Талидомид-мили

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАЛИДОМИД-МИЛИ (THALIDOMIDE-MILI)

Состав:

действующее вещество: талидомид;

1 капсула содержит талидомида 50 мг;

вспомогательные вещества:

гранулированный порошок: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

состав твердой желатиновой капсулы (размер «4»): титана диоксид (Е 171), желатин, вода очищенная,

состав черных чернил (BlackInk): шеллак (Е 904), этанол безводный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, оксид железа черный (Е 172), калия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капсулы твердые желатиновые.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула, состоящая из белого непрозрачного корпуса и колпачка с надписью «SML» на колпачке и «28» — на корпусе черными чернилами, содержащая гранулированный порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты, другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04А X02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Талидомид имеет хиральный центр и клинически применяется в виде рацемата (+)-(R)- и (–)-(S)-талидомида. Спектр действия талидомида полностью не охарактеризован.

Механизм действия

Талидомид оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное и потенциальное противоопухолевое действие.

Данные исследований in vitro и клинических испытаний свидетельствуют о том, что иммуномодулирующее, противовоспалительное и противоопухолевое действие талидомида может быть связано с подавлением избыточного образования фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), снижением модуляции адгезивных молекул поверхности отдельных клеток, участвующих в миграции лейкоцитов, а также антиангиогенной активностью. Талидомид также является небарбитуратным центрально действующим снотворным и успокаивающим средством. Он не обладает антибактериальным действием.

Фармакокинетика

Всасывание. При пероральном применении талидомид всасывается медленно. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–5 часов. Одновременный прием с пищей замедляет всасывание, но не изменяет общую степень абсорбции.

Распределение. Установлено, что связывание энантиомеров (+)-(R) и (–)-(S) с белками плазмы составляет 55 % и 65 % соответственно. Талидомид присутствует в сперме у пациентов мужского пола в количествах, сопоставимых с концентрациями в плазме (см. раздел «Особенности применения»). На распределение талидомида не оказывают существенного влияния возраст, пол, функция почек и биохимические показатели крови.

Метаболизм. Талидомид метаболизируется почти исключительно путем неферментативного гидролиза. В плазме неизмененный талидомид составляет 80 % компонентов кровообращения. Неизмененный талидомид был незначительным компонентом (< 3 % дозы) в моче. Помимо талидомида, в плазме крови и преимущественно в моче присутствуют гидролитические продукты — N-(o-карбоксибензоил)глутаримид и фталоил изоглутамин, образующиеся в результате неферментативных процессов. Окислительный метаболизм не оказывает существенного влияния на общий метаболизм талидомида. Метаболизм талидомида в печени минимальный и катализируется цитохромом P450. Некоторые данные in vitro свидетельствуют о том, что преднизон может вызывать индукцию ферментов, снижая системное воздействие одновременно применяемых лекарственных средств. Клиническая значимость этих результатов in vivo неизвестна.

Элиминация. Средний период полувыведения талидомида из плазмы после однократного перорального приема дозы от 50 мг до 400 мг составлял 5,5–7,3 часа. После однократного перорального приема 400 мг радиоактивно меченого талидомида общее среднее восстановление составило 93,6 % введенной дозы к 8-му дню. Большая часть радиоактивной дозы выводилась в течение 48 часов после введения. Основным путем выведения была моча (> 90 %), тогда как выделение с калом было незначительным.

Существует линейная зависимость между массой тела и рассчитанным клиренсом талидомида; у пациентов с множественной миеломой с массой тела 47–133 кг клиренс талидомида составлял приблизительно 6–12 л/ч, что означает увеличение клиренса талидомида на 0,621 л/ч на каждые 10 кг увеличения массы тела.

Линейность/нелинейность. Общая системная экспозиция (AUC) пропорциональна дозе при однократном введении. Зависимости фармакокинетики от времени не наблюдалось.

Нарушение функции печени и почек. Степень метаболизма талидомида системой цитохрома Р450 печени минимальна, и неизмененный талидомид не выводится почками. Показатели функции почек (КК [клиренс креатинина]) и функции печени (биохимия крови) указывают на минимальное влияние функции почек и печени на фармакокинетику талидомида. Таким образом, не ожидается изменений метаболизма талидомида при нарушении функции печени или почек. Данные у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности свидетельствуют об отсутствии влияния функции почек на фармакокинетику талидомида.

Клинические характеристики

Показания

Применять в качестве терапии первой линии в комбинации с мелфаланом и преднисоном у пациентов в возрасте ≥ 65 лет с множественной миеломой (ММ), ранее не получавших лечения, а также у пациентов, которым не может быть проведена высокодозная химиотерапия.

