Таксотер®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАКСОТЕР® (TAXOTERE®)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела тригидрата в пересчете на доцетаксел безводный 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел — противоопухолевое лекарственное средство, механизм действия которого основан на способствовании объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротрубочковую сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также клеток вновь удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит гиперэкспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и ксенотрансплантированных человеческих опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность.

Рак молочной железы.

Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом: адъювантная терапия.

Пациентки с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316). Данные, полученные в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела для адъювантной терапии пациенток в возрасте от 18 до 70 лет с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы и индексом Карновского (KPS) ≥ 80 %. После стратификации в зависимости от количества поражённых лимфоузлов (1–3, 4+) 1491 пациентку были рандомизированы в две группы: для получения 75 мг/м² доцетаксела через 1 час после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC) или для получения 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC). Обе схемы лечения применялись каждые 3 недели, всего проводилось 6 таких циклов. Доцетаксел вводился в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства — внутривенно болюсно в 1-й день цикла лечения. Пациенткам, у которых развивалась осложнённая нейтропения (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или инфекция), назначался гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для вторичной профилактики. Пациентки в группе TAC получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогена и/или прогестерона, получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. Адъювантная лучевая терапия применялась в соответствии с рекомендациями, действующими в учреждениях, участвовавших в исследовании, и была назначена 69 % пациенток в группе TAC и 72 % пациенток в группе FAC.

Было проведено два промежуточных анализа и один окончательный анализ. Первый промежуточный анализ был запланирован через 3 года после даты, на которую в исследование было включено половина необходимого количества участников. Второй промежуточный анализ был проведён после регистрации в общей сложности 400 событий безрецидивной выживаемости (БРВ), что определило медиану продолжительности наблюдения 55 месяцев. Окончательный анализ был проведён, когда все пациенты выполнили свои визиты через 10 лет последующего наблюдения (за исключением тех из них, у кого до этого было зарегистрировано событие БРВ или кто был потерян для последующего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).

Окончательный анализ был проведён с медианой продолжительности последующего наблюдения 96 месяцев. По результатам этого анализа показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. Частота возникновения рецидивов в течение 10 лет у пациенток группы TAC была ниже, чем у пациенток группы FAC (соответственно 39 % по сравнению с 45 %), то есть абсолютное снижение риска составило 6 % (р = 0,0043). Общая выживаемость в течение 10 лет в группе TAC также была статистически значимо выше, чем в группе FAC (соответственно 76 % по сравнению с 69 %), то есть абсолютное снижение риска смерти составило 7 % (р = 0,002). Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах, не были статистически значимыми для БРВ и ОВ, в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у пациентов с метастазами в 4 и более лимфатических узлах.

В целом результаты исследования продемонстрировали положительное соотношение «польза/риск» для схемы терапии TAC по сравнению со схемой терапии FAC.

Был проведён анализ каждой из подгрупп пациенток, получавших лечение по схеме TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с операбельным раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (исследование TAX 316)

		Бессобытийная выживаемость			Общая выживаемость
Подгруппа пациентов	Количество пациентов	Отношение рисков*	95 % ДИ	p	Отношение рисков*	95 % ДИ	p
Количество лимфатических узлов, поражённых метастазами
Всего	745	0,80	0,68–0,93	0,0043	0,74	0,61–0,90	0,0020
1–3	467	0,72	0,58–0,91	0,0047	0,62	0,46–0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70–1,09	0,2290	0,87	0,67–1,12	0,2746

*Отношение рисков менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более продолжительной безрецидивной выживаемостью и общей выживаемостью по сравнению с применением схемы терапии FAC.

Пациентки с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым показана химиотерапия (исследование GEICAM 9805). Данные многоцентрового открытого рандомизированного исследования подтверждают целесообразность применения лекарственного средства Таксотер® в качестве адъювантной терапии пациенткам с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, которым может быть назначена химиотерапия. 1060 пациенток были рандомизированы в две группы: получать 75 мг/м² лекарственного средства Таксотер® через 1 час после введения 50 мг/м² доксорубицина и 500 мг/м² циклофосфамида (группа TAC, 539 пациенток) или 50 мг/м² доксорубицина с последующим введением 500 мг/м² фторурацила и 500 мг/м² циклофосфамида (группа FAC, 521 пациентка) в качестве адъювантной терапии пациенткам с операбельным раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы с высоким риском рецидива согласно критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 1998 года (размер опухоли > 2 см и/или отсутствие рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), и/или высокая степень ядерного полиморфизма / гистологической дифференцировки (степень 2–3), и/или возраст до 35 лет). Обе схемы лечения применялись каждые 3 недели, всего проводилось 6 циклов. Таксотер® вводился в виде 1-часовой инфузии, а все остальные лекарственные средства — внутривенно в 1-й день лечения каждые 3 недели. После рандомизации 230 пациенткам в группе TAC была назначена обязательная первичная профилактика с помощью Г-КСФ. Частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции была ниже у пациенток, получавших первичную профилактику с помощью Г-КСФ (см. раздел «Побочные реакции»). В обеих группах после последнего цикла химиотерапии пациентки, опухоли которых экспрессировали рецепторы эстрогенов (ER+) и/или прогестерона (PgR+), получали тамоксифен в дозе 20 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 5 лет. В соответствии с рекомендациями, действующими в учреждениях, участвовавших в исследовании, адъювантную лучевую терапию получали 57,3 % пациенток в группе TAC и 51,2 % пациенток в группе FAC.

Был проведен один первичный анализ и один анализ на основе обновлённых данных. Первичный анализ проводился тогда, когда у всех пациенток продолжительность последующего наблюдения превышала 5 лет (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 77 месяцев). Анализ на основе обновлённых данных был проведён, когда все пациентки завершили визиты по истечении 10 лет последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) (за исключением тех из них, у кого ранее была зарегистрирована событие БРВ или кто был потерян для последующего наблюдения). Первичной конечной точкой эффективности была безрецидивная выживаемость (БРВ), вторичной конечной точкой эффективности — общая выживаемость (ОВ).

По результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, было показано, что безрецидивная выживаемость в группе TAC была статистически значимо более продолжительной, чем в группе FAC. У пациенток группы TAC риск возникновения рецидивов снизился на 32 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,68, 95 % ДИ: 0,49–0,93,
р = 0,01). По результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы T 16,5 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,84, 95 % ДИ: 0,65–1,08, р = 0,1646). Данные по БРВ не были статистически значимыми, однако также продемонстрировали положительную тенденцию в пользу группы TAC.

По результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев, общая выживаемость (ОВ) в группе TAC также была более продолжительной, и у пациенток группы TAC наблюдалось снижение риска смерти на 24 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,76, 95 % ДИ: 0,46–1,26, р = 0,29). Однако различие по ОВ не было статистически значимым между этими двумя группами пациенток.

По результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 10 лет и 5 месяцев, у пациенток группы TAC риск смерти снизился на 9 % по сравнению с пациентками группы FAC (отношение рисков 0,91, 95 % ДИ: 0,63–1,32).

