Taxoter®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOCELOTAXEL W FORMIE INIEKCJI DO PRZENOSZENIA DO WEŻA TAXOTER® (TAXOTEREÒ)

Skład:

substancja czynna: doceksetaksel;

1 ml koncentratu zawiera 20 mg bezwodnego doceksetakselu w postaci trihydra tu doceksetakselu;

substancje pomocnicze: polisorbat 80, etanol bezwodny.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciecz o barwie od bladożółtej do brązowoczerwonawożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doksetaksel to lek przeciwnowotworowy, którego mechanizm działania opiera się na sprzyjaniu wiązaniu tubuliny w stabilne mikrorurki oraz hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doksetakselu z mikrorurkami nie zmienia liczby protopilamentów.

Badania in vitro wykazały, że doksetaksel zaburza siatkę mikrorurek, która odgrywa ważną rolę w realizacji funkcji życiowych komórki zarówno podczas mitozy, jak i w interfazie.

Analiza klonogenna in vitro wykazała cytotoksyczność doksetakselu wobec różnych linii komórek nowotworowych myszy i człowieka, a także wobec komórek świeżo usuniętych guzów człowieka. Doksetaksel osiąga znaczne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką długość życia komórek. Ponadto doksetaksel wykazuje aktywność wobec niektórych (choć nie wszystkich) linii komórkowych, w których występuje nadekspresja białka P-glikoproteinowego zakodowanego przez gen odporności wielolekowej. W badaniach in vivo stwierdzono, że działanie doksetakselu nie zależy od schematu podania i przejawia się szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej wobec guzów ogólnych: zarówno eksperymentalnych guzów myszy, jak i wszczepionych guzów człowieka.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo.

Rak piersi.

Taxoter® w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: terapia adiuwantna.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316). Dane uzyskane w wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu świadczą o celowości stosowania doksetakselu w terapii adiuwantnej u pacjentek w wieku od 18 do 70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i wskaźnikiem Karnowskiego (KPS) ≥ 80%. Po stratyfikacji według liczby zaangażowanych węzłów chłonnych (1–3, 4+) 1491 pacjentek zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: do otrzymywania 75 mg/m² doksetakselu po 1 godzinie od podania 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC) lub do otrzymywania 50 mg/m² doksorubicyny, a następnie 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC). Obie schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 6 cykli. Doksetaksel podawano w formie godzinnej infuzji, a wszystkie inne leki – dożylnie bolusowo w 1. dniu cyklu leczenia. Pacjentkom, u których rozwijała się skomplikowana neutropenia (nieżytowa neutropenia, przedłużona neutropenia lub infekcja), podawano czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) w celu profilaktyki wtórnej. Pacjentki w grupie TAC otrzymywały profilaktykę antybiotykową cyprofloksacyną (500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub lekiem analogicznym. Po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, których guzy wykazywały ekspresję receptorów estrogenowych i/lub progesteronowych, otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Adiuwantową terapię promieniowaniem stosowano zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach uczestniczących w badaniu i została ona przepisana 69% pacjentek w grupie TAC oraz 72% pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono dwa analizy pośrednie i jedną analizę ostateczną. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano na 3 lata po dacie, w której do badania włączono połowę wymaganej liczby uczestników. Drugą analizę pośrednią przeprowadzono po zarejestrowaniu łącznie 400 zdarzeń braku nawrotu przeżycia (DFS), co odpowiadało medianie czasu obserwacji 55 miesięcy. Analizę ostateczną przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci zakończyli swoje wizyty po 10 latach obserwacji (z wyjątkiem tych, u których wcześniej zarejestrowano zdarzenie braku nawrotu przeżycia lub którzy zostali utracony do dalszej obserwacji). Głównym punktem końcowym skuteczności była przeżycie bez nawrotu (DFS), wtórnym punktem końcowym skuteczności – przeżycie ogólne (OS).

Analizę ostateczną przeprowadzono z medianą czasu obserwacji wynoszącą 96 miesięcy. Wyniki tej analizy wykazały, że przeżycie bez nawrotu w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. Częstość występowania nawrotów w ciągu 10 lat u pacjentek w grupie TAC była niższa niż u pacjentek w grupie FAC (odpowiednio 39% w porównaniu z 45%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 6% (p = 0,0043). Przeżycie ogólne w ciągu 10 lat w grupie TAC było również istotnie wyższe niż w grupie FAC (odpowiednio 76% w porównaniu z 69%), co oznaczało bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmierci o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych nie były istotne statystycznie pod względem DFS i OS, w analizie ostatecznej nie udowodniono w pełni pozytywnego stosunku „korzyść/ryzyko” schematu terapii TAC u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych.

Ogólnie wyniki badania wykazały pozytywny stosunek „korzyść/ryzyko” dla schematu terapii TAC w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Przeprowadzono analizę każdej z podgrup pacjentek otrzymujących leczenie według schematu TAC, zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi (patrz tabela 1).

