Talidomida-Mili

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TALIDOMIDA-MILI (THALIDOMIDE-MILI)

Composición:

Principio activo: talidomida;

1 cápsula contiene 50 mg de talidomida;

Excipientes:

Polvo granulado: celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Composición de la cápsula dura de gelatina (tamaño «4»): dióxido de titanio (E 171), gelatina, agua purificada;

Composición de la tinta negra (BlackInk): laca (E 904), etanol anhidro, alcohol isopropílico, alcohol butílico, propilenglicol, solución concentrada de amoníaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio, agua purificada.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras de gelatina.

Propiedades físico-químicas principales: cápsula dura de gelatina compuesta por un cuerpo blanco opaco y una tapa con la inscripción «SML» en la tapa y «28» en el cuerpo, impresas con tinta negra, que contiene un polvo granulado de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores, otros inmunosupresores. Código ATC L04A X02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El talidomida tiene un centro quiral y se utiliza clínicamente como racemato de (+)-(R)- y (–)-(S)-talidomida. El espectro de acción del talidomida no está completamente caracterizado.

Mecanismo de acción

El talidomida ejerce una acción inmunomoduladora, antiinflamatoria y potencialmente antineoplásica.

Datos de estudios in vitro y ensayos clínicos indican que la acción inmunomoduladora, antiinflamatoria y antineoplásica del talidomida podría estar relacionada con la inhibición de la producción excesiva del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la reducción de la modulación de moléculas de adhesión en la superficie celular implicadas en la migración de leucocitos y con actividad antiangiogénica. El talidomida también es un sedante hipnótico central no barbitúrico. No posee actividad antibacteriana.

Farmacocinética

Absorción. Tras la administración oral, el talidomida se absorbe lentamente. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 1 y 5 horas. La administración simultánea con alimentos retrasa la absorción, pero no modifica el grado total de absorción.

Distribución. Se ha determinado que la unión a proteínas plasmáticas de los enantiómeros (+)-(R) y (–)-(S) es del 55 % y del 65 %, respectivamente. El talidomida está presente en el semen de pacientes masculinos en cantidades similares a las concentraciones plasmáticas (ver sección «Precauciones de uso»). La distribución del talidomida no se ve significativamente afectada por la edad, el sexo, la función renal ni los parámetros bioquímicos sanguíneos.

Metabolismo. El talidomida se metaboliza casi exclusivamente mediante hidrólisis no enzimática. En plasma, el talidomida inalterado representa el 80 % de los componentes circulantes. El talidomida inalterado fue un componente menor (< 3 % de la dosis) en la orina. Además del talidomida, en plasma y principalmente en orina, están presentes los productos de hidrólisis N-(o-carboxibencil)glutarimida y ftaloilisoglutamina, formados mediante procesos no enzimáticos. El metabolismo oxidativo no tiene una influencia significativa en el metabolismo global del talidomida. Existe un metabolismo mínimo del talidomida en el hígado, catalizado por el citocromo P450. Algunos datos in vitro sugieren que la prednisona podría inducir enzimas, reduciendo el impacto sistémico de los medicamentos administrados simultáneamente. La relevancia de estos resultados in vivo es desconocida.

Eliminación. El período medio de semivida del talidomida en plasma tras una dosis oral única entre 50 mg y 400 mg fue de 5,5–7,3 horas. Tras una dosis oral única de 400 mg de talidomida marcado radiactivamente, la recuperación total media fue del 93,6 % de la dosis administrada al octavo día. La mayor parte de la dosis radiactiva se excretó en las primeras 48 horas tras la administración. La vía principal de eliminación fue la renal (> 90 %), mientras que la excreción fecal fue mínima.

Existe una relación lineal entre la masa corporal y el aclaramiento calculado del talidomida; en pacientes con mieloma múltiple con un peso corporal entre 47 y 133 kg, el aclaramiento del talidomida fue aproximadamente de 6–12 l/h, lo que indica un aumento del aclaramiento del talidomida de 0,621 l/h por cada 10 kg de aumento de peso corporal.

Linealidad/no linealidad. La exposición sistémica total (AUC) es proporcional a la dosis tras una administración única. No se observó dependencia de la farmacocinética respecto al tiempo.

Alteraciones de la función hepática y renal. El grado de metabolismo del talidomida por el sistema del citocromo P450 hepático es mínimo, y el talidomida inalterado no se excreta por los riñones. Los parámetros de función renal (aclaramiento de creatinina [CC]) y hepática (bioquímica sanguínea) indican un impacto mínimo de la función renal y hepática sobre la farmacocinética del talidomida. Por lo tanto, no se espera que ocurran cambios en el metabolismo del talidomida en caso de alteración de la función hepática o renal. Los datos en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal indican ausencia de efecto de la función renal sobre la farmacocinética del talidomida.

Características clínicas

Indicaciones

Utilizar como tratamiento de primera línea en combinación con melfalano y prednisona en pacientes de ≥ 65 años con mieloma múltiple (MM) que no hayan recibido tratamiento previo y en pacientes para quienes no sea adecuada la quimioterapia de alta dosis.

TALIDOMIDA-MILI se prescribe y dispensa de acuerdo con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Mujeres embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Mujeres en edad fértil si no se cumplen todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hombres que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La talidomida es un mal sustrato para los agentes que inducen el citocromo P450, por lo que es poco probable una interacción clínicamente relevante con medicamentos que son inhibidores y/o inductores de este sistema enzimático. El mecanismo principal de aclaramiento de la talidomida es la hidrólisis no enzimática, lo que indica un bajo potencial de interacciones medicamentosas.

