Talidomide-Mili

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale TALIDOMIDE-MILI (THALIDOMIDE-MILI)

Composizione:

principio attivo: talidomide;

1 capsula contiene talidomide 50 mg;

eccipienti:

granulato in polvere: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

composizione della capsula rigida in gelatina (dimensione «4»): diossido di titanio (E 171), gelatina, acqua purificata;

composizione dell'inchiostro nero (BlackInk): lacca (E 904), etanolo anidro, alcol isopropilico, alcol butilico, propilenglicole, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio, acqua purificata.

Forma farmaceutica. Capsule rigide in gelatina.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsula rigida in gelatina composta da un corpo bianco opaco e da un cappuccio con la scritta «SML» sul cappuccio e «28» sul corpo, stampata con inchiostro nero, contenente un granulato in polvere da bianco a quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori, altri immunosoppressori. Codice ATC L04AX02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Il talidomide possiede un centro chirale ed è utilizzato clinicamente come racemato costituito dai due enantiomeri (+)-(R)- e (–)-(S)-talidomide. Lo spettro d'azione del talidomide non è completamente caratterizzato.

Meccanismo d'azione

Il talidomide esercita un'azione immunomodulante, antinfiammatoria e potenzialmente antitumorale.

I dati degli studi in vitro e delle sperimentazioni cliniche indicano che l'effetto immunomodulante, antinfiammatorio e antitumorale del talidomide potrebbe essere correlato all'inibizione della sovraproduzione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), alla riduzione della modulazione delle molecole di adesione cellulari superficiali coinvolte nella migrazione dei leucociti e all'attività antiangiogenetica. Il talidomide è inoltre un agente sedativo-ipnotico centralmente attivo, non barbiturico. Non possiede attività antibatterica.

Farmacocinetica

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il talidomide viene assorbito lentamente. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta tra 1 e 5 ore. L'assunzione contemporanea con cibo rallenta l'assorbimento, ma non modifica il grado totale di assorbimento.

Distribuzione. È stato stabilito che il legame degli enantiomeri (+)-(R) e (–)-(S) alle proteine plasmatiche è rispettivamente del 55% e del 65%. Il talidomide è presente nello sperma dei pazienti di sesso maschile in concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»). L'età, il sesso, la funzionalità renale e i parametri biochimici ematici non influenzano in modo significativo la distribuzione del talidomide.

Metabolismo. Il talidomide viene metabolizzato quasi esclusivamente attraverso idrolisi non enzimatica. Nel plasma, il talidomide inalterato rappresenta l'80% dei componenti circolanti. Il talidomide inalterato è risultato una componente trascurabile (< 3% della dose) nell'urina. Oltre al talidomide, nel plasma e soprattutto nell'urina sono presenti i prodotti idrolitici N-(o-carbossibenzolo)glutarimide e ftaloilisoglutammato, formati attraverso processi non enzimatici. Il metabolismo ossidativo non ha un'influenza significativa sul metabolismo complessivo del talidomide. Il metabolismo epatico del talidomide, catalizzato dal citocromo P450, è minimo. Alcuni dati in vitro indicano che la prednisone potrebbe indurre enzimi, riducendo l'esposizione sistemica ad altri farmaci somministrati contemporaneamente. L'importanza di questi risultati in vivo non è nota.

Eliminazione. Il tempo medio di emivita plasmatica del talidomide dopo una singola dose orale compresa tra 50 mg e 400 mg è risultato compreso tra 5,5 e 7,3 ore. Dopo una singola dose orale di 400 mg di talidomide marcati radioattivamente, il recupero medio totale è stato del 93,6% della dose somministrata entro l'8° giorno. La maggior parte della dose radioattiva è stata eliminata entro 48 ore dalla somministrazione. La via principale di eliminazione è stata urinaria (> 90%), mentre l'escrezione fecale è risultata trascurabile.

È stata osservata una relazione lineare tra massa corporea e clearance calcolata del talidomide; nei pazienti con mieloma multiplo con massa corporea compresa tra 47 e 133 kg, la clearance del talidomide è risultata di circa 6–12 l/ora, con un aumento della clearance di 0,621 l/ora ogni 10 kg di aumento di massa corporea.

Linearità/non linearità. L'esposizione sistemica totale (AUC) è proporzionale alla dose in condizioni di somministrazione singola. Non è stata osservata dipendenza della farmacocinetica dal tempo.

Alterazioni della funzionalità epatica e renale. Il metabolismo del talidomide da parte del sistema epatico del citocromo P450 è minimo e il talidomide inalterato non viene escreto dai reni. I parametri di funzionalità renale (clearance della creatinina [CC]) e di funzionalità epatica (biochimica ematica) indicano un impatto minimo della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica del talidomide. Pertanto, non si prevedono variazioni nel metabolismo del talidomide in caso di alterazioni della funzionalità epatica o renale. I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale indicano l'assenza di effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica del talidomide.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Talidomide-Mili è indicato in associazione con melfalan e prednisone come terapia di prima linea in pazienti di età ≥ 65 anni con mieloma multiplo (MM) non precedentemente trattato e in pazienti ai quali non è indicata chemioterapia ad alto dosaggio.