Tabela 1

Wyniki analizy według podgrup zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie według schematu TAC (badanie TAX 316)

*Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że zastosowanie schematu terapii TAC wiązało się z dłuższym przeżyciem bez uogólnienia oraz przeżyciem ogólnym w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazana jest chemioterapia (badanie GEICAM 9805). Dane z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają celowość stosowania leku Taxoter® w terapii adjuwantnej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazana jest chemioterapia. 1060 pacjentek zostało randomizowanych do dwóch grup: otrzymujących 75 mg/m² leku Taxoter® po 1 godzinie od podania 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC, 539 pacjentek) lub otrzymujących 50 mg/m² doksorubicyny, a następnie 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC, 521 pacjentek) jako terapię adjuwantną u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych i z wysokim ryzykiem nawrotu zgodnie z kryteriami Konferencji Konsensusu w St. Gallen z 1998 roku (wielkość guza > 2 cm i/lub brak receptorów estrogenowych (ER) i progesteronowych (PR), i/lub wysoki stopień polimorfizmu jądrowego / zróżnicowania histologicznego (stopień 2–3), i/lub wiek poniżej 35 lat). Oba schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie, łącznie wykonując 6 cykli. Taxoter® podawano w postaci godzinnej infuzji dożylnej, wszystkie inne leki podawano dożylnie w 1. dniu cyklu co 3 tygodnie. Po randomizacji 230 pacjentek w grupie TAC otrzymało obowiązkową profilaktykę pierwotną za pomocą G-CSF. Częstość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii febrylnej oraz infekcji neutropenijnej była niższa u pacjentek, które otrzymywały pierwotną profilaktykę za pomocą G-CSF (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, u których guzy wykazywały ekspresję receptorów estrogenowych (ER+) i/lub progesteronowych (PgR+), otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach uczestniczących w badaniu, terapię adiuwantną promieniowaniem zastosowano u 57,3 % pacjentek w grupie TAC i u 51,2 % pacjentek w grupie FAC.

Przeprowadzono jeden analizę pierwotną oraz analizę na podstawie zaktualizowanych danych. Analizę pierwotną wykonano w momencie, gdy okres dalszej obserwacji u wszystkich pacjentek przekroczył 5 lat (mediana czasu obserwacji wynosiła 77 miesięcy). Analizę na podstawie zaktualizowanych danych przeprowadzono po zakończeniu 10-letniego okresu obserwacji u wszystkich pacjentek (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) (z wyłączeniem tych, u których wcześniej zarejestrowano zdarzenie BRW lub które utracono w trakcie obserwacji). Głównym punktem końcowym skuteczności była przeżycie bez nawrotu (BRW), wtórnym punktem końcowym – przeżycie ogólne (PO).

Na podstawie obserwacji z medianą czasu 77 miesięcy wykazano, że przeżycie bez nawrotu w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. U pacjentek w grupie TAC ryzyko nawrotu zmniejszyło się o 32% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,68, 95% CI: 0,49–0,93, p = 0,01). Na podstawie obserwacji z medianą czasu 10 lat i 5 miesięcy ryzyko nawrotu u pacjentek w grupie TAC zmniejszyło się o 16,5% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,84, 95% CI: 0,65–1,08, p = 0,1646). Dane dotyczące BRW nie były istotne statystycznie, jednak wykazały pozytywną tendencję na korzyść grupy TAC.

Na podstawie obserwacji z medianą czasu 77 miesięcy przeżycie ogólne (PO) w grupie TAC było również dłuższe, a u pacjentek w grupie TAC zaobserwowano 24% zmniejszenie ryzyka śmierci w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,76, 95% CI: 0,46–1,26, p = 0,29). Jednak różnica w przeżyciu ogólnym nie była istotna statystycznie między tymi dwiema grupami pacjentek.

Na podstawie obserwacji z medianą czasu 10 lat i 5 miesięcy ryzyko śmierci u pacjentek w grupie TAC zmniejszyło się o 9% w porównaniu z pacjentkami w grupie FAC (stosunek ryzyka 0,91, 95% CI: 0,63–1,32).

Po 8 latach obserwacji odsetek przeżyć wynosił 93,7% w grupie TAC i 91,4% w grupie FAC, a po 10 latach obserwacji – 91,3% w grupie TAC i 89% w grupie FAC.

Pozytywny stosunek „korzyść/ryzyko” na korzyść grupy TAC w porównaniu z grupą FAC pozostał niezmieniony.

W ramach analizy pierwotnej (na podstawie obserwacji z medianą czasu 77 miesięcy) przeanalizowano poszczególne podgrupy pacjentek otrzymujących schemat TAC według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki analizy wg podgrup zgodnie z prospektywnie określonymi głównymi czynnikami prognostycznymi u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie według schematu TAC (analiza danych wszystkich pacjentek, które zostały zrandomizowane; Intent-to-Treat) (badanie GEICAM 9805)

*Stosunek ryzyka (TAC/FAC) mniejszy od 1 wskazuje, że zastosowanie schematu terapii TAC było skojarzone z dłuższą przeżyciem bez nawrotu w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Przeprowadzono analizy poszukiwawcze dla różnych podgrup z oceną przeżycia bez nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusu Konferencji w St. Gallen w 2009 roku dotyczącej chemioterapii (populacja ITT); wyniki tych analiz przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki analiz poszukiwawczych dla różnych podgrup z oceną przeżycia bez nawrotu u pacjentów spełniających kryteria Konsensusu Konferencji w St. Gallen w 2009 roku dotyczącej chemioterapii (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; Intent-to-Treat) (badanie GEICAM 9805)

TAC – docetaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid; FAC – 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid; CI – przedział ufności; ER – receptory estrogenowe; PR – receptory progesteronowe.

aBrak receptora ER/PR lub stopień 3, lub wielkość guza > 5 cm.

Obliczone stosunki ryzyka określano za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, stosując grupy leczenia jako normę.

Taxoter® jako monoterapia.

Przeprowadzono dwa randomizowane badania porównawcze fazy III, w których wzięły udział pacjentki z rakiem piersi uogólnionym – 326 pacjentek, u których nie skutkowała terapia lekami alkilującymi, i 392 pacjentek, u których nie skutkowała terapia antracyklinami – które otrzymywały docetaksel w zalecanej dawce i według zalecanego schematu podawania, tj. 100 mg/m² co 3 tygodnie.

