Талфатрекс-е

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Талфатрекс-Е (Talfatrax-E)

Состав:

действующие вещества: эмтрицитабин, тенофовира алафенамид фумарат;

1 таблетка по 200 мг/25 мг содержит:

эмтрицитабина 200 мг; тенофовира алафенамида фумарата эквивалентно тенофовиру алафенамиду 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат,

покрытие Opadry White 03F580097: гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до почти белого цвета, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «J 57» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения; противовирусные средства для лечения
ВИЧ-инфекций, комбинации. Код АТХ J05A R17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (НПИОТ) и нуклеозидным аналогом 2'-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабин трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем включения в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ ВИЧ), что приводит к обрыву цепей вирусной ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и гепатита В.

Тенофовир алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтПИОТ) и фосфонамидным пролекарством тенофовира (аналога 2'-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовир алафенамид проникает в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации за счёт гидролиза катепсином А, тенофовир алафенамид более эффективен, чем тенофовир дизопроксил фумарат, в отношении концентрации тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs). Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита — тенофовира дифосфата. Тенофовир дифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем включения в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир активен в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Эмтрицитабин быстро всасывается после перорального приёма, пиковые концентрации в плазме крови наблюдаются через 1–2 часа после приёма дозы. После многократного перорального приёма эмтрицитабина (среднее значение ± СО) пиковая концентрация эмтрицитабина в плазме крови в равновесном состоянии (C_max) составляла 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация–время» в плазме крови в течение 24-часового интервала дозирования (AUC) — 10,0 ± 3,1 мкг • ч/мл. Средняя стабильная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии через 24 часа после приёма дозы была равна или превышала среднее значение IC₉₀ in vitro для активности против ВИЧ-1. Системное воздействие эмтрицитабина не изменялось, если эмтрицитабин принимали с пищей.

После приёма пищи у здоровых добровольцев пиковые концентрации в плазме крови наблюдались примерно через 1 час после приёма тенофовира алафенамида, вводимого в виде F/TAF (25 мг) или E/C/F/TAF (10 мг). Средние значения C_max и AUC_last (среднее значение ± СО) после однократного приёма тенофовира алафенамида в составе Эмтрицитабин + Тенофовир алафенамид после еды составили 0,21 ± 0,13 мкг/мл и 0,25 ± 0,11 мкг • ч/мл соответственно. Средние значения C_max и AUC_last после однократного приёма дозы 10 мг тенофовира алафенамида, вводимого в составе E/C/F/TAF, составили 0,21 ± 0,10 мкг/мл и 0,25 ± 0,08 мкг • ч/мл соответственно.

По сравнению с приёмом тенофовира алафенамида натощак, приём тенофовира алафенамида с жирной пищей (~800 ккал, 50 % жира) привёл к снижению C_max тенофовира алафенамида (на 15–37 %) и увеличению AUC_last (на 17–77 %).

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови in vitro составляет < 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет приблизительно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме и плазменной концентрации — приблизительно 4,0. Связывание тенофовира с белками плазмы крови in vitro составляет < 0,7 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание ex vivo тенофовира алафенамида с белками плазмы человека в образцах, отобранных во время клинических исследований, составляло около 80 %.

Метаболизм

Исследования in vitro показывают, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека.

После введения [14C]-эмтрицитабина полное восстановление дозы эмтрицитабина было достигнуто в моче (~86 %) и кале (~14 %). 13 % дозы было выделено с мочой в виде трёх предсказанных метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3’-сульфоксидных диастереомеров (~9 % дозы) и конъюгацию с глюкуроновой кислотой с образованием 2’-О-глюкуронида (~4 % дозы). Других метаболитов не обнаружено.

Метаболизм является основным путём элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя > 80 % пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовир алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах и катепсином А в мононуклеарных клетках периферической крови (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофаги, а также под действием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовир алафенамид гидролизуется внутриклеточно с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита — тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях у людей пероральная доза тенофовира алафенамида 10 мг (принимаемая с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом) привела к повышению концентрации тенофовира дифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови в 4 раза и снижению концентрации тенофовира в плазме крови по сравнению с тенофовиром дизопроксил фумаратом (приём с эмтрицитабином, элвитегравиром и кобицистатом).