ТАЛИДОМИД-МИЛИ назначается и выдается в соответствии с условиями Программы профилактики беременности (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Беременные женщины (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Женщины репродуктивного возраста, если не соблюдаются все условия Программы профилактики беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Мужчины, не использующие адекватные средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Талидомид является плохим субстратом для агентов, индуцирующих цитохром P450, поэтому клинически значимое взаимодействие с лекарственными средствами, являющимися ингибиторами и/или индукторами этой ферментной системы, маловероятно. Неферментативный гидролиз талидомида, являющийся основным механизмом клиренса, указывает на низкий потенциал лекарственных взаимодействий с талидомидом.

Усиление седативных эффектов других лекарственных средств. Талидомид обладает седативными свойствами и может усиливать седативный эффект, вызываемый анксиолитиками, снотворными, антипсихотическими средствами, H1-антигистаминными препаратами, производными опиатов, барбитуратами и алкоголем. Следует с осторожностью применять талидомид в комбинации с лекарственными средствами, вызывающими сонливость.

Эффект брадикардии. Поскольку талидомид способен индуцировать брадикардию, следует соблюдать осторожность при применении с лекарственными средствами, имеющими аналогичное фармакодинамическое действие, в частности с действующими веществами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes), бета-блокаторами или антихолинэстеразными средствами.

Лекарственные средства, вызывающие периферическую нейропатию. Лекарственные средства, ассоциированные с периферической нейропатией (например, винкристин и бортезомиб), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих талидомид.

Гормональные контрацептивы. Талидомид не взаимодействует с гормональными контрацептивами. В ходе исследований у 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норэтистерона и этинилэстрадиола после однократного приема дозы, содержащей 1,0 мг ацетата норэтистерона и 0,75 мг этинилэстрадиола. Результаты были сопоставимы как при одновременном применении талидомида в дозе 200 мг/сут, так и без него. Однако комбинированные гормональные контрацептивы не рекомендуются из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии.

Варфарин. Многократное введение 200 мг талидомида в течение 4 дней не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) у здоровых добровольцев. Однако из-за повышенного риска тромбоза у онкологических больных и потенциального ускоренного метаболизма варфарина под действием кортикостероидов рекомендуется тщательный мониторинг показателей МНО при комбинированной терапии талидомидом и преднисоном, а также в течение первых недель после завершения такого лечения.

Дигоксин. Талидомид не взаимодействует с дигоксином. У 18 здоровых мужчин-добровольцев многократное введение 200 мг талидомида не оказывало заметного влияния на фармакокинетику однократной дозы дигоксина. Кроме того, однократное введение 0,5 мг дигоксина не оказывало заметного влияния на фармакокинетику талидомида. Неизвестно, будет ли эффект иным у пациентов с множественной миеломой.

Особенности применения.

Тератогенные эффекты Талидомид оказывает выраженное тератогенное действие у человека и часто может вызывать тяжелые и опасные для жизни врожденные пороки. Талидомид ни в коем случае нельзя применять беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, если не будут выполнены все условия Программы предотвращения беременности. Условия Программы предотвращения беременности должны соблюдаться для всех пациентов как мужского, так и женского пола.

Критерии для женщин, не имеющих способности к деторождению

Женщины — пациентки или партнёрши мужчин-пациентов считаются способными к деторождению, за исключением случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 год (аменорея вследствие онкотерапии или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала);
• преждевременное истощение функции яичников, подтверждённое специалистом-гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Рекомендации

Для женщин репродуктивного возраста применение талидомида противопоказано, если не выполняется хотя бы одно из нижеперечисленных условий:

• пациентка понимает ожидаемый тератогенный риск для будущего ребёнка;
• пациентка понимает необходимость непрерывного применения эффективных методов контрацепции за 4 недели до начала лечения, в течение всего цикла лечения и в течение 4 недель после окончания лечения;
• даже если женщина репродуктивного возраста имеет аменорею, она должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции;
• пациентка должна быть способна использовать эффективные средства контрацепции;
• пациентка должна быть информирована, понимать возможные последствия беременности и необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступление беременности;
• пациентка понимает необходимость начать лечение талидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;
• пациентка понимает и соглашается проводить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтверждённой стерилизации маточных труб;
• пациентка признаёт, что понимает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением талидомида.

Поскольку талидомид обнаруживается в сперме, все пациенты мужского пола, принимающие талидомид, должны:

• осознавать наличие тератогенного риска при половом контакте с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом;
• понимать необходимость использования презерватива (даже если у мужчины была вазэктомия) во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, которая не использует эффективную контрацепцию, в период лечения и в течение 7 дней после прерывания или прекращения применения;
• понимать, что если его женщина-партнёрка забеременела во время его лечения талидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу, а его партнёрше рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий талидомид женщинам репродуктивного возраста, должен быть уверен, что:

• пациентка соблюдает условия Программы предотвращения беременности, в частности убедиться, что она должным образом понимает проблему;
• пациентка соглашается соблюдать все вышеуказанные условия.

Правила контрацепции

Женщины репродуктивного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала терапии, во время всего курса лечения, а также в течение 4 недель после завершения терапии талидомидом, даже в случае временного прекращения терапии, если пациентка не соглашается на абсолютное и длительное воздержание от половых контактов в течение месяца.