Potenciación de los efectos sedantes de otros medicamentos. La talidomida posee propiedades sedantes y puede potenciar el efecto sedante provocado por ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos, antihistamínicos H1, derivados de opiáceos, barbitúricos y alcohol. Se debe tener precaución al administrar talidomida en combinación con medicamentos que causan somnolencia.

Efecto de bradicardia. Dado que la talidomida puede inducir bradicardia, se debe tener precaución con medicamentos que tengan el mismo efecto farmacodinámico, especialmente con sustancias activas que induzcan taquicardia ventricular paroxística de tipo torsade de pointes, betabloqueantes o agentes anticolinesterásicos.

Medicamentos que causan neuropatía periférica. Los medicamentos asociados con neuropatía periférica (por ejemplo, vincristina y bortezomib) deben administrarse con precaución a pacientes que reciben talidomida.

Anticonceptivos hormonales. La talidomida no interactúa con anticonceptivos hormonales. En un estudio realizado en 10 mujeres sanas, se evaluaron los perfiles farmacocinéticos de noretindrona y etinilestradiol tras la administración de una dosis única que contenía 1,0 mg de acetato de noretindrona y 0,75 mg de etinilestradiol. Los resultados fueron similares tanto con la administración concomitante de talidomida a 200 mg/día como sin ella. Sin embargo, no se recomiendan los anticonceptivos hormonales combinados debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso.

Warfarina. La administración repetida de 200 mg de talidomida durante 4 días no afectó la relación internacional normalizada (INR) en voluntarios sanos. No obstante, debido al mayor riesgo de trombosis en pacientes con cáncer y al potencial aceleramiento del metabolismo de la warfarina con corticosteroides, se recomienda un monitoreo cuidadoso de los valores de INR durante el tratamiento combinado con talidomida y prednisona, así como durante las primeras semanas tras finalizar dicho tratamiento.

Digoxina. La talidomida no interactúa con la digoxina. En 18 hombres sanos voluntarios, la administración repetida de 200 mg de talidomida no tuvo un efecto notable sobre la farmacocinética de una dosis única de digoxina. Además, la administración única de 0,5 mg de digoxina no tuvo un efecto notable sobre la farmacocinética de la talidomida. No se conoce si el efecto sería diferente en pacientes con mieloma múltiple.

Características de uso.

Efectos teratogénicos El talidomida ejerce un marcado efecto teratogénico en el ser humano y puede provocar con frecuencia malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. En ningún caso se debe administrar talidomida a mujeres embarazadas o a mujeres que puedan quedar embarazadas, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo. Las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo deben cumplirse para todos los pacientes, tanto hombres como mujeres.

Criterios para mujeres que no tienen capacidad de reproducción

Las mujeres pacientes o parejas de hombres pacientes se consideran fértiles, excepto cuando se cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

• tener ≥ 50 años y una amenorrea natural de ≥ 1 año de duración (la amenorrea debida a tratamiento oncológico o durante el período de lactancia no excluye la posibilidad de un potencial reproductivo);
• insuficiencia ovárica prematura confirmada por un especialista en ginecología;
• salpingooforectomía bilateral o histerectomía previa;
• genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Recomendaciones

El uso de talidomida está contraindicado en mujeres en edad fértil, a menos que se cumplan todas las condiciones siguientes:

• la paciente comprende el riesgo teratogénico esperado para un futuro niño;
• la paciente comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces de forma continua durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el ciclo de tratamiento y durante 4 semanas después de finalizarlo;
• incluso si la mujer en edad fértil presenta amenorrea, debe seguir todas las recomendaciones sobre anticoncepción eficaz;
• la paciente debe ser capaz de utilizar métodos anticonceptivos eficaces;
• la paciente debe estar informada y comprender las posibles consecuencias del embarazo, así como la necesidad de consultar inmediatamente si se sospecha un embarazo;
• la paciente comprende la necesidad de iniciar el tratamiento con talidomida inmediatamente después de obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo;
• la paciente comprende y acepta realizarse una prueba de embarazo cada 4 semanas, salvo en caso de esterilización tubárica confirmada;
• la paciente reconoce que entiende el peligro y la necesidad de medidas preventivas relacionadas con el uso de talidomida.

Dado que la talidomida se detecta en el semen, todos los pacientes de sexo masculino que toman talidomida deben:

• ser conscientes del riesgo teratogénico existente al mantener relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo;
• comprender la necesidad de usar preservativo (incluso si el hombre ha sido sometido a vasectomía) durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utilice anticoncepción eficaz, durante el tratamiento y durante 7 días después de la interrupción o finalización del tratamiento;
• comprender que si su pareja femenina queda embarazada durante su tratamiento con talidomida o dentro de los 7 días posteriores a la finalización del tratamiento, debe informar inmediatamente a su médico, y se recomienda que su pareja consulte a un especialista en teratología.

El médico que prescribe talidomida a mujeres en edad fértil debe asegurarse de que:

• la paciente cumple con las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, especialmente asegurándose de que comprende adecuadamente el problema;
• la paciente acepta cumplir con todas las condiciones anteriores.

Normas anticonceptivas

Las mujeres en edad fértil deben utilizar uno de los métodos anticonceptivos altamente eficaces durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el curso del tratamiento y durante 4 semanas después de finalizar la terapia con talidomida, incluso si se interrumpe temporalmente el tratamiento, a menos que la paciente acepte abstenerse completamente y de forma permanente de las relaciones sexuales durante un mes.

Si la paciente no utiliza anticoncepción eficaz, debe derivarse a un especialista para la selección de un método anticonceptivo eficaz.