In vitro тенофовир алафенамид не метаболизируется с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовир алафенамид минимально метаболизируется с помощью CYP3A4. При одновременном применении с умеренным индуктором CYP3A — эфавирензом — экспозиция тенофовира алафенамида существенно не изменялась. После введения тенофовира алафенамида плазменная [14C]-радиоактивность показала зависимый от времени профиль с тенофовиром алафенамидом как наиболее распространённой формой в первые несколько часов и мочевой кислотой в оставшийся период.

Выведение

Эмтрицитабин в основном выводится почками — приблизительно 86 %, и около 14 % — с калом. 13 % дозы эмтрицитабина определялось в моче в виде трёх метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального приёма период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Выведение неповреждённого тенофовира алафенамида почками является незначительным путём, при котором <1 % дозы выводится с мочой. Тенофовир алафенамид в основном выводится после метаболизма до тенофовира. Тенофовир алафенамид и тенофовир имеют средний период полувыведения из плазмы крови 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится почками как путём клубочковой фильтрации, так и путём активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в специальных группах

Клинически значимых различий в фармакокинетике по возрасту, полу или этнической принадлежности не выявлено.

Педиатрическая популяция

Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом), достигнутые у 24 детей в возрасте от 12 до <18 лет, получавших эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом, схожи с экспозициями, достигнутыми у взрослых пациентов, не получавших лечения.

Почечная недостаточность

Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми людьми и пациентами с тяжёлым нарушением функции почек (расчётный ClCr ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин) в исследовании фазы 1 тенофовира алафенамида не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1, посвящённом только эмтрицитабину, средняя системная экспозиция эмтрицитабина была выше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётный ClCr < 30 мл/мин) (33,7 мкг•ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг•ч/мл). Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётный ClCr ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин) не установлена.

Экспозиция эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией заболевания почек (расчётный ClCr < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, получавших эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки (F/TAF) в исследовании GS-US-292-1825, была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией заболевания почек на хроническом гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Не было выявлено новых проблем безопасности у пациентов с терминальной стадией заболевания, находящихся на хроническом гемодиализе, получавших эмтрицитабин и тенофовир алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой.

Фармакокинетические данные по эмтрицитабину и тенофовиру алафенамиду у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (расчётный ClCr < 15 мл/мин), не находящихся на хроническом гемодиализе, отсутствуют. Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида у этих пациентов не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью; однако эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму ферментами печени, поэтому влияние печеночной недостаточности должно быть ограниченным.

Клинически значимых изменений в фармакокинетике тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью не наблюдалось. У пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью общие плазменные концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. При поправке на связывание с белками несвязанные (свободные) плазменные концентрации тенофовира алафенамида при тяжёлой печеночной недостаточности и нормальной функции печени схожи.

Коинфекция вирусом гепатита В и/или гепатита С

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира алафенамида не была полностью изучена у пациентов с коинфекцией HBV и/или HCV.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение ВИЧ-1 инфекции

Препарат Талфатрекс-Е назначать в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).

Профилактика до контакта

Препарат Талфатрекс-Е показан для профилактики до контакта с целью снижения риска заражения ВИЧ-1 половым путем у мужчин из группы риска, имеющих однополые контакты с мужчинами, включая подростков (с массой тела не менее 35 кг).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любой из вспомогательных веществ.

Использование для профилактики до контакта у лиц с неизвестным статусом ВИЧ-1.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Препарат не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Эмтрицитабин

Исследования in vitro и клинические фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий показали, что потенциал CYP-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабина с другими лекарственными средствами низок. Одновременное применение эмтрицитабина с лекарственными средствами, выделяющимися путем активной канальцевой секреции, может привести к повышению концентрации эмтрицитабина и/или лекарственных средств, применяемых одновременно. Лекарственные средства, снижающие функцию почек, могут повышать концентрацию эмтрицитабина.

Тенофовир алафенамид

Тенофовир алафенамид транспортируется Р-гликопротеином (P-gp) и белком устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Лекарственные средства, которые сильно влияют на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменениям всасывания тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные средства, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), снижают всасывание тенофовира алафенамида, что приведет к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что, в свою очередь, может привести к потере терапевтического эффекта препарата и развитию резистентности. Ожидается, что одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, подавляющими активность P-gp и BCRP (например, кобицистат, ритонавир, циклоспорин), может повысить абсорбцию и концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Согласно данным исследования in vitro, не ожидается, что одновременное применение тенофовира алафенамида и ингибиторов ксантиноксидазы (например, фебуксостата) приведет к увеличению системной экспозиции тенофовира in vivo.