U pacjentek, u których nie skutkowała terapia lekami alkilującymi, docetaksel porównywano z doksorubicyną (75 mg/m² co 3 tygodnie). Nie wpływając na przeżycie ogólne (którego czas wyniósł 15 miesięcy w grupie leczonej docetakselem w porównaniu z 14 miesiącami w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,38) ani na czas do progresji choroby (27 tygodni w grupie leczonej docetakselem w porównaniu z 23 tygodniami w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,54), docetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (52 % w porównaniu z 37 %, p = 0,01) i skracał czas do odpowiedzi na terapię (12 tygodni w porównaniu z 23 tygodniami, p = 0,007). U 3 pacjentek (2 %) przyjmujących docetaksel lek ten został odstawiony z powodu retencji płynów, a u 15 pacjentek (9 %) przyjmujących doksorubicynę lek został odstawiony z powodu kardiotoxyczności (zaobserwowano 3 przypadki niewydolności serca zakończonej śmiercią).

U pacjentek, u których nie skutkowała terapia antracyklinami, docetaksel porównywano z kombinacją mitomycyny C i winblastyny (12 mg/m² co 6 tygodni i 6 mg/m² co 3 tygodnie). Docetaksel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (33 % w porównaniu z 12 %, p < 0,0001), wydłużał czas do progresji choroby (19 tygodni w porównaniu z 11 tygodniami, p = 0,0004) i wydłużał przeżycie ogólne (11 miesięcy w porównaniu z 9 miesiącami, p = 0,01).

Podczas tych dwóch badań fazy III profil bezpieczeństwa docetakselu był zgodny z wynikami badań fazy II (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III w celu porównania monoterapii docetakselem i paklitakselem w leczeniu pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi, u których poprzednie leczenie obejmowało antracykliny. W badaniu wzięło udział łącznie 449 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: otrzymujących monoterapię docetakselem w dawce 100 mg/m² w formie 1-godzinnej infuzji lub monoterapię paklitakselem w dawce 175 mg/m² w formie 3-godzinnej infuzji. Obie schematy leczenia stosowano co 3 tygodnie.

Nie wpływając na pierwotny punkt końcowy, tj. ogólną częstość odpowiedzi na terapię (32 % w porównaniu z 25 %, p = 0,10), docetaksel wydłużał medianę czasu do progresji choroby (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i medianę przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03).

W grupie monoterapii docetakselem obserwowano więcej niepożądanych zjawisk III/IV stopnia (55,4 %) w porównaniu z grupą leczoną paklitakselem (23,0 %).

Taxoter® w połączeniu z doksorubicyną.

Przeprowadzono jedno duże randomizowane badanie fazy III z udziałem 429 pacjentów z rakiem uogólnionym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia przeciwnowotworowego; w tym badaniu pacjenci otrzymywali albo doksorubicynę (50 mg/m²) w połączeniu z docetakselem (75 mg/m²) (grupa AT), albo doksorubicynę (60 mg/m²) w połączeniu z cyklofosfamidem (600 mg/m²) (grupa AC). Obie schematy leczenia stosowano w dniu pierwszym cyklu co 3 tygodnie.

• Czas do progresji choroby (TTP) w grupie AT był statystycznie istotnie dłuższy niż w grupie AC, p = 0,0138. Mediana TTP wyniosła 37,3 tygodnia (95 % CI: 33,4–42,1) w grupie AT i 31,9 tygodnia (95 % CI: 27,4–36,0) w grupie AC.
• Ogólna częstość odpowiedzi na terapię (ORR) w grupie AT była statystycznie istotnie wyższa niż w grupie AC, p = 0,009. ORR wyniosła 59,3 % (95 % CI: 52,8–65,9) w grupie AT w porównaniu z 46,5 % (95 % CI: 39,8–53,2) w grupie AC.

W tym badaniu w grupie AT częściej niż w grupie AC wystąpiły przypadki ciężkiej neutropenii (90 % w porównaniu z 68,6 %), neutropenii febrylnej (33,3 % w porównaniu z 10 %), infekcji (8 % w porównaniu z 2,4 %), biegunki (7,5 % w porównaniu z 1,4 %), osłabienia (8,5 % w porównaniu z 2,4 %) i bólu (2,8 % w porównaniu z 0 %). Z drugiej strony, w grupie AC w porównaniu z grupą AT obserwowano wyższą częstość ciężkiej anemii (15,8 % w porównaniu z 8,5 %) oraz wyższą częstość ciężkich reakcji kardiotoxycznych: niewydolności serca (3,8 % w porównaniu z 2,8 %), absolutnego spadku frakcji wyrzutu lewej komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % w porównaniu z 6,1 %), absolutnego spadku LVEF o ≥ 30 % (6,2 % w porównaniu z 1,1 %). Śmierć z powodu toksycznych reakcji na lek wystąpiła u 1 pacjenta w grupie AT (z powodu niewydolności serca) i u 4 pacjentów w grupie AC (u 1 – z powodu szoku septycznego, u 3 – z powodu niewydolności serca).

Poziom jakości życia, określony za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Raka (EORTC), był podobny w obu grupach i pozostawał stabilny zarówno podczas okresu leczenia, jak i w trakcie dalszej obserwacji.

Taxoter® w połączeniu z trastuzumabem.

Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem badano w leczeniu pacjentek z rakiem piersi uogólnionym, u których guzy charakteryzowały się nadekspresją HER2 i które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii z powodu przerzutów. W badaniu wzięło udział 186 pacjentek, które zostały randomizowane do dwóch grup: otrzymujących docetaksel (100 mg/m²) w połączeniu z trastuzumabem lub bez trastuzumabu; przy czym 60 % pacjentek wcześniej otrzymało adiuwantową chemioterapię antracyklinami. Docetaksel w połączeniu z trastuzumabem okazał się skuteczny niezależnie od wcześniejszego leczenia adiuwantowego antracyklinami. Główną metodą oceny ekspresji HER2 w tym badaniu podstawowym był immunohistochemiczny (IHC). U niewielkiej części pacjentek zastosowano metodę fluorescencyjnej in situ hybrydyzacji (FISH). W tym badaniu u 87 % pacjentek stwierdzono nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+, a 95 % pacjentek biorących udział w badaniu miało nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+ i/lub pozytywne wyniki FISH. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki oceny skuteczności leczenia raka piersi uogólnionego docetakselem w połączeniu z trastuzumabem lub bez trastuzumabu

CZP – czas do postępu choroby; NO – wskaźnik niemożliwy do oceny lub jeszcze nie osiągnięty.

1Pełna populacja do analizy (populacja Intent-to-Treat).

2Obliczona mediana przeżycia.

Taxoter® w kombinacji z kapacytabinem.

Dane uzyskane w jednym wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III wskazują na uzasadnienie stosowania doksetakselu w kombinacji z kapacytabinem w leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej chemioterapii cytotoksycznej zawierającej antybiotyk antracyklinowy. W tym badaniu 255 pacjentek zostało zrandomizowanych do otrzymywania albo doksetakselu (75 mg/m² jako 1-godzinna infuzja dożylna co 3 tygodnie), albo kapacytabinu (1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następowała 1-tygodniowa przerwa). 256 pacjentek zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej doksotaksel jako monoterapię (100 mg/m² jako 1-godzinna infuzja dożylna co 3 tygodnie). Przeżycie pacjentek było wyższe w grupie otrzymującej doksotaksel w kombinacji z kapacytabinem (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (doksotaksel + kapacytabin) w porównaniu do 352 dni (monoterapia doksotakselem). Ogólna częstość obiektywnej odpowiedzi na terapię w całej populacji zrandomizowanych pacjentek (na ocenie badacza) wyniosła 41,6% (doksotaksel + kapacytabin) w porównaniu do 29,7% (monoterapia doksotakselem); p = 0,0058. Czas do postępu choroby był dłuższy w grupie otrzymującej doksotaksel w kombinacji z kapacytabinem (p < 0,0001). Mediana czasu do postępu choroby wyniosła 186 dni (doksotaksel + kapacytabin) w porównaniu do 128 dni (monoterapia doksotakselem).

Niemetaliczny rak płuca.

Pacjenci wcześniej leczeni chemioterapią z lub bez radioterapii.

W badaniu fazy III z udziałem pacjentów wcześniej leczonych z powodu tej choroby, wskaźniki czasu do postępu choroby (12,3 tygodnia w porównaniu do 7 tygodni) oraz ogólne przeżycie u pacjentów przyjmujących doksotaksel w dawce 75 mg/m² były statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów otrzymujących najlepszą terapię objawową (NTO). Stopień przeżycia przez 1 rok w grupie pacjentów otrzymujących doksotaksel (40%) był również statystycznie istotnie wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących NTO (16%).

W porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej NTO, pacjenci otrzymujący doksotaksel (75 mg/m²) przyjmowali mniej leków przeciwbólowych opioidowych (p < 0,01), leków przeciwbólowych nieopioidowych (p < 0,01), innych leków stosowanych z powodu tej choroby (p = 0,06) oraz radioterapii (p < 0,01).

Ogólna częstość odpowiedzi na terapię u pacjentów poddanych ocenie wyniosła 6,8%, a mediana trwałości odpowiedzi na terapię wyniosła 26,1 tygodnia.

Taxoter® w kombinacji z lekami platynowymi u pacjentów wcześniej nielecanych chemioterapią.

W badaniu fazy III 1218 pacjentów z nierezekcyjnym niemetalicznym rakiem płuca (NDKRL) stadium IIIB lub IV oraz wskaźnikiem KPS 70% lub wyższym, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu tej choroby, zostało zrandomizowanych do trzech grup: otrzymujących co 3 tygodnie doksotaksel (T) 75 mg/m² jako 1-godzinną infuzję, bezpośrednio po której podawano cisplatynę (Cis) 75 mg/m² przez 30–60 minut (schemat leczenia TCis); albo otrzymujących co 3 tygodnie doksotaksel 75 mg/m² jako 1-godzinną infuzję w kombinacji z karboplatyną (AUC = 6 mg/ml × min) przez 30–60 minut; albo otrzymujących winorelbina (V) 25 mg/m² przez 6–10 minut w dniu 1., 8., 15. i 22. cyklu leczenia, po czym podawano cisplatynę 100 mg/m² w dniu 1. każdego cyklu leczenia, powtarzanego co 4 tygodnie (schemat leczenia VCis).

Dane dotyczące przeżycia, mediany czasu do postępu choroby oraz częstości odpowiedzi na terapię w dwóch badanych grupach przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Wyniki oceny skuteczności leczenia nierezekcyjnego NDKRL stadium IIIB lub IV doksotakselem w kombinacji z cisplatyną (schemat TCis) lub winorelbiną w kombinacji z cisplatyną (schemat VCis)

*Dane skorygowane dla wielokrotnych porównań zawierają korektę czynników stratyfikacyjnych (stopień zaawansowania choroby i region, w którym przeprowadzano leczenie) i podano je dla całej populacji pacjentów podlegającej ocenie.

Punkty końcowe wtórne obejmowały zmianę dolegliwości bólowych, ogólny wskaźnik jakości życia według kwestionariusza EuroQoL-5D, wynik w skali oceny objawów raka płuca oraz zmiany ogólnego stanu funkcjonalnego według wskaźnika Karnofsky’ego. Wyniki uzyskane dla tych punktów końcowych potwierdzały odpowiednie wyniki ustalone dla punktów końcowych pierwotnych.

