesgo de aparición de virus de la gripe con sensibilidad reducida o resistencia clara al oseltamivir se ha estudiado durante ensayos clínicos. El desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento se observó con mayor frecuencia en niños que en adultos, variando desde menos del 1 % en adultos hasta el 18 % en lactantes menores de 1 año. Los niños portadores del virus resistente al oseltamivir generalmente excretaron el virus durante un período más prolongado en comparación con aquellos que tenían el virus no resistente. No obstante, la resistencia inducida por el tratamiento al oseltamivir no afectó la respuesta al tratamiento ni provocó prolongación de los síntomas de la gripe.

En general, se observó una frecuencia más elevada de resistencia al oseltamivir en adultos y adolescentes inmunodeprimidos que recibieron dosis estándar o doble de oseltamivir durante 10 días [14,5 % (10/69) en el grupo de dosis estándar y 2,7 % (2/74) en el grupo de dosis doble], en comparación con los datos de estudios que incluyeron adultos y adolescentes sin otras enfermedades que recibieron tratamiento con oseltamivir. La mayoría de los pacientes adultos en los que se desarrolló resistencia eran pacientes trasplantados (8/10 pacientes en el grupo de dosis estándar y 2/2 pacientes en el grupo de dosis doble). La mayoría de los pacientes con virus resistente al oseltamivir estaban infectados con el virus de la gripe tipo A y excretaron el virus durante un período más prolongado.

La frecuencia de resistencia al oseltamivir en niños inmunodeprimidos (≤ 12 años) que recibieron el medicamento Tamiflu en dos estudios fue del 20,7 % (6/29). De los seis niños inmunodeprimidos en los que se desarrolló resistencia al oseltamivir durante el tratamiento, 3 pacientes recibieron dosis estándar y 3 pacientes recibieron dosis alta (doble o triple). La mayoría de ellos tenían leucemia linfoblástica aguda y edad ≤ 5 años.

Frecuencia del desarrollo de resistencia al oseltamivir en estudios clínicos.

*La genotipificación completa no se realizó en todos los estudios.

Prevención de la gripe

Hasta la fecha, en los estudios clínicos realizados sobre la prevención de la gripe tras el contacto (7 días), prevención en miembros de la familia tras el contacto (10 días) y prevención estacional de la gripe (42 días) en pacientes inmunodeprimidos, no se ha confirmado la aparición de resistencia al medicamento asociada con el uso de Tamiflu®. Durante un estudio de prevención de 12 semanas en pacientes inmunodeprimidos, no se observó el desarrollo de resistencia.

Datos clínicos y de vigilancia. En virus de la gripe tipo A y B aislados de pacientes sin exposición a oseltamivir, se han detectado in vitro mutaciones naturales asociadas con una sensibilidad reducida al oseltamivir. Se han aislado cepas resistentes seleccionadas durante el tratamiento con oseltamivir en pacientes con sistema inmunitario normal y debilitado. El riesgo de desarrollo de resistencia al oseltamivir durante el tratamiento del virus es mayor en pacientes inmunodeprimidos y en niños pequeños.

Se ha observado que los virus resistentes al oseltamivir aislados de pacientes que recibieron tratamiento con oseltamivir, así como cepas de laboratorio resistentes al oseltamivir, contienen mutaciones en las neuraminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia tienden a ser específicas del subtipo viral. Desde 2007, se ha detectado esporádicamente resistencia natural asociada con la mutación H275Y en cepas estacionales H1N1. La sensibilidad al oseltamivir y la prevalencia de estos virus varía estacional y geográficamente. En 2008, la mutación H275Y fue detectada en más del 99 % de los aislamientos circulantes de gripe H1N1 en Europa. En 2009, el virus de la gripe H1N1 (gripe porcina) fue casi uniformemente sensible al oseltamivir, aunque se recibieron informes esporádicos de resistencia tras el uso del medicamento para tratamiento y prevención.

Farmacocinética.

Absorción

Después de la administración oral, el fosfato de oseltamivir (profármaco) se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y se convierte en gran medida en su metabolito activo (oseltamivir carboxilato) por acción de las esterasas hepáticas. Al menos el 75 % de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica como metabolito activo, y menos del 5 % como compuesto original. Las concentraciones plasmáticas tanto del profármaco como del metabolito activo son proporcionales a la dosis y, por tanto, no dependen de la ingestión concomitante de alimentos.

