Talidomid-Mili

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA LEKU TALIDOMID-MILI (TALIDOMID-MILI)

Skład:

substancja czynna: talidomid;

1 kapsułka zawiera talidomidu 50 mg;

substancje pomocnicze:

proszek granulowany: celuloza mikrokryształowa, laktoza monohydrat, skrobia прежelatynizowana, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu;

skład twardych kapsułek żelatynowych (rozmiar „4”): dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna, woda oczyszczona;

skład czarnego atramentu (BlackInk): lak (E 904), etanol bezwodny, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, glikol propylenowy, roztwór stężony amoniaku, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu, woda oczyszczona.

Postać leku. Kapsułki twarde żelatynowe.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarda kapsułka żelatynowa składająca się z białego nieprzezroczystego korpusu i kapturka z napisem „SML” na kapturku i „28” – na korpusie atramentem czarnym, zawierająca proszek granulowany od białego do niemal białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Immunosupresyjne, inne immunosupresyjne. Kod ATC L04AX02.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Talidomid-Mili posiada centrum chiralne i klinicznie stosowany jest jako racemat (+)-(R) oraz (–)-(S)-talidomidu. Zakres działania talidomidu nie został w pełni scharakteryzowany.

Mechanizm działania

Talidomid wykazuje działanie immunomodulujące, przeciwzapalne oraz potencjalnie przeciwnowotworowe.

Dane badań in vitro oraz badań klinicznych wskazują, że działanie immunomodulujące, przeciwzapalne i przeciwnowotworowe talidomidu może być związane z hamowaniem nadmiernego wytwarzania czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), obniżeniem modulacji cząsteczek adhezyjnych powierzchni komórkowej zaangażowanych w migrację leukocytów oraz aktywnością antyangiogenną. Talidomid jest ponadto niemieszanką barbituranową środkiem uspokajającym działającym na ośrodkowy układ nerwowy. Nie wykazuje działania przeciwbakteryjnego.

Farmakokinetyka

Absorpcja. Po podaniu doustnym talidomid jest wchłaniany powoli. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 1–5 godzinach. Jednoczesne przyjmowanie z posiłkiem spowalnia absorpcję, ale nie zmienia ogólnej ekstensywności absorpcji.

Rozkład. Stwierdzono, że wiązanie enancjomerów (+)-(R) i (–)-(S) z białkami osocza wynosi odpowiednio 55 % i 65 %. Talidomid występuje w nasieniu mężczyzn w ilościach podobnych do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Na rozkład talidomidu nie wpływają istotnie wiek, płeć, funkcja nerek ani biochemiczne parametry krwi.

Metabolizm. Talidomid metabolizowany jest niemal wyłącznie drogą nieenzymatycznego hydrolizy. W osoczu niezmieniony talidomid stanowi 80 % składników krążenia. Niezmieniony talidomid był nieistotnym składnikiem (< 3 % dawki) w moczu. Oprócz talidomidu w osoczu krwi i głównie w moczu występują produkty hydrolizy: N-(o-karboksyanilino)glutarymida oraz ftaloyloizoglutamina, powstające w wyniku procesów nieenzymatycznych. Metabolizm oksydacyjny nie ma istotnego wpływu na ogólny metabolizm talidomidu. Wątrobowy metabolizm talidomidu jest minimalny i katalizowany przez cytochrom P450. Niektóre dane in vitro wskazują, że prednizolon może indukować enzymy, zmniejszając ogólny wpływ leków stosowanych jednocześnie. Relewantność tych wyników in vivo jest nieznana.

Eliminacja. Średni okres półtrwania talidomidu w osoczu po jednorazowym doustnym przyjęciu dawki od 50 mg do 400 mg wynosił 5,5–7,3 godziny. Po jednorazowej doustnej dawce 400 mg radioaktywnie znakowanego talidomidu całkowite średnie odzyskanie wyniosło 93,6 % podanej dawki w 8. dniu. Większość radioaktywnej dawki wydalana była w ciągu 48 godzin po podaniu. Główną drogą wydalania był mocz (> 90 %), podczas gdy wydalanie z kałem było nieistotne.

Istnieje zależność liniowa między masą ciała a obliczonym kliremsem talidomidu; u pacjentów z szpiczakiem mnogim o masie ciała 47–133 kg klirens talidomidu wynosił około 6–12 l/h, co oznacza wzrost klirensu talidomidu o 0,621 l/h na każde 10 kg przyrostu masy ciała.

Liniowość/nieliniowość. Ogólna ekspozycja systemowa (AUC) jest proporcjonalna do dawki przy jednorazowym podaniu. Nie zaobserwowano zależności farmakokinetyki od czasu.

Upośledzenie funkcji wątroby i nerek. Stopień metabolizmu talidomidu przez układ cytochromu P450 wątroby jest minimalny, a niezmieniony talidomid nie jest wydalany przez nerki. Parametry funkcji nerek (KlK [klirens kreatyniny]) i funkcji wątroby (biochemia krwi) wskazują na minimalny wpływ funkcji nerek i wątroby na farmakokinetykę talidomidu. W związku z tym nie przewiduje się zmian metabolizmu talidomidu przy upośledzeniu funkcji wątroby lub nerek. Dane u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym wskazują na brak wpływu funkcji nerek na farmakokinetykę talidomidu.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Stosować jako leczenie pierwszego rzutu w połączeniu z meloflanem i prednizonem u pacjentów w wieku ≥ 65 lat z szylakiem plazmocytowym (MM), którzy wcześniej nie byli leczeni, oraz u pacjentów, u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii.