В случае, когда пациентка не использует эффективную контрацепцию, она должна быть направлена к специалисту для подбора эффективного метода контрацепции.

К эффективным методам контрацепции можно отнести следующие:

• импланты;
• внутриматочные системы (ВМС), выделяющие левоноргестрел;
• препараты депо-медроксипрогестерона ацетата;
• стерилизация маточных труб;
• вазэктомия партнёра (подтверждается двумя отрицательными анализами спермы);
• ингибиторы овуляции, содержащие только прогестерон (например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, она должна перейти на один из эффективных методов, перечисленных выше. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приёма комбинированных пероральных контрацептивов.

Тест на беременность

Тест на беременность у женщин детородного возраста необходимо проводить под медицинским наблюдением, как указано ниже, при минимальной чувствительности теста 25 мМЕ/мл. Это требование распространяется и на женщин детородного возраста, которые практикуют абсолютное и длительное воздержание от половых контактов.

До начала лечения. Тест на беременность следует проводить под медицинским наблюдением во время консультации, когда талидомид уже назначен, или за 3 дня до визита к врачу, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4 последних недель. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на момент начала лечения талидомидом.

Дальнейшее наблюдение и окончание лечения. Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев, когда имеется подтверждение трубной стерилизации. Эти тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до визита к врачу.

Мужчины

Поскольку талидомид присутствует в сперме, все пациенты мужского пола должны использовать презервативы в период лечения, во время перерыва в приёме препарата и в течение как минимум 7 дней после прекращения лечения во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективные средства контрацепции.

Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму в период лечения (включая перерыв в дозе) и как минимум в течение 7 дней после прекращения приёма талидомида.

Ограничения по назначению и отпуску

Выдавать лекарственное средство женщинам с сохранённой способностью к деторождению следует не более чем на 4 недели лечения в соответствии с утверждёнными схемами по показанию (см. раздел «Показания»), а для продолжения лечения требуется новый рецепт. В идеале, тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача талидомида женщинам репродуктивного возраста должна произойти в течение 7 дней после назначения.

Для всех остальных пациентов рецепты на талидомид могут быть выданы на максимальную продолжительность лечения 12 недель, а для продолжения лечения требуется новый рецепт.

Дополнительные меры предосторожности

Пациентов следует проинструктировать, что никогда нельзя передавать этот лекарственный препарат другому лицу, а неиспользованные капсулы после окончания лечения следует вернуть своему фармацевту.

Пациенты не должны быть донорами в период лечения (включая перерыв в приёме препарата) и как минимум в течение 7 дней после прекращения приёма талидомида.

Медицинские работники и лица, ухаживающие за ними, должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. Беременным женщинам или женщинам, подозревающим, что они могут быть беременными, не следует прикасаться к блистерам или капсулам (см. раздел «Условия хранения»).

Обучающие материалы

Для повышения безопасности пациентов и снижения риска возникновения тератогенного эффекта при применении талидомида владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей обучающими материалами, включающими всю необходимую информацию о возможных тератогенных эффектах вследствие лечения талидомидом, рекомендации по эффективной контрацепции во время, до и после терапии, а также информацию о применении тестов для определения беременности.

Врач, выписывающий рецепты, должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о наличии тератогенного риска и о необходимости строгих мер для предотвращения беременности (в соответствии с Программой предотвращения беременности), а также обеспечить пациентов обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентными материалами в соответствии с национальной системой идентификационных карт пациентов.

Контролируемая на национальном уровне система распределения реализуется во взаимодействии с государственными уполномоченными органами. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов или эквивалентной документации для контроля назначения и выдачи препарата и сбора подробных данных, касающихся показаний, чтобы отслеживать применение не по назначению на территории Украины. В идеале, проведение теста на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдачу талидомида женщинам репродуктивного возраста следует провести в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением медицинского работника.

Аменорея

Применение талидомида может быть связано с нарушениями менструального цикла, включая аменорею. Следует считать, что аменорея во время терапии талидомидом является следствием беременности, пока медицински не подтверждено, что пациентка не беременна. Чёткий механизм, с помощью которого талидомид может индуцировать аменорею, не выяснен. Указанные явления возникали у молодых (пременопаузальных) женщин (средний возраст 36 лет), которые получали талидомид по показанию множественной миеломы, начинались в течение 6 месяцев после начала лечения и исчезали после прекращения приёма талидомида. В задокументированных случаях с определением гормонов аменорея была связана со снижением уровня эстрадиола и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона / лютеинизирующего гормона. Антиовариальные антитела были отрицательными, а уровень пролактина был в пределах нормы.