Distribución

En humanos, el volumen de distribución del metabolito activo en estado de equilibrio es de aproximadamente 23 litros, un volumen equivalente al del líquido extracelular del organismo. Dado que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, el oseltamivir carboxilato alcanza todos los principales sitios de localización de la infección por gripe.

La unión del metabolito activo a las proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente 3 %).

Metabolismo

El oseltamivir se convierte en gran medida en oseltamivir carboxilato por acción de esterasas localizadas principalmente en el hígado. Ni el fosfato de oseltamivir ni el metabolito activo son sustratos ni inhibidores de las principales isoformas del sistema del citocromo P450 en estudios in vitro. No se han detectado in vivo conjugados de fase 2 para ninguno de los dos compuestos.

Eliminación

El oseltamivir absorbido se elimina principalmente (> 90 %) mediante conversión en oseltamivir carboxilato, que no sufre transformaciones posteriores y se excreta por orina. En la mayoría de los pacientes, la concentración máxima del metabolito activo en plasma disminuye con una semivida de eliminación de 6 a 10 horas. El metabolito activo se elimina completamente por los riñones. El aclaramiento renal (18,8 l/h) supera la velocidad de filtración glomerular (7,5 l/h), lo que indica que el fármaco también se elimina adicionalmente mediante secreción tubular. Menos del 20 % de la dosis oral radiomarcada se excreta por heces.

Farmacocinética en grupos especiales.

Niños a partir de 1 año

La farmacocinética del oseltamivir se estudió en niños de 1 a 16 años en un estudio farmacocinético con dosis única. La farmacocinética con dosis múltiples se estudió en un número reducido de niños en un ensayo clínico de eficacia. En niños más pequeños, la eliminación del profármaco y del metabolito activo fue más rápida que en adultos, lo que resultó en una exposición más baja expresada en mg/kg de dosis. La administración de 2 mg/kg proporciona una exposición al oseltamivir carboxilato similar a la alcanzada en adultos tras una dosis única de 75 mg (equivalente aproximadamente a 1 mg/kg). La farmacocinética del oseltamivir en niños y adolescentes a partir de 12 años es la misma que en adultos.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes ancianos (65-78 años), la exposición al metabolito activo en estado de equilibrio es un 25-35 % mayor que en pacientes más jóvenes (< 65 años) con dosis similares de oseltamivir. El periodo de semivida del fármaco en personas mayores es similar al de pacientes más jóvenes. Basándose en la exposición al fármaco y su tolerabilidad, no es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos, excepto en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes con afectación renal

La administración de fosfato de oseltamivir a una dosis de 100 mg dos veces al día durante 5 días en pacientes con diversos grados de afectación renal demostró que la exposición al oseltamivir carboxilato es inversamente proporcional a la disminución de la función renal. Para la dosificación, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Pacientes con afectación hepática

Según los resultados de estudios in vitro, no se espera un aumento significativo en la exposición al oseltamivir ni una reducción significativa en la exposición al metabolito activo en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Mujeres embarazadas

Un análisis farmacocinético poblacional combinado indica que el régimen de dosificación de Tamiflu**®** descrito en la sección «Instrucciones de uso y dosis» conduce a una exposición menor (en promedio un 30 % durante todos los trimestres) del metabolito activo en mujeres embarazadas en comparación con mujeres no embarazadas. Sin embargo, esta exposición menor prevista sigue siendo superior a las concentraciones inhibitorias (valores IC95) y dentro del rango de cepas del virus de la gripe a niveles terapéuticos. Además, los datos de estudios observacionales reflejan el beneficio del régimen actual de dosificación para esta categoría de pacientes. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en mujeres embarazadas para el tratamiento o prevención de la gripe (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes inmunodeprimidos

Los análisis farmacocinéticos poblacionales han demostrado que la administración de oseltamivir a adultos y niños (< 18 años) inmunodeprimidos (como se indica en la sección «Instrucciones de uso y dosis») conduce a un aumento previsto en la exposición (aproximadamente entre un 5 y un 50 %) del metabolito activo en comparación con pacientes con sistema inmunitario normal y aclaramiento de creatinina comparable. Debido al amplio margen de seguridad del metabolito activo, no se requiere ajuste de dosis en pacientes inmunodeprimidos. Sin embargo, en pacientes inmunodeprimidos con alteración de la función renal, la dosis debe ajustarse según las recomendaciones de la sección «Instrucciones de uso y dosis».