Talidomid-Mili przepisuje się i wydaje zgodnie z warunkami Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Kobiety w ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie są spełnione wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Mężczyźni, którzy nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Talidomid jest słabym substratem dla czynników indukujących cytochrom P450, dlatego mało prawdopodobna jest klinicznie istotna interakcja z lekami, które są inhibitorami i/lub induktorami tego układu enzymatycznego. Nieenzymatyczny hydroliz talidomidu, będący głównym mechanizmem klirensu, wskazuje na niski potencjał interakcji międzylekowych z talidomidem.

Wzmacnianie efektów sedatywnych innych leków. Talidomid wykazuje właściwości uspokajające, dlatego może nasilać działanie sedatywne wywołane przez leki przeciwlękowe, nasenne, przeciwpsychotyczne, leki H1-antyhistaminowe, pochodne opioidów, barbiturany oraz alkohol. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu talidomidu w połączeniu z lekami powodującymi senność.

Efekt bradycardii. Ponieważ talidomid może wywoływać bradycardię, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków o podobnym działaniu farmakodynamicznym, w szczególności substancji czynnych wywołujących napadowe tachyarytmie komorowe typu „torsade de pointes”, beta-blokerów lub leków antycholinesterazowych.

Leki powodujące neuropatię obwodową. Leki związane z neuropatią obwodową (np. winchrystyna i bortezomib) należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących talidomid.

Kontracepcja hormonalna. Talidomid nie oddziałuje na środki antykoncepcyjne hormonalne. W badaniach u 10 zdrowych kobiet analizowano profile farmakokinetyczne noretynendrolu i etynylestradiolu po podaniu dawki pojedynczej zawierającej 1,0 mg acetatu noretynendrolu i 0,75 mg etynylestradiolu. Wyniki były podobne zarówno przy jednoczesnym stosowaniu talidomidu w dawce 200 mg/doba, jak i bez niego. Jednakże nie zaleca się stosowania połączonych środków antykoncepcyjnych hormonalnych ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zakrzepicy żyłowej.

Warfaryna. Wielokrotne podawanie 200 mg talidomidu przez 4 dni nie wpływało na międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) u zdrowych ochotników. Jednakże ze względu na zwiększony ryzyko zakrzepicy u chorych na nowotwory oraz potencjalnie przyspieszony metabolizm warfaryny przez kortykosteroidy, zaleca się staranne monitorowanie wartości INR podczas leczenia skojarzonego talidomidem i prednizonem, a także w pierwszych tygodniach po zakończeniu tego leczenia.

Digoksyna. Talidomid nie oddziałuje z digoksyną. U 18 zdrowych ochotników-mężczyzn wielokrotne podawanie 200 mg talidomidu nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny. Ponadto pojedyncza dawka 0,5 mg digoksyny nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę talidomidu. Nie wiadomo, czy efekt będzie inny u pacjentów z szylakiem plazmocytowym.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Kryteria dla kobiet niezdolnych do prokreacji

Kobiety – pacjentki lub partnerki mężczyzn-pacjentów są uznawane za zdolne do prokreacji, z wyjątkiem przypadków, gdy występuje co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

• wiek ≥ 50 lat i trwająca naturalna amenoreja ≥ 1 rok (amenoreja spowodowana terapią onkologiczną lub w okresie laktacji nie wyklucza obecności potencjału rozrodczego);
• przedwczesne wygaszenie czynności jajników potwierdzone przez specjalistę-ginekologa;
• dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerektomia w wywiadzie;
• genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

Rekomendacje

U kobiet w wieku prokreacyjnym stosowanie talidomidu jest przeciwwskazane, jeśli nie spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

• pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenne dla przyszłego dziecka;
• pacjentka rozumie konieczność ciągłego stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały cykl leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;
• nawet jeśli kobieta w wieku prokreacyjnym ma amenoreję, powinna przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;
• pacjentka musi być w stanie stosować skuteczne środki antykoncepcyjne;
• pacjentka musi być poinformowana i rozumieć możliwe konsekwencje ciąży oraz konieczność szybkiego skontaktowania się z lekarzem w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę;
• pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia talidomidem bezpośrednio po negatywnym wyniku testu ciążowego;
• pacjentka rozumie i zgadza się na przeprowadzanie testu ciążowego co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów;
• pacjentka przyznaje, że rozumie zagrożenie i konieczność środków zapobiegawczych związanych ze stosowaniem talidomidu.

Ponieważ talidomid występuje w nasieniu, wszyscy mężczyźni-pacjenci przyjmujący talidomid powinni:

• rozumieć istnienie ryzyka teratogennego podczas współżycia z ciężarną kobietą lub kobietą o potencjale rozrodczym;
• rozumieć konieczność stosowania prezerwatywy (nawet jeśli mężczyzna miał wazektomię) podczas współżycia z ciężarną kobietą lub kobietą o potencjale rozrodczym, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji, w okresie leczenia oraz przez 7 dni po przerwaniu lub zakończeniu leczenia;
• rozumieć, że jeśli jego partnerka zajęła w ciążę podczas jego leczenia talidomidem lub w ciągu 7 dni po zakończeniu terapii, powinien natychmiast poinformować o tym swojego lekarza, a jego partnerce zaleca się skonsultowanie się z teratologiem.