Talidomide-Mili deve essere prescritto e dispensato in conformità con le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Donne in stato di gravidanza (vedere la sezione «Gravidanza e allattamento»).

Donne in età fertile che non soddisfano tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

Uomini che non utilizzano metodi contraccettivi adeguati (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La talidomide è un povero substrato per gli agenti in grado di indurre il citocromo P450; pertanto, interazioni clinicamente rilevanti con farmaci che sono inibitori e/o induttori di questo sistema enzimatico sono improbabili. Il principale meccanismo di eliminazione della talidomide è l'idrolisi non enzimatica, il che indica un basso potenziale di interazioni farmacologiche.

Potenziamento degli effetti sedativi di altri farmaci. La talidomide possiede proprietà sedative e può pertanto potenziare l'effetto sedativo indotto da ansiolitici, ipnotici, farmaci antipsicotici, antistaminici H1, derivati degli oppiacei, barbiturici e alcol. È pertanto necessario usare cautela quando si somministra talidomide in associazione con farmaci che causano sonnolenza.

Effetto bradicardizzante. Poiché la talidomide può indurre bradicardia, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di farmaci con analoga azione farmacodinamica, in particolare con sostanze attive che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsade de pointes), beta-bloccanti o agenti anticolinesterasici.

Farmaci che causano neuropatia periferica. I farmaci associati a neuropatia periferica (ad esempio, vincristina e bortezomib) devono essere somministrati con cautela nei pazienti in trattamento con talidomide.

Contraccettivi ormonali. La talidomide non interagisce con i contraccettivi ormonali. In uno studio condotto su 10 donne sane sono stati esaminati i profili farmacocinetici di noretindrone ed etinilestradiolo dopo somministrazione di una dose singola contenente 1,0 mg di acetato di noretindrone e 0,75 mg di etinilestradiolo. I risultati sono risultati simili sia in presenza che in assenza di talidomide somministrata alla dose di 200 mg/die. Tuttavia, i contraccettivi ormonali combinati non sono raccomandati a causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa.

Warfarin. La somministrazione ripetuta di 200 mg di talidomide per 4 giorni non ha influenzato il rapporto normalizzato internazionale (INR) in volontari sani. Tuttavia, a causa del rischio aumentato di trombosi nei pazienti oncologici e del potenziale effetto di accelerazione del metabolismo della warfarina indotto dai corticosteroidi, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori dell'INR durante il trattamento combinato con talidomide e prednisone e nelle prime settimane successive alla sospensione di tale terapia.

Digossina. La talidomide non interagisce con la digossina. In 18 uomini sani volontari, la somministrazione ripetuta di 200 mg di talidomide non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di una dose singola di digossina. Inoltre, la somministrazione singola di 0,5 mg di digossina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica della talidomide. Non è noto se l'effetto possa essere diverso nei pazienti con mieloma multiplo.

Caratteristiche d'uso.

Critéri per le donne che non hanno capacità di procreare

Le donne pazienti o le partner di pazienti maschi sono considerate in grado di procreare, tranne nei casi in cui sia presente almeno uno dei seguenti criteri:

• età ≥ 50 anni e amenorrea naturale di durata ≥ 1 anno (l'amenorrea dovuta a terapia oncologica o durante l'allattamento non esclude la presenza di potenziale riproduttivo);
• insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo specialista;
• salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia in anamnesi;
• genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Raccomandazioni

L'uso di talidomide è controindicato nelle donne in età fertile se non viene soddisfatta almeno una delle seguenti condizioni:

• la paziente comprende il rischio teratogeno previsto per il futuro nascituro;
• la paziente comprende la necessità di utilizzare continuamente metodi contraccettivi efficaci per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per tutta la durata del ciclo terapeutico e per 4 settimane dopo la fine del trattamento;
• anche se una donna in età fertile presenta amenorrea, deve seguire tutte le raccomandazioni relative alla contraccezione efficace;
• la paziente deve essere in grado di utilizzare metodi contraccettivi efficaci;
• la paziente deve essere informata e comprendere le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di consultare immediatamente un medico in caso di sospetta gravidanza;
• la paziente comprende la necessità di iniziare il trattamento con talidomide immediatamente dopo un test di gravidanza negativo;
• la paziente comprende e accetta di effettuare un test di gravidanza ogni 4 settimane, salvo nei casi di sterilizzazione tubarica confermata;
• la paziente riconosce di comprendere il pericolo e la necessità di misure preventive relative all'uso di talidomide.