El análisis de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de dos estudios con participación de pacientes inmunodeprimidos mostró la ausencia de beneficio adicional significativo con el uso de dosis superiores a la dosis estándar.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la gripe

Tamiflu**®** está indicado en adultos y niños a partir de 1 año de edad que presenten síntomas de gripe durante la circulación del virus de la gripe. La eficacia se ha demostrado cuando el tratamiento se inició dentro de los 2 días siguientes al inicio de los síntomas.

Prevención de la gripe:

• prevención de la gripe en adultos y niños a partir de 1 año de edad tras el contacto con una persona diagnosticada clínicamente con gripe durante la circulación del virus de la gripe;
• el uso adecuado de Tamiflu**®** con fines profilácticos debe determinarse caso por caso, considerando las circunstancias y evaluando el grupo de pacientes que requiere protección. En situaciones excepcionales (por ejemplo, cuando hay una discrepancia entre el virus de la gripe circulante y el virus de la gripe contra el que se ha vacunado, o durante una pandemia), la profilaxis estacional puede administrarse a personas a partir de 1 año de edad.

El uso de Tamiflu® no sustituye a la vacunación contra la gripe.

La utilización de agentes antivirales para el tratamiento y la prevención de la gripe debe basarse en recomendaciones oficiales. La decisión sobre el uso de oseltamivir para el tratamiento y la prevención debe tomarse considerando las características de los virus de la gripe circulantes, la información disponible sobre la sensibilidad de los virus de la gripe a los medicamentos en cada temporada, el impacto de la enfermedad en diferentes regiones geográficas y el grupo de pacientes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fosfato de oseltamivir o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Las propiedades farmacocinéticas del oseltamivir, como su débil unión a proteínas y su metabolismo independiente de los sistemas CYP450 y glucuronidasa (véase la sección «Farmacocinética»), indican que es poco probable una interacción clínicamente significativa con otros medicamentos.

Probenecid

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con función renal normal cuando se administra oseltamivir junto con probenecid. La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de la secreción tubular aniónica renal, provoca un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición al metabolito activo del oseltamivir.

Amoxicilina

El oseltamivir no muestra interacción cinética con la amoxicilina, cuya eliminación ocurre por la misma vía que el oseltamivir, lo que sugiere una interacción débil entre ambos por este mecanismo.

Eliminación renal

Es poco probable una interacción clínicamente importante con otros medicamentos que compitan por la secreción tubular renal, debido a los márgenes de seguridad conocidos de la mayoría de estos fármacos, las características de eliminación de los metabolitos activos (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y el volumen de excreción mediante estas vías. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar oseltamivir a pacientes que toman medicamentos con un mecanismo de excreción similar y un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona).

Información adicional

No se han detectado interacciones farmacocinéticas entre el oseltamivir y su metabolito principal cuando se administra conjuntamente con paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina y antiácidos (hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, carbonato de calcio), rimantadina o warfarina (en pacientes con dosis estables de warfarina y sin gripe).

En estudios clínicos de fase III sobre el uso de oseltamivir para el tratamiento y prevención de la gripe, Tamiflu**®** se administró junto con medicamentos comúnmente utilizados, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (enalapril, captopril), diuréticos tiazídicos (bendroflumetiazida), antibióticos (penicilina, cefalosporinas, azitromicina, eritromicina y doxiciclina), bloqueadores de los receptores H2 (ranitidina, cimetidina), betabloqueantes (propranolol), xantinas (teofilina), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), opioides (codeína), corticosteroides, broncodilatadores inhalados y analgésicos (ácido acetilsalicílico, ibuprofeno y paracetamol). No se han observado cambios en el perfil de seguridad ni en la frecuencia de reacciones adversas con la administración conjunta de Tamiflu**®** y los medicamentos mencionados.