Тенофовир алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. Тенофовир алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовира алафенамида в организме может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3.

Другие взаимодействия

Тенофовир алафенамид не является ингибитором человеческого уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 in vitro. Неизвестно, является ли тенофовир алафенамид ингибитором других ферментов UGT. Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронизации неспецифического субстрата UGT in vitro.

Взаимодействие между компонентами препарата и потенциальными сопутствующими лекарственными средствами приведено в таблице 1 (увеличение указано как «↑», уменьшение как «↓», отсутствие изменений как «↔»). Описанные лекарственные взаимодействия наблюдались во время исследований, проведенных с лекарственным средством или компонентами препарата как отдельными лекарственными средствами и/или в комбинации, или являются потенциальными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникнуть с препаратом.

Взаимодействие между компонентами препарата и другими лекарственными средствами

Таблица 1

1 Если указаны дозы, то это дозы, которые использовались в клинических исследованиях взаимодействия лекарственных средств.

2 Если имеются данные исследований взаимодействия лекарственных средств.

3 Исследование, проведенное с фиксированной дозой комбинированной таблетки элвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/тенофоров алафенамид.

4 Исследование, проведенное с комбинированной таблеткой емтрицитабин/рилпивирин/тенофоров алафенамид.

5 Исследование, проведенное с емтрицитабином/тенофоровым алафенамидом.

6 В этом исследовании емтрицитабин/тенофоров алафенамид принимали во время еды.

7 Исследование, проведенное с применением дополнительной дозы воксилапревира в дозе 100 мг для достижения ожидаемого эффекта воксилапревира у пациентов, инфицированных ВГС.

Особенности применения.

Общая стратегия профилактики инфекции ВИЧ-1

Препарат не всегда эффективен для предотвращения заражения ВИЧ-1. Время наступления защиты после начала приема препарата неизвестно.

Профилактику перед контактом препаратом для снижения риска инфицирования ВИЧ-1 следует применять как часть комплексной стратегии профилактики для снижения риска инфицирования половым путем. Отдельным лицам следует регулярно проводить консультирование по вопросам использования других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, знание ВИЧ-1 статуса партнера, регулярное тестирование на инфекции, передающиеся половым путем, которые могут способствовать передаче ВИЧ-1).

Эффективность препарата для профилактики перед контактом ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков, имеющих вагинальные половые контакты (или их партнеров), еще не установлена. Существуют ограниченные данные об эффективности препарата для профилактики перед контактом у трансгендерных женщин.

Риск резистентности при невыявленной инфекции ВИЧ-1:

Препарат следует применять для снижения риска заражения ВИЧ-1 только у лиц с подтвержденным ВИЧ-негативным статусом. Необходимо периодически (например, по крайней мере каждые 3 месяца) подтверждать ВИЧ-негативность лиц с помощью комбинированного теста на антиген/антитело во время приема лекарственного средства для профилактики перед контактом.

Талфатрекс-Е сам по себе не является полной схемой лечения ВИЧ-1, и мутации резистентности к ВИЧ-1 возникали у лиц с невыявленной ВИЧ-инфекцией, которые принимали только Талфатрекс-Е.

Если наблюдаются клинические симптомы, соответствующие острой ВИЧ-1 инфекции, и есть подозрение на недавнее (менее 1 месяца) заражение ВИЧ-1, следует соблюдать местные клинические рекомендации и использовать утвержденный или разрешенный тест для диагностики острой или первичной ВИЧ-1 инфекции.

Важность соблюдения режима приема

Эффективность препарата в снижении риска заражения ВИЧ-1 тесно связана с соблюдением режима приема препарата, о чем свидетельствует измеряемый уровень препарата в крови. Неинфицированных ВИЧ-1 лиц следует регулярно консультировать по вопросам строгого соблюдения рекомендованного графика ежедневного приема препарата.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита В или С.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, проходящие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность применения препарата Талфатрекс-Е у пациентов с ВИЧ и одновременным инфицированием вирусом гепатита С не установлены.