Lekarz przepisujący talidomid kobietom w wieku prokreacyjnym musi mieć pewność, że:

• pacjentka przestrzega warunków Programu Zapobiegania Ciąży, w szczególności że odpowiednio rozumie problem;
• pacjentka zgadza się przestrzegać wszystkich powyższych warunków.

Zasady antykoncepcji

Kobiety w wieku prokreacyjnym powinny stosować jedną z wysokoskutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii, przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu terapii talidomidem, nawet w przypadku tymczasowego przerwania leczenia, jeśli pacjentka nie zgadza się na całkowite i trwałe powstrzamanie się od współżycia przez miesiąc.

W przypadku, gdy pacjentka nie stosuje skutecznej antykoncepcji, powinna zostać skierowana do specjalisty w celu doboru skutecznej metody antykoncepcji.

Skutecznymi metodami antykoncepcji można uznać następujące:

• implanty;
• wewnątrzmaciczne układy (WUK) wydzielające lewonorgestrel;
• preparaty depotu octanu medroksyprogesteronu;
• sterylizacja jajowodów;
• wazektomia partnera (potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia);
• inhibitory owulacji zawierające wyłącznie progestagen (np. desogestrel).

Nie zaleca się stosowania skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych u pacjentów z MM ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył (patrz sekcja „Interakcje z lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli pacjentka stosuje skojarzone doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną z powyższych skutecznych metod. Ryzyko zakrzepicy żył utrzymuje się przez 4–6 tygodni po zakończeniu stosowania skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Test ciążowy

Test ciążowy u kobiet w wieku prokreacyjnym należy wykonać pod opieką medyczną, jak opisano poniżej, przy minimalnej czułości testu 25 mMO/ml. Wymóg ten dotyczy również kobiet w wieku prokreacyjnym, które praktykują całkowite i trwałe powstrzamanie się od współżycia.

Przed rozpoczęciem leczenia. Test ciążowy należy wykonać pod opieką medyczną podczas konsultacji, gdy talidomid został już przepisany, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza, jeśli pacjentka stosowała skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej 4 ostatnie tygodnie. Wyniki testu powinny potwierdzić brak ciąży u pacjentki w momencie rozpoczęcia leczenia talidomidem.

Dalsze monitorowanie i zakończenie leczenia. Test ciążowy należy powtarzać pod opieką medyczną co 4 tygodnie, obejmując 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów. Testy ciążowe należy wykonywać w dniu wizyty u lekarza lub w ciągu 3 dni przed wizytą.

Mężczyźni

Ponieważ talidomid występuje w nasieniu, wszyscy mężczyźni-pacjenci powinni stosować prezerwatywy w okresie leczenia, podczas przerw w przyjmowaniu leku oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia podczas współżycia z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku prokreacyjnym, która nie stosuje skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Mężczyźni-pacjenci nie powinni oddawać nasienia w okresie leczenia (w tym podczas przerw w dawce) i co najmniej przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania talidomidu.

Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania

Lekarstwo należy wydawać kobietom z zachowaną zdolnością do prokreacji nie więcej niż na 4 tygodnie leczenia zgodnie z zatwierdzonymi schematami wskazaniami (patrz sekcja „Wskazania”), a do kontynuacji leczenia wymagany jest nowy рецепт. Idealnie test ciążowy, wystawienie recepty i wydanie leku powinny odbyć się w tym samym dniu. Wydanie talidomidu kobietom w wieku prokreacyjnym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty.

Wszystkim innym pacjentom recepty na talidomid mogą być wystawiane na maksymalny okres leczenia 12 tygodni, a do kontynuacji leczenia wymagany jest nowy рецепт.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjentów należy poinstruować, że nigdy nie wolno przekazywać tego leku innej osobie, a nieużywane kapsułki po zakończeniu leczenia należy oddać swojemu farmaceucie.

Pacjenci nie powinni być dawcami w okresie leczenia (w tym podczas przerw w przyjmowaniu leku) i co najmniej przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania talidomidu.

Personel medyczny i osoby opiekujące się pacjentami powinny nosić jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Ciężarnym kobietom lub kobietom podejrzewającym ciążę nie powinno się dotykać blisterów ani kapsułek (patrz sekcja „Warunki przechowywania”).

Materiały edukacyjne

W celu zwiększenia bezpieczeństwa pacjentów i zmniejszenia ryzyka efektu teratogennego podczas stosowania talidomidu właściciel świadectwa rejestracyjnego zapewnia lekarzy materiałami edukacyjnymi, które zawierają wszystkie niezbędne informacje o możliwych efektach teratogennych wynikających z leczenia talidomidem, zalecenia dotyczące skutecznej antykoncepcji przed, podczas i po terapii, a także informacje dotyczące stosowania testów ciążowych.

Lekarz wystawiający recepty musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o istnieniu ryzyka teratogennego i konieczności surowych środków zapobiegania ciąży (zgodnie z Programem Zapobiegania Ciąży), a także zapewnić pacjentom broszurę edukacyjną, kartę pacjenta i/lub odpowiednie materiały zgodnie z krajowym systemem identyfikacyjnych kart pacjentów.