No existe mecanismo de interacción con anticonceptivos orales.

Características de uso.

El oseltamivir es eficaz únicamente contra las enfermedades causadas por virus de la gripe. No existen datos sobre la eficacia del oseltamivir en enfermedades provocadas por otros agentes patógenos distintos del virus de la gripe.

El uso del medicamento Tamiflu® no sustituye la vacunación contra la gripe. El uso del medicamento Tamiflu® no debe influir en la evaluación de las personas respecto a la vacunación anual contra la gripe. La protección contra la gripe dura únicamente durante el período de toma del medicamento Tamiflu®. El medicamento Tamiflu® debe usarse para el tratamiento y la prevención de la gripe solo cuando existan datos epidemiológicos confiables que indiquen la circulación del virus. Se ha demostrado que la sensibilidad de las cepas circulantes del virus de la gripe frente al medicamento Tamiflu® presenta una alta variabilidad; por lo tanto, el médico debe considerar la información más reciente sobre la sensibilidad al oseltamivir de los virus circulantes actuales antes de decidir sobre el uso del medicamento Tamiflu®.

Reacciones cutáneas graves y reacciones de hipersensibilidad

Durante la fase poscomercialización del uso de Tamiflu**®, se han notificado casos de anafilaxia y reacciones cutáneas graves, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. Debe suspenderse el tratamiento con Tamiflu®** e iniciarse el tratamiento adecuado si se observan tales reacciones o se sospecha su aparición.

Enfermedades concomitantes graves

No existe información sobre la seguridad y eficacia del uso de oseltamivir en pacientes con enfermedades graves o inestables que impliquen un riesgo inevitable de hospitalización.

Pacientes con sistema inmunitario debilitado

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del oseltamivir para el tratamiento y la prevención de la gripe en pacientes con el sistema inmunitario debilitado.

Enfermedades del corazón o del sistema respiratorio

No se ha demostrado la eficacia del oseltamivir para el tratamiento de personas con enfermedades crónicas del corazón y/o del sistema respiratorio. En tales pacientes, no se observó diferencia en la frecuencia de complicaciones entre los grupos tratados y el grupo placebo.

Insuficiencia renal grave

Se recomienda ajustar la dosis del medicamento Tamiflu® en adultos y adolescentes (13–17 años) con insuficiencia renal grave para su uso en tratamiento y profilaxis. Existen datos clínicos insuficientes sobre el uso en niños desde 1 año de edad con insuficiencia renal para emitir recomendaciones de dosificación (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Alteraciones neuropsiquiátricas

En pacientes con gripe (principalmente en niños y adolescentes), durante el uso del medicamento Tamiflu®, se han registrado casos de alteraciones neuropsiquiátricas. Dichas alteraciones también se han notificado en pacientes con gripe que no utilizaron este medicamento. Se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar cambios en el comportamiento, y se debe evaluar cuidadosamente, para cada paciente, el beneficio y el riesgo de continuar el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Eliminación del medicamento no utilizado o caducado.
La entrada del medicamento en el medio ambiente debe reducirse al mínimo. No debe desecharse el medicamento en aguas residuales ni en residuos domésticos. Para su eliminación, debe utilizarse un sistema especial de recogida de residuos, si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La gripe se asocia con efectos perjudiciales en el curso del embarazo, el desarrollo fetal y con un riesgo de malformaciones congénitas significativas, incluyendo malformaciones cardíacas congénitas. Una gran cantidad de datos sobre el uso de oseltamivir durante el embarazo, obtenidos en el período posregistro y en estudios observacionales (más de 1000 resultados de exposición durante el primer trimestre), indican que el oseltamivir no presenta toxicidad malformativa ni fetal/neonatal.