Через 8 лет последующего наблюдения уровень выживаемости составлял 93,7 % в группе TAC и 91,4 % в группе FAC, а через 10 лет последующего наблюдения — 91,3 % в группе TAC и 89 % в группе FAC.

Положительное соотношение «польза/риск» в пользу группы TAC по сравнению с группой FAC оставалось неизменным.

В рамках первичного анализа (по результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составляла 77 месяцев) были исследованы отдельные подгруппы пациенток, получавших схему TAC, в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами (см. таблицу 2).

Таблица 2

Результаты анализа по подгруппам в соответствии с проспективно определёнными основными прогностическими факторами у пациенток с раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы, получавших лечение по схеме TAC (анализ данных всех пациенток, прошедших рандомизацию; Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)

		Бессобытийная выживаемость
Подгруппа пациентов	Количество пациентов в группе TAC	Отношение рисков*	95 % ДИ
Всего	539	0,68	0,49–0,93
Возрастная категория 1
< 50 лет	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 лет	279	0,67	0,43–1,05
Возрастная категория 2
< 35 лет	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 лет	497	0,73	0,52–1,01
Статус экспрессии гормональных рецепторов
Негативный	195	0,7	0,45–1,1
Позитивный	344	0,62	0,4–0,97
Размер опухоли
≤ 2 см	285	0,69	0,43–1,1
> 2 см	254	0,68	0,45–1,04
Степень гистологической дифференцировки
Степень 1 (включая неизвестную степень)	64	0,79	0,24–2,6
Степень 2	216	0,77	0,46–1,3
Степень 3	259	0,59	0,39–0,9
Менопаузальный статус
Применопауза	285	0,64	0,40–1
Постменопауза	254	0,72	0,47–1,12

*Отношение рисков (TAC/FAC) менее 1 указывает на то, что применение схемы терапии TAC ассоциировалось с более длительной безрецидивной выживаемостью по сравнению с применением схемы терапии FAC.

Были проведены поисковые анализы для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (популяция ITT); результаты этих анализов приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты поисковых анализов для различных подгрупп с оценкой безрецидивной выживаемости у пациентов, соответствующих критериям Консенсусной конференции в Санкт-Галлене 2009 года по химиотерапии (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; анализ намерения лечить — Intent-to-Treat) (исследование GEICAM 9805)

Подгруппы	TAC (n = 539)	FAC (n = 521)	Отношение рисков (TAC/FAC)	p-значение
			(95 % ДИ)
Соответствие относительному показанию для проведения химиотерапииа
Нет	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434–1,459)	0,4593
Да	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42–0,877)	0,0072

TAC – доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид; FAC – 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид; ДИ – доверительный интервал; ER – эстрогеновые рецепторы; PR – прогестероновые рецепторы.

аОтсутствие рецепторов ER/PR или степень 3, или размер опухоли > 5 см.

Расчетное отношение рисков определяли с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, используя группы лечения как норму.

Таксотер® в качестве монотерапии.

Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования III фазы с участием пациенток с метастатическим раком молочной железы – 326 пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, и 392 пациентки, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, – которые получали доцетаксель в рекомендованной дозе и по рекомендованной схеме применения, то есть по 100 мг/м² каждые 3 недели.

У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия алкилирующими препаратами, доцетаксель сравнивался с доксорубицином (75 мг/м² каждые 3 недели). Не оказывая влияния на общую выживаемость (продолжительность которой составляла 15 месяцев в группе применения доцетакселя по сравнению с 14 месяцами в группе применения доксорубицина, р = 0,38) или на время до прогрессирования заболевания (27 недель в группе применения доцетакселя по сравнению с 23 неделями в группе применения доксорубицина, р = 0,54), доцетаксель повышал частоту ответа на терапию (52 % по сравнению с 37 %, р = 0,01) и сокращал время до наступления ответа на терапию (12 недель по сравнению с 23 неделями, р = 0,007). У 3 пациенток (2 %), принимавших доцетаксель, препарат был отменён из-за задержки жидкости в организме, а у 15 пациенток (9 %), принимавших доксорубицин, лекарственное средство было отменено из-за кардиотоксичности (наблюдалось 3 случая застойной сердечной недостаточности со смертельным исходом).

У пациенток, у которых оказалась неэффективной терапия антрациклинами, доцетаксель сравнивался с комбинацией митомицина С и винбластина (12 мг/м² каждые 6 недель и 6 мг/м² каждые 3 недели). Доцетаксель повышал частоту ответа на терапию (33 % по сравнению с 12 %, р < 0,0001), удлинял время до прогрессирования заболевания (19 недель по сравнению с 11 неделями, р = 0,0004) и удлинял общую выживаемость (11 месяцев по сравнению с 9 месяцами, р = 0,01).

В ходе этих двух исследований III фазы профиль безопасности доцетакселя соответствовал таковому по результатам исследований II фазы (см. раздел «Побочные реакции»).

Было проведено открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы для сравнения монотерапии доцетакселем и паклитакселем при лечении пациенток с поздними стадиями рака молочной железы, предыдущая терапия которых включала антрациклины. Всего в исследовании приняли участие 449 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения монотерапии доцетакселем в дозе 100 мг/м² в виде 1-часовой инфузии или для получения монотерапии паклитакселем в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой инфузии. Обе схемы терапии применяли каждые 3 недели.

Не оказывая влияния на первичную конечную точку, то есть на общую частоту ответа на терапию (32 % по сравнению с 25 %, р = 0,10), доцетаксель удлинял медиану времени до прогрессирования заболевания (24,6 недели по сравнению с 15,6 недели; р < 0,01) и медиану выживаемости (15,3 месяца по сравнению с 12,7 месяца; р = 0,03).

В группе монотерапии доцетакселем наблюдалось больше нежелательных явлений III/IV степени (55,4 %) по сравнению с группой лечения паклитакселем (23,0 %).

Таксотер® в комбинации с доксорубицином.

Было проведено одно масштабное рандомизированное исследование III фазы с участием 429 пациентов с метастатическим раком, которые ранее не получали противоопухолевую терапию; в этом исследовании пациенты получали либо доксорубицин (50 мг/м²) в комбинации с доцетакселем (75 мг/м²) (группа АТ), либо доксорубицин (60 мг/м²) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м²) (группа АС). Обе схемы терапии применяли в 1-й день цикла каждые 3 недели.

• Время до прогрессирования заболевания (ВДП) в группе АТ было статистически значимо более продолжительным, чем в группе АС, р = 0,0138. Медиана ВДП составила 37,3 недели (95 % ДИ: 33,4–42,1) в группе АТ и 31,9 недели (95 % ДИ: 27,4–36,0) в группе АС.
• Общая частота ответа на терапию (ОЧВ) в группе АТ была статистически значимо выше, чем в группе АС, р = 0,009. ОЧВ составила 59,3 % (95 % ДИ: 52,8–65,9) в группе АТ по сравнению с 46,5 % (95 % ДИ: 39,8–53,2) в группе АС.