Se consideran métodos anticonceptivos eficaces:

• implantes;
• sistemas intrauterinos (SIU) que liberan levonorgestrel;
• preparados inyectables de acetato de medroxiprogesterona;
• esterilización tubárica;
• vasectomía del compañero (confirmada mediante dos análisis negativos de semen);
• inhibidores de la ovulación que contienen solo progestágenos (por ejemplo, desogestrel).

No se recomienda el uso de anticonceptivos orales combinados en pacientes con mieloma múltiple debido al mayor riesgo de tromboembolismo venoso (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). Si la paciente utiliza anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos eficaces mencionados anteriormente. El riesgo de tromboembolismo venoso persiste durante 4-6 semanas tras la interrupción de los anticonceptivos orales combinados.

Prueba de embarazo

La prueba de embarazo en mujeres en edad fértil debe realizarse bajo supervisión médica, como se indica a continuación, con una sensibilidad mínima del test de 25 mUI/ml. Este requisito también se aplica a mujeres en edad fértil que practican la abstinencia sexual completa y permanente.

Antes del inicio del tratamiento. La prueba de embarazo debe realizarse bajo supervisión médica durante la consulta en la que se prescribe la talidomida, o hasta 3 días antes de la visita al médico si la paciente ha utilizado métodos anticonceptivos eficaces durante al menos las últimas 4 semanas. Los resultados deben confirmar la ausencia de embarazo en la paciente al comenzar el tratamiento con talidomida.

Seguimiento posterior y finalización del tratamiento. La prueba de embarazo debe repetirse bajo supervisión médica cada 4 semanas, incluyendo las 4 semanas posteriores a la finalización del tratamiento, salvo en caso de esterilización tubárica confirmada. Estas pruebas deben realizarse el día de la receta o hasta 3 días antes de la visita al médico.

Hombres

Dado que la talidomida está presente en el semen, todos los pacientes de sexo masculino deben usar preservativo durante el tratamiento, durante las interrupciones en la toma del medicamento y al menos durante 7 días después de finalizar el tratamiento, durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utilice métodos anticonceptivos eficaces.

Los pacientes de sexo masculino no deben donar semen durante el tratamiento (incluyendo interrupciones en la dosis) y al menos durante 7 días después de finalizar la toma de talidomida.

Restricciones en la prescripción y dispensación

El medicamento no debe dispensarse a mujeres con capacidad reproductiva por más de 4 semanas de tratamiento según los regímenes aprobados según indicación (ver sección «Indicaciones»), y se requiere una nueva receta para continuar el tratamiento. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de talidomida a mujeres en edad fértil debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la prescripción.

Para todos los demás pacientes, las recetas de talidomida pueden emitirse por un período máximo de tratamiento de 12 semanas, y se requiere una nueva receta para continuar el tratamiento.

Medidas preventivas adicionales

Los pacientes deben recibir instrucciones para no entregar este medicamento a otra persona, y las cápsulas no utilizadas tras finalizar el tratamiento deben devolverse al farmacéutico.

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento (incluyendo interrupciones en la toma del medicamento) y al menos durante 7 días después de finalizar la toma de talidomida.

El personal médico y quienes los cuidan deben usar guantes desechables al manipular el blíster o la cápsula. Las mujeres embarazadas o que sospechen estarlo no deben tocar los blísters ni las cápsulas (ver sección «Condiciones de almacenamiento»).

Materiales educativos

Para aumentar la seguridad de los pacientes y reducir el riesgo de efectos teratogénicos durante el uso de talidomida, el titular del registro proporciona a los médicos materiales educativos que incluyen toda la información necesaria sobre los posibles efectos teratogénicos derivados del tratamiento con talidomida, recomendaciones sobre anticoncepción eficaz antes, durante y después de la terapia, así como información sobre el uso de pruebas de embarazo.

El médico que prescribe debe informar a los pacientes, tanto hombres como mujeres, sobre la existencia de riesgo teratogénico y sobre la necesidad de medidas estrictas para prevenir el embarazo (según el Programa de Prevención del Embarazo), y proporcionar al paciente un folleto educativo, tarjeta del paciente y/o materiales equivalentes según el sistema nacional de identificación de pacientes.

Un sistema controlado de distribución a nivel nacional se implementa en cooperación con las autoridades estatales competentes. Este sistema incluye el uso de tarjetas de pacientes o documentación equivalente para controlar la prescripción y dispensación del medicamento, así como la recopilación de datos detallados sobre las indicaciones, para rastrear el uso fuera de indicación en Ucrania. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción del tratamiento y la dispensación del medicamento deben realizarse el mismo día. La dispensación de talidomida a mujeres en edad fértil debe realizarse dentro de los 7 días posteriores a la prescripción del tratamiento y tras obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada bajo supervisión médica.

Amenorrea

El uso de talidomida puede asociarse con alteraciones del ciclo menstrual, incluyendo amenorrea. Debe considerarse que la amenorrea durante el tratamiento con talidomida es consecuencia de un embarazo hasta que se descarte médicamente. El mecanismo exacto por el cual la talidomida puede inducir amenorrea no está claro. Estos eventos han ocurrido en mujeres jóvenes (premenopáusicas) (edad media de 36 años) que recibieron talidomida por mieloma múltiple, comenzaron dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento y desaparecieron tras la interrupción de la talidomida. En casos documentados con determinación hormonal, la amenorrea estuvo asociada con niveles reducidos de estradiol y niveles elevados de hormona foliculoestimulante/hormona luteinizante. Los anticuerpos anti-ováricos fueron negativos y los niveles de prolactina estuvieron dentro de lo normal.

Alteraciones cardiovasculares

Infarto de miocardio. Se ha registrado infarto de miocardio (IM) en pacientes que recibieron talidomida, especialmente en aquellos con factores de riesgo. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo conocidos de IM, especialmente antecedentes de trombosis, y tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo posibles (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia).