Kontrolowany na poziomie krajowym system dystrybucji jest realizowany we współpracy z upoważnionymi organami państwowymi. Kontrolowany system dystrybucji obejmuje stosowanie kart pacjentów lub odpowiedniej dokumentacji do kontroli przepisywania i wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych dotyczących wskazań, aby śledzić stosowanie niezgodne z zatwierdzonymi wskazaniami na terenie Ukrainy. Idealnie test ciążowy, przepisanie leczenia i wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie talidomidu kobietom w wieku prokreacyjnym powinno nastąpić w ciągu 7 dni od przepisania terapii i uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego wykonanego pod opieką personelu medycznego.

Amenoreja

Stosowanie talidomidu może być związane z zaburzeniami cyklu menstruacyjnego, w tym amenoreją. Amenoreę podczas terapii talidomidem należy uważać za skutek ciąży, dopóki nie zostanie medycznie potwierdzone, że pacjentka nie jest w ciąży. Dokładny mechanizm, za pomocą którego talidomid może indukować amenoreję, nie został wyjaśniony. Zjawiska te występowały u młodych (przedmenopauzalnych) kobiet (średni wiek 36 lat), które otrzymywały talidomid z powodu szpiczaka mnogiego, pojawiały się w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia i ustępowały po zakończeniu przyjmowania talidomidu. W udokumentowanych przypadkach z oznaczeniem hormonów amenoreja była związana ze spadkiem stężenia estradiolu i wzrostem stężenia hormonu folikulotropowego / hormonu luteinizującego. Przeciwciała przeciw jajnikom były ujemne, a poziom prolaktyny był w normie.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Zawał mięśnia sercowego. Zawał mięśnia sercowego (ZMS) odnotowano u pacjentów otrzymujących talidomid, szczególnie u tych z czynnikami ryzyka. Pacjentów znanymi czynnikami ryzyka ZMS, w szczególności z wywiadem zakrzepicy, należy dokładnie monitorować i podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zakrzepica żylna i tętnicza. Pacjenci otrzymujący talidomid mają zwiększone ryzyko zakrzepicy żył (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) i tętniczej (głównie zawał mięśnia sercowego i zaburzenia mózgowe) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Ryzyko jest największe w pierwszych 5 miesiącach terapii. Rekomendacje dotyczące zapobiegania zakrzepom i dawkowanie / terapia przeciwkrzepliwa opisane są w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Wywiad zakrzepicy lub jednoczesne stosowanie środków erytropoetycznych lub innych środków, takich jak hormonalna terapia zastępcza, również zwiększa ryzyko zakrzepicy. W związku z tym środki te należy stosować ostrożnie u pacjentów z szpiczakiem mnogim otrzymujących talidomid z prednizolonem i melflanem. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy przerwać stosowanie stymulatorów erytropoezy. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Pacjentom i lekarzom zaleca się monitorowanie objawów i objawów zakrzepicy. Pacjentom należy zalecić skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi.

Zaburzenia tarczycy

Zarejestrowano przypadki hipofunkcji tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić współistniejące choroby mogące wpływać na funkcję tarczycy. Zaleca się ocenę funkcji tarczycy przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne monitorowanie w trakcie stosowania leku.

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa jest bardzo często występującą potencjalnie ciężką reakcją niepożądaną na leczenie talidomidem, która może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W badaniu III fazy średnia czas do pierwszego objawu neuropatii wynosiła 42,3 tygodnia. Jeśli u pacjenta wystąpi neuropatia obwodowa, należy przestrzegać instrukcji dotyczących zmiany dawki i schematu podanych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii. Objawy te obejmują mrowienie, dyszestezję, dyskomfort, zaburzenia koordynacji lub osłabienie.

Zaleca się wykonanie badania klinicznego i neurologicznego u pacjentów przed rozpoczęciem terapii talidomidem oraz regularne monitorowanie w trakcie leczenia.

Leki związane z neuropatią należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących talidomid (patrz sekcja „Interakcje z lekami i inne rodzaje interakcji”).

Talidomid może również nasilać istniejącą neuropatię, dlatego nie należy go stosować u pacjentów z objawami klinicznymi lub objawami neuropatii obwodowej, chyba że korzyści kliniczne przewyższają ryzyko.

Zawroty głowy, bradykardia i blok przedsionkowo-komorowy

Należy obserwować pacjentów pod kątem zawrotów głowy, bradykardii i bloku przedsionkowo-komorowego; może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Nadciśnienie płucne

Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, niektóre z letalnym skutkiem, u pacjentów otrzymujących leczenie talidomidem.

Przed rozpoczęciem i w trakcie terapii talidomidem należy przebadać pacjentów pod kątem objawów i objawów podstawowego schorzenia sercowo-płucnego.

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia. Częstość neutropenii stopnia 3 lub 4, zgłaszanej jako reakcja niepożądana, była wyższa u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących MPT (melflan, prednizolon, talidomid) niż u tych, którzy otrzymywali MP (melflan, prednizolon): odpowiednio 42,7% vs 29,5% (badanie IFM 99-06). W okresie postmarketingowym przy stosowaniu talidomidu zgłaszano takie reakcje niepożądane jak neutropenia febrilna i pancytopenia. Należy monitorować pacjentów, a może być konieczne odroczenie dawki, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Trombocytopenia. Zgłaszano trombocytopenię, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 lub 4, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących MPT. Należy monitorować pacjentów, a może być konieczne odroczenie dawki, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom i lekarzom zaleca się ostrożność wobec objawów krwawienia, w tym plamicy, krwawienia z nosa i krwawienia przewodu pokarmowego, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania leku, który może powodować krwawienie (patrz sekcje „Interakcje z lekami i inne rodzaje interakcji” i „Efekty niepożądane”).