Poiché talidomide è presente nel liquido seminale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono talidomide devono:

• essere consapevoli del rischio teratogeno associato all'attività sessuale con una donna incinta o con una donna in età fertile;
• comprendere la necessità di utilizzare un preservativo (anche se il paziente ha subito una vasectomia) durante i rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile che non utilizza un metodo contraccettivo efficace, durante il trattamento e per 7 giorni dopo l'interruzione o la sospensione della terapia;
• comprendere che se la sua partner dovesse rimanere incinta durante il suo trattamento con talidomide o entro 7 giorni dopo l'interruzione della terapia, deve informare immediatamente il proprio medico e alla sua partner si raccomanda di consultare un teratologo.

Il medico che prescrive talidomide a donne in età fertile deve essere certo che:

• la paziente rispetti le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza, assicurandosi in particolare che comprenda adeguatamente il problema;
• la paziente acconsenta a rispettare tutte le condizioni sopra indicate.

Regole contraccettive

Le donne in età fertile devono utilizzare uno dei metodi contraccettivi ad alta efficacia per 4 settimane prima dell'inizio della terapia, durante tutto il corso del trattamento e per 4 settimane dopo la fine della terapia con talidomide, anche in caso di sospensione temporanea del trattamento, a meno che la paziente non acconsenta all'astinenza sessuale assoluta e permanente per almeno un mese.

Nel caso in cui la paziente non utilizzi una contraccezione efficace, deve essere indirizzata a uno specialista per la scelta di un metodo contraccettivo efficace.

I metodi contraccettivi considerati efficaci includono:

• impianti;
• sistemi intrauterini (SIU) che rilasciano levonorgestrel;
• preparati depot di acetato di medrossiprogesterone;
• sterilizzazione tubarica;
• vasectomia del partner (confermata da due analisi negative del liquido seminale);
• inibitori dell'ovulazione contenenti solo progestinici (ad esempio desogestrel).

Non è raccomandato l'uso di contraccettivi orali combinati nei pazienti con MM a causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se una paziente utilizza contraccettivi orali combinati, deve passare a uno dei metodi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione dei contraccettivi orali combinati.

Test di gravidanza

Il test di gravidanza nelle donne in età fertile deve essere eseguito sotto supervisione medica, come indicato di seguito, con una sensibilità minima del test di 25 mIU/ml. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano astinenza sessuale assoluta e permanente.

Prima dell'inizio del trattamento. Il test di gravidanza deve essere eseguito sotto supervisione medica durante la visita di consulenza in cui è stata prescritta talidomide, oppure entro 3 giorni prima della visita dal medico, se la paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci per almeno 4 settimane. I risultati del test devono confermare l'assenza di gravidanza al momento dell'inizio del trattamento con talidomide.

Monitoraggio successivo e fine del trattamento. Il test di gravidanza deve essere ripetuto sotto supervisione medica ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, salvo nei casi di sterilizzazione tubarica confermata. Questi test di gravidanza devono essere effettuati nel giorno della prescrizione o entro 3 giorni prima della visita dal medico.

Uomini

Poiché talidomide è presente nello sperma, tutti i pazienti di sesso maschile devono utilizzare preservativi durante il trattamento, durante eventuali interruzioni della terapia e per almeno 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, durante i rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile che non utilizzi metodi contraccettivi efficaci.

I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante il trattamento (inclusi i periodi di sospensione) e per almeno 7 giorni dopo l'interruzione di talidomide.

Restrizioni alla prescrizione e alla dispensazione

Il medicinale non deve essere dispensato alle donne con capacità riproduttiva per un periodo superiore a 4 settimane di trattamento secondo gli schemi approvati per l'indicazione (vedi sezione «Indicazioni»), e per la prosecuzione del trattamento è necessaria una nuova ricetta. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di talidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione.

Per tutti gli altri pazienti, le ricette per talidomide possono essere emesse per un massimo di 12 settimane di trattamento, e per la prosecuzione del trattamento è necessaria una nuova ricetta.

Misure preventive aggiuntive

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire le capsule non utilizzate al farmacista dopo la fine del trattamento.

I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento (inclusi i periodi di sospensione) e per almeno 7 giorni dopo l'interruzione di talidomide.

Il personale medico e chi si prende cura dei pazienti deve indossare guanti monouso quando manipola blister o capsule. Le donne in gravidanza o che sospettano di poter essere incinte non devono toccare i blister o le capsule (vedi sezione «Condizioni di conservazione»).

Materiali informativi

Per aumentare la sicurezza dei pazienti e ridurre il rischio di effetti teratogeni durante l'uso di talidomide, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornisce ai medici materiale informativo contenente tutte le informazioni necessarie sugli effetti teratogeni potenziali del trattamento con talidomide, le raccomandazioni per una contraccezione efficace prima, durante e dopo la terapia, e informazioni sull'uso dei test di gravidanza.

Il medico prescrittore deve informare i pazienti di sesso maschile e femminile del rischio teratogeno esistente e della necessità di rigorose misure preventive per evitare la gravidanza (in conformità con il Programma di prevenzione della gravidanza) e fornire ai pazienti un opuscolo informativo, una tessera paziente e/o materiali equivalenti in conformità con il sistema nazionale di tessere identificative per i pazienti.