Tromboembolismo venoso y arterial. Los pacientes que reciben talidomida tienen un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (principalmente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y tromboembolismo arterial (principalmente infarto de miocardio y trastornos cerebrovasculares) (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo es mayor durante los primeros 5 meses de tratamiento. Las recomendaciones sobre la profilaxis antitrombótica y las dosis/terapia anticoagulante se detallan en la sección «Posología y forma de administración».

Los antecedentes de tromboembolismo o el uso concomitante de agentes eritropoyéticos u otros fármacos, como la terapia hormonal sustitutiva, también aumentan el riesgo de tromboembolismo. Por lo tanto, estos fármacos deben usarse con precaución en pacientes con mieloma múltiple que reciben talidomida con prednisona y melfalano. Si la concentración de hemoglobina supera 12 g/dl, debe suspenderse el uso de estimulantes de la eritropoyesis. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo posibles (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial, hiperlipidemia).

Se recomienda a pacientes y médicos vigilar signos y síntomas de tromboembolismo. Los pacientes deben recibir instrucciones para consultar a su médico si desarrollan síntomas como dificultad para respirar, dolor en el pecho o hinchazón en un brazo o pierna.

Alteraciones de la glándula tiroides

Se han reportado casos de hipofunción tiroidea. Antes del inicio del tratamiento, se debe evaluar la presencia de enfermedades concomitantes que puedan afectar la función tiroidea. Se recomienda evaluar la función tiroidea antes del inicio del tratamiento y realizar controles periódicos durante la administración del medicamento.

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica es una reacción adversa muy frecuente y potencialmente grave del tratamiento con talidomida, que puede causar daño irreversible (ver sección «Reacciones adversas»). En un estudio de fase 3, el tiempo medio hasta la primera aparición de neuropatía fue de 42,3 semanas. Si un paciente desarrolla neuropatía periférica, debe seguirse la guía sobre ajuste de dosis y esquema descrita en la sección «Posología y forma de administración».

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía. Estos síntomas incluyen parestesia, disestesia, molestias, alteraciones de la coordinación o debilidad.

Se recomienda realizar un examen clínico y neurológico antes del inicio del tratamiento con talidomida y realizar un monitoreo periódico durante el tratamiento.

Los medicamentos asociados con neuropatía deben usarse con precaución en pacientes que reciben talidomida (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

La talidomida también puede empeorar una neuropatía preexistente, por lo que no debe usarse en pacientes con signos o síntomas clínicos de neuropatía periférica, salvo que los beneficios clínicos superen los riesgos.

Síncope, bradicardia y bloqueo auriculoventricular

Debe vigilarse a los pacientes por síncope, bradicardia y bloqueo auriculoventricular; puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Hipertensión pulmonar

Se han reportado casos de hipertensión pulmonar, algunos con desenlace letal, en pacientes que recibieron tratamiento con talidomida.

Antes y durante el tratamiento con talidomida, los pacientes deben evaluarse para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente.

Alteraciones hematológicas

Neutropenia. La frecuencia de neutropenia grado 3 o 4, reportada como reacción adversa, fue mayor en pacientes con mieloma múltiple que recibieron MPT (melfalano, prednisona, talidomida) que en aquellos que recibieron MP (melfalano, prednisona): 42,7 % frente a 29,5 %, respectivamente (estudio IFM 99-06). En el período poscomercialización, se han reportado reacciones adversas como neutropenia febril y pancitopenia con el uso de talidomida. Debe vigilarse a los pacientes, y puede ser necesario retrasar la dosis, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Trombocitopenia. Se ha reportado trombocitopenia, incluyendo reacciones adversas de grado 3 o 4, en pacientes con mieloma múltiple que recibieron MPT. Debe vigilarse a los pacientes, y puede ser necesario retrasar la dosis, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»). Se recomienda a pacientes y médicos estar atentos a signos y síntomas de hemorragia, incluyendo petequias, epistaxis y hemorragia gastrointestinal, especialmente si se administra concomitantemente un medicamento que pueda causar hemorragia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Reacciones adversas»).

Alteraciones hepáticas

Se han reportado alteraciones de la función hepática, principalmente alteraciones de las pruebas de función hepática fuera del rango normal. No se ha identificado un patrón específico de lesión hepatocelular o colestásica, y en algunos casos los trastornos fueron mixtos.

La mayoría de las reacciones ocurrieron durante los primeros 2 meses de tratamiento y desaparecieron espontáneamente sin tratamiento tras la interrupción de la talidomida. Debe controlarse la función hepática en los pacientes, especialmente si tienen antecedentes de enfermedad hepática o si se administran concomitantemente medicamentos que puedan causar alteraciones hepáticas (ver sección «Reacciones adversas»).

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Con el uso de talidomida se han reportado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Los médicos que prescriben el medicamento deben informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de estas reacciones; los pacientes deben buscar atención médica inmediata si desarrollan estos síntomas.

Ante un rash de grado 2-3, debe considerarse la interrupción o suspensión de la talidomida.

El uso de talidomida debe suspenderse ante angioedema, reacción anafiláctica, rash grado 4, rash exfoliativo o ampollar, o si se sospecha SSJ, NET o síndrome DRESS, y no debe reiniciarse tras la resolución de estas reacciones (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Somnolencia

La talidomida causa muy frecuentemente somnolencia. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de evitar situaciones en las que la somnolencia pueda ser problemática y consultar al médico antes de tomar otros medicamentos que también causen somnolencia. Debe vigilarse a los pacientes, ya que puede ser necesario reducir la dosis.