В этом исследовании в группе АТ чаще, чем в группе АС, возникали случаи тяжелой нейтропении (90 % по сравнению с 68,6 %), фебрильной нейтропении (33,3 % по сравнению с 10 %), инфекции (8 % по сравнению с 2,4 %), диареи (7,5 % по сравнению с 1,4 %), астении (8,5 % по сравнению с 2,4 %) и боли (2,8 % по сравнению с 0 %). С другой стороны, в группе АС по сравнению с группой АТ наблюдали более высокую частоту случаев тяжелой анемии (15,8 % по сравнению с 8,5 %) и более высокую частоту тяжелых кардиотоксических реакций: застойной сердечной недостаточности (3,8 % по сравнению с 2,8 %), абсолютного снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до ≥ 20 % (13,1 % по сравнению с 6,1 %), абсолютного снижения ФВЛЖ до ≥ 30 % (6,2 % по сравнению с 1,1 %). Смерть от токсических реакций на лекарственное средство произошла у 1 пациента в группе АТ (от застойной сердечной недостаточности) и у 4 пациентов в группе АС (у 1 – от септического шока, у 3 – от застойной сердечной недостаточности).

Уровень качества жизни, определенный с помощью опросника Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), был схожим в обеих группах и оставался стабильным как во время периода лечения, так и в течение последующего наблюдения.

Таксотер® в комбинации с трастузумабом.

Доцетаксель в комбинации с трастузумабом изучался при лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы, опухоли которых характеризовались гиперэкспрессией HER2 и которые ранее не получали химиотерапию в связи с метастатической опухолью. В исследовании приняли участие 186 пациенток, которые были рандомизированы в две группы: для получения доцетакселя (100 мг/м²) в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба; при этом 60 % пациенток ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Доцетаксель в комбинации с трастузумабом оказался эффективным независимо от того, применялась ли ранее адъювантная терапия антрациклинами. Основным методом определения экспрессии HER2 в этом базовом исследовании был иммуногистохимический метод (ИГХ). У небольшой части пациенток для этого применяли метод флуоресцентной in situ гибридизации (FISH). В этом исследовании у 87 % пациенток была выявлена гиперэкспрессия HER2 на уровне ИГХ 3+, а 95 % пациенток, участвовавших в исследовании, имели гиперэкспрессию HER2 на уровне ИГХ 3+ и/или положительные результаты FISH. Данные об эффективности суммированы в таблице 4.

Таблица 4

Результаты оценки эффективности лечения метастатического рака молочной железы доцетакселем в комбинации с трастузумабом или без трастузумаба

Параметр	Доксетаксел плюс трастузумаб1 n = 92	Доксетаксел1 n = 94
Частота ответа на лечение (95 % ДИ)	61 % (50–71)	34 % (25–45)
Медиана продолжительности ответа на лечение (месяцы) (95 % ДИ)	11,4 (9,2–15,0)	5,1 (4,4–6,2)
Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ)	10,6 (7,6–12,9)	5,7 (5,0–6,5)
Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ)	30,52 (26,8–НД)	22,12 (17,6–28,9)

ЧДП – время до прогрессирования заболевания; НО – показатель невозможно оценить или его еще не достигнуто.

1Полная популяция для анализа (популяция Intent-to-Treat).

2Рассчитанная медиана выживаемости.

Таксотер® в комбинации с капецитабином.

Данные, полученные в одном многоцентровом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы, свидетельствуют о целесообразности применения доцетаксела в комбинации с капецитабином для лечения пациенток с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии, включавшей антрациклины. В этом исследовании 255 пациенток были рандомизированы для получения либо доцетаксела (75 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели), либо капецитабина (1250 мг/м² дважды в сутки в течение 2 недель с последующей 1-недельной паузой). 256 пациенток были рандомизированы в группу получения доцетаксела в виде монотерапии (100 мг/м² в виде 1-часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели). Выживаемость пациенток была выше в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с капецитабином (р = 0,0126). Медиана выживаемости составила 442 дня (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 352 днями (монотерапия доцетакселом). Общая частота объективного ответа на терапию во всей популяции рандомизированных пациенток (по оценке исследователя) составила 41,6 % (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 29,7 % (монотерапия доцетакселом); р = 0,0058. Время до прогрессирования заболевания было более продолжительным в группе, получавшей доцетаксел в комбинации с капецитабином (p < 0,0001). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 186 дней (доцетаксел + капецитабин) по сравнению с 128 днями (монотерапия доцетакселом).

Немелкоклеточный рак лёгкого.

Пациенты, ранее получавшие химиотерапию с лучевой терапией или без неё.

В исследовании III фазы с участием пациентов, ранее получавших лечение по поводу своего заболевания, показатели времени до прогрессирования заболевания (12,3 недели по сравнению с 7 неделями) и общей выживаемости у пациентов, принимавших доцетаксел в дозе 75 мг/м², были статистически значимо выше, чем у пациентов, получавших наилучшую симптоматическую терапию (НСТ). Уровень выживаемости в течение 1 года в группе пациентов, получавших доцетаксел (40 %), также был статистически значимо выше, чем в группе пациентов, получавших НСТ (16 %).

По сравнению с пациентами в группе НСТ, пациенты, получавшие доцетаксел (75 мг/м²), реже принимали наркотические анальгетики (р < 0,01), ненаркотические анальгетики (р < 0,01), другие лекарственные средства, применявшиеся в связи с данным заболеванием (р = 0,06), и лучевую терапию (р < 0,01).

Общая частота ответа на терапию у пациентов, подлежащих оценке, составила 6,8 %, а медиана продолжительности ответа на терапию — 26,1 неделя.

Таксотер® в комбинации с препаратами платины у пациентов, ранее не получавших химиотерапию.

В исследовании III фазы 1218 пациентов с нерезектабельным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) стадий IIIB или IV и индексом КПС 70 % или выше, ранее не получавших химиотерапию по поводу данного заболевания, были рандомизированы в три группы: для получения каждые 3 недели доцетаксела (Т) 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, сразу после которой вводили цисплатин (Cis) 75 мг/м² в течение 30–60 минут (режим лечения TCis); или для получения каждые 3 недели доцетаксела 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии в комбинации с карбоплатином (AUC = 6 мг/мл × мин) в течение 30–60 минут; или для получения винорельбина (V) 25 мг/м² в течение 6–10 минут в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни лечения с последующим введением цисплатина 100 мг/м² в 1-й день каждого цикла лечения, повторявшегося каждые 4 недели (режим лечения VCis).