Прекращение лечения препаратом Талфатрекс-Е у пациентов с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита В (HBV) может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, имеющими сопутствующее инфицирование ВИЧ и гепатитом В (HBV) и прекратившими прием препарата Талфатрекс-Е, следует устанавливать тщательное наблюдение как клиническое, так и последующее лабораторное исследование по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправдано начало терапии против гепатита В, особенно у лиц с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Безопасность и эффективность препарата для профилактики перед контактом у лиц, инфицированных гепатитом В (HBV) или С (HCV), не установлены.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность применения препарата Талфатрекс-Е не были установлены у пациентов со значительными основными нарушениями функции печени.

Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеваниями и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет весомых доказательств, связанных с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушения метаболизма липидов.

Нарушение митохондриальной функции после внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов приводят к поражению митохондрий различной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; они преимущественно касаются лечения схемами, содержащими зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Указанные неблагоприятные явления обычно были временными. Редко сообщали о поздних неврологических расстройствах (гипертонус, судороги, нарушения поведения). На данный момент неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любому ребенку, подвергшемуся воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, следует провести клиническое и лабораторное обследование на предмет возможного нарушения митохондриальной функции в случае наличия соответствующих неврологических симптомов. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy – CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что приведет к серьезным клиническим состояниям или усилению симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, при необходимости, назначать лечение.

Также сообщали, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также возникают в условиях иммунной реактивации; однако сообщенный срок начала различен, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Пациенты с ВИЧ-1 с латентными мутациями

Следует избегать применения препарата пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

Тройная нуклеозидная терапия

Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии, если тенофовир дизопроксил сочетали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в режиме приема 1 раз в сутки. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если Талфатрекс-Е применять с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих Талфатрекс-Е или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а следовательно, они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боль в суставах, негибкость суставов или затруднения при движении.

Нефротоксичность

Сообщалось о случаях почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовир алафенамид.

Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности из-за хронического воздействия низкого уровня тенофовира в результате применения тенофовира алафенамида.

У всех пациентов перед началом или в начале лечения препаратом следует оценить функцию почек и контролировать ее во время терапии по мере клинической необходимости. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.

Пациенты с терминальной стадией заболевания почек на хроническом гемодиализе

Как правило, следует избегать применения лекарственного средства, но его можно применять взрослым с терминальной стадией заболевания почек (оценка СКФ <15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, если потенциальная польза превышает потенциальные риски. В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в комбинации с эльвитегравиром + кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (E/C/F/TAF) у ВИЧ-1 инфицированных взрослых с терминальной стадией заболевания почек (оценка СКФ <15 мл/мин) на хроническом гемодиализе эффективность сохранялась в течение 48 недель, но воздействие эмтрицитабина было значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Хотя новых проблем с безопасностью не выявлено, последствия увеличения экспозиции эмтрицитабина остаются неопределенными.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами

Талфатрекс–Е не следует применять одновременно с определенными противосудорожными препаратами (например, карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными препаратами (например, рифампицином, рифабутином, рифапентином), зверобоем и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими, чем атазанавир, лопинавир и дарунавир.

Талфатрекс–Е не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Предупреждения, связанные с содержанием вспомогательных веществ.

Препарат содержит 40 мг натрия из расчета на 1 таблетку. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролем потребления натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения Талфатрекс–Е и его компонентов у беременных. Отсутствуют или ограниченные данные (менее 300 исходов беременности) по применению тенофовира алафенамида беременными женщинами. Однако большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 выявленных исходов) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с эмтрицитабином.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие эмтрицитабина на параметры фертильности, беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие. Исследования тенофовира алафенамида на животных не показали никаких доказательств вредного воздействия на параметры фертильности, беременность или развитие плода.

Талфатрекс–Е может быть применен в период беременности только если ожидаемая польза превышает риски.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли тенофовир алафенамид в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что тенофовир алафенамид проникает в молоко. Эмтрицитабин проникает в грудное молоко человека.

Недостаточно информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому Талфатрекс–Е не следует применять в период кормления грудью.

Чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку, женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не кормить младенцев грудью.

Фертильность.

Нет данных о влиянии препарата на способность к деторождению у людей. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат может незначительно влиять на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Пациенты должны быть проинформированы, что возможна головокружение во время лечения эмтрицитабином и тенофовиром алафенамидом.

Способ применения и дозы.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг: Лечение должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Талфатрекс–Е следует применять в соответствии с таблицей 2.

Доза препарата Талфатрекс–Е в зависимости от третьего препарата в режиме лечения ВИЧ.