Los pacientes deben informarse sobre la posible alteración de las capacidades mentales y/o físicas necesarias para realizar tareas peligrosas (ver sección «Capacidad para conducir y utilizar maquinaria»).

Síndrome de lisis tumoral

Existe riesgo de síndrome de lisis tumoral en pacientes con alta carga tumoral antes del inicio del tratamiento. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente y tomarse medidas preventivas adecuadas.

Infecciones

Los pacientes deben vigilarse por infecciones graves, incluyendo sepsis y shock séptico.

Se han reportado casos de reactivación viral en pacientes que recibieron talidomida, incluyendo casos graves de reactivación del herpes zóster o del virus de la hepatitis B (VHB). En algunos casos, la reactivación del herpes zóster condujo a un herpes zóster diseminado, que requirió la interrupción temporal del tratamiento con talidomida y tratamiento antiviral adecuado.

En ocasiones, la reactivación del VHB progresó a insuficiencia hepática aguda y requirió la suspensión de la talidomida. Antes de iniciar el tratamiento con talidomida, debe determinarse el estado del virus de la hepatitis B. Se recomienda que los pacientes con prueba positiva para infección por VHB consulten a un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes previamente infectados por signos y síntomas de reactivación viral, incluyendo infección activa por VHB, durante todo el curso del tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Con el uso de talidomida se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva, incluyendo casos letales. La LMP ocurrió varios meses o años después del inicio del tratamiento con talidomida.

Generalmente, la LMP se presentó en pacientes que también recibieron dexametasona o que previamente habían recibido otra quimioterapia inmunosupresora. Los médicos deben vigilar periódicamente a los pacientes y considerar la LMP en el diagnóstico diferencial en pacientes con nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los mismos, o con signos o síntomas cognitivos o conductuales. También se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus parejas u cuidadores sobre su tratamiento, ya que podrían notar síntomas que el paciente desconoce.

La evaluación de la LMP debe basarse en el examen neurológico, resonancia magnética del cerebro, análisis de ADN del virus de John Cunningham (VJC) en líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o biopsia cerebral con análisis del VJC. Un resultado negativo en la PCR del VJC no excluye la presencia de LMP. Pueden ser necesarios controles y evaluaciones adicionales si no puede establecerse un diagnóstico alternativo.

Si se sospecha LMP, debe suspenderse la administración del medicamento hasta que se excluya la LMP. Si se confirma LMP, debe suspenderse definitivamente la talidomida.

Leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD)

Se observó un aumento estadísticamente significativo de casos de LMA y SMD en un estudio clínico en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente que recibieron la combinación de melfalano, prednisona y talidomida. El riesgo aumentó con el tiempo, siendo aproximadamente del 2 % a los dos años y del 4 % a los tres años. También se observó un aumento en la frecuencia de otros neoplasias primarias malignas (NPM) en pacientes con MM recién diagnosticado que recibieron lenalidomida. Entre las NPM invasivas, se observaron casos de SMD/LMA en pacientes que recibieron lenalidomida en combinación con melfalano o inmediatamente después de melfalano en dosis alta y trasplante autólogo de células madre.

Antes de iniciar el tratamiento con talidomida en combinación con melfalano y prednisona, debe considerarse el beneficio alcanzado con talidomida frente al riesgo de LMA y SMD.

Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando el cribado estándar de cáncer, y tratar según las indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

Estudios realizados en voluntarios sanos y pacientes con mieloma múltiple indican que la función renal o hepática no afecta significativamente la acción de la talidomida (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Sin embargo, este efecto no ha sido estudiado oficialmente en pacientes con alteración de la función renal o hepática; por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal o hepática grave por cualquier efecto adverso.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante el tratamiento (incluyendo interrupciones) y al menos 4 semanas después del tratamiento con talidomida (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Si una mujer que recibió tratamiento con talidomida queda embarazada, debe suspenderse el tratamiento y derivarla a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluar riesgos y recibir recomendaciones.

Dado que la talidomida está presente en el semen, todos los pacientes de sexo masculino deben usar preservativo durante el tratamiento, durante las interrupciones y al menos durante 7 días después de finalizar el tratamiento, durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con potencial reproductivo que no utilice métodos anticonceptivos eficaces. Esto incluye incluso a hombres que se han sometido a vasectomía.

Si una mujer queda embarazada de un hombre que recibe tratamiento con talidomida, se recomienda derivarla a un médico especializado o con experiencia en teratología para evaluar riesgos y recibir recomendaciones.

Embarazo

La talidomida está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil si no se cumplen todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). La talidomida es un teratógeno conocido en humanos que causa con alta frecuencia (aproximadamente 30 %) defectos congénitos graves y potencialmente mortales, como ectromelia (amelia, focomelia, hemimelia) en extremidades superiores y/o inferiores, microtia con anomalías del conducto auditivo externo (ciego o ausente), afectación del oído medio e interno (menos frecuente), afectación ocular (anoftalmia, microftalmia), malformaciones cardíacas congénitas y anomalías renales. También se han descrito otras anomalías menos frecuentes.

Lactancia

No se sabe si la talidomida se excreta en la leche materna humana. Estudios en animales mostraron que la talidomida atraviesa la leche materna. Por lo tanto, durante la lactancia, la mujer debe suspender el tratamiento con talidomida.

Fertilidad

Estudios en conejos no mostraron efecto sobre los parámetros de fertilidad en machos o hembras, aunque en machos se observó degeneración testicular.