Данные о выживаемости, медиане времени до прогрессирования заболевания и частоте ответа на терапию в двух исследуемых группах приведены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты оценки эффективности лечения нерезектабельного НМРЛ стадий IIIB или IV доцетакселом в комбинации с цисплатином (режим TCis) или винорельбином в комбинации с цисплатином (режим VCis)

Показатель	TCis n = 408	VCis n = 404	Статистический анализ
Общая выживаемость (первичная конечная точка):
Медиана выживаемости (месяцы)	11,3	10,1	Отношение рисков: 1,122 [97,2 % ДИ: 0,937; 1,342]*
1-годичная выживаемость (%)	46	41	Разница между группами лечения: 5,4 % [95 % ДИ: -1,1; 12,0]
2-годичная выживаемость (%)	21	14	Разница между группами лечения: 6,2 % [95 % ДИ: 0,2; 12,3]
Медиана времени до прогрессирования заболевания (недели)	22,0	23,0	Отношение рисков: 1,032 [95 % ДИ: 0,876; 1,216]
Общая частота ответа на терапию (%)	31,6	24,5	Разница между группами лечения: 7,1 % [95 % ДИ: 0,7; 13,5]

*Данные, скорректированные для множественных сравнений, содержат поправки на стратификационные факторы (стадия заболевания и регион, где проводилось лечение) и приведены для всей совокупности пациентов, подлежащих оценке.

Вторичные конечные точки включали изменение боли, общий показатель качества жизни по опроснику EuroQoL-5D, показатель по шкале для оценки симптомов рака лёгких, а также изменения общего функционального состояния по индексу Карновского. Результаты, полученные для этих конечных точек, подтверждали соответствующие результаты, определённые для первичных конечных точек.

Доказать, что комбинация доцетаксел/карбоплатин по эффективности эквивалентна или по крайней мере не хуже, чем комбинация сравнения (VCis), оказалось невозможным.

Рак предстательной железы.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Безопасность и эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы оценивались в рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (ТАХ 327). Всего в исследовании приняли участие 1006 пациентов с KPS ≥ 60, которые были рандомизированы в следующие группы терапии:

• Доцетаксел 75 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.
• Доцетаксел 30 мг/м², который назначали еженедельно в течение первых 5 недель 6-недельного цикла лечения; всего 5 циклов.
• Митоксантрон 12 мг/м² каждые 3 недели; всего 10 циклов.

Во всех этих трёх схемах лечения препараты назначались в комбинации с непрерывным приёмом преднизона или преднизолона по 5 мг дважды в сутки.

У пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, наблюдалась статистически значимо более длительная общая выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими митоксантрон. Увеличение выживаемости у пациентов, получавших доцетаксел еженедельно, не было статистически значимым по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших митоксантрон. Конечные точки эффективности для групп пациентов, получавших доцетаксел, по сравнению с контрольной группой, подведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты оценки эффективности лечения гормонорефрактёрного метастатического рака предстательной железы доцетакселом в дозе 75 мг/м² каждые 3 недели, доцетакселом в дозе 30 мг/м² еженедельно или митоксантроном в дозе 12 мг/м² каждые 3 недели

Конечная точка	Доцетаксел каждые 3 недели	Доцетаксел еженедельно	Митоксантрон каждые 3 недели
Количество пациентов Медиана выживаемости (месяцы) 95 % ДИ Отношение рисков 95 % ДИ p-значение†*	335 18,9 (17,0–21,2) 0,761 (0,619–0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7–19,0) 0,912 (0,747–1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4–18,6) -- -- --
Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню ПСА** (%) 95 % ДИ p-значение*	291 45,4 (39,5–51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9–53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4–37,3) --
Количество пациентов Частота ответа на терапию по уровню боли (%) 95 % ДИ p-значение*	153 34,6 (27,1–42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0–39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5–28,9) --
Количество пациентов Частота ответа опухоли на терапию (%) 95 % ДИ p-значение*	141 12,1 (7,2–18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2–14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0–12,1) --

†Критерий стратифицированного логарифмического ранга.
*Порог статистической значимости 0,0175.

**ПСА – простат-специфический антиген.

Поскольку при еженедельном применении доцетаксела профиль безопасности препарата был несколько лучше, чем при применении доцетаксела каждые 3 недели, некоторые пациенты могут получить больше преимуществ от еженедельного применения доцетаксела.

По результатам оценки общего качества жизни статистически значимых различий между исследуемыми группами выявлено не было.

Метастатический гормончувствительный рак предстательной железы

Исследование STAMPEDE

Безопасность и эффективность доцетаксела, применяемого одновременно со стандартом лечения (АДТ) у пациентов с локально-распространённым или метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска, оценивались в рандомизированном многоцентровом многоцелевом исследовании с несколькими стадиями (MAMS) с непрерывным переходом между фазами II/III (STAMPEDE – MRC PR08). В целом в требуемые группы лечения было распределено 1776 пациентов мужского пола:

• Стандарт лечения + доцетаксел 75 мг/м², вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов.
• Стандарт лечения в виде монотерапии.

Режим лечения доцетакселом назначался в комбинации с преднизоном или преднизолоном по 5 мг дважды в сутки постоянно.

Из 1776 рандомизированных пациентов 1086 (61 %) имели метастатическое заболевание, 362 были рандомизированы в группу применения доцетаксела в комбинации со стандартом лечения, 724 получали стандарт лечения в виде монотерапии.

У этих пациентов с метастатическим раком предстательной железы медиана общей выживаемости была значительно выше в группах лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей стандарт лечения в виде монотерапии, причём медиана общей выживаемости была на 19 месяцев дольше при добавлении доцетаксела к стандарту лечения (ОР 0,76, 95 % ДИ: 0,62–0,92, p = 0,005).

Результаты исследования эффективности у пациентов с метастатическим раком предстательной железы для группы применения доцетаксела по сравнению с контрольной группой обобщены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность доцетаксела в комбинации с преднизоном или преднизолоном и стандартом лечения при терапии пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы (исследование STAMPEDE)

Конечная точка	Доцетаксел + стандарт лечения	Стандарт лечения как монотерапия
Число пациентов с метастатическим раком предстательной железы	362	724
Медиана общей выживаемости (месяцы)	62	43
95 % ДИ	51–73	40–48
Скорректированное отношение рисков	0,76
95 % ДИ	(0,62–0,92)
p-значениеa	0,005
Выживаемость, свободная от неудач леченияb	20,4	12
Медиана (месяцы)
95% ДИ	16,8–25,2	9,6–12
Скорректированное отношение рисков	0,66
95% ДИ	(0,57–0,76)
p-значениеa	<0,001

a значение рассчитано на основе критерия отношения правдоподобия, скорректированного по всем факторам стратификации (кроме центра и плановой гормональной терапии) и стратифицированного по периоду испытания.

b Выживаемость, свободная от неудач лечения: время от рандомизации до первой регистрации по крайней мере одного из следующих проявлений: биохимическая неудача (определяется как повышение уровня ПСА на 50 % выше надира (максимального снижения уровня, обусловленного химиотерапией) в течение 24 недель и выше 4 нг/мл, подтверждённое повторным анализом или лечением); прогрессирование заболевания: локальное прогрессирование (лимфатические узлы) или выявление отдалённых метастазов; событие со стороны костной системы; или смерть от рака предстательной железы.