Sin embargo, en un estudio observacional, aunque no se observó un aumento del riesgo global de malformaciones congénitas, los resultados sobre malformaciones cardíacas congénitas significativas diagnosticadas durante los 12 meses posteriores al nacimiento no fueron concluyentes. En este estudio, la frecuencia de malformaciones cardíacas congénitas significativas tras la exposición al oseltamivir en el primer trimestre fue del 1,76 % (7 recién nacidos de 397 embarazos), en comparación con el 1,01 % en embarazos sin exposición al oseltamivir en la población general (relación de riesgos 1,75, intervalo de confianza del 95 % de 0,51 a 5,98). El significado clínico de estos datos es incierto, ya que el tamaño de la muestra en este estudio era limitado. Además, el estudio no fue lo suficientemente amplio como para evaluar de forma fiable tipos específicos de malformaciones congénitas significativas; asimismo, no fue posible comparar completamente a mujeres con y sin exposición al oseltamivir, y en particular, determinar si habían padecido gripe.

Los estudios en animales no indican toxicidad reproductiva.

Si es necesario usar el medicamento Tamiflu durante el embarazo, se puede considerar teniendo en cuenta la información disponible sobre seguridad y beneficio, así como la patogenicidad de la cepa circulante del virus de la gripe.

Lactancia

En ratas lactantes, el oseltamivir y su metabolito activo atraviesan la leche materna. Existe muy poca información sobre niños cuyas madres recibieron oseltamivir durante la lactancia, y sobre la excreción del oseltamivir en la leche materna humana. Los datos limitados demuestran que el oseltamivir y su metabolito activo se detectaron en la leche materna, aunque sus niveles fueron bajos, lo que podría resultar en una dosis subterapéutica para el lactante. Considerando estos datos, así como la patogenicidad de la cepa circulante del virus de la gripe y el estado de la mujer que amamanta, puede considerarse la administración de oseltamivir si existe un beneficio potencial evidente para la mujer lactante.

Fertilidad

Basándose en datos preclínicos, no existen evidencias del efecto del medicamento Tamiflu® sobre la fertilidad de hombres o mujeres.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

El medicamento Tamiflu® no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

Por vía oral.

Los pacientes que no puedan tragar la cápsula pueden recibir la dosis correspondiente del medicamento Tamiflu® en forma de polvo para suspensión oral.

Dosificación

Tamiflu® en cápsulas y Tamiflu® en forma de suspensión son formas farmacéuticas bioequivalentes.

Para niños y pacientes adultos que tengan dificultades para tragar cápsulas o que requieran una dosis más baja del medicamento, se recomienda utilizar Tamiflu® en forma de polvo para suspensión oral (6 mg/ml).

Adultos y adolescentes de 13 años o más

Tratamiento. La pauta posológica recomendada de Tamiflu® es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 5 días, en adultos y adolescentes (13–17 años) con peso corporal superior a 40 kg.

En pacientes inmunodeprimidos (adultos y adolescentes (13–17 años) con peso corporal superior a 40 kg), la pauta posológica recomendada del medicamento Tamiflu® es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 10 días (ver sección «Dosificación en situaciones especiales. Pacientes inmunodeprimidos»).

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los primeros dos días desde la aparición de los síntomas de gripe.

Prevención tras contacto. La dosis recomendada de Tamiflu® para la prevención de la gripe tras contacto cercano con una persona infectada es de 75 mg 1 vez al día por vía oral durante 10 días, en adultos y adolescentes (13–17 años) con peso corporal superior a 40 kg, incluyendo pacientes inmunodeprimidos (adultos y adolescentes (13–17 años) con peso corporal superior a 40 kg). El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los dos días siguientes al contacto con una persona infectada.

Prevención durante brotes estacionales de gripe. La dosis recomendada para la prevención durante brotes estacionales de gripe es de 75 mg 1 vez al día durante 6 semanas (o hasta 12 semanas en pacientes inmunodeprimidos, ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Niños de 1 a 12 años de edad

Tratamiento. La pauta posológica recomendada de Tamiflu® es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 5 días, en niños a partir de 1 año de edad con peso corporal superior a 40 kg, que sean capaces de tragar la cápsula.

En niños inmunodeprimidos a partir de 1 año de edad con peso corporal superior a 40 kg, capaces de tragar la cápsula, la pauta posológica recomendada del medicamento Tamiflu® es de 1 cápsula de 75 mg 2 veces al día por vía oral durante 10 días (ver sección «Dosificación en situaciones especiales. Pacientes inmunodeprimidos»).