Capacidad para conducir y utilizar maquinaria

La talidomida en las dosis recomendadas tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

La talidomida puede causar fatiga (muy frecuente), mareo (muy frecuente), somnolencia (muy frecuente) y visión borrosa (frecuente) (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben recibir instrucciones para no conducir, operar maquinaria ni realizar trabajos peligrosos si experimentan fatiga, mareo, somnolencia o visión borrosa durante el tratamiento con talidomida.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el uso de agentes inmunomoduladores o tratamientos quimioterapéuticos, que comprenda plenamente los riesgos asociados al tratamiento con talidomida y los requisitos de vigilancia (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Dosis

La dosis recomendada de talidomida es de 200 mg por vía oral al día.

Se debe administrar un máximo de 12 ciclos de 6 semanas (42 días).

Tabla 1. Dosis iniciales de talidomida en combinación con melfalano y prednisona

Edad (años)	*HAN (/µL)		Cantidad de plaquetas (/µL)	Talidomida a,b	Melfalán c,d,e	Prednisona
≤ 75	≥ 1.500	y	≥ 100.000	200 mg/día	0,25 mg/kg/día	2 mg/kg/día
≤ 75	< 1.500, pero ≥ 1.000	o	< 100.000, pero ≥ 50.000	200 mg/día	0,125 mg/kg/día	2 mg/kg/día
> 75	≥ 1.500	y	≥ 100.000	100 mg/día	0,20 mg/kg/día	2 mg/kg/día
> 75	< 1.500, pero ≥ 1.000	o	< 100.000, pero ≥ 50.000	100 mg/día	0,10 mg/kg/día	2 mg/kg/día

* ANC: número absoluto de neutrófilos.

a Talidomida una vez al día antes de acostarse, desde el día 1 hasta el día 42 de cada ciclo de 42 días.

b Debido al efecto sedante asociado con la talidomida, la administración antes de acostarse generalmente mejora la tolerabilidad.

c Dosis de melfalán: una vez al día, días 1-4 de cada ciclo de 42 días.

d Ajuste de la dosis de melfalán: reducir en un 50 % en caso de insuficiencia renal moderada (CLcr: ≥ 30, pero < 50 ml/min) o grave (CLcr: < 30 ml/min).

e Dosis máxima diaria de melfalán: 24 mg (pacientes de ≤ 75 años de edad) o 20 mg (pacientes de > 75 años de edad).

f Dosis de prednisona: una vez al día, días 1-4 de cada ciclo de 42 días.

Se debe vigilar a los pacientes en relación con el desarrollo de tromboembolismos, neuropatía periférica, reacciones cutáneas graves, bradicardia, síncope, somnolencia, neutropenia y trombocitopenia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). Puede ser necesario retrasar la administración de la dosis, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, dependiendo del grado según los CTC (Criterios Generales de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., NCI CTC).

Si el paciente olvida tomar una dosis y han pasado menos de 12 horas desde el olvido, puede tomar la dosis olvidada. Si han pasado más de 12 horas desde el olvido, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino tomar la siguiente dosis en el momento programado del día siguiente.

Tromboembolismos

La profilaxis contra la formación de trombos debe realizarse al menos durante los primeros 5 meses de tratamiento, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de trombosis. Se recomienda el uso de agentes antitrombóticos profilácticos, como heparinas de bajo peso molecular o warfarina. La decisión sobre las medidas profilácticas antitrombóticas debe tomarse tras una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo individualizados en cada paciente (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Si un paciente desarrolla cualquier tipo de tromboembolismo, el tratamiento debe interrumpirse y debe iniciarse la terapia anticoagulante estándar. Tras la estabilización del paciente mediante terapia anticoagulante y el tratamiento de las complicaciones del tromboembolismo, puede considerarse la reanudación del tratamiento con talidomida a la dosis inicial, tras evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo. El paciente debe continuar con la terapia anticoagulante durante el tratamiento con talidomida.

Neutropenia

Debe controlarse de forma continua el recuento de leucocitos según las recomendaciones oncológicas, especialmente en pacientes más propensos a desarrollar neutropenia. Puede ser necesario retrasar la administración de la dosis, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, dependiendo del grado según los CTC.

Trombocitopenia

Debe controlarse de forma continua el recuento de plaquetas según las recomendaciones oncológicas. Puede ser necesario retrasar la administración de la dosis, reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, dependiendo del grado según los CTC.

Neuropatía periférica

Los ajustes de dosis relacionados con la neuropatía periférica se describen en la tabla 2.

Tabla 2. Modificaciones recomendadas de la dosis en caso de neuropatía asociada al uso de talidomida en la primera línea de tratamiento del mieloma múltiple

Grado de neuropatía	Ajuste de dosis y régimen
Grado 1 (parestesia, debilidad y/o pérdida de reflejos) sin pérdida de función	Continuar con la observación del paciente mediante examen clínico. Considerar la posibilidad de reducir la dosis si los síntomas empeoran. Sin embargo, la reducción de la dosis no necesariamente conlleva mejoría de los síntomas
Grado 2 (alteración funcional, pero sin afectación de las actividades diarias de autocuidado)	Reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y continuar con la observación del paciente mediante evaluación clínica y neurológica. Si no se observa mejoría o si la neuropatía continúa empeorando, interrumpir el tratamiento. Si la neuropatía mejora hasta grado 1 o superior, el tratamiento puede reiniciarse, siempre que la relación beneficio/riesgo sea favorable
Grado 3 (alteración de las actividades diarias de autocuidado)	Interrumpir el tratamiento
Grado 4 (neuropatía que incapacita al paciente)	Interrumpir el tratamiento

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

En caso de erupción cutánea de grado 2-3, se debe considerar la conveniencia de interrumpir o suspender la administración de talidomida. El uso de talidomida debe suspenderse inmediatamente en caso de angioedema, reacción anafiláctica, erupción de grado 4, erupción exfoliativa o ampollosa, o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) o reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), y no debe reiniciarse tras la desaparición de estas reacciones.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajuste posológico específico para pacientes de edad avanzada ≤ 75 años.