Zaburzenia wątroby

Zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, głównie odchylenia od normy wyników badań wątrobowych. Nie wykazano żadnego konkretnego modelu uszkodzeń hepatocytarnych i cholestazowych, w niektórych przypadkach zaburzenia miały charakter mieszany.

Większość reakcji pojawiała się w pierwszych 2 miesiącach terapii i ustępowała spontanicznie bez leczenia po zakończeniu przyjmowania talidomidu. Należy kontrolować funkcję wątroby u pacjentów, szczególnie w przypadku wcześniejszego schorzenia wątroby lub jednoczesnego stosowania leków, które mogą powodować zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Przy stosowaniu talidomidu zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcję anafilaktyczną i ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i reakcję lekową z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS). Lekarze przepisujący lek powinni poinformować pacjentów o objawach i objawach tych reakcji; pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z opieką medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów.

W przypadku wysypki stopnia 2–3 należy rozważyć przerwanie lub zakończenie przyjmowania talidomidu.

Stosowanie talidomidu należy przerwać w przypadku obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki stopnia 4, wysypki egzfoliatywnej lub pęcherzowej lub podejrzenia ZSJ, TEN lub zespołu DRESS, i nie należy wznowić przyjmowania po przerwaniu tych reakcji. (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Efekty niepożądane”).

Senność

Talidomid bardzo często powoduje senność. Pacjentów należy poinformować o konieczności unikania sytuacji, w których senność może stanowić problem, oraz o skonsultowaniu się z lekarzem przed przyjmowaniem innych leków, które również powodują senność. Należy obserwować pacjentów, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki.

Pacjentom należy poinformować o możliwych zaburzeniach zdolności umysłowych i/lub fizycznych niezbędnych do wykonywania niebezpiecznych zadań (patrz sekcja „Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych mechanizmów”).

Zespół lizy nowotworu

Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworu u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym przed rozpoczęciem leczenia. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Infekcje

Pacjentów należy monitorować pod kątem ciężkich infekcji, w tym sepsy i szoku septycznego.

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa u pacjentów otrzymujących talidomid, w tym poważne przypadki reaktywacji opryszczki pospolitej lub wirusa zapalenia wątroby B (HBV). W niektórych przypadkach reaktywacja opryszczki pospolitej prowadziła do rozsianej opryszczki pospolitej, co wymagało tymczasowego przerwania leczenia talidomidem i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

Czasem reaktywacja HBV postępowała do ostrej niewydolności wątroby i wymagała przerwania przyjmowania talidomidu. Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem należy określić status wirusa zapalenia wątroby B. Pacjentom z dodatnim wynikiem testu na infekcję HBV zaleca się konsultację z lekarzem mającym doświadczenie w leczeniu zapalenia wątroby B.

Należy dokładnie monitorować wcześniejszych pacjentów zakażonych pod kątem objawów i objawów reaktywacji wirusa, w tym aktywnej infekcji HBV, przez cały okres terapii.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Przy stosowaniu talidomidu zgłaszano przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii, w tym przypadki śmiertelne. PML występowało kilka miesięcy lub kilka lat po rozpoczęciu leczenia talidomidem.

PML występowało zazwyczaj u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub wcześniej poddawani byli innej terapii chemicznej immunosupresyjnej. Lekarze powinni monitorować stan pacjentów z regularną częstotliwością i rozważać PML w różnicowaniu u pacjentów z nowymi objawami neurologicznymi lub ich nasileniem, zaburzeniami poznawczymi lub zachowawczymi. Należy również zalecić pacjentom poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie.

Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu i analizie DNA płynu mózgowo-rdzeniowego na wirusa Johna Cunninghama (JCV) metodą PCR lub biopsji mózgu z analizą JCV. Negatywny wynik PCR na JCV nie wyklucza obecności PML. Może być konieczna dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania.

Jeśli podejrzewa się PML, należy przerwać dalsze przyjmowanie leku, aż do wykluczenia PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, należy całkowicie przerwać przyjmowanie talidomidu.

Ostry białaczka szpikowa (AML) i zespół mielodysplastyczny (MDS)

Statystycznie istotny wzrost liczby przypadków AML i MDS zaobserwowano w jednym badaniu klinicznym u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali kombinację melflanu, prednizolonu i talidomidu. Ryzyko wzrastało w czasie i wynosiło około 2% po dwóch latach i około 4% po trzech latach. Zwiększono również częstość innych pierwotnych nowotworów złośliwych (PZT) u pacjentów z niedawno zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali lenalidomid. Wśród inwazyjnych PZT przypadki MDS/AML obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z melflanem lub bezpośrednio po wysokiej dawce melflanu i autologicznej transplantacji komórek macierzystych.

Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem w połączeniu z melflanem i prednizolonem należy rozważyć korzyści osiągnięte talidomidem i ryzyko AML i MDS.