Si los pacientes tienen dificultades para tragar las cápsulas o requieren una dosis más baja, se recomienda utilizar Tamiflu® en forma de polvo para suspensión oral (6 mg/ml).

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los primeros dos días desde la aparición de los síntomas de gripe.

Prevención tras contacto. La pauta posológica recomendada de Tamiflu® es de 1 cápsula de 75 mg 1 vez al día por vía oral durante 10 días, en niños a partir de 1 año de edad con peso corporal superior a 40 kg (incluyendo niños inmunodeprimidos), capaces de tragar la cápsula, para la prevención tras contacto con una persona infectada. Si los pacientes tienen dificultades para tragar las cápsulas o requieren una dosis más baja, se recomienda utilizar Tamiflu® en forma de polvo para suspensión oral (6 mg/ml).

Prevención durante brotes estacionales de gripe. La prevención durante brotes estacionales de gripe en niños menores de 12 años no ha sido estudiada.

Dosificación en situaciones especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis para el tratamiento o la prevención en pacientes con alteración de la función hepática. No se han estudiado la seguridad ni la farmacocinética de oseltamivir en niños con alteración de la función hepática.

Pacientes con alteración de la función renal

Tratamiento de la gripe. Es necesario ajustar la dosis de Tamiflu® en adultos y adolescentes (13–17 años) con insuficiencia renal moderada o grave (ver tabla 1).

Tabla 1

* Datos obtenidos a partir de estudios en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del carboxilato de oseltamivir sea mayor con el uso de la diálisis peritoneal continua cíclica automatizada (DPCCA). El régimen de tratamiento puede cambiarse de DPCCA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

Prevención de la gripe. Es necesaria la ajuste de la dosis del medicamento Tamiflu® en adultos y adolescentes (13-17 años) con insuficiencia renal moderada o grave (ver tabla 2).

Tabla 2

* Datos obtenidos de estudios en pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC); se espera que el aclaramiento del oseltamivir carboxilato sea mayor con el uso de la diálisis peritoneal continua automatizada (DPCA). El régimen de tratamiento puede cambiarse de DPCA a DPAC si el nefrólogo lo considera necesario.

No hay datos clínicos suficientes para ofrecer recomendaciones sobre la dosificación en niños menores de 12 años con disfunción renal.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis, excepto en caso de disfunción renal moderada o grave.

Pacientes inmunocomprometidos

Tratamiento. La duración recomendada del tratamiento de la gripe en pacientes inmunocomprometidos es de 10 días (ver secciones «Instrucciones de uso», «Reacciones adversas»). No se requiere ajuste de dosis. El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, dentro de los primeros dos días desde la aparición de los síntomas de la gripe.

Prevención estacional. En pacientes inmunocomprometidos se ha estudiado una duración más prolongada (hasta 12 semanas) de la prevención estacional (ver secciones «Instrucciones de uso», «Reacciones adversas»).

Niños

La información disponible sobre la seguridad del uso del medicamento Tamiflu® para el tratamiento de la gripe en niños a partir de 1 año de edad, obtenida durante estudios prospectivos y retrospectivos de observación, así como datos epidemiológicos y datos tras la comercialización, indica que el perfil de seguridad en niños a partir de 1 año es comparable con el perfil de seguridad establecido en adultos.

Se administra a niños a partir de 1 año de edad con un peso corporal superior a 40 kg, que sean capaces de tragar la cápsula.

Sobredosis

Se han recibido informes de sobredosis del medicamento Tamiflu® durante estudios clínicos y tras la comercialización del producto. En la mayoría de los casos, no se notificaron reacciones adversas tras la sobredosis.

Las reacciones adversas notificadas en casos de sobredosis fueron similares en naturaleza y distribución a las observadas con las dosis terapéuticas del medicamento Tamiflu® (ver sección «Reacciones adversas»).

No se conoce un antídoto específico.

Niños

Con mayor frecuencia se han notificado casos de sobredosis en niños que en adultos y adolescentes. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento Tamiflu® a niños.

Reacciones adversas.