Un sistema controllato di distribuzione a livello nazionale è attuato in collaborazione con le autorità statali competenti. Il sistema controllato di distribuzione comprende l'uso di tessere paziente o documentazione equivalente per controllare la prescrizione e la dispensazione del medicinale e la raccolta di dati dettagliati riguardo alle indicazioni, al fine di monitorare l'uso non conforme in Ucraina. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione del trattamento e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di talidomide alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del trattamento e dal ricevimento di un risultato negativo del test di gravidanza eseguito sotto supervisione medica.

Amenorrea

L'uso di talidomide può essere associato a disturbi del ciclo mestruale, inclusa l'amenorrea. L'amenorrea durante il trattamento con talidomide deve essere considerata come conseguenza della gravidanza fino a quando non sia esclusa clinicamente. Il meccanismo preciso con cui talidomide può indurre amenorrea non è chiaro. Tali fenomeni si sono verificati in donne giovani (premenopausali) (età media 36 anni) trattate con talidomide per mieloma multiplo, insorgendo entro 6 mesi dall'inizio del trattamento e risolvendosi dopo la sospensione di talidomide. Nei casi documentati con determinazione ormonale, l'amenorrea era associata a riduzione dei livelli di estradiolo e aumento dei livelli di ormone follicolo-stimolante / ormone luteinizzante. Gli anticorpi anti-ovarici erano negativi e i livelli di prolattina erano nella norma.

Disturbi cardiovascolari

Infarto miocardico. L'infarto miocardico (IM) è stato riportato in pazienti trattati con talidomide, specialmente in quelli con fattori di rischio. I pazienti con noti fattori di rischio di IM, in particolare con storia di trombosi, devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia).

Tromboembolia venosa e arteriosa. I pazienti che assumono talidomide hanno un rischio aumentato di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e tromboembolia arteriosa (principalmente infarto miocardico e disturbi cerebrovascolari) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio è maggiore nei primi 5 mesi di terapia. Le raccomandazioni per la profilassi antitrombotica e il dosaggio/terapia anticoagulante sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

La storia di tromboembolia o l'uso concomitante di agenti eritropoietici o altri farmaci, come la terapia ormonale sostitutiva, aumentano ulteriormente il rischio di tromboembolia. Pertanto, questi farmaci devono essere usati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono talidomide in associazione con prednisone e melfalan. L'uso di stimolanti dell'eritropoiesi deve essere interrotto se la concentrazione di emoglobina supera 12 g/dl. Devono essere adottate misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa, iperlipidemia).

Ai pazienti e ai medici si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di tromboembolia. Ai pazienti deve essere consigliato di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore al petto, gonfiore di un braccio o di una gamba.

Disturbi della tiroide

Sono stati riportati casi di ipofunzione tiroidea. Prima dell'inizio del trattamento, devono essere valutate le patologie concomitanti che possono influenzare la funzione tiroidea. Si raccomanda di valutare la funzione tiroidea prima dell'inizio del trattamento e di monitorarla regolarmente durante la terapia.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è un effetto indesiderato molto comune e potenzialmente grave del trattamento con talidomide, che può portare a danni irreversibili (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In uno studio di fase 3, il tempo medio fino al primo episodio di neuropatia è stato di 42,3 settimane. Se un paziente sviluppa neuropatia periferica, si devono seguire le istruzioni per la modifica della dose e dello schema riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per i sintomi di neuropatia. Questi sintomi includono parestesia, disestesia, disagio, alterazioni della coordinazione o debolezza.

Si raccomanda di effettuare un esame clinico e neurologico prima dell'inizio della terapia con talidomide e di monitorare regolarmente i pazienti durante il trattamento.

I farmaci associati a neuropatia devono essere usati con cautela nei pazienti che ricevono talidomide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Talidomide può anche aggravare una neuropatia preesistente; pertanto, non deve essere usato in pazienti con segni o sintomi clinici di neuropatia periferica, a meno che i benefici clinici non superino i rischi.

Sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare

I pazienti devono essere monitorati per sincope, bradicardia e blocco atrioventricolare; potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento.

Iperensione polmonare

Sono stati riportati casi di ipertensione polmonare, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con talidomide.

Prima e durante la terapia con talidomide, i pazienti devono essere sottoposti a esame per valutare la presenza di segni e sintomi di malattia cardio-polmonare sottostante.