Para pacientes mayores de 75 años, la dosis inicial recomendada de talidomida es de 100 mg por día. La dosis inicial de melfalán en pacientes mayores de 75 años debe reducirse, considerando la reserva medular basal y la función renal. La dosis inicial recomendada de melfalán es de 0,1 a 0,2 mg/kg por día, según la reserva medular, con una reducción posterior del 50 % en caso de insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina: ≥ 30, pero < 50 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina: < 30 ml/min). La dosis diaria máxima de melfalán es de 20 mg para pacientes mayores de 75 años (ver tabla 1).

Pacientes con alteración de la función renal o hepática

El efecto de la talidomida no ha sido estudiado en pacientes con alteración de la función renal o hepática.

No existen recomendaciones específicas sobre la dosificación para estos grupos de pacientes. Los pacientes con insuficiencia orgánica grave deben ser vigilados estrechamente respecto a reacciones adversas.

Vía de administración

El medicamento debe tomarse una vez al día antes de acostarse, con el fin de reducir el impacto de la somnolencia.

Las cápsulas no deben abrirse ni triturarse (ver sección «Condiciones de conservación»).

Se recomienda presionar únicamente en un extremo de la cápsula para extraerla del blíster, reduciendo así el riesgo de deformación o rotura de la cápsula.

Pediátricos

No existe información sobre el uso de talidomida en niños con mieloma múltiple, por lo que este medicamento no debe administrarse a niños.

Sobredosis

Se han descrito dieciocho casos de sobredosis con dosis de hasta 14,4 g. En trece de estos casos, los pacientes habían tomado únicamente talidomida, en cantidades que oscilaron entre 350 mg y 4000 mg.

En estos pacientes, o bien no aparecieron síntomas, o bien se presentaron somnolencia, irritabilidad, náuseas y cefalea. En un niño de 2 años, tras la ingestión de 700 mg, se observó alteración de la planta del pie junto con somnolencia e irritabilidad. No se ha registrado ningún caso letal, y todos los pacientes con sobredosis se recuperaron sin secuelas. No existe antídoto específico para la sobredosis de talidomida. En caso de sobredosis, se deben controlar los signos vitales del paciente y aplicar una terapia de soporte adecuada para mantener la presión arterial y el estado respiratorio.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Se puede esperar que la mayoría de los pacientes que toman talidomida experimenten reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso de talidomida en combinación con melfalano y prednisona son: neutropenia, leucopenia, estreñimiento, somnolencia, paréstesia, neuropatía periférica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, mareo, disestesia, temblor y edema periférico.

Además de las reacciones adversas descritas anteriormente, en otros estudios clínicos talidomida en combinación con dexametasona provocó muy frecuentemente fatiga; frecuentemente, reacciones adversas como episodios isquémicos transitorios, síncope, vértigo, hipotensión arterial, alteración del estado de ánimo, ansiedad, trastornos visuales, náuseas y dispepsia; y raramente, reacciones adversas como accidente cerebrovascular, perforación de divertículo, peritonitis, hipotensión ortostática y bronquitis.

Entre las reacciones adversas más clínicamente importantes asociadas con el uso de talidomida en combinación con melfalano y prednisona o dexametasona se incluyen: trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar, embolia, neuropatía periférica, reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), síncope, bradicardia y mareo (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso» e «Interacción con medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Lista de reacciones adversas

La Tabla 3 incluye únicamente aquellas reacciones adversas que pueden considerarse razonablemente relacionadas causalmente con el tratamiento con talidomida. Estas reacciones se observaron principalmente en el estudio principal y durante el período poscomercialización. La frecuencia de las reacciones adversas se determinó durante un estudio clínico comparativo principal sobre el efecto de talidomida en combinación con melfalano y prednisona en pacientes con mieloma múltiple que no habían recibido tratamiento previo.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasificó de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3. Reacciones adversas (RA) notificadas en el estudio clínico principal con talidomida en combinación con melfalano y prednisona, así como durante la utilización poscomercialización

Órganos / tipos de trastornos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Neumonía
	Frecuencia desconocida	Infecciones graves (tales como sepsis letal, incluyendo shock séptico)†, infecciones virales, incluyendo herpes zóster y reactivación del virus de la hepatitis B†
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)	Frecuentes	Leucemia mieloide aguda *^
	Infrecuentes	Síndrome mielodisplásico *^
	Frecuencia desconocida	Síndrome de lisis tumoral
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia, trombocitopenia
	Frecuentes	Neutropenia febril †, pancitopenia †
Alteraciones del sistema inmunitario	Frecuencia desconocida	Reacciones alérgicas (hipersensibilidad, angioedema, reacciones anafilácticas, urticaria) †
Alteraciones endocrinas	Frecuencia desconocida	Hipotiroidismo†
Alteraciones del estado psíquico	Frecuentes	Confusión, depresión
Alteraciones del sistema nervioso	Muy frecuentes	Neuropatía periférica*, temblor, vértigo, parestesia, disestesia, somnolencia
	Frecuentes	Convulsiones†, alteraciones de la coordinación
	Frecuencia desconocida	Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)*†, empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson†
Alteraciones del oído y del laberinto	Frecuentes	Alteraciones auditivas o sordera†
Alteraciones cardíacas	Frecuentes	Insuficiencia cardíaca, bradicardia
	Infrecuentes	Infarto de miocardio†, fibrilación auricular†, bloqueo auriculoventricular
Alteraciones vasculares	Frecuentes	Trombosis venosa profunda*
Alteraciones del sistema respiratorio y del mediastino	Frecuentes	Embolia pulmonar*, enfermedad pulmonar intersticial, bronconeumopatía, disnea
	Frecuencia desconocida	Hipertensión pulmonar†
Alteraciones gastrointestinales	Muy frecuentes	Estreñimiento
	Frecuentes	Vómitos, sequedad bucal
	Infrecuentes	Obstrucción intestinal
	Frecuencia desconocida	Perforación del tracto gastrointestinal†, pancreatitis†, hemorragia gastrointestinal†
Alteraciones hepáticas	Frecuencia desconocida	Alteraciones de la función hepática†
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupciones cutáneas tóxicas, erupciones, sequedad de la piel
	Frecuencia desconocida	Síndrome de Stevens-Johnson*†, necrólisis epidérmica tóxica*†, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)*†, vasculitis por leucocitoclasia†
Alteraciones renales y del sistema urinario	Frecuentes	Insuficiencia renal†
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Frecuencia desconocida	Disfunción sexual†, alteraciones del ciclo menstrual, incluyendo amenorrea†
Alteraciones generales y en el sitio de administración	Muy frecuentes	Edema periférico
	Frecuentes	Fiebre, astenia, malestar general