Lekarze powinni dokładnie ocenić stan pacjentów przed i w trakcie leczenia, stosując standardowe badania przesiewowe nowotworów, i przepisać leczenie zgodnie z wskazaniami.

Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby

Badania przeprowadzone wśród zdrowych ochotników i pacjentów ze szpiczakiem mnogim wskazują, że funkcja nerek lub wątroby nie wpływa istotnie na działanie talidomidu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jednak ten wpływ nie został oficjalnie zbadany u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby; dlatego pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby należy dokładnie monitorować pod kątem wszelkich działań niepożądanych.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku prokreacyjnym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku prokreacyjnym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, w tym podczas przerw w stosowaniu, i co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia talidomidem (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Jeśli u kobiety, która otrzymywała leczenie talidomidem, nastąpi ciąża, leczenie należy przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalisty lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania rekomendacji.

Ponieważ talidomid występuje w nasieniu, wszyscy mężczyźni-pacjenci powinni stosować prezerwatywę w okresie leczenia, w trakcie przerw w leczeniu i przez 7 dni po zakończeniu leczenia podczas współżycia z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku prokreacyjnym, która nie stosuje skutecznych środków antykoncepcyjnych. Dotyczy to nawet mężczyzn, którzy przeszli wazektomię.

Jeśli kobieta zajęła w ciążę od mężczyzny otrzymującego leczenie talidomidem, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalisty lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania rekomendacji.

Ciąża

Talidomid jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku prokreacyjnym, jeśli nie spełnione są wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Talidomid jest znanym teratogenem dla człowieka, który z dużą częstością (około 30%) powoduje ciężkie, zagrożone dla życia wady wrodzone, takie jak ektromelia (amelia, fokomelia, hemimelia) kończyn górnych i/lub dolnych, mikrotia z anomaliami zewnętrznego kanału słuchowego (ślepy lub brakujący), uszkodzenia ucha środkowego i wewnętrznego (rzadziej), uszkodzenia oczu (anoftalmia, mikroftalmia), wady wrodzone serca, anomalie nerek. Opisano również inne, rzadsze anomalie.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy talidomid wydzielany jest w mleku matki. Badania na zwierzętach wykazały, że talidomid przenika do mleka matki. Dlatego w okresie karmienia piersią kobieta powinna przerwać leczenie talidomidem.

Fertylność

Badania na królikach nie wykazały wpływu na wskaźniki płodności u samców ani samic, choć u samców obserwowano degenerację jąder.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych mechanizmów

Talidomid w zalecanych dawkach ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych mechanizmów.

Talidomid może powodować zmęczenie (bardzo często), zawroty głowy (bardzo często), senność (bardzo często) i zamazanie widzenia (często) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów należy poinstruować, aby podczas leczenia talidomidem nie prowadzili samochodu, nie pracowali z mechanizmami ani nie wykonywali niebezpiecznych prac, jeśli odczuwają zmęczenie, zawroty głowy, senność lub zamazanie widzenia.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunomodulujących lub chemioterapeutyków, który w pełni rozumie ryzyka związane z terapią talidomidem oraz wymagania dotyczące monitorowania (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dawkowanie

Zalecana dawka talidomidu wynosi 200 mg doustnie na dobę.

Należy podawać maksymalnie 12 cykli po 6 tygodni (42 dni).

Tabela 1. Początkowe dawki talidomidu w połączeniu z melphalanem i prednizolonem

* AKT — bezwzględna liczba neutrofili.

a Talidomid-Mili raz dziennie przed snem od dnia 1 do dnia 42 każdego 42-dniowego cyklu.

b Ze względu na efekt uspokajający związany z talidomidem, przyjmowanie go przed snem zazwyczaj poprawia tolerancję.

c Dawkowanie melflalanu: raz dziennie od dnia 1 do dnia 4 każdego 42-dniowego cyklu.

d Dawkowanie melflalanu: zmniejszyć o 50% przy umiarkowanej (CLCr: ≥ 30, ale < 50 ml/min) lub ciężkiej (CLCr: < 30 ml/min) niewydolności nerek.

e Maksymalna dobową dawka melflalanu: 24 mg (osoby w wieku ≤ 75 lat) lub 20 mg (osoby w wieku > 75 lat).

f Dawkowanie prednizonu: raz dziennie w dniach 1–4 każdego 42-dniowego cyklu.

Należy obserwować pacjentów pod kątem rozwoju zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, neuropatii obwodowej, ciężkich reakcji skórnych, bradykardii, omdleń, senności, neutropenii i trombocytopenii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Niepożądane działanie”). Może być konieczne odroczenie dawki, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w zależności od klasyfikacji ZKT (Ogólne Kryteria Toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA — NCI CTC).

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie dawki i od czasu pominięcia minęło mniej niż 12 godzin, pacjent może przyjąć tę dawkę. Jeśli od czasu pominięcia minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować leku, a powinien przyjąć następną dawkę w wyznaczonym czasie następnego dnia.

Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

Profilaktykę zakrzepów należy prowadzić przez co najmniej pierwsze 5 miesięcy leczenia, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepów. Zaleca się stosowanie leków przeciwwijątkowych w dawce profilaktycznej, takich jak niskocząsteczkowe heparyny lub warfaryna. Decyzję dotyczącą profilaktycznych działań przeciwwijątkowych należy podejmować po dokładnej ocenie czynników ryzyka u każdego pacjenta indywidualnie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Niepożądane działanie”).