Disturbi ematologici

Neutropenia. La frequenza di neutropenia di grado 3 o 4, riportata come effetto indesiderato, è stata più alta nei pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT (melfalan, prednisone, talidomide) rispetto a quelli trattati con MP (melfalan, prednisone): 42,7% contro 29,5% rispettivamente (studio IFM 99-06). Nel periodo post-marketing, con l'uso di talidomide sono stati riportati effetti indesiderati come neutropenia febbrile e pancitopenia. I pazienti devono essere monitorati e potrebbe essere necessario ritardare la somministrazione, ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Trombocitopenia. Sono stati riportati casi di trombocitopenia, inclusi effetti indesiderati di grado 3 o 4, in pazienti con mieloma multiplo trattati con MPT. I pazienti devono essere monitorati e potrebbe essere necessario ritardare la somministrazione, ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Ai pazienti e ai medici si raccomanda di prestare attenzione ai segni e sintomi di emorragia, inclusi petecchie, epistassi e emorragie gastrointestinali, specialmente in caso di uso concomitante di farmaci che possono causare emorragia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici

Sono stati riportati disturbi della funzione epatica, principalmente alterazioni degli esami epatici rispetto ai valori normali. Non è stata identificata una specifica modalità di danno epatocellulare o colestasico; in alcuni casi, i disturbi avevano un carattere misto.

La maggior parte delle reazioni si è verificata nei primi 2 mesi di terapia e si è risolta spontaneamente senza trattamento dopo la sospensione di talidomide. La funzione epatica deve essere monitorata nei pazienti, specialmente in caso di malattia epatica preesistente o di uso concomitante di farmaci che possono causare alterazioni della funzione epatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Con l'uso di talidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche, inclusi edema angioneurotico, reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e la reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I medici che prescrivono il farmaco devono informare i pazienti sui segni e sintomi di queste reazioni; i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

In caso di eruzione cutanea di grado 2-3, si deve considerare l'interruzione o la sospensione di talidomide.

L'uso di talidomide deve essere interrotto in caso di edema angioneurotico, reazione anafilattica, eruzione cutanea di grado 4, eruzione esfoliativa o bollosa, o sospetto di SSJ, TEN o sindrome DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione di queste reazioni (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Sonno

Talidomide causa molto frequentemente sonnolenza. I pazienti devono essere informati della necessità di evitare situazioni in cui la sonnolenza potrebbe rappresentare un problema e di consultare il medico prima di assumere altri farmaci che causano sonnolenza. I pazienti devono essere monitorati poiché potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Ai pazienti deve essere comunicato il possibile deterioramento delle capacità mentali e/o fisiche necessarie per svolgere compiti pericolosi (vedi sezione «Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari»).

Sindrome da lisi tumorale

Esiste un rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale nei pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate adeguate misure preventive.

Infezioni

I pazienti devono essere monitorati per infezioni gravi, inclusi sepsi e shock settico.

Sono stati riportati casi di riattivazione virale in pazienti trattati con talidomide, inclusi gravi casi di riattivazione dell'herpes zoster o del virus dell'epatite B (HBV). In alcuni casi, la riattivazione dell'herpes zoster ha portato a un herpes zoster disseminato, richiedendo la sospensione temporanea del trattamento con talidomide e un trattamento antivirale adeguato.

Talvolta, la riattivazione dell'HBV ha portato a insufficienza epatica acuta e ha richiesto l'interruzione di talidomide. Prima dell'inizio del trattamento con talidomide, deve essere determinato lo stato del virus dell'epatite B. Ai pazienti con test positivo per l'infezione da HBV si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.

I pazienti precedentemente infettati devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di riattivazione virale, inclusa infezione attiva da HBV, per tutta la durata del trattamento.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Con l'uso di talidomide sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali. L'insorgenza di PML si è verificata alcuni mesi o anni dopo l'inizio del trattamento con talidomide.

La PML si è solitamente verificata in pazienti che assumevano contemporaneamente desametasone o che avevano precedentemente ricevuto un'altra chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare regolarmente lo stato dei pazienti e considerare la PML nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con nuovi sintomi neurologici o peggioramento degli stessi, segni o sintomi cognitivi o comportamentali. Si dovrebbe inoltre consigliare ai pazienti di informare i propri partner o caregiver del trattamento in corso, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza.

La valutazione della PML deve basarsi sull'esame neurologico, risonanza magnetica cerebrale, analisi del DNA del virus di John Cunningham (JCV) nel liquido cerebrospinale mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con analisi per JCV. Un'analisi PCR negativa per JCV non esclude la presenza di PML. Potrebbero essere necessari ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa.

Se si sospetta PML, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta finché non sia esclusa la PML. Se la PML è confermata, l'assunzione di talidomide deve essere interrotta definitivamente.

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindrome mielodisplastica (SMD)

Un aumento statisticamente significativo di casi di LMA e SMD è stato osservato in uno studio clinico in pazienti con MM non precedentemente trattato che ricevevano la combinazione di melfalan, prednisone e talidomide. Il rischio aumentava nel tempo, raggiungendo circa il 2% dopo due anni e circa il 4% dopo tre anni. Un aumento della frequenza di altre neoplasie primarie maligne (NPM) è stato osservato anche in pazienti con MM recentemente diagnosticato che ricevevano lenalidomide. Tra le NPM invasive, i casi di SMD/LMA sono stati osservati in pazienti che ricevevano lenalidomide in combinazione con melfalan o immediatamente dopo melfalan ad alta dose e trapianto autologo di cellule staminali.