Nie udało się wykazać, że kombinacja doksotakselu z karboplatyną jest skutecznościowo równoważna lub przynajmniej nie gorsza niż kombinacja porównawcza (VCis).

Rak gruczołu krokowego.

Metastatyczny rak gruczołu krokowego oporny na kastrację

Bezpieczeństwo i skuteczność doksotakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem u pacjentów z metastatycznym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (TAX 327). W badaniu wzięło udział łącznie 1006 pacjentów z KPS ≥ 60, którzy zostali losowo przydzieleni do następujących grup terapeutycznych:

• Doksotaksel 75 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.
• Doksotaksel 30 mg/m² podawany co tydzień przez pierwsze 5 tygodni 6-tygodniowego cyklu leczenia; łącznie 5 cykli.
• Mitoksantron 12 mg/m² co 3 tygodnie; łącznie 10 cykli.

Wszystkie te trzy schematy leczenia stosowano w połączeniu z ciągłym przyjmowaniem prednizonu lub prednizolonu w dawce 5 mg dwa razy dziennie.

U pacjentów otrzymujących doksotaksel co trzy tygodnie zaobserwowano istotnie dłuższe przeżycie ogólne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mitoksantron. Wydłużenie przeżycia u pacjentów otrzymujących doksotaksel co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą mitoksantron. Punkty końcowe skuteczności dla grup pacjentów przyjmujących doksotaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki oceny skuteczności leczenia hormonorefrakteryjnego metastatycznego raka gruczołu krokowego doksotakselem w dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie, doksotakselem w dawce 30 mg/m² co tydzień lub mitoksantronem w dawce 12 mg/m² co 3 tygodnie

†Test logarytmiczno-rangowy z uwzględnieniem warstw.
*Próg istotności statystycznej 0,0175.

**PSA – antygen specyficzny dla prostaty.

Ponieważ profil bezpieczeństwa leku w przypadku tygodniowego podawania doksotakselu był nieco lepszy niż przy podawaniu doksotakselu co 3 tygodnie, niektórzy pacjenci mogą uzyskać większe korzyści z tygodniowego podawania doksotakselu.

W ocenie ogólnej jakości życia nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie między badanymi grupami.

Rak gruczołu krokowego z metaplazją i wrażliwy na hormony

Badanie STAMPEDE

Bezpieczeństwo i skuteczność doksotakselu podawanego jednocześnie ze standardem leczenia (ADT) pacjentom z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony i o wysokim stopniu ryzyka oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, wielogrupowym badaniu z wieloma etapami (MAMS) z ciągłym przejściem między fazą II a III (STAMPEDE – MRC PR08). Ogółem do odpowiednich grup leczonych zakwalifikowano 1776 pacjentów płci męskiej:

• Standard leczenia + doksotaksel 75 mg/m² podawany co 3 tygodnie przez 6 cykli.
• Standard leczenia jako monoterapia.

Schemat leczenia doksotakselem był stosowany w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg dwa razy dziennie bez przerwy.

Spośród 1776 pacjentów objętych randomizacją, u 1086 (61 %) stwierdzono chorobę przerzutową; 362 pacjentów zakwalifikowano do grupy otrzymującej doksotaksel w połączeniu ze standardem leczenia, 724 pacjentów otrzymywało standard leczenia jako monoterapię.

U tych pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego mediana przeżycia ogólnego była istotnie wyższa w grupach leczonych doksotakselem w porównaniu z grupą otrzymującą standard leczenia jako monoterapię, przy czym mediana przeżycia ogólnego była o 19 miesięcy dłuższa po dodaniu doksotakselu do standardu leczenia (HR 0,76, 95 % CI: 0,62–0,92, p = 0,005).

Wyniki badania dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego w grupie leczonej doksotakselem w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7

Skuteczność doksotakselu w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem i standardem leczenia w terapii pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie STAMPEDE)

a wartość p obliczona na podstawie kryterium ilorazu wiarygodności, skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem ośrodka i planowanej terapii hormonalnej) oraz stratyfikowana według okresu badania.

b Przeżycie wolne od niepowodzenia leczenia: czas od randomizacji do pierwszej rejestracji co najmniej jednego z objawów: niepowodzenie biochemiczne (określone jako wzrost poziomu PSA o 50 % powyżej punktu najniższego (nadir) (maksymalne obniżenie poziomu spowodowane chemioterapią) w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml z potwierdzeniem w powtórnym badaniu lub leczeniem); postęp choroby: lokalny postęp (węzły chłonne) lub rejestracja przerzutów odległych; zdarzenie ze strony układu kostnego; lub śmierć z powodu raka gruczołu krokowego.

Badanie CHAARTED

Bezpieczeństwo i skuteczność doksorubicyny podawanej na początku terapii deprywacji androgenów (ADT) u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania fazy III (CHAARTED). 790 pacjentów męskiego płci zostało przydzielonych do dwóch grup leczenia:

• ADT + doksorubicyna 75 mg/m² na początku ADT, podawana co 3 tygodnie przez 6 cykli;
• ADT jako monoterapia.

Mediana całkowitego przeżycia była istotnie wyższa w grupie leczonej doksorubicyną niż w grupie otrzymującej ADT jako monoterapię, przy czym mediana całkowitego przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu doksorubicyny do ADT (stosunek ryzyka [HR] = 0,61, 95 % przedział ufności [CI] 0,47–0,80, p = 0,0003).

Wyniki badania dotyczące skuteczności lub porównania grupy otrzymującej doksorubicynę z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 8.

Tabela 8

Skuteczność doksorubicyny i ADT w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie CHAARTED)

a Zmienne czasu do zdarzeń: skategoryzowany test log-rank. Zmienne częstości odpowiedzi: dokładny test Fishera

*p-wartość dla przejrzystości.

**Odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA < 0,2 ng/ml, ustalony w dwóch kolejnych pomiarach z odstępem co najmniej 4 tygodnie.

b Czas do raka gruczołu krokowego opornego na kastację = czas od randomizacji do postępu PSA lub postępu klinicznego (tj. nasilenie objawowych przerzutów do kości, postęp zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na guzy litych (RECIST) lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu nowotworu według badacza), w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

c Czas do postępu klinicznego to czas od randomizacji do postępu klinicznego (tj. nasilenie objawów przerzutów do kości; postęp zgodnie z RECIST; lub pogorszenie stanu klinicznego z powodu nowotworu według badacza).

Adenokarcynoma żołądka.

W celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności doksotakselu w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynomą żołądka, w tym z adenokarcynomą złącza żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej, przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane. W badaniu wzięło udział łącznie 445 pacjentów z KPS > 70, którzy zostali randomizowani do dwóch grup: otrzymujących doksotaksel (T) (75 mg/m² w dniu 1 cyklu leczenia) w połączeniu z cykloplatiną (C) (75 mg/m² w dniu 1 cyklu leczenia) i 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m² na dobę przez 5 dni), lub cykloplatinę (100 mg/m² w dniu 1) i 5-fluorouracyl (1000 mg/m² na dobę przez 5 dni). Długość cyklu leczenia w grupie TCF wynosiła 3 tygodnie, a w grupie CF – 4 tygodnie. Mediana liczby cykli na pacjenta wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu z 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Pierwotnym punktem końcowym była czas do postępu choroby (TTP). W grupie TCF zaobserwowano zmniejszenie ryzyka postępu o 32,1 % oraz istotnie dłuższy czas do postępu choroby (p = 0,0004). Całkowita przeżywalność była również istotnie dłuższa (p = 0,0201) w grupie TCF, gdzie ryzyko śmierci zmniejszyło się o 22,7 %. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9

Skuteczność doksotakselu w połączeniu z cykloplatiną i 5-fluorouracylem (regimen TCF) w leczeniu pacjentów z adenokarcynomą żołądka w porównaniu z kombinacją cykloplatyny i 5-fluorouracylu (regimen CF)

*Niestratyfikowany test logarytmu rangowego.

Analizy podgrupowe według wieku, płci i przynależności rasowej konsekwentnie wskazywały na korzyści schematu TCF w porównaniu ze schematem CF.

Uaktualniona analiza przeżycia na podstawie dalszej obserwacji, której mediana trwała 41,6 miesiąca, nie wykazywała już istotnej statystycznie różnicy między dwiema badanymi grupami, mimo to nadal wskazywała na korzyści ze strony schematu TCF, pokazując, że przewaga schematu TCF nad schematem CF była wyraźnie widoczna w okresie od 18 do 30 miesięcy dalszej obserwacji.

Ogólnie wyniki oceny jakości życia i skuteczności klinicznej konsekwentnie wskazywały na poprawę w grupie TCF. U pacjentów leczonych według schematu TCF zaobserwowano dłuższy czas do nieodwracalnego pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% według kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy czas do nieodwracalnego pogorszenia stanu funkcjonalnego według wskaźnika Karnofsky’ego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie według schematu CF.

Rak głowy i szyi.

• Leczenie indukcyjne z kolejną radioterapią (badanie TAX 323).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z płaskokomórkowym rakiem głowy i szyi (PKRGiS) oceniano w wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 358 pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym PKRGiS i statusie funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pacjenci w grupie leczenia doksetakselem otrzymywali 75 mg/m² doksetakselu (T), po którym podawano 75 mg/m² cisplatyny (P), a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m² na dobę w postaci ciągłej infuzji przez 5 dni. Ten schemat leczenia stosowano co 3 tygodnie przez 4 cykle, o ile po dwóch cyklach zaobserwowano przynajmniej słabą odpowiedź na leczenie (zmniejszenie rozmiaru guza o ≥ 25% w dwóch pomiarach). Po upływie nie krótszym niż 4 tygodnie i nie dłuższym niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii, pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach medycznych zaleceniami (schemat leczenia TPF/RT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P), po której podawano 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę przez 5 dni. Ten schemat leczenia stosowano co 3 tygodnie przez 4 cykle, o ile po dwóch cyklach zaobserwowano przynajmniej słabą odpowiedź na leczenie (zmniejszenie rozmiaru guza o ≥ 25% w dwóch pomiarach). Po upływie nie krótszym niż 4 tygodnie i nie dłuższym niż 7 tygodni od zakończenia chemioterapii, pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali przez 7 tygodni radioterapię (RT) zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach medycznych zaleceniami (schemat leczenia PF/RT). Radioterapię lokalnoregionalną przeprowadzano w trybie standardowego frakcjonowania (1,8–2,0 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu, do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 66–70 Gy) lub frakcjonowania przyspieszonego/hiperfrakcjonowania (dwa razy dziennie, z minimalnym odstępem między frakcjami wynoszącym 6 godzin, 5 dni w tygodniu). Dla trybów frakcjonowania przyspieszonego zalecana całkowita dawka wynosiła 70 Gy, a dla trybów hiperfrakcjonowania – 74 Gy. Po chemioterapii dopuszczono wykonanie chirurgicznego wycięcia guza (przed lub po radioterapii). Pacjenci w grupie TPF otrzymywali profilaktykę antybiotyczną cyprofloksacyną (500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub lekiem analogicznym. Pierwotnym punktem końcowym w tym badaniu była przeżycie bez progresji (PBP) – u pacjentów grupy TPF była ona istotnie dłuższa niż u pacjentów grupy PF; p = 0,0042 (mediana PBP 11,4 miesiąca w porównaniu z 8,3 miesiąca odpowiednio), mediana całkowitego czasu dalszej obserwacji – 33,7 miesiąca. Mediana całkowitego przeżycia w grupie TPF była również istotnie dłuższa niż w grupie PF (mediana CP 18,6 miesiąca w porównaniu z 14,5 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci o 28%, p = 0,0128. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10

Skuteczność stosowania doksetakselu w leczeniu indukcyjnym chorych na nieoperacyjny, lokalnie zaawansowany PKRGiS (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; analiza Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksetaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

*Model Coxa (z korektą uwzględniającą lokalizację pierwotnej guza, kliniczne stadium guza według parametrów T i N wg klasyfikacji TNM oraz stan funkcjonalny według skali WHO).