Исследование CHAARTED

Безопасность и эффективность доцетаксела, вводимого в начале андроген-депривационной терапии (АДТ), у пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы оценивались в рамках рандомизированного многоцентрового исследования III фазы (CHAARTED). 790 пациентов мужского пола были распределены в 2 группы лечения:

• АДТ + доцетаксел 75 мг/м² в начале АДТ, вводимый каждые 3 недели в течение 6 циклов;
• АДТ в виде монотерапии.

Медиана общей выживаемости была значительно выше в группе лечения доцетакселом по сравнению с группой, получавшей АДТ в виде монотерапии; медиана общей выживаемости была на 13,6 месяца дольше при добавлении доцетаксела к АДТ (отношение рисков [ОР] = 0,61, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Результаты исследования эффективности или сравнения группы приёма доцетаксела и контрольной группы обобщены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность доцетаксела и АДТ при лечении пациентов с метастатическим гормончувствительным раком предстательной железы (исследование CHAARTED)

Конечная точка	Доцетаксел + АДТ	АДТ в качестве монотерапии
Число пациентов	397	393
Медиана общей выживаемости (месяцы)
Все пациенты	57,6	44,0
95 % ДИ Скорректированное отношение рисков	49,1–72,8	34,4–49,1
	0,61	--
95 % ДИ	(0,47–0,80)	--
p-значениеa	0,0003	--
Выживаемость без прогрессирования	19,8	11,6
Медиана (месяцы)
95 % ДИ	16,7–22,8	10,8–14,3
Скорректированное отношение рисков	0,60	--
95% ДИ	0,51–0,72	--
p-значение*	P<0,0001	--
Ответ на ПСА** через 6 месяцев, N (%)	127 (32,0)	77 (19,6)
p-значениеa*	<0,0001	--
Ответ на ПСА** через 12 месяцев, N (%)	110 (27,7)	66 (16,8)
p-значениеa*	<0,0001	--
Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железыb	20,2	11,7
Медиана (месяцы)
95 % ДИ	(17,2–23,6)	(10,8–14,7)
Скорректированное отношение рисков	0,61	--
95 % ДИ	(0,51–0,72)	--
p-значениеa*	<0,0001	--
Время до клинического прогрессированияc	33,0	19,8
Медиана (месяцы)
95 % ДИ	(27,3–41,2)	(17,9–22,8)
Скорректированное отношение рисков	0,61	--
95% ДИ	(0,50–0,75)	--
p-значениеa*	<0,0001	--

a Переменные времени до событий: стратифицированный критерий лог-ранга. Переменные частоты ответа: точный критерий Фишера

*p-значение для наглядности.

**Ответ по простат-специфическому антигену: уровень ПСА < 0,2 нг/мл, определённый при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 4 недель.

b Время до кастрационно-резистентного рака предстательной железы = время от рандомизации до прогрессирования ПСА или клинического прогрессирования (т.е. увеличения симптоматических метастазов в костях, прогрессирования по критериям оценки ответа солидных опухолей (RECIST) или клинического ухудшения состояния вследствие рака, по мнению исследователя), в зависимости от того, что наступает раньше.

c Время до клинического прогрессирования — это время от рандомизации до клинического прогрессирования (т.е. усиления симптомов метастазов в костях; прогрессирования по критериям RECIST; или клинического ухудшения состояния вследствие рака, по мнению исследователя).

Аденокарцинома желудка.

Для оценки безопасности и эффективности доцетаксела в лечении пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному желудочно-пищеводного соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания, было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование. В исследовании приняли участие 445 пациентов с КПС > 70, которые были рандомизированы в 2 группы: для получения либо доцетаксела (T) (75 мг/м² в 1-й день лечения) в комбинации с цисплатином (С) (75 мг/м² в 1-й день лечения) и 5-фторурацилом (F) (750 мг/м² в сутки в течение 5 дней), либо цисплатина (100 мг/м² в 1-й день) и 5-фторурацила (1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней). Продолжительность цикла лечения в группе TCF составляла 3 недели, а в группе CF — 4 недели. Медиана количества циклов на пациента составляла 6 (диапазон от 1 до 16) в группе TCF по сравнению с 4 (диапазон от 1 до 12) в группе CF. В качестве первичной конечной точки рассматривалось время до прогрессирования заболевания (ЧДП). В группе TCF было отмечено снижение риска прогрессирования на 32,1 %, а также статистически значимо более длительное ЧДП (р = 0,0004). Общая выживаемость также была статистически значимо более длительной (р = 0,0201) в группе TCF, где риск смерти снизился на 22,7 %. Данные об эффективности представлены в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (режим TCF) в лечении пациентов с аденокарциномой желудка по сравнению с комбинацией цисплатина и 5-фторурацила (режим CF)

Конечная точка	TCF n = 221	CF n = 224
Медиана ВБП (месяцы)	5,6	3,7
(95 % ДИ)	(4,86–5,91)	(3,45–4,47)
Отношение рисков	1,473
(95 % ДИ)	(1,189–1,825)
* p-значение	0,0004
Медиана выживаемости (месяцы)	9,2	8,6
(95 % ДИ)	(8,38–10,58)	(7,16–9,46)
Расчётное значение выживаемости в течение 2 лет (%)	18,4	8,8
Отношение рисков	1,293
(95 % ДИ)	(1,041–1,606)
* p-значение	0,0201
Общая частота ответа на терапию (полный ответ + частичный ответ) (%)	36,7	25,4
p-значение	0,0106
Прогрессирование заболевания как лучший общий ответ на терапию (%)	16,7	25,9

*Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий.

Анализы по подгруппам в зависимости от возраста, пола и расовой принадлежности последовательно свидетельствовали в пользу схемы TCF по сравнению со схемой CF.

Уточнённый анализ выживаемости по результатам дальнейшего наблюдения с медианой продолжительности 41,6 месяца уже больше не демонстрировал статистически значимого различия между двумя исследуемыми группами, хотя продолжал указывать на преимущества в пользу схемы TCF и показал, что преимущество схемы TCF над схемой CF чётко выражено в период между 18 и 30 месяцами дальнейшего наблюдения.

В целом результаты оценки качества жизни и клинической эффективности последовательно указывали на улучшение в группе TCF. У пациентов, получавших лечение по схеме TCF, отмечался более длительный срок до необратимого ухудшения общего состояния здоровья на 5 % по опроснику QLQ-C30 (р = 0,0121) и более длительный срок до необратимого ухудшения функционального состояния по индексу Карновского (р = 0,0088) по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме CF.

Рак головы и шеи.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (исследование TAX 323).

Безопасность и эффективность доцетаксела при индукционной терапии пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы (TAX 323). В этом исследовании приняли участие 358 пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ, которые были рандомизированы в две группы. Пациенты в группе лечения доцетакселом получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) с последующим введением 75 мг/м² цисплатина (Р), после чего вводился 5-фторурацил (F) в дозе 750 мг/м² в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался по крайней мере слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % по двум измерениям). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения TPF/RT). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) с последующим введением 5-фторурацила (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в течение 5 дней. Такая схема терапии назначалась каждые 3 недели в течение 4 циклов, если после двух циклов наблюдался по крайней мере слабый ответ на терапию (уменьшение размера опухоли на ≥ 25 % по двум измерениям). Через не менее чем 4 недели и не более чем 7 недель после окончания химиотерапии пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, в течение 7 недель получали лучевую терапию (RT) в соответствии с действующими в соответствующих лечебных учреждениях рекомендациями (схема лечения PF/RT). Локорегиональную лучевую терапию проводили в режиме стандартной фракционизации (1,8–2,0 Гр один раз в сутки 5 дней в неделю до достижения суммарной дозы облучения 66–70 Гр) или ускоренной фракционизации/гиперфракционирования (дважды в сутки с минимальным интервалом между фракциями не менее 6 часов 5 дней в неделю). Для режимов ускоренной фракционизации рекомендованная суммарная доза составляла 70 Гр, а для режимов гиперфракционирования — 74 Гр. После химиотерапии допускалось выполнение хирургической резекции опухоли (до или после лучевой терапии). Пациенты в группе TPF получали антибиотикопрофилактику ципрофлоксацином (500 мг перорально дважды в сутки в течение 10 дней, начиная с 5-го дня каждого цикла лечения) или аналогичным препаратом. Первичной конечной точкой в этом исследовании — выживаемость без прогрессирования (ВБП) — у пациентов группы TPF была статистически значимо более продолжительной, чем у пациентов группы PF; р = 0,0042 (медиана ВБП 11,4 месяца по сравнению с 8,3 месяца соответственно), медиана общей продолжительности дальнейшего наблюдения — 33,7 месяца. Медиана общей выживаемости в группе TPF также была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF (медиана ОВ 18,6 месяца по сравнению с 14,5 месяца соответственно), со снижением риска смерти на 28 %, р = 0,0128. Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность применения доцетаксела при индукционной терапии пациентов с неоперабельной местнораспространённой ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; анализ по намерению лечить — Intent-to-Treat)

Конечная точка	Докситетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 177	Цисплатин + 5-фторурацил n = 181
Медиана выживаемости без прогрессирования (месяцы) (95 % ДИ)	11,4 (10,1–14,0)	8,3 (7,4–9,1)
Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение	0,70 (0,55–0,89) 0,0042
Медиана выживаемости (месяцы) (95 % ДИ)	18,6 (15,7–24,0)	14,5 (11,6–18,7)
Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение	0,72 (0,56–0,93) 0,0128
Наилучший общий ответ на химиотерапию (%) (95 % ДИ)	67,8 (60,4–74,6)	53,6 (46,0–61,0)
***p-значение	0,006
Наилучший общий ответ на исследуемое лечение [химиотерапия ± лучевая терапия] (%) (95 % ДИ)	72,3 (65,1–78,8)	58,6 (51,0–65,8)
***p-значение	0,006
Медиана продолжительности ответа на химиотерапию ± лучевую терапию (месяцы) (95 % ДИ)	n = 128 15,7 (13,4–24,6)	n = 106 11,7 (10,2–17,4)
Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение	0,72 (0,52–0,99) 0,0457

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Модель Кокса (с поправками на локализацию первичной опухоли, клинические стадии опухоли по параметрам T и N классификации TNM и функциональный статус по шкале ВОЗ).

**Логарифмический ранговый критерий.

***Критерий χ2 (хи-квадрат).

Показатели качества жизни.

У пациентов, получавших схему TPF, наблюдалось статистически значимо меньшее ухудшение качества жизни по шкале общего состояния здоровья по сравнению с пациентами, получавшими схему PF (р = 0,01, по шкале EORTC QLQ-C30).

Показатели клинической пользы.

Показатели по шкале оценки функционального статуса (с использованием субшкал для головы и шеи (PSS-HN), разработанных для определения способности пациента понимать речь, его способности есть в общественных местах, стандартности его рациона питания) свидетельствовали о статистически значимом преимуществе схемы TPF над схемой PF.

Медиана времени до первого ухудшения функционального статуса по критериям ВОЗ в группе TPF была статистически значимо более продолжительной, чем в группе PF. В обеих группах в ходе лечения улучшился показатель интенсивности боли, что указывает на удовлетворительный контроль болевого синдрома.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (исследование TAX 324).

Безопасность и эффективность доцетаксела при индукционной терапии пациентов с местнораспространённым плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании III фазы (TAX 323). В исследовании приняли участие 501 пациент с местнораспространённым ПКРГШ и функциональным статусом 0 или 1 по шкале ВОЗ; пациенты были рандомизированы в две группы. В популяцию участников исследования входили пациенты с технически нерезектабельными опухолями, с низкой вероятностью эффективности хирургического вмешательства, а также пациенты, для которых была выбрана органосохраняющая стратегия. Оценка эффективности и безопасности проводилась исключительно по показателям выживаемости, при этом успешность органосохранения формально не оценивалась. Пациенты в группе приёма доцетаксела получали 75 мг/м² доцетаксела (Т) внутривенно капельно в 1-й день лечения, затем 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов, после чего пациентам вводили 5-фторурацил (F) в дозе 1000 мг/м² в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 4-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (режим лечения TPF/ХЛТ). Пациенты в группе сравнения получали 100 мг/м² цисплатина (Р) внутривенно капельно в течение от 30 минут до 3 часов в 1-й день лечения, затем 1000 мг/м² 5-фторурацила (F) в сутки в виде непрерывной внутривенной инфузии с 1-го по 5-й день лечения. Такие циклы повторялись каждые 3 недели, всего проводилось 3 цикла. Все пациенты, у которых не наблюдалось прогрессирование заболевания, получали химиолучевую терапию (ХЛТ) в соответствии с протоколом (режим лечения PF/ХЛТ).

Через не менее чем 3 недели и не более чем 8 недель после начала последнего цикла индукционной химиотерапии (со 22-го по 56-й день последнего цикла) пациенты обеих групп должны были пройти курс ХЛТ продолжительностью 7 недель. Во время лучевой терапии еженедельно назначали однократную внутривенную инфузию карбоплатина (AUC 1,5), максимально — 7 доз. Облучение проводилось с помощью мегавольтной аппаратуры фракциями по 2 Гр один раз в день 5 дней в неделю в течение 7 недель до достижения суммарной дозы облучения 70–72 Гр. В любой момент после завершения ХЛТ могло быть рекомендовано хирургическое вмешательство в области первичной опухоли и/или шеи. Все пациенты в группе приёма доцетаксела профилактически получали антибиотики. Первичной конечной точкой, использованной для оценки эффективности в этом исследовании, была общая выживаемость (ОВ). У пациентов группы приёма доцетаксела она была статистически значимо более продолжительной (логарифмический ранговый критерий, р = 0,0058), чем у пациентов группы PF (медиана ОВ 70,6 месяца по сравнению с 30,1 месяцем соответственно), с уменьшением риска смерти в группе TPF на 30 % по сравнению с группой PF (отношение рисков (ОР) 0,70; 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,54–0,90) при медиане общей продолжительности последующего наблюдения 41,9 месяца. Результаты оценки вторичной конечной точки, принятой за ВБП, показали снижение риска прогрессирования заболевания или смерти пациента в группе TPF на 29 %, а также увеличение медианы ВБП в этой группе на 22 месяца (35,5 месяца в группе TPF и 13,1 месяца в группе PF). Эта разница также была статистически значимой (ОР составило 0,71; 95 % ДИ: 0,56–0,90; логарифмический ранговый критерий, р = 0,004). Результаты по показателям эффективности приведены в таблице 11.

Таблица 11

Эффективность применения доцетаксела при индукционной терапии у пациентов
с местнораспространённым ПКРГШ (анализ данных всех пациентов, прошедших рандомизацию; анализ намерения лечить — Intent-to-Treat)

Конечная точка	Доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил n = 255	Цисплатин + 5-фторурацил n = 246
Медиана общей выживаемости (месяцы) (95 % ДИ)	70,6 (49,0–НД)	30,1 (20,9–51,5)
Отношение рисков (95 % ДИ) *p-значение	0,70 (0,54–0,90) 0,0058
Медиана ВБП (месяцы) (95 % ДИ)	35,5 (19,3–НД)	13,1 (10,6–20,2)
Отношение рисков (95 % ДИ) **p-значение	0,71 (0,56–0,90) 0,004
Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на химиотерапию (%) (95 % ДИ)	71,8 (65,8–77,2)	64,2 (57,9–70,2)
***p-значение	0,070
Наилучший общий ответ (полный ответ + частичный ответ) на исследуемое лечение [химиотерапия ± химиолучевая терапия] (%) (95 % ДИ)	76,5 (70,8–81,5)	71,5 (65,5–77,1)
***p-значение	0,209

Отношение рисков менее 1 свидетельствует в пользу применения схемы доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил.

*Нескорректированный логарифмический ранговый критерий.

**Нескорректированный логарифмический ранговый критерий без поправки на множественные сравнения.

***Критерий χ2 (хи-квадрат) без поправки на множественные сравнения.

НЗ – не применимо.

Популяция педиатрических пациентов.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от требования обязательного представления результатов исследований лекарственного средства Таксотер® для всех подгрупп педиатрической популяции пациентов с раком молочной железы, немелкоклеточным раком легкого, раком предстательной железы, карциномой желудка и раком головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов (данные о применении препарата детям см. в разделе «Дети»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов с онкологическими заболеваниями после назначения препарата в дозе 20–115 мг/м2. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м2, вводимой внутривенно капельно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме — 3,7 мкг/мл — была получена со значением AUC 4,6 мкг·ч/мл. Средние значения общего клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии составляли соответственно 21 л/м2/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса доцетаксела достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %.

Элиминация. Исследование с применением радиоизотопа 14С-доцетаксела было проведено у трёх пациентов с онкологическими заболеваниями. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % от введённой радиоактивности. Около 80 % изотопа, выделившегося с калом, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных неактивных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизменённом виде.

Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился у 577 пациентов. Фармакокинетические параметры, оценённые с помощью этой модели, были очень схожи с теми, которые были получены в исследованиях I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого числа пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

В клиническом исследовании I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC), а также влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-DFUR).

Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был сопоставим с таковым при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, аналогичен таковому при монотерапии цисплатином.

Совместное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с твёрдыми опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднозона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Влияния преднозона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы. Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии пациентов с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Таксотер® в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Таксотер® в виде монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклин или алкилирующее средство.

Таксотер® в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Таксотер® в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклин.

Немелкоклеточный рак легкого. Таксотер® предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии.

Таксотер® в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Таксотер® в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Таксотер® в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Таксотер® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Таксотер® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клеток/мм³. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует также учитывать противопоказания для применения других лекарственных средств, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Количество спирта, содержащееся в этом лекарственном средстве, может влиять на эффекты других лекарственных средств.

Исследования in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуцируют цитохром P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (и, следовательно, могут вызывать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол и эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью назначать одновременный прием этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных эффектов доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательное клиническое наблюдение и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения сильными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было показано, что одновременное применение доцетаксела с сильным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %.

Фармакокинетика доцетаксела при применении на фоне преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не изучались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, дексаметазон не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Имеются ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные при монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения.

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл3 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, продолжительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любой момент и может привести к смерти уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать в отношении ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» (Гематологические изменения при применении препарата) и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов в отношении возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела противопоказано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой степени. За состоянием этих пациентов следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также сообщалось о случаях тяжелых симптомов, например, обширных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о данных реакциях, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется приостановить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить целесообразность возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых при монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе вследствие сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильной нейтропении, инфекций, тромбоцитопении, стоматита и астении. В связи с этим рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВНЧ) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНЧ, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНЧ, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом пациентам с аденокарциномой желудка среди критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ, билирубина — выше ВНЧ; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять данной категории больных, если нет острой необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях пациентам с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КОМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами лечения, для которых известна связь с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (в том числе острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. За состоянием пациентов необходимо вести наблюдение в отношении возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция дегидратации и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения.

Другие предупреждения. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение как минимум 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) необходимо применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения при применении доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (продолжительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных о безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и раннего прекращения приема препарата из-за побочных явлений по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет.

Предупреждения при применении во время адъювантной терапии рака молочной железы

Данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет нет.

Предупреждения при применении при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы (ТАХ327), 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предупреждения при применении при гормоночувствительном раке предстательной железы

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормоночувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере на 10 % чаще).

Предупреждения при применении при аденокарциноме желудка

Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов пожилого возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предупреждения относительно вспомогательных веществ. Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или женщинам, кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Таксотер® относится к антинеопластическим препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом Таксотер®. При работе с препаратом рекомендуется использовать защитные перчатки.

Если концентрат препарата Таксотер® или его раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата Таксотер® или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применяйте другие препараты доцетаксела, упаковка которых содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Таксотер®, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего только 1 флакон).

Таксотер®, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов к добавлению в раствор для инфузий.

Каждый флакон предназначен для однократного использования, препарат должен быть использован немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием лекарственного средства следует подержать в течение 5 минут необходимое количество упаковок концентрата лекарственного средства Таксотер*®* для приготовления раствора для инфузий при температуре до 25 °C.

Для того чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Таксотер*®, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Таксотер®*, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размером 21G.

Во флаконе с препаратом Таксотер*®, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество препарата Таксотер®*, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести однократной инъекцией (один укол) в пакет или флакон для инфузий объемом

250 мл, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела, превышающая 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превысить концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Потрясите пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (включая 1 час самой инфузии). С микробиологической точки зрения лекарственное средство должно быть использовано немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор в соответствии с рекомендациями инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного в соответствии с рекомендациями, в течение 48 часов при условии хранения этого раствора в неполивинилхлоридных пакетах и при температуре от 2 до 8 °C.

Перед применением раствор для инфузии препарата Таксотер*®*, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. В случае появления кристаллов раствор больше не может использоваться и должен быть утилизирован.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме того, у животных применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует острая необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Лактация. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и влиял на фертильность экспериментальных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникают указанные побочные эффекты.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном с учетом одновременного применения преднизона или преднизолона включает прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического гормональночувствительного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона включает прием 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет

75 мг/м², которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Для лечения пациенток с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела назначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введенный трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² дважды в день (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак простаты.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормональночувствительный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально дважды в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточное количество жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которая вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сутки), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиолучевая терапия (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространенной СККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сутки), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет <500 клеток/мм³ более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до

75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы

60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых в ходе предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был <25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в последующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, которые сохраняются и на момент следующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любой момент в ходе цикла лечения вновь возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
• В случае повторного появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложены в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Нельзя повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню >1500 клеток/мм³, тромбоцитов — к уровню >100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 12

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести	Первый эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В опорных клинических исследованиях доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендовалось применять профилактически Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела при монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м², для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышение уровня АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — выше ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Таксотер® не рекомендован для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения Таксотер®® для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата Таксотер®® для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении препарата Таксотер®® детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка. Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки необходимо как можно скорее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие необходимые симптоматические мероприятия.

Побочные реакции.

Сводные данные профиля безопасности препарата по всем показаниям. Данные о побочных реакциях, которые были оценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, получены из исследований с участием следующих пациентов:

• 1312 и 121 пациент, получавших доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и
  75 мг/м² соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациента (TAX 327), получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 1276 пациентов (744 и 532 пациента в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент из части исследования III фазы и 79 пациентов из части исследования II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).
• 545 пациентов [исследование STAMPEDE], получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ.

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [National Cancer Institute, NCI] (G3 – степень 3; G3/4 – степень выраженности 3–4; G4 – степень выраженности), кодирующих символов для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и терминов Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто
(> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/
10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В рамках каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания тяжести.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие при монотерапии доцетакселом: нейтропения (имеет обратимый и некумулятивный характер; медиана количества дней до пика снижения количества нейтрофилов в крови составляет 7 дней; медиана продолжительности тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм³) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может возрастать при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представлены в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Для комбинации с АДТ и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые не менее чем на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций)

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Расстройства со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или без него), ощущение сдавливания в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованного высыпания/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует уменьшения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизэстезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Наиболее часто высыпания появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, которые иногда обусловливали необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже – плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития этого побочного явления, так и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в качестве монотерапии в дозе 100 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %);
тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая:
6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата; некардиальный болевой синдром в груди (тяжелый: 0,4 %).

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 2 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 100 мг/м² в качестве монотерапии

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Расстройства со стороны нервной системы. Известны данные об обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых такое поражение развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи исчезали в течение 21-го дня.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более чем 1000 мг/м², а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон: от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м²); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с неделенно-клеточным раком легких при применении препарата Таксотер® в качестве монотерапии в дозе 75 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4:
0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 2 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4:7,8 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %);
диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (<2,5 %);
G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (<2,5 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (<1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (<1 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с неделенно-клеточным раком легких при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4:9,6 %); рвота (G3/4:7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после введения препарата; боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (2,1 %), G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (0,5 %), G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны психики. Очень часто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: лимфедема.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; высыпания; поражения ногтей.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % – IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Расстройства со стороны сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины в качестве адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхних отделах живота; сухость во рту.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: пальмарно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость/ общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было). Часто: высыпания со шелушением (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %);
задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %).

Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местнораспространенным (или метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы с высокой степенью риска при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3–4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3–4: 15 %).

Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3–4: 1 %).

Нарушения со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3–4: 1 %).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита.

Нарушения со стороны психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %).

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3:
2 %)a, головная боль. Часто: головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца. Часто: гипотензия (G3: 0 %).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3:1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %)a, изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3–4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3:
1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3–4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %).

Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) – сводные данные

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %);
нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения
(G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %). Часто: повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфедема (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4:
0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: HЗ).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); снижение массы тела (G3/4: 0,2 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Расстройства со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в период лечения, сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Расстройства со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC скончались от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у ни одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось застойной сердечной недостаточности и 1 пациентка в группе применения схемы TAC скончалась от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, сохранявшаяся в период последующего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3 %) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6 %) в группе применения схемы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза скончались 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

Через 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC случаев не наблюдалось.

У ни одного пациента из всех групп лечения не был диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 13

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Осложнения	Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%)	С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропения (IV степень)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильная нейтропения	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропеническая инфекция	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропеническая инфекция (III–IV степени)	2 (1,8)	5 (1,2)

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %), нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %), тошнота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запоры (G3/4: 1,0 %), боль в животе (G3/4: 1,0 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %). Часто: сыпь со з зудом (G3/4: 0,7 %), поражение ногтей (G3/4: 0,7 %), усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0 %), лихорадка (G3/4: 2,3 %), задержка жидкости в организме (тяжелая/угрожающая жизни: 1 %).

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %), нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3 %), анемия (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение.

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Поражения органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Расстройства со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сосудов: Часто: поражение вен (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), диарея (G3/4: 2,9 %), рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: сыпь со зудом, повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %).
Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 3,4 %), лихорадка (G3/4: 0,6 %), задержка жидкости в организме, отеки.

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.

Индукционная химиотерапия с последующим применением (исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5 %), анемия (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %), фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), рвота (G3/4: 8,4 %), диарея (G3/4: 6,8 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %), запоры (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %), боль в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2 %), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %), сыпь со зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0 %), лихорадка (G3/4: 3,6 %), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %), отеки (G3/4: 1,2 %).

Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, для которых известна связь с развитием второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировался со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), включая острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы при применении схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Также были сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Расстройства со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Расстройства со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Расстройства со стороны органов зрения. Сообщалось о очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях, сопровождающихся конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обусловливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистовидного отека макулы (КОМ).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Расстройства со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда летальных.

Расстройства со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорации ЖКТ. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Печеночно-желчные расстройства. Сообщалось о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию до начала химиотерапии).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и случаи тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса − Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отек. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне проводимой химиотерапии, возникающие через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Сообщалось о случаях развития рецидивной реакции в месте инъекции (рецидив кожной реакции в области, где ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другую область), проведенной в область, где ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и пищеварительные расстройства. Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна).

Расстройства костно-мышечной системы. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы уведомления о побочных реакциях.

Срок годности.

Для упаковки по 1 мл (20 мг) – 2 года.

Для упаковки по 4 мл (80 мг) – 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Раствор для инфузий должен быть использован в течение следующих 6 часов при температуре ниже 25 °С, включая 1 час инфузии.

Несовместимость. Этот лекарственный препарат нельзя смешивать ни с каким другим лекарственным средством, кроме указанных в разделе «Особенности применения».

Упаковка.

№ 1: по 4 мл (80 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия.

Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.