Prima dell'inizio del trattamento con talidomide in combinazione con melfalan e prednisone, devono essere considerati i benefici ottenuti con talidomide e il rischio di LMA e SMD.

I medici devono valutare attentamente lo stato dei pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening standard per il cancro, e devono prescrivere il trattamento in base alle indicazioni.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Gli studi condotti su volontari sani e pazienti con mieloma multiplo indicano che la funzione renale o epatica non influisce in modo significativo sull'azione di talidomide (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Tuttavia, questo effetto non è stato ufficialmente studiato in pazienti con compromissione della funzione renale o epatica; pertanto, i pazienti con grave insufficienza renale o epatica devono essere attentamente monitorati per eventuali effetti indesiderati.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, durante il trattamento (inclusi i periodi di sospensione) e almeno 4 settimane dopo il trattamento con talidomide (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Se una donna che ha ricevuto trattamento con talidomide rimane incinta, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per la valutazione dei rischi e la ricezione di raccomandazioni.

Poiché talidomide è presente nello sperma, tutti i pazienti di sesso maschile devono utilizzare un preservativo durante il trattamento, durante le interruzioni della terapia e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, durante i rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile che non utilizzi metodi contraccettivi efficaci. Questo vale anche per gli uomini che hanno subito vasectomia.

Se una donna rimane incinta da un uomo in trattamento con talidomide, si raccomanda di indirizzarla a un medico specializzato o con esperienza in teratologia per la valutazione dei rischi e la ricezione di raccomandazioni.

Gravidanza

Talidomide è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile se non vengono soddisfatte tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»). Talidomide è un noto teratogeno per l'uomo, che causa con alta frequenza (circa il 30%) gravi difetti congeniti a rischio di vita, come ectromelia (amelia, focomelia, hemimelia) degli arti superiori e/o inferiori, microtia con anomalie del condotto uditivo esterno (cieco o assente), coinvolgimento dell'orecchio medio e interno (più raro), coinvolgimento degli occhi (anoftalmia, microftalmia), malformazioni cardiache congenite, anomalie renali. Sono state descritte anche altre anomalie meno comuni.

Allattamento

Non è noto se talidomide sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno mostrato che talidomide penetra nel latte materno. Pertanto, durante l'allattamento, la donna deve interrompere il trattamento con talidomide.

Fertilità

Studi sui conigli non hanno mostrato effetti sui parametri di fertilità nei maschi o nelle femmine, sebbene nei maschi sia stata osservata degenerazione testicolare.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Talidomide, alle dosi raccomandate, ha un effetto lieve o moderato sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Talidomide può causare affaticamento (molto frequente), capogiri (molto frequente), sonnolenza (molto frequente) e annebbiamento della vista (frequente) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere istruiti a non guidare autoveicoli, lavorare con macchinari o svolgere lavori pericolosi se avvertono affaticamento, capogiri, sonnolenza o annebbiamento della vista.

Modalità e posologia

Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nell'uso di agenti immunomodulatori o chemioterapici, che comprenda pienamente i rischi della terapia con talidomide e i requisiti di monitoraggio (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Posologia

La dose raccomandata di talidomide è di 200 mg per via orale una volta al giorno.

Deve essere somministrato al massimo per 12 cicli di 6 settimane (42 giorni).

Tabella 1. Dosi iniziali di talidomide in combinazione con melfalan e prednisone

* ANC — conteggio assoluto di neutrofili.

a Talidomide una volta al giorno prima di andare a dormire dal giorno 1 al giorno 42 di ogni ciclo di 42 giorni.

b A causa dell'effetto sedativo associato alla talidomide, l'assunzione prima di andare a dormire generalmente migliora la tollerabilità.

c Dose di melphalan una volta al giorno nei giorni 1-4 di ogni ciclo di 42 giorni.

d Dosaggio del melphalan: ridurre del 50% in caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina: ≥ 30, ma < 50 ml/min) o grave (clearance della creatinina: < 30 ml/min).

e Dose massima giornaliera di melphalan: 24 mg (soggetti di età ≤ 75 anni) o 20 mg (soggetti di età > 75 anni).

f Dose di prednisone una volta al giorno nei giorni 1-4 di ogni ciclo di 42 giorni.

I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di tromboembolie, neuropatia periferica, reazioni cutanee gravi, bradicardia, sincope, sonnolenza, neutropenia e trombocitopenia (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). Potrebbe essere necessario posticipare la somministrazione, ridurre la dose o interrompere il trattamento, a seconda della classe della CTC (Criteri generali di tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro, USA - NCI CTC).

Se un paziente dimentica di assumere una dose e sono trascorse meno di 12 ore dall’omissione, il paziente può assumere la dose dimenticata. Se sono trascorse più di 12 ore dall’omissione, il paziente non deve assumere il farmaco, ma deve assumere la dose successiva all’orario previsto il giorno seguente.