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, leczenie należy przerwać i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta terapią przeciwzakrzepową oraz leczeniem powikłań zdarzeń zakrzepowo-zatorowych można wznowić leczenie talidomidem w dawce początkowej, po ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową podczas leczenia talidomidem.

Neutropenia

Należy systematycznie monitorować liczbę leukocytów zgodnie z rekomendacjami onkologicznymi, szczególnie u pacjentów bardziej narażonych na neutropenię. Może być konieczne odroczenie dawki, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w zależności od stopnia ZKT.

Trombocytopenia

Należy systematycznie monitorować liczbę płytek krwi zgodnie z rekomendacjami onkologicznymi. Może być konieczne odroczenie dawki, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w zależności od stopnia ZKT.

Neuropatia obwodowa

Zmiany dawkowania związane z neuropatią obwodową opisano w tabeli 2.

Tabela 2. Zalecane modyfikacje dawki w przypadku neuropatii związanej z zastosowaniem talidomidu w pierwszej linii leczenia szpiczaka mnogiego

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

W przypadku wysypki skórnej stopnia 2–3 należy rozważyć wstrzymanie lub przerwanie przyjmowania talidomidu. Stosowanie talidomidu należy przerwać w przypadku obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki skórnej stopnia 4, wysypki egfoliatywnej lub pęcherzowej, lub podejrzenia zespołu Stevensa–Johnsona (ZSJ), toksycznego nekrodermatyty epidermalnej (TEN) lub lekowej reakcji z eozynofilią i objawami systemowymi (zespołu DRESS) i nie można ponownie wznawiać stosowania po ustąpieniu tych reakcji.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie zaleca się specjalnej korekty dawki u pacjentów w wieku podeszłym ≤ 75 lat.

Dla pacjentów powyżej 75. roku życia zalecana dawka początkowa talidomidu wynosi 100 mg na dobę. Dawka początkowa melflanu u pacjentów powyżej 75. roku życia powinna być obniżona, z uwzględnieniem wyjściowego rezerwu szpiku kostnego i funkcji nerek. Zalecana dawka początkowa melflanu wynosi od 0,1 do 0,2 mg/kg masy ciała na dobę, w zależności od rezerwu szpiku kostnego, z dalszym obniżeniem dawki o 50% w przypadku umiarkowanej (klirens kreatyniny: ≥ 30, ale < 50 ml/min) lub ciężkiej (klirens kreatyniny: < 30 ml/min) niewydolności nerek. Maksymalna dawka dzienna melflanu dla pacjentów powyżej 75. roku życia wynosi 20 mg (patrz tabela 1).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Nie przeprowadzono badań wpływu talidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby.

Nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania dla tych grup pacjentów. Pacjenci z ciężką niewydolnością narządów powinni być poddani dokładnemu nadzorowi pod kątem działań niepożądanych.

Sposób stosowania

Lek należy przyjmować jednorazowo przed snem, aby zmniejszyć wpływ senności.

Nie wolno otwierać ani mielić kapsułek (patrz sekcja „Warunki przechowywania”).

Zaleca się naciskanie tylko jednego końca kapsułki w celu wyjęcia jej z blistrów, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub pęknięcia kapsułki.

Dzieci

Brak informacji dotyczących stosowania talidomidu u dzieci w przypadku szpiczaka mnogiego, dlatego lek ten nie jest stosowany u dzieci.

Przedawkowanie

Zarejestrowano osiemnastu przypadków przedawkowania przy dawkach do 14,4 g. W trzynastu z tych przypadków pacjenci przyjmowali wyłącznie talidomid; dawki wahały się od 350 mg do 4000 mg.

U tych pacjentów nie wystąpiły żadne objawy lub pojawiły się senność, drażliwość, nudności i ból głowy. U jednego 2-letniego dziecka po przyjęciu 700 mg stwierdzono patologię podeszwy stopy w połączeniu z sennością i drażliwością. Nie odnotowano żadnego przypadku śmiertelnego, a wszyscy pacjenci po przedawkowaniu wyzdrowieli bez powikłań. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania talidomidem. W przypadku przedawkowania należy monitorować wskaźniki życiowe pacjenta i stosować odpowiednią terapię wspierającą ciśnienie tętnicze i stan oddechowy.

Działania niepożądane

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Można oczekiwać wystąpienia działań niepożądanych u większości pacjentów przyjmujących talidomid.

Najczęstsze działania niepożądane związane z zastosowaniem talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem to: neutropenia, leukopenia, zaparcia, senność, parestezje, neuropatia obwodowa, anemia, limfopenia, trombocytopenia, zawroty głowy, dysestezje, drżenie i obrzęki obwodowe.

Oprócz działań niepożądanych opisanych powyżej, talidomid w połączeniu z dexametazonem w innych badaniach klinicznych bardzo często powodował uczucie zmęczenia; często – takie działania niepożądane jak przejściowe zjawisko niedokrwienne, omdlenia, zawroty głowy, hipotensja tętnicza, zaburzenia nastroju, lęki, zaburzenia wzroku, nudności i dyspepsję; rzadko – działania niepożądane w postaci zaburzeń krążenia mózgowego, perforacji wyrostka robaczkowego, zapalenia otrzewnej, hipotensji ortostatycznej i zapalenia oskrzeli.