Сердечно-сосудистые нарушения

Инфаркт миокарда. Инфаркт миокарда (ИМ) был зарегистрирован у пациентов, получавших талидомид, особенно у тех, у кого имелись факторы риска. За состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска ИМ, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно наблюдать и принимать меры для минимизации всех возможных факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозные и артериальные тромбоэмболии. Пациенты, получающие талидомид, имеют повышенный риск венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения) (см. раздел «Побочные реакции»). Риск наибольший в течение первых 5 месяцев терапии. Рекомендации по профилактике тромбов и дозировке / антикоагулянтной терапии приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Тромбоэмболии в анамнезе или одновременное применение эритропоэтических средств или других средств, таких как заместительная гормональная терапия, также повышают риск тромбоэмболии. Таким образом, эти средства следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим талидомид с преднизоном и мелфаланом. При концентрации гемоглобина выше 12 г/дл необходимо прекратить использование стимуляторов эритропоэза. Следует принять меры для минимизации всех возможных факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затруднённое дыхание, боль в груди, отёк руки или ноги.

Заболевания щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипофункции щитовидной железы. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные влиять на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и её регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия является очень распространённой потенциально серьёзной побочной реакцией на лечение талидомидом, которая может привести к необратимому повреждению (см. раздел «Побочные реакции»). В исследовании III фазы среднее время до первого проявления нейропатии составляло 42,3 недели. Если у пациента развивается периферическая нейропатия, необходимо соблюдать инструкции по изменению дозы и схемы, приведённые в разделе «Способ применения и дозы».

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет симптомов нейропатии. Эти симптомы включают парестезию, дизестезию, дискомфорт, нарушение координации или слабость.

Рекомендуется проводить клиническое и неврологическое обследование пациентов перед началом терапии талидомидом, а также проводить регулярный мониторинг во время лечения.

Лекарственные средства, связанные с нейропатией, следует применять с осторожностью пациентам, получающим талидомид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Талидомид также может усугубить уже существующую нейропатию, поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками или симптомами периферической нейропатии, если только клинические преимущества не превышают риски.

Синкопе, брадикардия и атриовентрикулярная блокада

Следует наблюдать за пациентами на предмет синкопе, брадикардии и атриовентрикулярной блокады; может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения.

Лёгочная гипертензия

Сообщалось о случаях лёгочной гипертензии, некоторые из которых имели летальный исход, у пациентов, получавших лечение талидомидом.

Перед началом и во время терапии талидомидом пациентов следует обследовать на наличие признаков и симптомов основного сердечно-лёгочного заболевания.

Гематологические нарушения

Нейтропения. Частота нейтропении 3 или 4 степени, о которой сообщалось как о побочной реакции, была выше у пациентов с множественной миеломой, получавших МПТ (мелфалан, преднизон, талидомид), по сравнению с теми, кто получал МП (мелфалан, преднизон): 42,7 % против 29,5 % соответственно (исследование IFM 99-06). В постмаркетинговый период при применении талидомида сообщалось о таких побочных реакциях, как фебрильная нейтропения и панцитопения. За пациентами следует наблюдать, и может потребоваться отсрочка приёма дозы, снижение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения. Сообщалось о тромбоцитопении, включая побочные реакции 3 или 4 степени, у пациентов с множественной миеломой, получавших МПТ. За пациентами следует наблюдать, и может потребоваться отсрочка приёма дозы, снижение дозы или прекращение лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к признакам и симптомам кровотечения, включая петехии, носовое кровотечение и желудочно-кишечные кровотечения, особенно в случае одновременного применения лекарственного средства, которое может вызвать кровотечение (см. разделы «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Заболевания печени

Сообщалось о нарушениях функции печени, главным образом отклонениях от нормы показателей печеночных проб. Не было выявлено никакой конкретной модели гепатоцеллюлярных и холестатических нарушений, в некоторых случаях нарушения имели смешанный характер.

Большинство реакций возникали в течение первых 2 месяцев терапии и исчезали спонтанно без лечения после прекращения приёма талидомида. Следует контролировать функцию печени у пациентов, особенно в случае предшествующего заболевания печени или одновременного применения лекарственных средств, которые могут вызывать нарушение функции печени (см. раздел «Побочные реакции»).

Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции

При применении талидомида сообщалось о случаях аллергических реакций, в частности об ангионевротическом отёке, анафилактической реакции и тяжёлых кожных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Врачи, назначающие препарат, должны сообщить пациентам о признаках и симптомах этих реакций; пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью при развитии этих симптомов.

При кожной сыпи 2–3 степени следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении приёма талидомида.

Применение талидомида следует прекратить при ангионевротическом отёке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, экзфолиативной или буллёзной сыпи, или при подозрении на ССД, ТЭН или синдром DRESS, и не следует возобновлять приём после прекращения этих реакций. (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Сонливость

Очень часто талидомид вызывает сонливость. Пациентов следует информировать о необходимости избегать ситуаций, когда сонливость может быть проблемой, и обращаться к врачу перед приёмом других лекарственных средств, которые также вызывают сонливость. Необходимо наблюдать за пациентами, поскольку может потребоваться снижение дозы.

