Talfatrex-E

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Talfatrex-E (Talfatrax-E)

SkÅ ad:

substancje czynne: emtrycytabina, tenofowiru alafenamid fumaran;

1 tabletka 200 mg/25 mg zawiera:

emtrycytabiny 200 mg; tenofowiru alafenamidu fumaranu odpowiadajÄ cego tenofowiru alafenamidowi 25 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa kroskarboksyloza, stearynian magnezu,

otoczka Opadry White 03F580097: hydroksypropyloceluloza, tlenek tytanu (E 171), makrogol, talk.

PostaÄ c leku. Tabletki, pokryte powÅ‚okÄ plaskowÄ.

GÅ‚ówne dane fizykochemiczne: tabletki od biaÅ‚ego do prawie biaÅ‚ego koloru, ksztaÅ‚tu owalnego, pokryte powÅ‚okÄ plaskowÄ, z oznaczeniem „J 57” po jednej stronie i gÅ‚adkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego; środki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATC J05A R17.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Emtrycytabin jest inhibitorem odwrotnej transkryptazy nukleozydowej (NRTI) i analogiem nukleozydowym 2'-deoksycytydyny. Emtrycytabina fosforyluje się przez enzymy komórkowe z tworzeniem tri fosforanu emtrycytabiny. Tri fosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA przez odwrotną transkryptazę HIV (RT), co prowadzi do przerwania łańcucha wirusowego DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność wobec HIV-1, HIV-2 oraz wirusa zapalenia wątroby typu B.

Tenofovir alafenamid jest inhibitorem odwrotnej transkryptazy nukleotydowej (NtRTI) i prolekarem fosfonamidowym tenofowiru (analogu 2'-deoksyadenozyno-monofosforanu). Tenofovir alafenamid przenika do komórek, a dzięki zwiększonej stabilności w osoczu krwi oraz aktywacji wewnątrzkomórkowej poprzez hydrolizę przez kathepsynę A, tenofowir alafenamid jest bardziej skuteczny niż tenofowiru dizoproksylu fumaran w koncentracji tenofowiru w monocytach krwi obwodowej (PBMCs). Wewnątrzkomórkowy tenofowir jest następnie fosforylowany do farmakologicznie aktywnego metabolitu – tenofowiru difosforanu. Tenofowir difosforan hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA metodą RT HIV, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA.

Tenofowir wykazuje aktywność wobec HIV-1, HIV-2 oraz HBV.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Emtrycytabina jest szybko wchłaniana po doustnej podaniu, stężenia szczytowe w osoczu krwi obserwuje się po 1–2 godzinach po podaniu dawki. Po wielokrotnym doustnym podawaniu emtrycytabiny (średnia wartość ± SD) stężenie szczytowe emtrycytabiny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym (C_max) wynosiło 1,8 ± 0,7 μg/ml, a pole pod krzywą stężenie-czas w osoczu krwi w ciągu 24-godzinnego okresu dawkowania (AUC) wynosiło 10,0 ± 3,1 μg • h/ml. Średnie stężenie w osoczu krwi w stanie stacjonarnym po 24 godzinach od podania dawki było równe lub przekraczało średnie wartości IC90 in vitro dla aktywności przeciwko HIV-1. Wpływ systemowy emtrycytabiny nie zmieniał się, gdy emtrycytabina była podawana z posiłkiem.

Po podaniu z posiłkiem u zdrowych ochotników obserwowano stężenia szczytowe w osoczu krwi około 1 godzinę po podaniu tenofowiru alafenamidu podawanego w postaci F/TAF (25 mg) lub E/C/F/TAF (10 mg). Średnie wartości C_max oraz AUC_last (średnia wartość ± SD) po jednorazowym podaniu alafenamidu tenofowiru w Emtrycytabin + Tenofowir po posiłku wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,13 μg/ml i 0,25 ± 0,11 μg • h/ml. Średnie wartości C_max oraz AUC_last po jednorazowym podaniu dawki 10 mg alafenamidu tenofowiru podawanego w E/C/F/TAF wynosiły odpowiednio 0,21 ± 0,10 μg/ml oraz 0,25 ± 0,08 μg • h/ml.

W porównaniu z podawaniem tenofowiru alafenamidu na czczo, podawanie tenofowiru alafenamidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (~800 kcal, 50% tłuszczu) prowadziło do zmniejszenia C_max tenofowiru alafenamidu (15–37%) oraz zwiększenia AUC_last (17–77%).

Rozprzestrzenienie

Wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza krwi in vitro wynosiło < 4% i nie zależało od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 μg/ml. Średnie stosunki stężenia w osoczu krwi do krwi wynoszą około 1,0, a średnie stosunki stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynoszą około 4,0. Wiązanie tenofowiru z białkami osocza krwi in vitro wynosi <0,7% i nie zależy od stężenia w zakresie od 0,01 do 25 μg/ml. Wiązanie ex vivo alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach pobranych podczas badań klinicznych wynosiło około 80%.

Metabolizm

Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP człowieka.

Po podaniu [14C]-emtrycytabiny całkowite odzyskanie dawki emtrycytabiny osiągnięto w moczu (~86%) oraz kałem (~14%). 13% dawki wydalono z moczem w postaci trzech przewidywanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenienie części tiolowej z tworzeniem diastereomerów 3'-sulfoxidowych (~9% dawki) oraz koniugację z kwasem glukuronowym z tworzeniem 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Innych metabolitów nie wykryto.

Metabolizm jest główną drogą eliminacji tenofowiru alafenamidu u człowieka, stanowiącą >80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że tenofowir alafenamid metabolizuje się do tenofowiru (główny metabolit) przez karboksyloesterazę-1 w hepatocytach oraz kathepsynę A w monocytach krwi obwodowej (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i makrofagach; a także pod wpływem karboksyloesterazy-1 w hepatocytach. In vivo tenofowir alafenamid ulega hydrolizie wewnątrzkomórkowej z tworzeniem tenofowiru (główny metabolit), który fosforyluje się do aktywnego metabolitu – tenofowiru difosforanu. W badaniach klinicznych u ludzi doustna dawka tenofowiru alafenamidu 10 mg (podana z emtrycytabiną i elwitewirą i kobicystatem) prowadziła do wzrostu stężenia tenofowiru difosforanu w monocytach krwi obwodowej 4-krotnie oraz do obniżenia stężenia tenofowiru w osoczu krwi w porównaniu z tenofowiru dizoproksylu fumaranem (podawanym z emtrycytabiną i elwitewirą i kobicystatem).

In vitro tenofowir alafenamid nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofowir alafenamid jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Przy współpodawaniu z umiarkowanym induktorem CYP3A – efawiirenzem – ekspozycja na tenofowir alafenamid nie zmieniała się istotnie. Po podaniu tenofowiru alafenamidu radioaktywność [14C] w osoczu wykazała profil zależny od czasu, z tenofowiru alafenamidem jako najpowszechniejszym związkiem w pierwszych godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki – około 86% i około 14% – z kałem. 13% dawki emtrycytabiny wykryto w moczu w postaci trzech metabolitów. Klirens systemowy emtrycytabiny wynosi średnio 307 ml/min. Po doustnym podaniu okres półtrwania emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Wydalanie przez nerki nietransformowanego tenofowiru alafenamidu jest nieistotne, przy czym <1% dawki wydala się z moczem. Tenofowir alafenamid jest głównie wydalany po przemianie metabolicznej do tenofowiru. Tenofowir alafenamid i tenofowir mają średni okres półtrwania w osoczu krwi odpowiednio 0,51 i 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany przez nerki zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ze względu na wiek, płeć lub pochodzenie etniczne.

Populacja pediatryczna

Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir alafenamid (w połączeniu z elwitewirą i kobicystatem) osiągnięte u 24 dzieci w wieku od 12 do <18 lat, które otrzymywały emtrycytabinę i tenofowir alafenamid w połączeniu z elwitewirą i kobicystatem, były podobne do ekspozycji osiągniętych u dorosłych pacjentów nieleczonego.

Niewydolność nerek

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tenofowiru alafenamidu lub tenofowiru między zdrowymi osobami a pacjentami z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (oszacowane CrCl ≥15 ml/min i <30 ml/min) w badaniu fazy 1 z tenofowiru alafenamidem. W oddzielnym badaniu fazy 1 poświęconym wyłącznie emtrycytabinie, średnia ekspozycja systemowa emtrycytabiny była wyższa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowane CrCl <30 ml/min) (33,7 μg·h/ml) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek (11,8 μg·h/ml). Bezpieczeństwo emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowane CrCl ≥15 ml/min i <30 ml/min) nie zostało ustalone.

Ekspozycja na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów z nerek w stadium końcowym (oszacowane CrCl <15 ml/min) na przewlekłej hemodializie, którzy otrzymywali emtrycytabinę i tenofowir alafenamid w kombinacji z elwitewirą i kobicystatem w postaci tabletki kombinowanej/F TAF) w badaniu GS-US-292-1825 była znacznie wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tenofowiru alafenamidu u pacjentów z nerek w stadium końcowym na przewlekłej hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Nie wykryto nowych problemów bezpieczeństwa u pacjentów z nerek w stadium końcowym na przewlekłej hemodializie, którzy otrzymywali emtrycytabinę i tenofowir alafenamid w kombinacji z elwitewirą i kobicystatem w postaci tabletki kombinowanej o stałej dawce.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu u pacjentów z nerek w stadium końcowym (oszacowane CrCl <15 ml/min), którzy nie są na przewlekłej hemodializie. Bezpieczeństwo emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu u tych pacjentów nie zostało ustalone.

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka emtrycytabiny nie była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby; jednak emtrycytabina nie podlega znaczącemu metabolizmowi przez enzymy wątroby, dlatego wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony.

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce tenofowiru alafenamidu lub jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby ogólne stężenia tenofowiru alafenamidu i tenofowiru w osoczu są niższe niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Po skorygowaniu na wiązanie z białkami, stężenia niezwiązane (wolne) tenofowiru alafenamidu w osoczu przy ciężkiej niewydolności wątroby i normalnej funkcji wątroby są podobne.

Współinfekcja wirusem zapalenia wątroby B i/lub C

Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru alafenamidu nie została w pełni zbadana u pacjentów z współinfekcją HBV i/lub HCV.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie zakażenia HIV-1

Lek Talfatrex-E należy stosować w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej w celu leczenia dorosłych i młodzieży (od 12. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg) zakażonych HIV-1.

Profilaktyka preekspozycyjna

Lek Talfatrex-E jest wskazany w profilaktyce preekspozycyjnej w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową u mężczyzn należących do grupy ryzyka, którzy mają stosunki seksualne z mężczyznami, w tym u młodzieży (o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Stosowanie w profilaktyce preekspozycyjnej u osób o nieznanym statusie zakażenia HIV-1.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Nie należy stosować leku równocześnie z lekami zawierającymi tenofowir alafenamid, tenofowir dizoproksyl, emtrycytabinę, lamiwudynę lub adefovir dipiwoksył.

Emtrycytabina

Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne dotyczące interakcji leków wykazały, że potencjał emtrycytabiny do CYP-ośrodkowanych interakcji z innymi lekami jest niski. Jednoczesne stosowanie emtrycytabiny z lekami wydalanymi drogą aktywnej sekrecji kanalikowej może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny i/lub leków stosowanych współbieżnie. Leki obniżające czynność nerek mogą zwiększać stężenie emtrycytabiny.

Tenofowir alafenamid

Tenofowir alafenamid jest przenoszony przez białko glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności na raka piersi (BCRP). Leki silnie wpływające na aktywność P-gp i BCRP mogą powodować zmiany wchłaniania tenofowiru alafenamidu. Oczekuje się, że leki będące induktorami P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenylobutyrazol) zmniejszą wchłanianie tenofowiru alafenamidu, co spowoduje obniżenie stężenia tenofowiru alafenamidu w osoczu krwi, co z kolei może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego leku oraz rozwoju oporności. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie leku z innymi lekami hamującymi aktywność P-gp i BCRP (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna) może zwiększyć wchłanianie i stężenie tenofowiru alafenamidu w osoczu krwi. Według danych z badań in vitro nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie tenofowiru alafenamidu z inhibitorem ksantynooksydazy (np. febuksostat) spowoduje zwiększenie ekspozycji systemowej na tenofowir in vivo.

Tenofowir alafenamid in vitro nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. In vivo nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A. Tenofowir alafenamid jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Rozkład tenofowiru alafenamidu w organizmie może być wpływany przez aktywność OATP1B1 i OATP1B3.

Inne interakcje

Tenofowir alafenamid in vitro nie jest inhibitorem ludzkiej urdynylofosfotransferazy glukuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Nie wiadomo, czy tenofowir alafenamid jest inhibitorem innych enzymów UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji niespecyficznego substratu UGT in vitro.

Interakcje między składnikami leku a potencjalnymi lekami współużywanymi przedstawiono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). Opisane interakcje lekowe obserwowano podczas badań przeprowadzonych z lekiem lub składnikami leku jako oddzielnymi lekami i/lub w kombinacji, albo są to potencjalne interakcje lekowe, które mogą wystąpić z lekiem.

Interakcje między składnikami leku a innymi lekami

Tabela 1

1 Jeśli podano dawki, są to dawki stosowane w badaniach klinicznych interakcji leków.

2 Jeśli są dostępne dane z badań interakcji leków.

3 Badanie przeprowadzone z użyciem tabletek o stałej dawce składających się z elwitagrawiru/kobicystatu/emtrycytabinu/tenofoviru alafenamidu.

4 Badanie przeprowadzone z tabletką kombinowaną zawierającą emtrycytabinę/rylpirywinę/tenofovir alafenamid.

5 Badanie przeprowadzone z użyciem emtrycytabiny/tenofoviru alafenamidu.

6 W tym badaniu emtrycytabinę/tenofovir alafenamid przyjmowano podczas posiłku.

7 Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki woksilaprewiru w dawce 100 mg w celu osiągnięcia oczekiwanego działania woksilaprewiru u pacjentów zakażonych HCV.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1

Lek nie zawsze jest skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV-1. Czas pojawienia się ochrony po rozpoczęciu przyjmowania leku nie jest znany.

Profilaktykę preekspozycyjną lekiem w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 należy stosować jako część kompleksowej strategii zapobiegania, zmniejszającej ryzyko zakażenia drogą płciową. Osobom należy regularnie udzielać porad dotyczących stosowania innych środków zapobiegających (np. regularne i poprawne stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1 partnera, regularne testowanie pod kątem chorób przenoszonych drogą płciową, które mogą sprzyjać transmisji HIV-1).

Nie potwierdzono jeszcze skuteczności leku w profilaktyce preekspozycyjnej zakażenia HIV-1 u dorosłych i młodzieży, którzy mają stosunki płciowe drogą pochwową (lub ich partnerów). Dane dotyczące skuteczności leku w profilaktyce preekspozycyjnej u transkobiet są ograniczone.

Ryzyko oporności przy niezdiagnozowanym zakażeniu HIV-1:

Lek należy stosować w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 wyłącznie u osób z potwierdzonym negatywnym wynikiem testu na HIV. Podczas stosowania leku w ramach profilaktyki preekspozycyjnej należy okresowo (np. co najmniej co 3 miesiące) potwierdzać negatywny status HIV za pomocą testu łączącego antygen i przeciwciało.

Talfatrex-E sam w sobie nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a mutacje oporności na HIV-1 pojawiały się u osób z niezdiagnozowanym zakażeniem HIV, które przyjmowały wyłącznie Talfatrex-E.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych odpowiadających ostrym zakażeniem HIV-1 i podejrzenia niedawnego (poniżej 1 miesiąca) zakażenia HIV-1 należy postępować zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi i stosować zatwierdzony lub dozwolony test diagnostyczny do wykrywania ostrego lub pierwotnego zakażenia HIV-1.

Znaczenie przestrzegania zaleceń

Skuteczność leku w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 jest ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń dotyczących jego przyjmowania, co potwierdzają mierzone stężenia leku we krwi. Osoby niezakażone HIV-1 należy regularnie konsultować w zakresie rygorystycznego przestrzegania zalecanego harmonogramu codziennego przyjmowania leku.

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B lub C.

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy poddawani są terapii przeciwwirusowej, mają zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Talfatrex-E u pacjentów z HIV i jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C nie są ustalone.

Przestanie leczenia lekiem Talfatrex-E u pacjentów z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) może być związane z ciężkim ostrym nasileniem przebiegu zapalenia wątroby. Pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV i zapaleniem wątroby typu B (HBV), którzy przestają przyjmować lek Talfatrex-E, należy dokładnie monitorować klinicznie i laboratoryjnie przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia. W razie potrzeby może być uzasadnione rozpoczęcie terapii przeciwko zapaleniu wątroby typu B, szczególnie u osób z postępującą chorobą wątroby lub z dojrzałym włóknieniem wątroby, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekom-pensacji wątroby.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku w profilaktyce preekspozycyjnej u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) nie są ustalone.

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Talfatrex-E nie zostały ustalone u pacjentów z istotnymi pierwotnymi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej (KAART), i należy ich monitorować zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną. W przypadku stwierdzenia oznak pogorszenia choroby wątroby należy rozważyć konieczność przerwania lub odstawienia leczenia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może występować przyrost masy ciała oraz wzrost stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli choroby i stylu życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody na wpływ leczenia w niektórych przypadkach, natomiast w odniesieniu do przyrostu masy ciała nie ma istotnych dowodów na związek z jakimkolwiek konkretnym leczeniem. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi powinno odbywać się zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. W razie potrzeby należy kontrolować zaburzenia metabolizmu lipidów.

Dysfunkcja mitochondrialna po narażeniu w okresie prenatalnym

Analogi nukleozydów powodują uszkodzenie mitochondriów w różnym stopniu, co jest szczególnie wyraźne przy stosowaniu stavudyyny, didanosyny i zidowudyny. Istnieją doniesienia o dysfunkcji mitochondrialnej u niemowląt HIV-negatywnych, które były narażone na analogi nukleozydowe w okresie prenatalnym i/lub poporodowym; dotyczą one głównie terapii schematami zawierającymi zidowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipazemia). Te niepożądane zjawiska były zazwyczaj tymczasowe. Rzadko zgłaszano późne zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są tymczasowe czy trwałe. Każde dziecko, które było narażone na analogi nukleozydów i nukleotydów w okresie prenatalnym, powinno zostać poddane badaniu klinicznemu i laboratoryjnemu w celu wykrycia ewentualnej dysfunkcji mitochondrialnej w przypadku wystąpienia odpowiednich objawów neurologicznych. Wyniki te nie wpływają na obowiązujące krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia przeciwwirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania poziomej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia kombinowanej terapii przeciwwirusowej (combination antiretroviral therapy – CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe mikroorganizmy oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje obserwowano typowo w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykładami mogą być retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie.

Zgłaszano również, że zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) mogą również występować w ramach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od początku leczenia do wystąpienia tych zjawisk był różny, a mogą one występować wiele miesięcy po rozpoczęciu terapii.

Pacjenci z HIV-1 z ukrytymi mutacjami

Należy unikać stosowania leku u pacjentów, którzy byli już leczeni lekami przeciwwirusowymi, z wirusami HIV-I posiadającymi mutację K65R.

Terapia trzema nukleozydami

Zgłaszano przypadki wysokiej częstości niepowodzenia leczenia wirusologicznego i wczesnego pojawienia się oporności, gdy tenofovir disoproxil był stosowany w połączeniu z lamiwudyną i abakavirowym, a także z lamiwudyną i didanosyną w trybie jednorazowego dawkowania dziennego. Dlatego te same problemy mogą występować, gdy Talfatrex-E jest stosowany z trzecim analogiem nukleozydowym.

Infekcje oportunistyczne

U pacjentów otrzymujących Talfatrex-E lub inną terapię przeciwwirusową może nadal występować rozwój infekcji oportunistycznych i innych powikłań zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

Osteonekroza

Chociaż etiologia jest uważana za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożycie alkoholu, ciężkie osłabienie odporności, wysoka wartość wskaźnika masy ciała), przypadki osteonekrozy obserwowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym HIV i/lub po długotrwałym CART. Pacjentom należy poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Nefrotoksyczność

Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek i bliższej nerkowej tubulopatii, przy stosowaniu leków zawierających tenofovir alafenamid.

Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności związanego z chronicznym wpływem niskiego stężenia tenofoviru w wyniku stosowania tenofoviru alafenamidu.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem lub na początku leczenia lekiem należy ocenić funkcję nerek i monitorować ją podczas terapii w miarę potrzeb klinicznych. U pacjentów, u których rozwija się klinicznie istotne pogorszenie funkcji nerek lub oznaki bliższej nerkowej tubulopatii, należy rozważyć odstawienie leku.

Pacjenci z terminalnym stadium choroby nerek na przewlekłej hemodializie

Zazwyczaj należy unikać stosowania leku, jednak można go stosować dorosłym z terminalnym stadium choroby nerek (szacowana CrCl <15 ml/min) na przewlekłej hemodializie, jeśli potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W badaniu emtrycytabiny + tenofoviru alafenamidu w połączeniu z elwitewirą + kobicystatem w postaci kombinowanej tabletki o stałej dawce (E/C/F/TAF) u dorosłych zakażonych HIV-1 z terminalnym stadium choroby nerek (szacowana CrCl <15 ml/min) na przewlekłej hemodializie skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, ale ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Chociaż nie stwierdzono nowych problemów z bezpieczeństwem, skutki zwiększonej ekspozycji na emtrycytabinę pozostają nieokreślone.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Talfatrex–E nie należy stosować jednocześnie z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. karbamazepiną, okskarbazepiną, fenobarbitalą i fenytoiną), lekami przeciwgruźliczymi (np. ryfampicyną, ryfabutyne, ryfapentyną), dziurawcem zwyczajnym oraz inhibitorami proteazy HIV innymi niż atazanawir, lopinawir i darunawir.

Talfatrex–E nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi tenofovir alafenamid, tenofovir disoproxil, emtrycytabinę, lamiwudynę lub adefovir dipiwoksył.

Ostrzeżenie dotyczące składników pomocniczych.

Lek zawiera 40 mg sodu na 1 tabletkę. Należy to uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety z ograniczeniem spożycia sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań stosowania Talfatrex–E i jego składników u kobiet w ciąży. Brakuje lub są ograniczone dane (mniej niż 300 wyników ciąży) dotyczące stosowania tenofoviru alafenamidu u kobiet w ciąży. Jednak duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 zidentyfikowanych wyników) wskazuje na brak wad wrodzonych lub toksyczności dla embrionu/noworodka związanego z emtrycytabiną.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ emtrycytabiny na parametry płodności, ciąży, rozwoju płodu, porodu lub rozwoju poporodowego. Badania tenofoviru alafenamidu na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciąży lub rozwoju płodu.

Talfatrex–E może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy tenofovir alafenamid przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że tenofovir alafenamid przenika do mleka. Emtrycytabina przenika do mleka matki.

Brakuje wystarczających informacji o wpływie emtrycytabiny i tenofoviru na noworodki/niemowlęta. Dlatego Talfatrex–E nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Aby uniknąć przekazania HIV dziecku, kobietom żyjącym z HIV zaleca się nie karmić niemowląt piersią.

Płodność.

Nie ma danych dotyczących wpływu leku na zdolność do rozrodu u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ emtrycytabiny i tenofoviru alafenamidu na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi innych urządzeń.

Pacjentów należy poinformować, że możliwe jest zawroty głowy podczas leczenia emtrycytabiną i tenofovirom alafenamidem.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i u dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg: leczenie powinien przepisać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Talfatrex-E należy stosować zgodnie z tabelą 2.

Dawka leku Talfatrex-E w zależności od trzeciego leku w schemacie leczenia HIV.

Tabela 2

Profilaktyka preekspozycyjna HIV u mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami, w tym u nastolatków (o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg)

Jedna tabletka 200/25 mg raz dziennie.

Przepущone dawki

Jeśli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki leku i od zaplanowanego czasu przyjęcia minęło nie więcej niż 18 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek i kontynuować przyjmowanie zgodnie z normalnym harmonogramem. Jeśli pacjent przegapił przyjęcie kolejnej dawki leku i od zaplanowanego czasu przyjęcia minęło więcej niż 18 godzin, czyli prawie nadszedł czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, lecz kontynuować przyjmowanie leku w normalnym trybie.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku, należy przyjąć kolejną tabletkę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku.

Upośledzenie funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki leku u dorosłych i u nastolatków (w wieku od 12 roku życia i o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg) z oszacowanym kliremsem kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min. Leczenie lekiem należy przerwać u pacjentów, u których oszacowana wartość CrCl spadnie poniżej 30 ml/min podczas leczenia.

Nie jest wymagana korekta dawki leku Talfatrex–E u dorosłych z nereką w stadium końcowym (szacowane CrCl <15 ml/min) poddawanych przewlekłemu hemodializowaniu; jednak leczenie lekiem należy zazwyczaj unikać, choć można go stosować tym pacjentom, jeśli korzyść potencjalna przewyższa ryzyko potencjalne. W dni dializy lek należy przyjmować po zakończeniu leczenia hemodializą.

Nie zaleca się stosowania Talfatrex–E u pacjentów z oszacowanym CrCl ≥ 15 ml/min i <30 ml/min lub <15 ml/min, którzy nie są poddawani przewlekłemu hemodializowaniu, ponieważ bezpieczeństwo leku nie zostało ustalone w tych grupach populacji.

Brak danych dotyczących stosowania u dzieci w wieku do 18 roku życia z nereką w stadium końcowym.

Upośledzenie funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby.

Kobiety

Skuteczność leku w profilaktyce preekspozycyjnej u dorosłych kobiet i nastolatek kobiet, które mają stosunki płciowe drogą pochwową (lub ich partnerów), nie została dotychczas ustalona.

Sposób stosowania

Lek należy przyjmować doustnie raz dziennie, z posiłkiem lub bez. Tabletki powlekane powłoką filmową nie powinny być żwane ani rozdrabniane ze względu na gorzki smak.

Pacjentom, którzy nie mogą połknąć tabletki w całości, można podzielić tabletkę na pół i połknąć obie połówki jedną po drugiej, zapewniając natychmiastowe przyjęcie pełnej dawki.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Talfatrex–E u dzieci w wieku do 12 lat lub o masie ciała do 35 kg nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania polega na ogólnych środkach wspomagających, w tym monitorowaniu wskaźników życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

Emtrycytabinę można usuwać za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w ciągu trzech godzin dializy, rozpoczynając 1,5 godziny po przyjęciu emtrycytabiny. Tenofovir jest skutecznie usuwany przez hemodializę z współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofovir są usuwane przez dializę peritonealną.

Niepożądane działania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Leczenie zakażenia HIV-1. Ocena niepożądanych działań oparta jest na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych ze wszystkich badań fazy 2 i 3, w których pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali leki zawierające emtrycytabinę i tenofovir alafenamid, oraz na doświadczeniu z okresu pogwarancyjnego. W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej najbardziej powszechnie zgłaszane niepożądane działania podczas leczenia emtrycytabiną i tenofovir alafenamidem w połączeniu z elwitagrawirem i kobicystatem w postaci kombinowanej tabletu o stałej dawce (elwitagrawir 150 mg/kobicystam 150 mg/emtrycytabina 200 mg/tenofovir alafenamid 10 mg, E/C/F/TAF) przez 144 tygodnie to biegunka (7%), nudności (11%) oraz ból głowy (6%).

Profilaktyka preekspozycyjna (PrEP): w podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach (GS-US-412-2055) trwających 96 tygodni, w których uczestniczyło 5387 niezakażonych HIV-1 osób, mężczyzn cis i kobiet trans, mających stosunki seksualne z mężczyznami, nie stwierdzono nowych niepożądanych działań po zastosowaniu emtrycytabiny/tenofoviru alafenamidu fumaranu ani emtrycytabiny/tenofoviru disoproxilu fumaranu (FTC/TDF) przyjmowanych raz dziennie w celu prewencji preekspozycyjnej zakażenia HIV-1. Najczęstszymi niepożądanymi działaniami u uczestników otrzymujących emtrycytabinę/tenofovir alafenamid fumaran były biegunka (5%), nudności (4%), ból głowy i zmęczenie (po 2%). Wpływ na biomarkery chorób nerek i kości był podobny do obserwowanego podczas leczenia zakażenia HIV-1 emtrycytabiną/tenofovir alafenamidem fumaranem. Nie stwierdzono dodatkowych niepożądanych działań emtrycytabiny/tenofoviru alafenamidu fumaranu od tygodnia 96. do 144. u uczestników leczonych otwarcie.

Zestawiona tabela niepożądanych działań

Niepożądane działania w tabeli wymienione są według klas narządów i częstości występowania.

Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10) oraz rzadko (≥ 1/1000 do <1/100).

Wykaz niepożądanych działań 1

1 Z wyjątkiem obrzęku naczyniowego3, anemii i pokrzywki (patrz przypisy 2, 3 i 4), wszystkie działania niepożądane zostały wykryte podczas badań klinicznych leków zawierających F/TAF. Częstość występowania została uzyskana z badań klinicznych III fazy E/C/F/TAF u 866 dorosłych pacjentów nieleczonych przez 144 tygodnie leczenia (GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111).

2 To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych leków zawierających F/TAF, ale zostało wykryte podczas badań klinicznych lub postmarketingowego doświadczenia z emtrycytabinem stosowanym z innymi lekami przeciwwirusowymi.

3 To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas obserwacji postmarketingowych leków zawierających emtrycytabin.

4 To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas obserwacji postmarketingowych leków zawierających tenofovir alafenamid.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim upośledzeniem odporności w momencie rozpoczęcia terapii kombinowanej przeciwwirusowej może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub utrzymujące się patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas rozpoczęcia przyjmowania leku jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nekroza kości.

Przypadki martwicy kości obserwowano u pacjentów z czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub stosujących przez długi czas terapię kombinowaną przeciwwirusową (CART). Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana.

Zmiany w badaniach laboratoryjnych lipidów.

W badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych obserwowano wzrost parametrów lipidów na czczo, całkowitego cholesterolu, bezpośredniego cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów w 144 tygodniu, zarówno w grupach leczonych tenofowirem alafenamidem fumaranem, jak i tenofowirem disoproksylem fumaranem, w porównaniu z poziomem wyjściowym. Średni wzrost tych parametrów w porównaniu z poziomem wyjściowym był wyższy w grupie E/C/F/TAF niż w grupie elwitigrawir 150 mg/kobycystat 150 mg/emtrycytabin 200 mg/tenofowir disoproksyl (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) w 144 tygodniu (p < 0,001 dla różnicy między grupami leczenia dla całkowitego cholesterolu na czczo, bezpośredniego cholesterolu LDL i HDL oraz trójglicerydów). Mediana (Q1, Q3) zmiany stosunku całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL w porównaniu z poziomem wyjściowym w 144 tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3, 0,7) w grupie E/C/F/TAF i 0,1 (-0,4, 0,6) w grupie E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczenia).

W badaniu u pacjentów z supresją wirusologiczną, którzy przeszli z emtrycytabinu/tenofowiru disoproksylu fumaranu na emtrycytabin/tenofowir alafenamid przy zachowaniu trzeciego leku przeciwwirusowego (badanie GS-US-311-1089), obserwowano wzrost parametrów lipidów na czczo, całkowitego cholesterolu, bezpośredniego cholesterolu LDL i trójglicerydów w grupie emtrycytabin/tenofowir alafenamid w porównaniu z niewielkimi zmianami w grupie emtrycytabin/tenofowir disoproxyl fumaran (p ≤ 0,009 dla różnicy między grupami w zmianach w porównaniu z poziomem wyjściowym). W porównaniu z poziomem wyjściowym średnie wartości cholesterolu HDL i glukozy na czczo oraz stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL na czczo w obu grupach w 96 tygodniu leczenia zmieniły się niewielkie. Żadna z tych zmian nie była uważana za klinicznie istotną.

W badaniu dorosłych pacjentów z supresją wirusologiczną, którzy przeszli z abakawiru/lamiwudyny na emtrycytabin/tenofowir alafenamid przy zachowaniu trzeciego leku przeciwwirusowego (badanie GS-US-311-1717), obserwowano minimalne zmiany parametrów lipidowych.

Zaburzenia metaboliczne.

Masa ciała, poziom lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej.

Populacja pediatryczna.

Bezpieczeństwo emtrycytabinu i tenofowiru alafenamidu oceniano przez 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym zakażeni HIV-1 pacjenci pediatryczni w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywali emtrycytabin i tenofowir alafenamid w połączeniu z elwitigrawirem i kobycystatem w postaci tabletki kombinowanej o stałej dawce. Profil bezpieczeństwa emtrycytabinu i tenofowiru alafenamidu w połączeniu z elwitigrawirem i kobycystatem u 50 pacjentów w wieku nastoletnim odpowiadał profilowi bezpieczeństwa u dorosłych.

Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Bezpieczeństwo emtrycytabinu i tenofowiru alafenamidu oceniano przez 144 tygodnie w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym wzięło udział 248 pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych (n = 6) lub wirusologicznie stłumionych (n = 242) z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej wg Cockcrofta-Gaulta [eGFRCG]: 30-69 ml/min), którzy otrzymywali emtrycytabin i tenofowir alafenamid w połączeniu z elwitigrawirem i kobycystatem w postaci stałej kombinacji. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do profilu u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Bezpieczeństwo emtrycytabinu i tenofowiru alafenamidu oceniano przez 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym z jedną grupą (GS-US-292-1825), w którym wzięło udział 55 wirusologicznie stłumionych pacjentów zakażonych HIV-1 z zaawansowaną niewydolnością nerek (eGFRCG < 15 ml/min) poddawanych przewlekłej dializie, którzy otrzymywali emtrycytabin i tenofowir alafenamid w połączeniu z elwitigrawirem i kobycystatem w postaci tabletki kombinowanej o stałej dawce. Nie wykryto nowych problemów bezpieczeństwa u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek poddawanych przewlekłej dializie, którzy otrzymywali emtrycytabin i tenofowir alafenamid w połączeniu z elwitigrawirem i kobycystatem w postaci tabletki kombinowanej o stałej dawce.

Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV.

Bezpieczeństwo emtrycytabinu i tenofowiru alafenamidu w połączeniu z elwitigrawirem i kobycystatem w postaci tabletki kombinowanej o stałej dawce (elwitigrawir/kobycystat/emtrycytabin/tenofowir alafenamid [E/C/F/TAF]) oceniano u 72 pacjentów z współistniejącym HIV/HBV, którzy otrzymywali leczenie na HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, w którym pacjentów przesunięto z innego trybu leczenia przeciwwirusowego (który obejmował tenofowir disoproxyl fumaran [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF. Na podstawie tych ograniczonych danych profil bezpieczeństwa emtrycytabinu i tenofowiru alafenamidu w połączeniu z elwitigrawirem i kobycystatem w postaci tabletki kombinowanej o stałej dawce u pacjentów z współistniejącą infekcją HIV/HBV był podobny do profilu u pacjentów z monoinfekcją HIV-1.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua oraz do firmy TOV „Makleods Farmaceutykals Limityd”, ul. Zdolbunivska 7D, 02081, Kijów, tel./faks: (044) 574-42-94, e-mail: [email protected].

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w butelce, 1 butelka w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Makleods Farmaceutykals Limityd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhymaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.