Do najważniejszych klinicznie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem lub dexametazonem należą: zakrzepica żył głębokich i zakrzepica płucna, zatorowość, neuropatia obwodowa, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nekrolizy epidermy, reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), omdlenia, bradykardia i zawroty głowy (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wykaz działań niepożądanych

Tabela 3 zawiera wyłącznie działania niepożądane, dla których można uzasadnione ustalić związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem talidomidem. Obserwowano je w głównym badaniu klinicznym oraz w okresie postmarketingowym. Częstość występowania działań niepożądanych określono podczas głównego porównawczego badania klinicznego dotyczącego wpływu talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej nie byli leczeni.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według stopnia zmniejszania się nasilenia.

Tabela 3. Działania niepożądane (DN), o których zgłaszano w głównym badaniu klinicznym talidomidu w połączeniu z melfalanem i prednizonem, a także w okresie postmarketingowym

* Zob. „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

† Oznaczenia wykryto w okresie postmarketingowym.

^ Ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny zostały zgłoszone w jednym badaniu klinicznym u pacjentów z nieleczonym MM, którzy otrzymywali kombinację melafalanu, prednizonu i talidomidu.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Zaburzenia hematologiczne obserwowane podczas stosowania talidomidu przedstawiono w porównaniu z lekami stosowanymi równolegle, ponieważ mają one istotny wpływ na te zaburzenia (tabela 4).

Tabela 4. Porównanie zaburzeń hematologicznych podczas stosowania melafalanu, prednizonu (MP) oraz kombinacji melafalanu, prednizonu i talidomidu (MPT) w badaniu IFM 99-06 (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

*Kryteria WHO.

Dodatkowe działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu na rynek, których nie obserwowano w głównym badaniu, obejmują neutropenię febrilną i pancytopenię.

Teratogenność

Ryzyko śmierci wewnątrzmacicznej lub ciężkich wad wrodzonych, przede wszystkim fokomelii, jest bardzo wysokie.

Talidomid-Mili nie może być stosowany w czasie ciąży (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zakrzepica żylna i tętnicza

Zgłaszano zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych (takich jak zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz tętniczych (takich jak zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe) u pacjentów leczonych talidomidem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa jest bardzo częstym potencjalnie ciężkim działaniem niepożądany talidomidu, które może prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Neuropatia obwodowa zwykle pojawia się po długotrwałym leczeniu trwającym kilka miesięcy. Jednak istnieją również doniesienia o stosunkowo krótkotrwałym stosowaniu. Częstotliwość zdarzeń neuropatycznych prowadzących do przerwania, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia rośnie wraz ze wzrostem dawki kumulatywnej i długości trwania terapii. Objawy mogą pojawić się z opóźnieniem po zakończeniu leczenia talidomidem i mogą ustępować powoli lub nie ustąpić wcale.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) / zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (RPLS)

Zgłaszano przypadki PRES/RPLS. Objawy i oznaki obejmowały zaburzenia wzroku, bóle głowy, napady padaczkowe i zmiany stanu psychicznego, z nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą wizualizacji mózgu. W większości zarejestrowanych przypadków występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, w tym nadciśnienie, zaburzenia funkcji nerek oraz jednoczesne stosowanie wysokich dawek kortykosteroidów i/lub chemioterapii.

Ostra białaczka szpikowa (AML) i zespół mielodysplastyczny (MDS)

AML i MDS zostały zarejestrowane w jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieleczoną wcześniejszo wielokrotną szpiczakiem, którzy otrzymywali kombinację melafalanu, prednizonu i talidomidu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania talidomidu zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (TEN) i zespół DRESS. Jeśli podejrzewa się obrzęk naczynioruchowy, reakcję anafilaktyczną, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella lub zespół DRESS, nie należy wznowić stosowania talidomidu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Profil działań niepożądanych u pacjentów w wieku > 75 lat, którzy otrzymywali talidomid w dawce 100 mg raz dziennie, był podobny do profilu u pacjentów w wieku ≤ 75 lat, którzy otrzymywali leczenie talidomidem w dawce 200 mg raz dziennie (patrz tabela 3). Jednak pacjenci w wieku > 75 lat są bardziej narażeni na poważne działania niepożądane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji

Kapsułek nie wolno otwierać ani miażdżyć. Jeśli proszek talidomidu dostanie się na skórę, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. Jeśli talidomid dostanie się na błony śluzowe, należy je dokładnie przemyć wodą.

Personel medyczny i osoby opiekujące się pacjentami powinny zakładać jednorazowe rękawiczki podczas pracy z blistrą lub kapsułką. Następnie należy ostrożnie zdejmować rękawiczki, unikając kontaktu ze skórą, umieścić je w zamykanej plastikowej torebce polietylenowej i utylizować zgodnie z przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży i kobiety, które podejrzewają, że mogą być w ciąży, nie powinny mieć kontaktu z blisterem ani kapsułką (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Wszystkie nieużywane kapsułki należy zwrócić farmaceucie po zakończeniu leczenia.

Opakowanie. Nr 84: po 7 kapsułek w blisterze, 12 blistrów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medicare Limited

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności. Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Wnioskodawca. Mili Healthcare Limited.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy. Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.