Таблица 2

Профилактика ВИЧ у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, включая подростков (массой тела не менее 35 кг)

Одна таблетка 200/25 мг один раз в сутки.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента положенного приема прошло не более 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять лекарственное средство и продолжить соблюдение обычного графика приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата и с момента положенного приема прошло более 18 часов, то есть почти настало время приема следующей дозы препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приема препарата, ему следует принять еще одну таблетку.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы препарата не требуется у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет и массой тела не менее 35 кг) с расчетным клиренсом креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин. Применение лекарственного средства следует прекратить у пациентов с оценочным уровнем CrCl, который во время лечения снижается ниже 30 мл/мин.

Коррекция дозы препарата Талфатрекс–Е не требуется у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (оценка CrCl <15 мл/мин) на хроническом гемодиализе; однако применение препарата, как правило, следует избегать, но может применяться у этих пациентов, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. В дни гемодиализа препарат следует принимать после завершения сеанса гемодиализа.

Применение Талфатрекс–Е не рекомендуется у пациентов с расчетным уровнем CrCl ≥ 15 мл/мин и <30 мл/мин или <15 мл/мин, которые не находятся на хроническом гемодиализе, поскольку безопасность препарата не установлена у этих групп населения.

Нет данных о назначении детям в возрасте до 18 лет с терминальной стадией заболевания почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется.

Женщины

Эффективность препарата для премарного профилактики у взрослых женщин и девочек-подростков, имеющих вагинальные половые контакты (или их партнеров), пока не установлена.

Способ применения

Препарат следует принимать перорально один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, рекомендуется не разжевывать и не измельчать из-за горького вкуса.

Пациентам, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно разделить пополам и проглотить обе половины одну за другой, обеспечив немедленный прием полной дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Талфатрекс–Е у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела до 35 кг не установлены. Данных нет.

Передозировка.

При передозировке за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки лекарственного средства включает общие поддерживающие меры, включая мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Эмтрицитабин может быть выведен с помощью гемодиализа, который удаляет приблизительно 30 % дозы эмтрицитабина в течение трехчасового периода диализа, начиная с 1,5 часа после приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции около 54 %. Неизвестно, выводятся ли эмтрицитабин или тенофовир при помощи перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Лечение ВИЧ-1-инфекции. Оценка побочных реакций основана на данных о безопасности, полученных во всех исследованиях фазы 2 и 3, в которых ВИЧ-1-инфицированные пациенты получали препараты, содержащие эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, а также из послерегистрационного опыта. В клинических исследованиях у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, при применении эмтрицитабина и тенофовира алафенамида с элвитегревиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (элвитегревир 150 мг/кобицистат 150 мг/эмтрицитабин 200 мг/тенофовир алафенамид 10 мг [E/C/F/TAF]) в течение 144 недель наиболее часто регистрировались такие побочные реакции, как диарея (7 %), тошнота (11 %) и головная боль (6 %).

Профилактика до контакта: в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (GS-US-412-2055), продолжавшемся 96 недель, в котором участвовали 5387 неинфицированных ВИЧ-1 цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имевших половые контакты с мужчинами, не было выявлено новых побочных реакций на эмтрицитабин/тенофовир алафенамид фумарат или эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (FTC/TDF) при применении один раз в день для профилактики ВИЧ-1 до контакта. Наиболее частыми побочными реакциями у участников, получавших эмтрицитабин/тенофовир алафенамид фумарат, были диарея (5 %), тошнота (4 %), головная боль и утомляемость (по 2 %). Влияние на биомаркеры заболеваний почек и костей было сопоставимо с тем, что наблюдалось при лечении ВИЧ-1 эмтрицитабином/тенофовиром алафенамидом фумаратом. С 96-й по 144-ю неделю дополнительных побочных реакций на эмтрицитабин/тенофовир алафенамид фумарат у участников, получавших препарат открыто, выявлено не было.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции в таблице перечислены по классам органов и систем и частоте возникновения.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).

Перечень побочных реакций 1

1 За исключением ангионевротического отека3, анемии и крапивницы (см. сноски 2, 3 и 4), все побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований препаратов, содержащих F/TAF. Частота рождения была получена из клинических исследований III фазы E/C/F/TAF у 866 взрослых пациентов, не получавших ранее лечения, в течение 144 недель терапии (GS-US-292-0104 и GS-US-292-0111).