* Véase «Descripción de reacciones adversas individuales» más abajo.

† Detectado durante el período poscomercialización.

^ Leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico se han notificado en un estudio clínico en pacientes con MM previamente no tratado que recibieron la combinación de melfalano, prednisona y talidomida.

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Los trastornos hematológicos observados durante el uso de talidomida se presentan en comparación con los medicamentos administrados simultáneamente, ya que estos últimos tienen un impacto significativo sobre dichos trastornos (tabla 4).

Tabla 4. Comparación de trastornos hematológ游戏副本

	Cantidad (%) de pacientes
	MP (cantidad = 193)	MPT (cantidad = 124)
	Grado 3 y 4*
Neutropenia	57 (29,5)	53 (42,7)
Leucopenia	32 (16,6)	32 (25,8)
Anemia	28 (14,5)	17 (13,7)
Linfopenia	14 (7,3)	15 (12,1)
Trombocitopenia	19 (9,8)	14 (11,3)

*Criterios OMS.

Reacciones adversas adicionales notificadas durante la experiencia postcomercialización con talidomida, que no se observaron en el estudio principal, incluyen neutropenia febril y pancitopenia.

Teratogenicidad

El riesgo de muerte intrauterina o de malformaciones congénitas graves, principalmente focomelia, es extremadamente alto.

No se debe utilizar talidomida durante el embarazo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Tromboembolismo venoso y arterial

Se ha notificado un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (como trombosis de venas profundas y embolia pulmonar) y tromboembolismo arterial (como infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares) en pacientes que recibieron talidomida (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica es una reacción adversa muy frecuente y potencialmente grave del tratamiento con talidomida, que puede provocar lesiones irreversibles (véase la sección «Instrucciones de uso»). La neuropatía periférica suele aparecer tras un tratamiento prolongado de varios meses. Sin embargo, también se han notificado casos tras un uso relativamente breve. La frecuencia de eventos neuropáticos que conducen a la interrupción, reducción de la dosis o pausa en el tratamiento aumenta con la dosis acumulada y la duración de la terapia. Los síntomas pueden aparecer algún tiempo después de la interrupción del tratamiento con talidomida y pueden desaparecer lentamente o no desaparecer en absoluto.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) / Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de SEPR/SLPR. Los signos y síntomas incluyen alteraciones visuales, cefalea, convulsiones y cambios en el estado mental, con o sin hipertensión. El diagnóstico de SEPR/SLPR requiere confirmación mediante imágenes cerebrales. En la mayoría de los casos notificados existían factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo hipertensión, alteración de la función renal y el uso concomitante de altas dosis de corticosteroides y/o quimioterapia.

Leucemia mieloide aguda (LMA) y síndrome mielodisplásico (SMD)

LMA y SMD se han notificado en un estudio clínico con pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado, que recibieron una combinación de melfalano, prednisona y talidomida (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones alérgicas y reacciones cutáneas graves

Durante el tratamiento con talidomida se han notificado casos de reacciones alérgicas, incluyendo angioedema, reacción anafiláctica y reacciones cutáneas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y el síndrome DRESS. Si se sospecha angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson, TEN o síndrome DRESS, no se debe reanudar el uso de talidomida (véanse las secciones «Vía y dosis de administración» e «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

El perfil de reacciones adversas en pacientes de edad > 75 años que recibieron talidomida a una dosis de 100 mg una vez al día fue similar al de pacientes ≤ 75 años que recibieron talidomida a 200 mg una vez al día (véase la tabla 3). Sin embargo, los pacientes de edad > 75 años son más propensos a presentar reacciones adversas graves.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Precauciones especiales relativas a la eliminación

Las cápsulas no deben abrirse ni triturarse. Si el polvo de talidomida entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si talidomida entra en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua.

Los profesionales sanitarios y las personas que cuidan a los pacientes deben usar guantes desechables al manipular el blíster o la cápsula. Tras ello, deben quitarse cuidadosamente los guantes evitando el contacto con la piel, colocarlos en una bolsa de polietileno de cierre hermético y desecharlos según las normativas vigentes. A continuación, deben lavarse cuidadosamente las manos con agua y jabón. Las mujeres embarazadas o que sospechen que podrían estar embarazadas no deben manipular el blíster ni la cápsula (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Todas las cápsulas no utilizadas deben devolverse al farmacéutico tras finalizar el tratamiento.

Envase. Nº 84: 7 cápsulas en blíster, 12 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Shilpa Medicare Limited

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Titular del medicamento. Mili Healthcare Limited.

Dirección del titular. Planta 2, oficina, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido.