ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Talforotex-E (Talfatrax-E)

Composizione:

principi attivi: emtricitabina, tenofovir alafenamide fumarato;

1 compressa da 200 mg/25 mg contiene:

emtricitabina 200 mg; tenofovir alafenamide fumarato equivalente a tenofovir alafenamide 25 mg;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato,

rivestimento Opadry White 03F580097: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma ovale, rivestite con film, con incisione «J 57» su un lato e liscie sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico; agenti antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R17.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d’azione

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa (NRTI) e un analogo nucleosidico della 2'-desossicitidina. L'emtricitabina viene fosforilata dagli enzimi cellulari formando emtricitabina trifosfato. L'emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV incorporandosi nel DNA virale mediante la trascrittasi inversa dell'HIV (RT), causando l'interruzione della catena del DNA virale. L'emtricitabina è attiva contro HIV-1, HIV-2 ed epatite B.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (NtRTI) e un profarmaco fosfonamidico del tenofovir (analog del 2'-desossiadenosina monofosfato). Il tenofovir alafenamide penetra nelle cellule e, grazie alla maggiore stabilità plasmatica e all'attivazione intracellulare tramite idrolisi da parte della catepsina A, risulta più efficace rispetto al tenofovir disoproxil fumarato nel raggiungere concentrazioni di tenofovir nei monociti del sangue periferico (PBMCs). Il tenofovir intracellulare viene successivamente fosforilato al suo metabolita farmacologicamente attivo, il tenofovir difosfato. Il tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV incorporandosi nel DNA virale tramite la RT dell'HIV, causando l'interruzione della catena del DNA.

Il tenofovir è attivo contro HIV-1, HIV-2 e HBV.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'emtricitabina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, con concentrazioni plasmatiche di picco raggiunte entro 1-2 ore dall'assunzione della dose. Dopo somministrazione orale ripetuta di emtricitabina (media ± DS), la concentrazione plasmatica di picco allo stato stazionario (C_max) era di 1,8 ± 0,7 mcg/ml e l'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma sanguigno nell'intervallo di 24 ore (AUC) era di 10,0 ± 3,1 mcg•h/ml. La concentrazione plasmatica media allo stato stazionario a 24 ore dall'assunzione della dose era uguale o superiore alla media del valore IC90 in vitro per l'attività contro HIV-1. L'impatto sistemico dell'emtricitabina non variava quando assunta con cibo.

Nei volontari sani, dopo assunzione con cibo, le concentrazioni plasmatiche di picco di tenofovir alafenamide somministrato come F/TAF (25 mg) o E/C/F/TAF (10 mg) sono state osservate circa 1 ora dopo la dose. I valori medi di C_max e AUC_last (media ± DS) dopo una dose singola orale di tenofovir alafenamide in Emtricitabina + Tenofovir assunta con cibo erano rispettivamente 0,21 ± 0,13 mcg/ml e 0,25 ± 0,11 mcg•h/ml. I valori medi di C_max e AUC_last dopo una dose singola di 10 mg di tenofovir alafenamide somministrata in E/C/F/TAF erano rispettivamente 0,21 ± 0,10 mcg/ml e 0,25 ± 0,08 mcg•h/ml.

Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione di tenofovir alafenamide con un pasto ricco di grassi (~800 kcal, 50% grassi) ha determinato una riduzione della C_max di tenofovir alafenamide (15-37%) e un aumento dell'AUC_last (17-77%).

Distribuzione

Il legame dell'emtricitabina alle proteine plasmatiche in vitro era < 4% e non dipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 a 200 mcg/ml. Il rapporto medio concentrazione plasmatica/sangue è di circa 1,0, mentre il rapporto medio concentrazione nel liquido seminale/concentrazione plasmatica è di circa 4,0. Il legame del tenofovir alle proteine plasmatiche in vitro è < 0,7% e non dipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,01 a 25 mcg/ml. Il legame ex vivo del tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni prelevati durante studi clinici era di circa l'80%.

Metabolismo

Studi in vitro indicano che l'emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP umani.

Dopo somministrazione di [14C]-emtricitabina, il recupero totale della dose è stato raggiunto nelle urine (~86%) e nelle feci (~14%). Il 13% della dose è stato escreto nelle urine come tre metaboliti previsti. La biotrasformazione dell'emtricitabina comprende l'ossidazione della porzione tiolica con formazione di diastereomeri solfossidi 3' (~9% della dose) e la coniugazione con acido glucuronico formando il 2'-O-glucuronide (~4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Il metabolismo è la via principale di eliminazione del tenofovir alafenamide nell'uomo, rappresentando > 80% della dose orale. Studi in vitro hanno mostrato che il tenofovir alafenamide viene metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti e dalla catepsina A nei monociti del sangue periferico (inclusi linfociti e altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi; nonché dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo, il tenofovir alafenamide viene idrolizzato all'interno delle cellule a tenofovir (metabolita principale), che viene poi fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato. Negli studi clinici sull'uomo, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide (assunta con emtricitabina, elvitegravir e cobicistat) ha determinato un aumento di 4 volte della concentrazione di tenofovir difosfato nei monociti del sangue periferico e una riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir rispetto al tenofovir disoproxil fumarato (assunto con emtricitabina, elvitegravir e cobicistat).

In vitro, il tenofovir alafenamide non viene metabolizzato dai CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Il tenofovir alafenamide è minimamente metabolizzato dal CYP3A4. Quando somministrato con efavirenz, moderato induttore del CYP3A, l'esposizione al tenofovir alafenamide non è significativamente cambiata. Dopo somministrazione di tenofovir alafenamide, la radioattività plasmatica [14C] ha mostrato un profilo dipendente dal tempo, con tenofovir alafenamide come forma predominante nelle prime ore e acido urico nel periodo successivo.

Eliminazione

L'emtricitabina viene principalmente eliminata dai reni (circa l'86%) e circa il 14% con le feci. Il 13% della dose di emtricitabina è stato identificato nelle urine come tre metaboliti. La clearance sistemica media dell'emtricitabina è di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione dell'emtricitabina è di circa 10 ore.

L'eliminazione renale del tenofovir alafenamide inalterato è un percorso trascurabile, con <1% della dose escreto nelle urine. Il tenofovir alafenamide viene principalmente eliminato dopo il suo metabolismo a tenofovir. Il tenofovir alafenamide e il tenofovir hanno un'emivita media plasmatica rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Il tenofovir viene eliminato dai reni sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica in base all'età, sesso o appartenenza etnica.

Popolazione pediatrica

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) osservate in 24 bambini di età compresa tra 12 e <18 anni, che assumevano emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat, sono risultate simili a quelle osservate negli adulti non trattati.

Insufficienza renale

Nello studio di Fase 1 con tenofovir alafenamide, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del tenofovir alafenamide o del tenofovir tra soggetti sani e pazienti con grave compromissione renale (CrCl stimato ≥15 ml/min e <30 ml/min). In uno studio separato di Fase 1 dedicato all'emtricitabina, l'esposizione sistemica media all'emtricitabina era più elevata nei pazienti con grave insufficienza renale (CrCl stimato <30 ml/min) (33,7 mcg•h/ml) rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (11,8 mcg•h/ml). La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide nei pazienti con grave insufficienza renale (CrCl stimato ≥15 ml/min e <30 ml/min) non è stata stabilita.

L'esposizione a emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CrCl stimato <15 ml/min) in emodialisi cronica, che assumevano emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata (F/TAF) nello studio GS-US-292-1825, è risultata significativamente più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del tenofovir alafenamide nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi cronica che assumevano emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa.

Dati farmacocinetici su emtricitabina e tenofovir alafenamide nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CrCl stimato <15 ml/min) non in emodialisi cronica sono mancanti. La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in questi pazienti non è stata stabilita.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica; tuttavia, poiché l'emtricitabina non subisce un significativo metabolismo epatico, l'impatto dell'insufficienza epatica dovrebbe essere limitato.

Non sono state osservate modifiche clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e tenofovir sono più basse rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica. Tuttavia, correggendo per il legame proteico, le concentrazioni plasmatiche libere (non legate) di tenofovir alafenamide sono simili in caso di grave insufficienza epatica e normale funzionalità epatica.

Co-infezione da virus dell'epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata completamente studiata nei pazienti con co-infezione da HBV e/o HCV.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione da HIV-1

Il medicinale Talforotex-E deve essere somministrato in terapia antiretrovirale combinata per il trattamento degli adulti e degli adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo non inferiore a 35 kg) infetti da HIV-1.

Profilassi pre-esposizione

Il medicinale Talforotex-E è indicato per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 per via sessuale negli uomini a rischio che hanno rapporti sessuali con uomini, inclusi gli adolescenti (con peso corporeo non inferiore a 35 kg).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Utilizzo per la profilassi pre-esposizione in soggetti con status sierologico per HIV-1 sconosciuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente a medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Emtricitabina

Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno dimostrato che il potenziale di interazioni mediate dal CYP con emtricitabina è basso. La somministrazione concomitante di emtricitabina con medicinali che vengono eliminati attraverso la secrezione tubulare attiva può portare ad un aumento della concentrazione di emtricitabina e/o dei medicinali somministrati contemporaneamente. I medicinali che riducono la funzionalità renale possono aumentare la concentrazione di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide

Il tenofovir alafenamide è trasportato dalla glicoproteina P (P-gp) e dalla proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). I medicinali che influenzano fortemente l'attività di P-gp e BCRP possono causare variazioni nell'assorbimento del tenofovir alafenamide. Si prevede che i medicinali che sono induttori di P-gp (ad esempio, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) riducano l'assorbimento del tenofovir alafenamide, portando a una riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con conseguente perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza. Si prevede che la somministrazione concomitante del medicinale con altri medicinali che inibiscono l'attività di P-gp e BCRP (ad esempio, cobicistat, ritonavir, ciclosporina) possa aumentare l'assorbimento e la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Secondo dati in vitro, non si prevede che la somministrazione concomitante di tenofovir alafenamide con inibitori della xantina ossidasi (ad esempio, febuxostat) porti ad un aumento dell'esposizione sistemica al tenofovir in vivo.

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore né un induttore di CYP3A in vivo. Il tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione sistemica del tenofovir alafenamide può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Altre interazioni

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore della UDP-glucuronosiltransferasi umana (UGT) 1A1 in vitro. Non è noto se il tenofovir alafenamide inibisca altri enzimi UGT. L'emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronizzazione di un substrato non specifico di UGT in vitro.

L'interazione tra i componenti del medicinale e i potenziali medicinali concomitanti è riportata nella tabella 1 (l'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l'assenza di variazione con «↔»). Le interazioni farmacologiche descritte sono state osservate negli studi condotti con il medicinale o con i suoi componenti somministrati singolarmente o in combinazione, oppure sono potenziali interazioni farmacologiche che potrebbero verificarsi con il medicinale.

Interazione tra i componenti del medicinale e altri medicinali

Tabella 1

Medicinali per indicazione terapeutica 1	Influenza sul livello di concentrazione dei medicinali. Valore medio della variazione percentuale dell'AUC, Cmax, Cmin2	Raccomandazione riguardo all'uso concomitante con il medicinale
AGENTI ANTI-INFETTIVI
Agenti antifungini
Chetoconazolo Itraconazolo	L'interazione non è stata studiata con nessuno dei componenti del medicinale. Si prevede che l'uso concomitante di chetoconazolo e itraconazolo, potenti inibitori della P-gp, porti a un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.	La dose raccomandata del medicinale è di 200/10 mg una volta al giorno.
Fluconazolo Isavuconazolo	L'interazione non è stata studiata con nessuno dei componenti del medicinale. L'uso concomitante di fluconazolo o isavuconazolo potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.	La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
Agenti antimicobatterici
Rifabutina Rifampicina Rifapentina	L'interazione non è stata studiata con nessuno dei componenti del medicinale. L'uso concomitante di rifampicina, rifabutina e rifapentina, induttori della P-gp, potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante del medicinale con rifabutina, rifampicina o rifapentina.
Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'epatite C
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno) 3	Ledipasvir: AUC: ↑ 79 % Cmax: ↑ 65 % Cmin: ↑ 93 % Sofosbuvir: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 29 % Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di ledipasvir o sofosbuvir. La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno) 4	Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di ledipasvir o sofosbuvir. La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/velpatasvir (100 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Sofosbuvir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↔ Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48 % Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58 % Velpatasvir: AUC: ↑ 50 % Cmax: ↑ 30 % Cmin: ↑ 60 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/ 100 mg/100 mg+100 mg una volta al giorno)7/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 27 % Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 43 % Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46 % Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 171 % Cmin: ↑ 350 % Cmax: ↑ 92 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21 %
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/ 100 mg/100 mg+100 mg una volta al giorno)7/emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)4	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 52 % Cmax: ↑ 32 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi dell'HIV
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 75 % Cmax: ↑ 80 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata del medicinale è di 200/10 mg una volta al giorno.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 91 % Cmax: ↑ 77 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata del medicinale è di 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/cobicistat (800/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)5	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 224 % Cmax: ↑ 216 % Cmin: ↑ 221 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata del medicinale è di 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/ritonavir (800/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 105 % Cmax: ↑ 142 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata del medicinale è di 200/10 mg una volta al giorno.
Lopinavir/ritonavir (800/200 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 47 % Cmax: ↑ 119 % Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata del medicinale è di 200/10 mg una volta al giorno.
Tipranavir/ritonavir	L'interazione con nessuno dei componenti del medicinale è stata studiata. Tipranavir/ritonavir induce la P-gp. Si prevede che l'esposizione al tenofovir alafenamide diminuisca quando somministrato in combinazione con tipranavir/ritonavir.	Non è raccomandato l'uso concomitante.
Altri inibitori della proteasi	L'effetto è sconosciuto.	Non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulla dose per l'uso concomitante con altri inibitori della proteasi.
Altri farmaci antiretrovirali per l'HIV
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata del medicinale è di 200/25 mg una volta al giorno.
Rilpivirina (25 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	La dose raccomandata del medicinale è di 200/25 mg una volta al giorno.
Efavirenz (600 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (40 mg una volta al giorno)4	Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 14 % Cmax: ↓ 22 %	La dose raccomandata del medicinale è di 200/25 mg una volta al giorno.
Maraviroc Nevaripina Raltegravir	L'interazione con nessuno dei componenti del medicinale è stata studiata. Si prevede che maraviroc, nevaripina o raltegravir non influiscano sull'esposizione al tenofovir alafenamide né sui percorsi metabolici ed escrezione rilevanti per maraviroc, nevaripina o raltegravir.	La dose raccomandata del medicinale è di 200/25 mg una volta al giorno.
AGENTI ANTICONVULSIVANTI
Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoina	L'interazione con nessuno dei componenti del medicinale è stata studiata. L'uso concomitante di oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina, induttori della P-gp, potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante del medicinale con oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina.
Carbamazepina (titolata da 100 mg a 300 mg due volte al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200 mg/25 mg una volta al giorno) 5,6	Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 55 % Cmax: ↓ 57 % L'uso concomitante di carbamazepina, un induttore della P-gp, riduce la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante.
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↑ 9 % Cmax: ↑ 14 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di sertralina. La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
PREPARAZIONI A BASE DI PIANTE
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	L'interazione non è stata studiata con nessuno dei componenti del medicinale. L'uso concomitante di erba di San Giovanni, un induttore della P-gp, potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante del medicinale con erba di San Giovanni.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina	L'interazione non è stata studiata con nessuno dei componenti del medicinale. Si prevede che l'uso concomitante di ciclosporina, un potente inibitore della P-gp, porti a un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.	La dose raccomandata del medicinale è di 200/10 mg una volta al giorno.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno), etinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg una volta al giorno)5	Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etinilestradiolo: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di norgestimato/etinilestradiolo. La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
SERENANTI/INDUCENTI DEL SONNO
Midazolam orale (dose singola di 2,5 mg), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di midazolam. La dose del medicinale deve essere prescritta in base alla terapia antiretrovirale concomitante.
Midazolam per via endovenosa (dose singola di 1 mg), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)	Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

1 Se le dosi sono indicate, si tratta delle dosi utilizzate negli studi clinici di interazione tra farmaci.

2 Se sono disponibili dati dagli studi di interazione tra farmaci.

3 Studio condotto con la compressa combinata a dose fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide.

4 Studio condotto con la compressa combinata di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.

5 Studio condotto con emtricitabina/tenofovir alafenamide.

6 In questo studio, emtricitabina/tenofovir alafenamide è stata assunta durante il pasto.

7 Studio condotto con l’aggiunta di una dose di voxilaprevir 100 mg per ottenere l’effetto atteso di voxilaprevir in pazienti infettati da VHC.

Caratteristiche di impiego.

Strategia generale per la prevenzione dell'infezione da HIV-1

Il medicinale non è sempre efficace per prevenire l'infezione da HIV-1. Il tempo necessario per raggiungere la protezione dopo l'inizio del trattamento non è noto.

La profilassi pre-esposizione con questo medicinale per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 deve essere utilizzata come parte di una strategia di prevenzione integrata per ridurre il rischio di trasmissione sessuale. Ai singoli soggetti devono essere regolarmente fornite consulenze riguardo all'uso di altre misure preventive (ad esempio, l'uso costante e corretto del preservativo, la conoscenza dello stato HIV-1 del partner, il test regolare per le infezioni trasmesse sessualmente che possono favorire la trasmissione dell'HIV-1).

L'efficacia del medicinale per la profilassi pre-esposizione dell'infezione da HIV in adulti e adolescenti che hanno rapporti sessuali vaginali (o i loro partner) non è ancora stata stabilita. I dati sull'efficacia del medicinale per la profilassi pre-esposizione nelle donne transgender sono limitati.

Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non diagnosticata:

Il medicinale deve essere utilizzato per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 solo in soggetti con stato HIV-negativo confermato. Lo stato HIV-negativo deve essere periodicamente confermato (ad esempio, almeno ogni 3 mesi) mediante un test combinato antigeno/anticorpo durante l'assunzione del medicinale per la profilassi pre-esposizione.

Talforotex-E da solo non costituisce un regime terapeutico completo per l'HIV-1 e sono state osservate mutazioni di resistenza all'HIV-1 in soggetti con infezione da HIV non diagnosticata che assumono solo Talforotex-E.

In caso di sintomi clinici compatibili con un'infezione acuta da HIV-1 e sospetto di infezione recente (meno di 1 mese), si devono seguire le raccomandazioni cliniche locali e utilizzare un test approvato o autorizzato per la diagnosi di infezione acuta o primaria da HIV-1.

Importanza dell'aderenza

L'efficacia del medicinale nel ridurre il rischio di infezione da HIV-1 è strettamente correlata all'aderenza all'assunzione del medicinale, come dimostrato dai livelli misurabili del farmaco nel sangue. I soggetti non infetti da HIV-1 devono essere regolarmente consigliati riguardo all'importanza di un'aderenza rigorosa al programma raccomandato di assunzione giornaliera del medicinale.

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B o C.

I pazienti con epatite cronica B o C in trattamento con terapia antiretrovirale hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Talforotex-E nei pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite C non sono state stabilite.

L'interruzione del trattamento con Talforotex-E in pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell'epatite B (HBV) può essere associata a un peggioramento epatico acuto grave. I pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV che interrompono il trattamento con Talforotex-E devono essere sottoposti a un monitoraggio attento, clinico e di laboratorio, almeno per alcuni mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se necessario, può essere indicato l'inizio di una terapia antivirale per l'epatite B, specialmente nei soggetti con malattia epatica progressiva o cirrosi, poiché il peggioramento dell'epatite dopo il trattamento può portare a una scompenso epatico.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale per la profilassi pre-esposizione in soggetti infettati dall'epatite B (HBV) o C (HCV) non sono state stabilite.

Malattie epatiche

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Talforotex-E non sono state stabilite nei pazienti con gravi alterazioni epatiche preesistenti.

I pazienti con precedenti alterazioni della funzione epatica, compreso l'epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di anomalie epatiche durante la terapia antiretrovirale combinata (TARV) e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se vi sono segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente o sospendere definitivamente il trattamento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi sono evidenze di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo non ci sono prove solide legate a un trattamento specifico. Per il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue si fa riferimento alle raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. In caso di necessità clinica, i disturbi del metabolismo lipidico devono essere controllati.

Disfunzione mitocondriale da esposizione intrauterina

Gli analoghi nucleosidici possono causare un danno mitocondriale di grado variabile, più pronunciato con l'uso di stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale; la maggior parte riguarda trattamenti con regimi contenenti zidovudina. Gli effetti avversi principali riportati sono stati alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipazemia). Tali effetti indesiderati sono generalmente temporanei. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Attualmente non è noto se tali disturbi neurologici siano temporanei o permanenti. Ogni bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici in utero deve essere sottoposto a valutazione clinica e di laboratorio per una possibile disfunzione mitocondriale in caso di sintomi neurologici appropriati. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARV) può insorgere una reazione infiammatoria a microrganismi opportunisti asintomatici o residui, causando gravi manifestazioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano tipicamente nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TARV. Esempi appropriati includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e pneumocistosi da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) in contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Pazienti con HIV-1 con mutazioni occulte

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti già trattati con farmaci antiretrovirali e con ceppi di HIV-1 che presentano la mutazione K65R.

Terapia tripla nucleosidica

Sono stati riportati casi di fallimento terapeutico virologico e insorgenza precoce di resistenza quando tenofovir alafenamide è stato associato a lamivudina e abacavir, così come a lamivudina e didanosina in regime una volta al giorno. Pertanto, potrebbero verificarsi problemi simili se Talforotex-E viene utilizzato con un terzo analogo nucleosidico.

Infezioni opportuniste

Nei pazienti che ricevono Talforotex-E o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV; pertanto, devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nella gestione dei pazienti con malattie correlate all'HIV.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia avanzata da HIV e/o con terapia antiretrovirale combinata prolungata. Ai pazienti si deve consigliare di consultare il medico se sperimentano dolore articolare, rigidità o difficoltà nei movimenti.

Nefrotossicità

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, inclusa insufficienza renale acuta e tubulopatia renale prossimale, con l'uso di medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Non può essere escluso un potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'esposizione cronica a bassi livelli di tenofovir derivante dall'uso di tenofovir alafenamide.

In tutti i pazienti, la funzionalità renale deve essere valutata prima o all'inizio del trattamento con il medicinale e monitorata durante la terapia in base alla necessità clinica. Nei pazienti in cui si sviluppa un calo clinicamente significativo della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale, si deve considerare l'interruzione del medicinale.

Pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi cronica

Generalmente si deve evitare l'uso del medicinale, ma può essere utilizzato negli adulti con insufficienza renale terminale (valutazione CrCl <15 ml/min) in emodialisi cronica, se il beneficio potenziale supera i rischi potenziali. In uno studio con emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat in forma di compressa combinata a dose fissa (E/C/F/TAF) in adulti infetti da HIV-1 con insufficienza renale terminale (valutazione CrCl <15 ml/min) in emodialisi cronica, l'efficacia è stata mantenuta per 48 settimane, ma l'esposizione all'emtricitabina è risultata significativamente più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Sebbene non siano emerse nuove problematiche di sicurezza, le conseguenze di un'aumentata esposizione all'emtricitabina rimangono indefinite.

Uso concomitante con altri medicinali

Talforotex-E non deve essere utilizzato contemporaneamente a determinati farmaci anticonvulsivanti (ad esempio, carbamazepina, osscarbazepina, fenobarbital e fenitoina), farmaci antimicobatterici (ad esempio, rifampicina, rifabutina, rifapentina), iperico e inibitori della proteasi dell'HIV diversi da atazanavir, lopinavir e darunavir.

Talforotex-E non deve essere utilizzato contemporaneamente a medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale contiene 40 mg di sodio per compressa. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti che seguono una dieta con controllo dell'assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Talforotex-E e dei suoi componenti in donne in gravidanza. I dati sull'uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 esiti di gravidanza). Tuttavia, un gran numero di dati su donne in gravidanza (oltre 1000 esiti osservati) indica l'assenza di malformazioni o tossicità per l'embrione/neonato associata all'emtricitabina.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti dell'emtricitabina sui parametri di fertilità, gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali con tenofovir alafenamide non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi sulla fertilità, gravidanza o sviluppo fetale.

Talforotex-E può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso supera i rischi.

Allattamento.

Non è noto se tenofovir alafenamide passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che tenofovir alafenamide penetra nel latte. L'emtricitabina penetra nel latte materno umano.

Informazioni insufficienti sono disponibili sull'impatto di emtricitabina e tenofovir sui neonati/nati. Pertanto, Talforotex-E non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, alle donne con HIV è raccomandato di non allattare al seno.

Fertilità.

Non sono disponibili dati sull'effetto del medicinale sulla capacità riproduttiva nell'uomo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di emtricitabina e tenofovir alafenamide sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale può avere un effetto lieve sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati che può verificarsi capogiro durante il trattamento con emtricitabina e tenofovir alafenamide.

Modalità e dosi di somministrazione.

Trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 35 kg: Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Talforotex-E deve essere somministrato come indicato nella tabella 2.

Dose del medicinale Talforotex-E in base al terzo farmaco nel regime terapeutico per l'HIV.

Tabella 2

Dose del farmaco

Talforotex-E

Terzo agente nello schema di trattamento dell'HIV

Emtricitabina +

Tenofovir alafenamide

200/25 mg una volta al giorno

Dolutegravir, efavirenz, maraviroc,

nevirapina, rilpivirina, raltegravir

Prevenzione dell'HIV con profilassi pre-esposizione (PrEP) negli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, inclusi gli adolescenti (peso corporeo non inferiore a 35 kg)

Una compressa da 200/25 mg una volta al giorno.

Dosi mancate

Se il paziente ha saltato l’assunzione della dose e sono trascorse meno di 18 ore rispetto al momento previsto, deve assumere il medicinale il prima possibile e continuare a seguire il normale schema di assunzione. Se il paziente ha saltato l’assunzione della dose e sono trascorse più di 18 ore rispetto al momento previsto, cioè se manca poco al momento di assumere la dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve continuare a prendere il medicinale secondo lo schema abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione del medicinale, deve assumere un’altra compressa.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti adulti e negli adolescenti (dai 12 anni di età e con peso corporeo non inferiore a 35 kg) con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥ 30 ml/min. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto nei pazienti in cui il valore stimato di CrCl scende al di sotto di 30 ml/min durante il trattamento.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Talforotex-E negli adulti con insufficienza renale terminale (CrCl stimata <15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica; tuttavia, l’uso del medicinale dovrebbe essere generalmente evitato, ma può essere considerato in questi pazienti se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale. Nei giorni di emodialisi, il medicinale deve essere assunto dopo il completamento della seduta di emodialisi.

L’uso di Talforotex-E non è raccomandato nei pazienti con CrCl stimata ≥ 15 ml/min e <30 ml/min oppure <15 ml/min che non siano sottoposti a emodialisi cronica, poiché la sicurezza del medicinale non è stata stabilita in queste popolazioni.

Non sono disponibili dati sull’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni con malattia renale terminale.

Compromissione epatica

Negli pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale.

Donne

L’efficacia del medicinale per la profilassi pre-esposizione nelle donne adulte e nelle adolescenti che hanno rapporti sessuali vaginali (o nei loro partner) non è ancora stata stabilita.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere assunto per via orale una volta al giorno, con o senza cibo. Si raccomanda di non masticare né frantumare la compressa rivestita con film a causa del sapore amaro.

Nei pazienti che non riescono a deglutire interamente la compressa, questa può essere tagliata a metà e le due metà devono essere inghiottite una dopo l’altra, assicurandosi che l’intera dose venga assunta immediatamente.

Popolazione pediatrica

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l’efficacia di Talforotex-E nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 35 kg. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

L’emtricitabina può essere rimossa mediante emodialisi, che elimina circa il 30% della dose di emtricitabina durante un periodo di dialisi di tre ore, a partire da 1,5 ore dopo l’assunzione. Il tenofovir viene efficacemente rimosso con emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 54%. Non è noto se l’emtricitabina o il tenofovir vengano rimossi mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza.

Trattamento dell'infezione da HIV-1. La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 in cui pazienti infettati dall'HIV-1 hanno ricevuto medicinali contenenti emtricitabina e tenofovir alafenamide, nonché dall'esperienza post-marketing. Negli studi clinici su adulti non precedentemente trattati, emtricitabina e tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat in una compressa combinata a dose fissa (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 10 mg, E/C/F/TAF) per 144 settimane, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati diarrea (7%), nausea (11%) e cefalea (6%).

Prevenzione pre-esposizione (PrEP): in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GS-US-412-2055) della durata di 96 settimane, condotto su 5387 uomini cisgender e donne transgender sieronegative per l'HIV-1 che avevano rapporti sessuali con uomini, non sono state identificate nuove reazioni avverse associate all'uso di emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF) somministrati una volta al giorno per la profilassi pre-esposizione all'HIV-1. La reazione avversa più comune nei partecipanti che assumevano emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato è stata la diarrea (5%), seguita da nausea (4%), cefalea e affaticamento (2% ciascuno). L'impatto sui biomarcatori renali e ossei è risultato simile a quello osservato durante il trattamento dell'HIV-1 con emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato. Nessuna ulteriore reazione avversa associata a emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato è stata osservata tra la settimana 96 e la settimana 144 nei partecipanti trattati in regime aperto.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nella tabella sono elencate per classi di organi sistemici e per frequenza.

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100).

Elenco delle reazioni avverse 1

Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	anemia²
Disturbi psichiatrici
Comune:	sogni anomali
Patologie del sistema nervoso
Comune:	cefalea, capogiro
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	nausea
Comune:	diarrea, vomito, dolore addominale, meteorismo
Non comune:	dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	eruzione cutanea
Non comune:	angioedema^3,4, prurito, orticaria⁴
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:		artralgia
Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:		affaticamento

1 Ad eccezione di angioedema3, anemia e orticaria (vedere le note a piè di pagina 2, 3 e 4), tutte le reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici con farmaci contenenti F/TAF. L'incidenza alla nascita è stata ottenuta dagli studi clinici di fase III con E/C/F/TAF in 866 pazienti adulti naïve di trattamento, durante 144 settimane di trattamento (GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111).

2 Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici con farmaci contenenti F/TAF, ma è stata rilevata negli studi clinici o nell'esperienza post-marketing con emtricitabina quando utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali.

3 Questa reazione avversa è stata identificata durante il monitoraggio post-marketing con farmaci contenenti emtricitabina.

4 Questa reazione avversa è stata identificata durante il monitoraggio post-marketing con farmaci contenenti tenofovir alafenamide.

Descrizione di reazioni avverse specifiche.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (ART), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza del farmaco è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Necrosi ossea.

Casi di necrosi ossea sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, malattia da HIV avanzata o che hanno ricevuto terapia antiretrovirale combinata (CART) per un lungo periodo. L'incidenza di questo fenomeno è sconosciuta.

Modifiche dei parametri lipidici di laboratorio.

Negli studi su pazienti precedentemente non trattati, si è osservato un aumento rispetto ai valori basali sia nei gruppi di trattamento contenenti tenofovir alafenamide fumarato che tenofovir disoproxil fumarato per i parametri lipidici a digiuno: colesterolo totale, colesterolo diretto delle lipoproteine a bassa densità (LDL), colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi alla settimana 144. L'aumento medio di questi parametri rispetto ai valori basali è stato maggiore nel gruppo E/C/F/TAF rispetto al gruppo elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) alla settimana 144 (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per colesterolo totale a digiuno, colesterolo diretto LDL e HDL e trigliceridi). La mediana (Q1, Q3) del cambiamento nel rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL rispetto ai valori basali alla settimana 144 è stata 0,2 (-0,3; 0,7) nel gruppo E/C/F/TAF e 0,1 (-0,4; 0,6) nel gruppo E/C/F/TDF (p = 0,006 per la differenza tra i gruppi di trattamento).

In uno studio su pazienti con soppressione virologica che sono passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a emtricitabina/tenofovir alafenamide, mantenendo il terzo agente antiretrovirale (studio GS-US-311-1089), si è osservato un aumento rispetto ai valori basali dei parametri lipidici a digiuno, colesterolo totale, colesterolo diretto LDL e trigliceridi nel gruppo emtricitabina/tenofovir alafenamide rispetto a cambiamenti minimi nel gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (p ≤ 0,009 per la differenza tra i gruppi nei cambiamenti rispetto ai valori basali). Rispetto ai valori basali, i valori medi di colesterolo HDL, glucosio a digiuno e rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL a digiuno non hanno mostrato cambiamenti significativi in entrambi i gruppi alla settimana 96. Nessuno di questi cambiamenti è stato considerato clinicamente rilevante.

In uno studio su pazienti adulti con soppressione virologica che sono passati da abacavir/lamivudina a emtricitabina/tenofovir alafenamide mantenendo il terzo agente antiretrovirale (studio GS-US-311-1717), sono stati osservati cambiamenti minimi nei parametri lipidici.

Disturbi metabolici.

Peso corporeo, livelli di lipidi e glucosio nel sangue possono aumentare durante la terapia antiretrovirale.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico aperto (GS-US-292-0106), in cui pazienti pediatrici da 12 a < 18 anni con infezione da HIV-1 hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat in 50 pazienti adolescenti è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Altri gruppi di pazienti specifici

Pazienti con compromissione renale.

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 144 settimane in uno studio clinico aperto (GS-US-292-0112), che ha coinvolto 248 pazienti con infezione da HIV-1, precedentemente non trattati (n = 6) o con soppressione virologica (n = 242) con compromissione renale da lieve a moderata (velocità stimata di filtrazione glomerulare secondo Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min), che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di combinazione fissa. Il profilo di sicurezza nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata è risultato simile a quello dei pazienti con funzione renale normale.

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico aperto a gruppo singolo (GS-US-292-1825), che ha coinvolto 55 pazienti con infezione da HIV-1 con soppressione virologica e insufficienza renale allo stadio terminale (eGFRCG < 15 ml/min) in emodialisi cronica, che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa. Non sono emerse nuove problematiche di sicurezza nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi cronica che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa.

Pazienti con infezione concomitante da HIV e HBV.

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) è stata valutata in 72 pazienti con infezione concomitante da HIV/HBV, che hanno ricevuto trattamento per l'HIV in uno studio clinico aperto (GS-US-292-1249) per 48 settimane, in cui i pazienti sono stati passati da un altro regime antiretrovirale (che includeva tenofovir disoproxil fumarato [TDF] in 69 dei 72 pazienti) a E/C/F/TAF. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa nei pazienti con infezione concomitante da HIV/HBV è risultato simile a quello osservato nei pazienti con infezione monofocale da HIV-1.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua e all'indirizzo di Macleods Pharmaceuticals Limited, 7D Zdolbunivska St., Kyiv, 02081, tel./fax: (044) 574-42-94, e-mail: [email protected].

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un flacone, 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village Theda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, India.