2 Данная побочная реакция не наблюдалась в клинических исследованиях препаратов, содержащих F/TAF, но была выявлена в ходе клинических исследований или постмаркетингового опыта применения эмтрицитабина при использовании с другими антиретровирусными препаратами.

3 Данная побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетинговых наблюдений за препаратами, содержащими эмтрицитабин.

4 Данная побочная реакция была выявлена в ходе постмаркетинговых наблюдений за препаратами, содержащими тенофовира алафенамид.

Описание отдельных побочных реакций.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время начала приема препарата более вариабельно, и эти события могут произойти спустя много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию (CART). Частота возникновения данного явления неизвестна.

Изменения лабораторных показателей липидов.

В исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечения, наблюдалось увеличение по сравнению с исходным уровнем как в группах лечения, содержащих тенофовира алафенамид фумарат, так и тенофовира дизопроксила фумарат, таких параметров липидов натощак: общего холестерина, прямого холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов на 144-й неделе. Среднее увеличение этих параметров по сравнению с исходным уровнем было выше в группе E/C/F/TAF по сравнению с группой элвитегравир 150 мг/кобицистат 150 мг/эмтрицитабин 200 мг/тенофовира дизопроксил (в виде фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144-й неделе (р < 0,001 для разницы между группами лечения по общему холестерину натощак, прямому холестерину ЛПНП и ЛПВП и триглицеридам). Медиана (Q1, Q3) изменения соотношения общего холестерина к холестерину ЛПВП по сравнению с исходным уровнем на 144-й неделе составила 0,2 (-0,3, 0,7) в группе E/C/F/TAF и 0,1 (-0,4, 0,6) в группе E/C/F/TDF (p = 0,006 для разницы между группами лечения).

В исследовании пациентов с вирулогической супрессией, перешедших с эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата на эмтрицитабин/тенофовира алафенамид при сохранении третьего антиретровирусного препарата (исследование GS-US-311-1089), наблюдалось увеличение по сравнению с исходным уровнем показателей липидов натощак, общего холестерина, прямого холестерина ЛПНП и триглицеридов в группе эмтрицитабин/тенофовира алафенамид по сравнению с незначительными изменениями в группе эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата (p ≤ 0,009 для разницы между группами по изменениям по сравнению с исходным уровнем). По сравнению с исходным уровнем средние значения холестерина ЛПВП и глюкозы натощак, а также соотношения общего холестерина к холестерину ЛПВП натощак в обеих группах на 96-й неделе лечения изменились незначительно. Ни одно из изменений не считалось клинически значимым.

В исследовании взрослых пациентов с вирулогической супрессией, перешедших с абакавира/ламивудина на эмтрицитабин/тенофовира алафенамид при сохранении третьего антиретровирусного препарата (исследование GS-US-311-1717), наблюдались минимальные изменения липидных показателей.

Метаболические нарушения.

Масса тела, уровень липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии.

Педиатрическая популяция.

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0106), в котором ВИЧ-1-инфицированные педиатрические пациенты в возрасте от 12 до < 18 лет получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом у 50 подростковых пациентов соответствовал профилю безопасности у взрослых.

Другие специальные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек.

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0112), в котором участвовали 248 пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших лечения (n = 6) или с вирулогической супрессией (n = 242) с нарушением функции почек легкой и умеренной степени (оценочная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта [eGFRCG]: 30–69 мл/мин), получавших эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде фиксированной комбинации. Профиль безопасности у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью был схожим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек.

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивалась в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании с одной группой (GS-US-292-1825), в котором участвовали 55 вирулогически подавленных ВИЧ-1 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (eGFRCG < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, получавших эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Не было выявлено новых проблем безопасности у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на хроническом гемодиализе, получавших эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и ВГВ.

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид [E/C/F/TAF]) оценивалась у 72 пациентов с сопутствующей ВИЧ/ВГВ-инфекцией, получавших лечение от ВИЧ в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-1249) в течение 48 недель, в котором пациенты переводились с другого антиретровирусного режима (включавшего тенофовира дизопроксила фумарат [TДФ] у 69 из 72 пациентов) на E/C/F/TAF. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с таковым у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua и по адресу: ООО «Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед», 02081, г. Киев, ул. Здолбуновская, 7Д, тел./факс: (044) 574-42-94, электронная почта: [email protected].

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Маклеодс Фармасьютикалс Лимитед.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш, 174101, Индия.