Пациентам следует сообщить о возможных нарушениях умственных и/или физических способностей, необходимых для выполнения опасных задач (см. раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Синдром лизиса опухоли

Риск развития синдрома лизиса опухоли существует у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. За такими пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие профилактические меры.

Инфекции

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет тяжёлых инфекций, включая сепсис и септический шок.

Сообщалось о случаях реактивации вируса у пациентов, получавших талидомид, включая серьёзные случаи реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (ВГВ). В некоторых случаях реактивация опоясывающего герпеса приводила к диссеминированному опоясывающему герпесу, что требовало временного прекращения лечения талидомидом и адекватного противовирусного лечения.

Иногда реактивация ВГВ прогрессировала до острой печеночной недостаточности и требовала прекращения приёма талидомида. Перед началом лечения талидомидом следует определить статус вируса гепатита В. Пациентам с положительным тестом на инфекцию ВГВ рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В.

Следует тщательно наблюдать за ранее инфицированными пациентами на предмет признаков и симптомов реактивации вируса, включая активную инфекцию ВГВ, на протяжении всего курса терапии.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении талидомида сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи. Возникновение ПМЛ наблюдалось через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения талидомидом.

Обычно ПМЛ возникала у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или ранее прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует рекомендовать пациентам информировать своих партнёров или опекунов о своём лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (ВДК) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на ВДК. Отрицательный анализ ПЦР ВДК не исключает наличие ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный последующий контроль и оценка, если не удаётся установить альтернативный диагноз.

Если подозревается ПМЛ, дальнейший приём препарата следует прекратить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, приём талидомида следует прекратить полностью.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)

Статистически значимое увеличение числа случаев ОМЛ и МДС наблюдалось в одном клиническом исследовании у пациентов с ранее не леченной ММ, которые получали комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида. Риск со временем возрастал и составлял приблизительно 2 % через два года и приблизительно 4 % через три года. Повышение частоты других первичных злокачественных новообразований (ПЗН) также наблюдалось у пациентов с недавно диагностированной ММ, которые получали леналидомид. Среди инвазивных ПЗН случаи МДС/ОМЛ наблюдались у пациентов, которые получали леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу после высокой дозы мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Перед началом лечения талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизоном следует учитывать преимущества, достигнутые талидомидом, и риск ОМЛ и МДС.

Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг рака, и назначать лечение в соответствии с показаниями.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Исследования, проведённые с участием здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой, свидетельствуют о том, что функция почек или печени не оказывает существенного влияния на действие талидомида (см. раздел «Фармакологические свойства»). Однако это влияние официально не изучалось у пациентов с нарушением функции почек или печени; поэтому за пациентами с тяжёлой почечной или печеночной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет любых побочных явлений.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции не менее чем за 4 недели до начала лечения, во время лечения, включая перерывы в применении, и как минимум 4 недели после лечения талидомидом (см. раздел «Особенности применения»). Если у женщины, получавшей лечение талидомидом, наступает беременность, то лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Поскольку талидомид присутствует в сперме, все пациенты мужского пола должны использовать презерватив в период лечения, во время перерыва в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективные средства контрацепции. Это относится даже к мужчинам, перенёсшим вазэктомию.

Если женщина забеременела от мужчины, получающего лечение талидомидом, то рекомендуется направить её к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Беременность

Талидомид противопоказан беременным и женщинам детородного возраста, если не выполняются все условия Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»). Талидомид является известным тератогеном для человека, который с высокой частотой (около 30 %) вызывает тяжёлые, угрожающие жизни врождённые дефекты, такие как эктромелия (амелия, фокомелия, гемимелия) верхних и/или нижних конечностей, микротия с аномалиями наружного слухового прохода (слепой или отсутствующий), поражение среднего и внутреннего уха (реже), поражение глаз (анофтальмия, микрофтальмия), врождённые пороки сердца, аномалии почек. Также были описаны и другие менее частые аномалии.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли талидомид в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что талидомид проникает в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью женщине следует прекратить лечение талидомидом.

Фертильность

Исследования на кроликах не показали влияния на показатели фертильности у самцов или самок, хотя у самцов наблюдалась дегенерация яичек.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Талидомид в рекомендованных дозах оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Талидомид может вызывать утомление (очень часто), головокружение (очень часто), сонливость (очень часто) и затуманенность зрения (часто) (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует проинструктировать о том, что во время лечения талидомидом не следует управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять опасные работы, если они испытывают утомление, головокружение, сонливость или затуманенность зрения.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт работы с иммуномодулирующими или химиотерапевтическими средствами и полностью понимающий риски терапии талидомидом и требования к мониторингу (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Рекомендуемая доза талидомида составляет 200 мг перорально в сутки.

Следует назначать максимум 12 циклов по 6 недель (42 дня).