En general, el perfil de seguridad del medicamento Tamiflu® se basa en datos de tratamiento de la gripe en 6049 adultos/adolescentes y 1473 niños que recibieron Tamiflu® o placebo, así como en datos de prevención de la gripe en 3990 adultos/adolescentes y 253 niños que recibieron Tamiflu® o placebo en estudios clínicos. Además, 245 pacientes inmunodeprimidos (incluyendo 7 adolescentes y 39 niños) recibieron Tamiflu® para el tratamiento de la gripe y 475 pacientes inmunodeprimidos (incluyendo 18 niños, 10 en el grupo del medicamento Tamiflu® y 8 en el grupo de placebo) recibieron Tamiflu® o placebo para la prevención de la gripe.

En adultos/adolescentes, durante los estudios de tratamiento de la gripe, las reacciones adversas más frecuentes con Tamiflu® fueron náuseas y vómitos; en los estudios de prevención de la gripe, la reacción más frecuente fue náuseas. La mayoría de estas reacciones adversas se informaron de forma aislada, fueron de carácter transitorio y generalmente ocurrieron durante el primer o segundo día de tratamiento, desapareciendo espontáneamente en 1-2 días. En niños, la reacción adversa más frecuente fue el vómito. En la mayoría de los casos, estas reacciones adversas no condujeron a la interrupción del tratamiento con Tamiflu®.

Durante el uso poscomercialización de oseltamivir, se han notificado raramente las siguientes reacciones adversas graves: reacciones anafilácticas y anafilactoides, alteraciones hepáticas (hepatitis fulminante, alteración de la función hepática y ictericia), angioedema, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, hemorragia gastrointestinal y trastornos neuropsiquiátricos (para más información sobre trastornos neuropsiquiátricos, véase la sección «Precauciones de uso»).

Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizaron las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas se clasificaron en estas categorías según el análisis combinado de datos de estudios clínicos.

Tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos de Tamiflu® para el tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes, así como en el período poscomercialización con la dosis recomendada (75 mg dos veces al día durante 5 días para tratamiento y 75 mg una vez al día durante hasta 6 semanas para prevención), se indican a continuación.

El perfil de seguridad observado en pacientes que recibieron Tamiflu® en las dosis recomendadas para prevención (75 mg una vez al día durante hasta 6 semanas) fue similar al observado en los estudios de tratamiento, a pesar de la mayor duración de los estudios de prevención:

Infecciones e infestaciones: frecuentes – bronquitis, herpes simple, infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, sinusitis;

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: raras – trombocitopenia;

Alteraciones del sistema inmunitario: poco frecuentes – reacción de hipersensibilidad; raras – reacciones anafilácticas y anafilactoides;

Trastornos psiquiátricos: raras – agitación, comportamiento patológico, ansiedad, confusión mental, delirio, alucinaciones, pesadillas, automutilación;

Alteraciones del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – insomnio; poco frecuentes – alteración del estado de conciencia, convulsiones;

Alteraciones del órgano de la visión: raras – alteraciones visuales;

Alteraciones del sistema cardiaco: poco frecuentes – arritmias cardíacas;

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuentes – tos, rinorrea, dolor de garganta;

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas; frecuentes – vómitos, dolor abdominal (incluyendo en la región superior), dispepsia; raras – hemorragia gastrointestinal, colitis hemorrágica;

Alteraciones del sistema hepatobiliar: poco frecuentes – aumento de enzimas hepáticas; raras – hepatitis fulminante, insuficiencia hepática, hepatitis;

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – dermatitis, erupción cutánea, eccema, urticaria; raras – angioedema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica; frecuencia desconocida – alergia, edema facial;

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuentes – mareo (incluyendo vértigo), debilidad, dolor, hipertermia, dolor en extremidades.

Tratamiento y prevención de la gripe en niños

En total, 1473 niños (incluyendo niños sanos de 1 a 12 años y niños con asma de 6 a 12 años) participaron en estudios clínicos de oseltamivir para el tratamiento de la gripe. De ellos, 851 niños recibieron tratamiento con suspensión de oseltamivir. En total, 158 niños recibieron la dosis recomendada de Tamiflu® una vez al día en estudios de prevención tras exposición en el hogar (n = 99), en estudios de prevención estacional de 6 semanas (n = 49) y en estudios de prevención estacional de 12 semanas en niños inmunodeprimidos (n = 10).