**Test logarytmiczny rankowy.

***Test χ² (chi-kwadrat).

Wskaźniki jakości życia.

U pacjentów leczonych według schematu TPF zaobserwowano istotnie statystycznie mniejsze pogorszenie jakości życia w skali ogólnego stanu zdrowia w porównaniu z pacjentami leczonymi według schematu PF (p = 0,01, przy użyciu skali EORTC QLQ-C30).

Wskaźniki korzyści klinicznej.

Wskaźniki oceny stanu funkcjonalnego (z wykorzystaniem podskal dla głowy i szyi (PSS-HN), opracowanych w celu określenia zdolności rozumienia mowy pacjenta, jego możliwości jedzenia w miejscach publicznych oraz standardowości diety) wskazywały na istotną statystycznie przewagę schematu TPF nad schematem PF.

Mediana czasu do pierwszego pogorszenia stanu funkcjonalnego według kryteriów WHO w grupie TPF była istotnie statystycznie dłuższa niż w grupie PF. W obu grupach podczas leczenia poprawił się wskaźnik nasilenia bólu, co wskazuje na skuteczne kontrolowanie zespołu bólowego.

• Chemioterapia indukcyjna z następującą chemioradioterapią (badanie TAX 324).

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w chemioterapii indukcyjnej u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi (SCCHN) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 501 pacjentów z lokalnie zaawansowanym SCCHN i stanem funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO; pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Populacja uczestników badania obejmowała pacjentów z technicznie nierozsączalnymi guzami, u których istniała niska szansa skuteczności interwencji chirurgicznej, oraz pacjentów, u których wybrano strategię organosparingową. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa była przeprowadzana wyłącznie na podstawie przeżycia, przy czym skuteczność strategii organosparingowej nie była formalnie oceniana. Pacjenci w grupie otrzymywania doksetakselu otrzymywali 75 mg/m² doksetakselu (T) w postaci dożylnej infuzji w dniu 1 cyklu, następnie 100 mg/m² cisplatyny (P) w postaci dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1 do dnia 4 cyklu. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioradioterapię (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia TPF/CRT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P) w postaci dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin w dniu 1 cyklu, a następnie 1000 mg/m² 5-fluorouracylu (F) na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1 do dnia 5 cyklu. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioradioterapię (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia PF/CRT).

W ciągu nie krótszym niż 3 tygodnie i nie dłuższym niż 8 tygodni od rozpoczęcia ostatniego cyklu chemioterapii indukcyjnej (od dnia 22 do dnia 56 ostatniego cyklu) pacjenci z obu grup powinni ukończyć 7-tygodniowy kurs CRT. Podczas radioterapii co tydzień podawano 1-godzinną dożylną infuzję karboplatyny (AUC 1,5), maksymalnie 7 dawek. Napromienianie prowadzono za pomocą aparatury megawoltowej frakcjami po 2 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu przez 7 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 70–72 Gy. W dowolnym czasie po zakończeniu CRT możliwe było zalecenie interwencji chirurgicznej w miejscu pierwotnej lokalizacji guza i/lub w okolicy szyi. Wszyscy pacjenci w grupie otrzymywania doksetakselu otrzymywali antybiotyki profilaktycznie. Głównym punktem końcowym, używanym do oceny skuteczności w tym badaniu, było przeżycie ogólne (OS), które u pacjentów z grupy otrzymywania doksetakselu było istotnie statystycznie dłuższe (test logarytmiczny rankowy, p = 0,0058) niż u pacjentów z grupy PF (mediana OS 70,6 miesiąca w porównaniu z 30,1 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci w grupie TPF o 30% w porównaniu z grupą PF (stosunek ryzyka (HR) 0,70; 95% przedział ufności (CI): 0,54–0,90) przy medianie całkowitego czasu dalszego obserwowania wynoszącej 41,9 miesiąca. Wyniki oceny wtórnego punktu końcowego, którym była wolność od progresji choroby (PFS), wykazały zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub śmierci pacjenta w grupie TPF o 29%, a także wydłużenie mediany PFS w tej grupie o 22 miesiące (35,5 miesiąca w grupie TPF i 13,1 miesiąca w grupie PF). Różnica ta była również istotna statystycznie (HR wyniosło 0,71; 95% CI: 0,56–0,90; test logarytmiczny rankowy, p = 0,004). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11

Skuteczność stosowania doksetakselu w chemioterapii indukcyjnej u pacjentów
z lokalnie zaawansowanym SCCHN (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; analiza Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyk wynoszący mniej niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksotaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

*Nieskorygowany test logarytmiczno-rankowy.

**Nieskorygowany test logarytmiczno-rankowy bez korekty na porównania wielokrotne.

***Test χ2 (chi-kwadrat) bez korekty na porównania wielokrotne.

NZ – niezastosowalne.

Populacja pacjentów pediatrycznych.