Таблица 1. Начальные дозы талидомида в комбинации с мелфаланом и преднисоном

Возраст (годы)	*АКН (/мкл)		Количество тромбоцитов (/мкл)	Талидомид a,b	Мелфалан c,d,e	Преднизон
≤ 75	≥ 1 500	и	≥ 100 000	200 мг/сут	0,25 мг/кг/сут	2 мг/кг/сут
≤ 75	< 1 500, но ≥ 1 000	или	< 100 000, но ≥ 50 000	200 мг/сут	0,125 мг/кг/сут	2 мг/кг/сут
> 75	≥ 1 500	и	≥ 100 000	100 мг/сут	0,20 мг/кг/сут	2 мг/кг/сут
> 75	< 1 500, но ≥ 1 000	или	< 100 000, но ≥ 50 000	100 мг/сут	0,10 мг/кг/сут	2 мг/кг/сут

* АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

a Талидомид один раз в сутки на ночь с 1 по 42 день каждого 42-дневного цикла.

b Из-за седативного эффекта, связанного с талидомидом, приём на ночь, как правило, улучшает переносимость.

c Доза мелфалана один раз в сутки в дни 1–4 каждого 42-дневного цикла.

d Дозировка мелфалана: уменьшить на 50 % при умеренной (КК: ≥ 30, но < 50 мл/мин) или тяжелой (КК: < 30 мл/мин) почечной недостаточности.

e Максимальная суточная доза мелфалана: 24 мг (у пациентов в возрасте ≤ 75 лет) или 20 мг (у пациентов в возрасте > 75 лет).

f Доза преднизона один раз в сутки в дни 1–4 каждого 42-дневного цикла.

Следует наблюдать за пациентами на предмет развития тромбоэмболий, периферической нейропатии, тяжелых кожных реакций, брадикардии, синкопе, сонливости, нейтропении и тромбоцитопении (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Может потребоваться отсрочка приёма дозы, снижение дозы или прекращение лечения в зависимости от класса ОКТ (Общие критерии токсичности Национального института рака, США — NCI CTC).

Если пациент пропустил приём дозы и с момента пропуска прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу. Если с момента пропуска прошло более 12 часов, пациент не должен принимать препарат, а должен принять следующую дозу в установленное время следующего дня.

Тромбоэмболии

Профилактику тромбообразования следует проводить как минимум в течение первых 5 месяцев лечения, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбообразования. Рекомендуется применение профилактических антикоагулянтных лекарственных средств, таких как низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о профилактических антикоагулянтных мероприятиях следует принимать после тщательной оценки факторов риска индивидуально у каждого пациента (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Если у пациента возникают какие-либо тромбоэмболии, лечение необходимо прекратить и начать стандартную антикоагулянтную терапию. После стабилизации состояния пациента антикоагулянтной терапией и лечения осложнений тромбоэмболии лечение талидомидом можно возобновить в исходной дозе после оценки соотношения польза/риск. Пациент должен продолжать антикоагулянтную терапию во время лечения талидомидом.

Нейтропения

Необходимо постоянно контролировать количество лейкоцитов в соответствии с онкологическими рекомендациями, особенно у пациентов, более склонных к нейтропении. Может потребоваться отсрочка приёма дозы, снижение дозы или прекращение лечения в зависимости от степени ОКТ.

Тромбоцитопения

Необходимо постоянно контролировать количество тромбоцитов в соответствии с онкологическими рекомендациями. Может потребоваться отсрочка приёма дозы, снижение дозы или прекращение лечения в зависимости от степени ОКТ.

Периферическая нейропатия

Изменения дозировки в связи с периферической нейропатией описаны в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые изменения дозы при нейропатии, связанной с применением талидомида в первой линии лечения множественной миеломы

Степень нейропатии	Изменение дозы и режима
1 степень (парестезия, слабость и/или потеря рефлексов) без утраты функции	Продолжить наблюдение за пациентом путем клинического обследования. Рассмотреть возможность уменьшения дозы, если симптомы ухудшаются. Однако уменьшение дозы не обязательно сопровождается улучшением симптомов
2 степень (нарушение функций, но не в повседневной деятельности пациентов по уходу за собой)	Уменьшить дозу или прервать лечение и продолжать наблюдать за пациентом путем клинического и неврологического обследования. Если улучшения не наступает или нейропатия продолжает ухудшаться, прекратить лечение. Если нейропатия уменьшается до 1 степени или выше, лечение можно возобновить при условии благоприятного соотношения польза/риск
3 степень (нарушение в повседневной деятельности пациентов по уходу за собой)	Прекратить лечение
4 степень (нейропатия, вследствие которой пациент является нетрудоспособным)	Прекратить лечение

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

При кожной сыпи 2–3 степени следует рассмотреть целесообразность прерывания или прекращения приема талидомида. Применение талидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, анафилактической реакции, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, а также при подозрении на синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) и не может быть возобновлено после прекращения этих реакций.

Пациенты пожилого возраста

Специальная коррекция дозы для пациентов пожилого возраста ≤ 75 лет не рекомендуется.