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios de Tamiflu® para el tratamiento y prevención de la gripe en niños (con dosis ajustada por edad – desde 30 mg hasta 75 mg una vez al día):

Infecciones e infestaciones: frecuentes – otitis media; frecuencia desconocida – bronquitis, neumonía, sinusitis;

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – cefalea;

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático: frecuencia desconocida – linfadenopatía;

Alteraciones del órgano de la visión: frecuentes – conjuntivitis (incluyendo enrojecimiento ocular, secreción ocular y dolor);

Alteraciones del oído y del aparato vestibular: frecuentes – dolor de oído; poco frecuentes – alteraciones del tímpano;

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: muy frecuentes – tos, congestión nasal; frecuentes – rinorrea; frecuencia desconocida – asma (incluyendo empeoramiento), epistaxis;

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes – vómitos; frecuentes – náuseas, dolor abdominal (incluyendo en la región superior), dispepsia; frecuencia desconocida – diarrea;

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – dermatitis (incluyendo dermatitis alérgica y atópica).

Descripción de reacciones adversas específicas

Trastornos psiquiátricos y neurológicos

La gripe puede asociarse con diversos síntomas neurológicos y conductuales, que pueden incluir alucinaciones, delirio y comportamiento inadecuado, en algunos casos con desenlace fatal. Estos eventos pueden observarse como manifestaciones de encefalitis o encefalopatía, pero también pueden ocurrir sin enfermedad grave evidente.

En pacientes con gripe tratados con Tamiflu®, durante el período poscomercialización, también se han notificado casos de convulsiones y delirio (incluyendo síntomas como alteración del nivel de conciencia, confusión mental, comportamiento inadecuado, delirios, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas), que en casos aislados han conducido a autolesiones accidentales o a desenlace fatal. Estos eventos se han observado principalmente en niños y adolescentes y frecuentemente tienen inicio súbito y evolución rápida. No se conoce si los trastornos neuropsiquiátricos están relacionados con el uso de Tamiflu®, ya que también se han notificado trastornos neuropsiquiátricos en pacientes con gripe que no han recibido este medicamento.

Alteraciones hepatobiliares

En pacientes con enfermedad tipo gripe se han observado trastornos del sistema hepatobiliar, incluyendo casos de hepatitis y aumento de enzimas hepáticas. Estos casos incluyeron hepatitis fulminante/insuficiencia hepática fatal.

Información adicional sobre grupos específicos de pacientes

Pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedades crónicas del corazón y/o del sistema respiratorio

La población estudiada para el tratamiento de la gripe incluyó adultos/adolescentes sanos y pacientes con factores de riesgo (pacientes con mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la gripe, por ejemplo, pacientes de edad avanzada y pacientes con enfermedades crónicas del corazón o del sistema respiratorio). En general, el perfil de seguridad en adolescentes y adultos con enfermedades crónicas del corazón y/o del sistema respiratorio fue cualitativamente comparable al observado en adolescentes/adultos sanos.

Pacientes inmunodeprimidos

El tratamiento de la gripe en pacientes inmunodeprimidos fue evaluado en dos estudios con dosis estándar o alta (doble o triple) de Tamiflu®. El perfil de seguridad de Tamiflu® observado en estos estudios fue comparable al observado en estudios clínicos previos en los que Tamiflu® se utilizó para el tratamiento de la gripe en pacientes sin inmunodeficiencia de todas las edades (pacientes sin otras enfermedades o con factores de riesgo [enfermedades cardíacas y/o respiratorias concomitantes]). La reacción adversa más frecuente en niños inmunodeprimidos fue el vómito (28 %).

En un estudio de prevención de 12 semanas con 475 personas inmunodeprimidas, incluyendo 18 niños de 1 a 12 años, el perfil de seguridad en 238 pacientes que recibieron oseltamivir fue comparable al observado en estudios clínicos de prevención con Tamiflu®.

Niños con asma bronquial

En general, el perfil de reacciones adversas en niños con asma bronquial fue cualitativamente comparable al observado en niños sanos sin otras enfermedades.

Duración de la validez.

10 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en lugar inaccesible para los niños. Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase.

10 cápsulas de 75 mg en blíster. 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Suiza