Tromboembolie

La profilassi della trombosi deve essere effettuata per almeno i primi 5 mesi di trattamento, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di trombosi. Si raccomanda l’uso di agenti antitrombotici profilattici, come eparine a basso peso molecolare o warfarin. La decisione riguardo alle misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio per ogni singolo paziente (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Se si verificano tromboembolie in un paziente, il trattamento deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia anticoagulante standard. Dopo la stabilizzazione del paziente con terapia anticoagulante e il trattamento delle complicanze da tromboembolia, il trattamento con talidomide può essere ripreso alla dose iniziale, previa valutazione del rapporto rischio/beneficio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con talidomide.

Neutropenia

È necessario monitorare regolarmente il conteggio dei leucociti secondo le raccomandazioni oncologiche, specialmente nei pazienti più suscettibili alla neutropenia. Potrebbe essere necessario posticipare la somministrazione, ridurre la dose o interrompere il trattamento a seconda del grado della CTC.

Trombocitopenia

È necessario monitorare regolarmente il conteggio delle piastrine secondo le raccomandazioni oncologiche. Potrebbe essere necessario posticipare la somministrazione, ridurre la dose o interrompere il trattamento a seconda del grado della CTC.

Neuropatia periferica

Le modifiche della dose in relazione alla neuropatia periferica sono descritte nella tabella 2.

Tabella 2. Modifiche della dose raccomandate per la neuropatia associata all’uso di talidomide nella terapia di prima linea del mieloma multiplo

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

In caso di eruzione cutanea di grado 2-3, si deve considerare l’opportunità di interrompere o sospendere l’assunzione di talidomide. L’uso di talidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, eruzione di grado 4, eruzione esfoliativa o bollosa, o sospetto di sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET) o reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), e non deve essere ripreso dopo la risoluzione di tali reazioni.

Pazienti anziani

Non è raccomandata una particolare correzione della dose per i pazienti anziani di età ≤ 75 anni.

Per i pazienti di età superiore a 75 anni, la dose iniziale raccomandata di talidomide è di 100 mg al giorno. La dose iniziale di melfalan deve essere ridotta nei pazienti di età superiore a 75 anni, tenendo conto della riserva midollare basale e della funzionalità renale. La dose iniziale raccomandata di melfalan è compresa tra 0,1 e 0,2 mg/kg al giorno, in base alla riserva midollare, con ulteriore riduzione del 50% in caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina: ≥ 30 ma < 50 ml/min) o grave (clearance della creatinina: < 30 ml/min). La dose massima giornaliera di melfalan è di 20 mg per i pazienti di età superiore a 75 anni (vedere tabella 1).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica

L’effetto di talidomide non è stato studiato in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Non esistono raccomandazioni specifiche riguardo al dosaggio per questi gruppi di pazienti. I pazienti con grave insufficienza d’organo devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni avverse.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno prima di coricarsi, al fine di ridurre l’impatto della sonnolenza.

Le capsule non devono essere aperte né schiacciate (vedere la sezione «Condizioni di conservazione»).

Si raccomanda di premere solo su un’estremità della capsula per estrarla dalla blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Bambini

Non sono disponibili informazioni sull’uso di talidomide nei bambini con mieloma multiplo; pertanto, questo medicinale non è indicato nei bambini.

Sovradosaggio

Sono stati riportati diciotto casi di sovradosaggio con dosi fino a 14,4 g. In tredici di questi casi, i pazienti assumevano solo talidomide; le quantità assunte variavano da 350 mg a 4000 mg.

In questi pazienti, non si sono manifestati sintomi oppure si sono verificati sonnolenza, irritabilità, nausea e cefalea. In un bambino di 2 anni, dopo l’assunzione di 700 mg, si è osservata una patologia della pianta del piede associata a sonnolenza e irritabilità. Non è stato registrato alcun caso letale e tutti i pazienti con sovradosaggio si sono ripresi senza conseguenze. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di talidomide. In caso di sovradosaggio, si devono monitorare i parametri vitali e si deve attuare una terapia di supporto adeguata per mantenere la pressione arteriosa e lo stato respiratorio.

Effetti indesiderati

Profilo di sicurezza riassuntivo

È prevedibile che la maggior parte dei pazienti che assumono talidomide sviluppi effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone sono: neutropenia, leucopenia, stitichezza, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, capogiri, disestesia, tremore e edema periferico.

Oltre agli effetti indesiderati descritti sopra, talidomide in associazione con desametasone in altri studi clinici ha causato molto frequentemente affaticamento; frequentemente, effetti indesiderati quali episodi ischemici transitori, sincope, vertigini, ipotensione arteriosa, alterazioni dell’umore, ansia, disturbi visivi, nausea e dispepsia; raramente, effetti indesiderati quali ictus, perforazione del diverticolo, peritonite, ipotensione ortostatica e bronchite.