Для пациентов в возрасте старше 75 лет рекомендуемая начальная доза талидомида составляет 100 мг в сутки. Начальную дозу мелфалана для пациентов старше 75 лет снижают с учетом исходного резерва костного мозга и функции почек. Рекомендуемая начальная доза мелфалана составляет от 0,1 до 0,2 мг/кг в сутки в зависимости от резерва костного мозга, с последующим снижением дозы на 50 % при умеренной (клиренс креатинина: ≥ 30, но < 50 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина: < 30 мл/мин) почечной недостаточности. Максимальная суточная доза мелфалана составляет 20 мг для пациентов старше 75 лет (см. таблицу 1).

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Влияние талидомида не изучалось у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Отсутствуют конкретные рекомендации по дозировке для этих групп пациентов. Пациенты с тяжелой органной недостаточностью должны находиться под тщательным наблюдением в отношении побочных реакций.

Способ применения

Лекарственное средство следует принимать однократно на ночь, чтобы уменьшить влияние сонливости.

Капсулы нельзя открывать или раздавливать (см. раздел «Условия хранения»).

Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы, чтобы извлечь ее из блистера, тем самым снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети

Отсутствует информация о применении талидомида детям при множественной миеломе, поэтому данный лекарственный препарат не назначается детям.

Передозировка

Известно о восемнадцати случаях передозировки при дозах до 14,4 г. В тринадцати из этих случаев пациенты принимали только талидомид; дозы колебались от 350 мг до 4000 мг.

У этих пациентов либо не возникало никаких симптомов, либо наблюдались сонливость, раздражительность, тошнота и головная боль. У одного 2-летнего ребенка после приема 700 мг наблюдалась патология подошвенной части стопы на фоне сонливости и раздражительности. Летальных случаев не было зарегистрировано, и все пациенты с передозировкой выздоровели без последствий. Специфического антидота при передозировке талидомидом не существует. В случае передозировки у пациента следует контролировать жизненно важные показатели и проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления и респираторного статуса.

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Можно ожидать, что у большинства пациентов, принимающих талидомид, возникнут побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, являются: нейтропения, лейкопения, запор, сонливость, парестезия, периферическая нейропатия, анемия, лимфопения, тромбоцитопения, головокружение, дизэстезия, тремор и периферические отеки.

В дополнение к побочным реакциям, описанным выше, талидомид в комбинации с дексаметазоном в других клинических исследованиях очень часто вызывал утомляемость; часто — такие побочные реакции, как транзиторные ишемические атаки, синкопе, вертиго, артериальная гипотензия, нарушение настроения, тревога, нарушения зрения, тошнота и диспепсия; нечасто — побочные реакции в виде нарушения мозгового кровообращения, перфорации дивертикула, перитонита, ортостатической гипотензии и бронхита.

К наиболее клинически значимым побочным реакциям, связанным с применением талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном или дексаметазоном, относятся: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, эмболия, периферическая нейропатия, тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синкопе, брадикардия и головокружение (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перечень побочных реакций

Таблица 3 содержит только те побочные реакции, для которых можно обоснованно установить причинно-следственную связь с лечением талидомидом. Эти реакции наблюдались в основном исследовании и в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций определялась в ходе основного сравнительного клинического исследования применения талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечение.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе частоты побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 3. Побочные реакции (ПР), о которых сообщалось в основном клиническом исследовании талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном, а также во время постмаркетингового применения

Системы органов / вид нарушений	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Пневмония
	Частота неизвестна	Тяжелые инфекции (такие как летальный сепсис, включая септический шок)†, вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вируса гепатита В†
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто	Острый миелоидный лейкоз *^
	Нечасто	Миелодиспластический синдром *^
	Частота неизвестна	Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения, тромбоцитопения
	Часто	Фебрильная нейтропения †, панцитопения †
Нарушения со стороны иммунной системы	Частота неизвестна	Аллергические реакции (гиперчувствительность, ангионевротический отек, анафилактические реакции, крапивница) †
Эндокринные нарушения	Частота неизвестна	Гипотиреоз†
Нарушения со стороны психики	Часто	Спутанность сознания, депрессия
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая нейропатия*, тремор, головокружение, парестезия, дизестезия, сонливость
	Часто	Судороги†, нарушение координации
	Частота неизвестна	Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ)*†, ухудшение симптомов болезни Паркинсона†
Нарушения со стороны органов слуха	Часто	Нарушение слуха или глухота†
Нарушения со стороны сердца	Часто	Сердечная недостаточность, брадикардия
	Нечасто	Инфаркт миокарда†, фибрилляция предсердий†, атриовентрикулярная блокада
Нарушения со стороны сосудистой системы	Часто	Тромбоз глубоких вен*
Нарушения со стороны респираторной системы и органов средостения	Часто	Легочная эмболия*, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатия, одышка
	Частота неизвестна	Легочная гипертензия†
Нарушения со стороны пищеварительной системы	Очень часто	Запор
	Часто	Рвота, сухость во рту
	Нечасто	Кишечная непроходимость
	Частота неизвестна	Перфорация желудочно-кишечного тракта†, панкреатит†, желудочно-кишечное кровотечение†
Нарушения со стороны печени	Частота неизвестна	Нарушение функции печени†
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Токсические высыпания на коже, высыпания, сухость кожи
	Частота неизвестна	Синдром Стивенса — Джонсона*†, токсический эпидермальный некролиз*†, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами*†, лейкоцитокластический васкулит†
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность†
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Частота неизвестна	Сексуальная дисфункция†, нарушение менструального цикла, включая аменорею†
Общие расстройства и реакции в месте введения	Очень часто	Периферические отеки
	Часто	Лихорадка, астения, недомогание

* См. «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

† Выявлено в постмаркетинговый период.

^ Острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром были зарегистрированы в одном клиническом исследовании у пациентов с ранее не леченным ММ, получавших комбинацию мелфалан, преднизон и талидомид.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гематологические нарушения, наблюдавшиеся при применении талидомида, представлены в сравнении с одновременно применяемыми препаратами, поскольку они оказывают существенное влияние на эти нарушения (таблица 4).

Таблица 4. Сравнение гематологических нарушений при применении мелфалан + преднизон (МП) и комбинации мелфалан + преднизон + талидомид (МПТ) в исследовании IFM 99-06 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

	Количество (%) пациентов
	МП (количество = 193)	MПT (количество = 124)
	Степень 3 и 4*
Нейтропения	57 (29,5)	53 (42,7)
Лейкопения	32 (16,6)	32 (25,8)
Анемия	28 (14,5)	17 (13,7)
Лимфопения	14 (7,3)	15 (12,1)
Тромбоцитопения	19 (9,8)	14 (11,3)

*Критерии ВОЗ.

Дополнительные побочные реакции из поствыпускного опыта применения талидомида, которые не наблюдались в основном исследовании, включают фебрильную нейтропению и панцитопению.

Тератогенность

Риск внутриутробной смерти или тяжелых врожденных пороков, в первую очередь фокомелии, чрезвычайно высок.

Талидомид нельзя применять во время беременности (см. раздел «Особенности применения»).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

Сообщалось о повышенном риске венозной тромбоэмболии (такой как тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (такой как инфаркт миокарда и цереброваскулярные события) у пациентов, получавших талидомид (см. раздел «Особенности применения»).

Периферическая нейропатия

Периферическая нейропатия является очень распространенной потенциально серьезной побочной реакцией при лечении талидомидом, которая может привести к необратимому повреждению (см. раздел «Особенности применения»). Периферическая нейропатия обычно развивается после длительного лечения в течение нескольких месяцев. Однако имеются сообщения и о сравнительно кратковременном применении. Частота случаев нейропатии, приводящих к прекращению лечения, снижению дозы или перерыву в терапии, возрастает с увеличением кумулятивной дозы и продолжительности лечения. Симптомы могут появляться спустя некоторое время после прекращения лечения талидомидом и могут медленно исчезать или не исчезать вовсе.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) / синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ)

Сообщались случаи СЗОЭ/СЗОЛ. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния, с артериальной гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЭ/СЗОЛ требует подтверждения с помощью визуализации головного мозга. В большинстве зарегистрированных случаев имелись факторы риска СЗОЭ/СЗОЛ, включая артериальную гипертензию, нарушение функции почек и одновременное применение высоких доз кортикостероидов и/или химиотерапии.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС)

ОМЛ и МДС были зарегистрированы в одном клиническом исследовании с участием пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, получавших комбинацию мелфалана, преднизона и талидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

При применении терапии талидомидом сообщались случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию и тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса — Джонсона, ТЭН и синдром DRESS. При подозрении на ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, синдром Стивенса — Джонсона, ТЭН или синдром DRESS применение талидомида возобновлять не следует (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Профиль побочных реакций у пациентов в возрасте > 75 лет, получавших талидомид в дозе 100 мг один раз в сутки, был схож с профилем у пациентов в возрасте ≤ 75 лет, получавших лечение талидомидом 200 мг один раз в день (см. таблицу 3). Однако пациенты в возрасте > 75 лет более склонны к развитию серьезных побочных реакций.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Особые меры предосторожности при утилизации

Капсулы нельзя вскрывать или раздавливать. Если порошок талидомида попал на кожу, ее следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если талидомид попал на слизистые оболочки, их следует тщательно промыть водой.

Медицинские работники и лица, ухаживающие за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После этого перчатки следует осторожно снять, избегая контакта с кожей, поместить в закрывающийся полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с нормативными требованиями. Затем необходимо тщательно вымыть руки с мылом и водой. Беременным женщинам и женщинам, которые подозревают, что могут быть беременными, не следует контактировать с блистером или капсулой (см. раздел «Особенности применения»).

Все неиспользованные капсулы следует вернуть фармацевту после окончания лечения.

Упаковка. №84: по 7 капсул в блистере, 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед / Shilpa Medicare Limited

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Заявитель. Мили Хелскер Лимитед.

Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.