Tra gli effetti indesiderati più clinicamente rilevanti associati all’uso di talidomide in combinazione con melfalan e prednisone o desametasone vi sono: trombosi venosa profonda e tromboembolia polmonare, embolia, neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sincope, bradicardia e capogiri (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Elenco degli effetti indesiderati

La Tabella 3 riporta soltanto quegli effetti indesiderati per i quali può essere ragionevolmente stabilito un rapporto causale con il trattamento con talidomide. Tali effetti sono stati osservati nello studio principale e nel periodo post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata durante lo studio clinico principale di confronto sull’effetto di talidomide in combinazione con melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo mai trattati in precedenza.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Effetti indesiderati (EI) riportati nello studio clinico principale con talidomide in combinazione con melfalan e prednisone, nonché durante l’uso post-marketing

* Vedi «Descrizione di reazioni avverse specifiche» di seguito.

† Rilevato nel periodo post-marketing.

^ Leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica sono state riportate in un singolo studio clinico in pazienti con MM precedentemente non trattato, che ricevevano la combinazione di melfalan, prednisone e talidomide.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Disturbi del sistema emolinfopoietico

I disturbi ematologici osservati durante l'uso di talidomide sono riportati in confronto con i farmaci somministrati contemporaneamente, poiché questi ultimi hanno un impatto significativo su tali disturbi (tabella 4).

Tabella 4. Confronto dei disturbi ematologici con melfalan e prednisone (MP) e con la combinazione di melfalan, prednisone e talidomide (MPT) nello studio IFM 99-06 (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

*Criteri dell'OMS.

Reazioni avverse aggiuntive segnalate nell'esperienza post-marketing con talidomide, non osservate nello studio principale, includono neutropenia febbrile e pancitopenia.

Teratogenicità

Il rischio di morte intrauterina o di gravi malformazioni congenite, in particolare la focomelia, è estremamente elevato.

La talidomide non deve essere utilizzata durante la gravidanza (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Tromboembolia venosa e arteriosa

È stato riportato un aumento del rischio di tromboembolia venosa (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolia arteriosa (come infarto del miocardio e eventi cerebrovascolari) nei pazienti trattati con talidomide (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica è una reazione avversa molto comune e potenzialmente grave del trattamento con talidomide, che può portare a danni irreversibili (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). La neuropatia periferica si manifesta generalmente dopo un trattamento prolungato di alcuni mesi. Tuttavia, sono stati segnalati anche casi con un uso relativamente breve. La frequenza degli eventi neuropatici che portano all'interruzione, alla riduzione della dose o a una pausa nel trattamento aumenta con l'aumentare della dose cumulativa e della durata della terapia. I sintomi possono manifestarsi anche dopo l'interruzione del trattamento con talidomide e possono regredire lentamente o non regredire affatto.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER) / Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR)

Sono stati riportati casi di SER/SLPR. I segni e i sintomi includono disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione. La diagnosi di SER/SLPR richiede conferma mediante imaging cerebrale. Nella maggior parte dei casi registrati erano presenti fattori di rischio per SER/SLPR, tra cui ipertensione, compromissione della funzionalità renale e l'uso concomitante di alte dosi di corticosteroidi e/o chemioterapia.

Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindrome mielodisplastica (SMD)

LMA e SMD sono state osservate in uno studio clinico su pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, che ricevevano una combinazione di melfalan, prednisone e talidomide (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Durante il trattamento con talidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche, inclusi angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (TEN) e il sindrome DRESS. Se si sospetta angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnson, TEN o sindrome DRESS, l'uso di talidomide non deve essere ripreso (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Pazienti anziani

Il profilo di reazioni avverse nei pazienti di età > 75 anni che ricevevano talidomide alla dose di 100 mg una volta al giorno era simile a quello dei pazienti di età ≤ 75 anni che ricevevano talidomide a 200 mg una volta al giorno (vedi tabella 3). Tuttavia, i pazienti di età > 75 anni sono più soggetti a reazioni avverse gravi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Precauzioni particolari per lo smaltimento

Le capsule non devono essere aperte né schiacciate. Se la polvere di talidomide entra in contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone. Se il talidomide entra in contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente risciacquate con acqua.

Il personale medico e coloro che assistono i pazienti devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. Dopo l'uso, i guanti devono essere rimossi con attenzione, evitando il contatto con la pelle, posti in un sacchetto di plastica in polietilene richiudibile e smaltiti secondo le normative vigenti. Successivamente, le mani devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone. Le donne in stato di gravidanza o che sospettano di poter essere incinte non devono manipolare il blister né la capsula (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Tutte le capsule non utilizzate devono essere restituite al farmacista al termine del trattamento.

Confezione. N. 84: 7 capsule in un blister, 12 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Shilpa Medicare Limited

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Richiedente. Mili Healthcare Limited.

Sede del richiedente. 2° piano, ufficio, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.