Europejski Urząd ds. Leków wyraził odmowę wobec wymogu przedstawienia wyników badań leku Taxoter® dla wszystkich podgrup populacji pacjentów pediatrycznych z rakiem piersi, niedrobnokomórkowym rakiem płuc, rakiem gruczołu krokowego, rakiem żołądka i rakiem głowy i szyi, z wyjątkiem niskoróżnicowanego raka gardła typu II i III (dane dotyczące stosowania leku u dzieci znajdują się w sekcji „Dzieci”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Farmakokinetykę doksotakselu badano w badaniach fazy I u pacjentów z nowotworami po podaniu dawki 20–115 mg/m² leku. Profil farmakokinetyczny doksotakselu nie zależy od dawki i odpowiada trójkomorowemu modelowi farmakokinetycznemu z okresami półtrwania faz α-, β- i γ- wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min i 11,1 godziny. Tak długi okres półtrwania w ostatniej fazie jest częściowo spowodowany stosunkowo powolnym odpływem z komory obwodowej.

Rozkład. Po podaniu dawki 100 mg/m² w formie wlewu przez 1 godzinę, średnie stężenie szczytowe leku w osoczu wyniosło 3,7 μg/ml, przy odpowiednim AUC równej 4,6 μg/ml/godz. Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości rozkładu w stanie ustalonym wynosiły odpowiednio 21 l/m²/godz i 113 l. Indywidualne różnice całkowitego klirensu osiągały około 50%. Doksotaksel wiąże się z białkami osocza powyżej 95%.

Eliminacja. Badanie z wykorzystaniem radioznacznika 14C-doksotakselu przeprowadzono u trzech pacjentów z nowotworem. Po metabolizmie oksydacyjnym grupy tert-butylowej etylowej pod wpływem cytochromu P450, doksotaksel był wydalany zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wyniosło 6%, z kałem – 75% podanej ilości radioznacznika. Około 80% izotopu obecnego w kale wydalono w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech wtórnych nieaktywnych metabolitów oraz bardzo małej ilości leku w niezmienionej formie.

Specjalne grupy pacjentów. Wiek i płeć. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki doksotakselu u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych uzyskanych w badaniach fazy I. Wiek ani płeć pacjentów nie miały wpływu na farmakokinetykę leku.

Disfunkcja wątroby. U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23) z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (na podstawie badań biochemicznych krwi: stężenia ALAT, ASPAT ≥ 1,5 razy wyższe od górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia fosfatazy alkalicznej ≥ 2,5 razy wyższym od GGN) całkowity klirens leku był średnio o 27% niższy (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Zatrzymanie płynów w organizmie. Klirens doksotakselu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie; brak danych dotyczących klirensu doksotakselu u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie.

Terapia kombinowana. W połączeniu z innymi lekami doksotaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicyny (oraz jej metabolitów) w osoczu krwi. Farmakokinetyka doksotakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu.

W badaniu klinicznym fazy I, w którym oceniano wpływ kapacytabiny na farmakokinetykę doksotakselu i odwrotnie, nie zaobserwowano wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksotakselu (Cmax i AUC), ani wpływu doksotakselu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapacytabiny – 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR).

Klirens doksotakselu stosowanego w połączeniu z cisplatyną był podobny do klirensu przy monoterapii doksotakselem. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podanej bezpośrednio po wlewie doksotakselu jest podobny do profilu przy monoterapii cisplatyną.

Wspólne stosowanie doksotakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z nowotworami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Wpływ prednizolu na farmakokinetykę doksotakselu po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów. Nie zaobserwowano wpływu prednizolu na farmakokinetykę doksotakselu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi. Taxoter® w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazany jest w leczeniu adiuwantowym chorych na:

• operacyjny rak piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych;
• operacyjny rak piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych.

Chorym z operacyjnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych leczenie adiuwantowe należy prowadzić, jeśli pacjenci kwalifikują się do chemioterapii zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi pierwotnego leczenia wczesnych stadiów raka piersi.

Taxoter® w kombinacji z doksorubicyną wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tej choroby.

Taxoter® w monoterapii wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej, obejmującej antybiotyk antybakteryjny lub lek alkilujący.

Taxoter® w kombinacji z trastuzumabem wskazany jest w leczeniu chorych z przerzutowym rakiem piersi z nadmierną ekspresją HER-2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Taxoter® w kombinacji z kapacytabinem wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii obejmującej antybiotyk antybakteryjny.

Nie drobnokomórkowy rak płuca. Taxoter® wskazany jest w leczeniu chorych z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nie drobnokomórkowym rakiem płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Taxoter® w kombinacji z cisplatyną wskazany jest w leczeniu chorych z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nie drobnokomórkowym rakiem płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak gruczołowy prostaty. Taxoter® w kombinacji z prednizonom lub prednizolonem wskazany jest w leczeniu chorych z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołowym prostaty.

Taxoter® w kombinacji z terapią deprywacji androgenów (ADT), z prednizonom lub prednizolonem lub bez nich, wskazany jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym, wrażliwym na hormony rakiem gruczołowym prostaty.

Adenokarcynoma żołądka. Taxoter® w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w leczeniu chorych z przerzutowym adenokarcynomą żołądka, w tym adenokarcynomą odcinka żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Rak głowy i szyi. Taxoter® w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazany jest w terapii indukcyjnej chorych z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Początkowy poziom neutrofili <1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z doksotakselem.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ilość alkoholu zawartego w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm doksotakselu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków, które indukują cytochrom P450-3A, hamują go lub są przez niego metabolizowane (a zatem mogą powodować konkurencyjne hamowanie), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, biorąc pod uwagę ryzyko klinicznie istotnej interakcji.

W przypadku stosowania łączonego z inhibitorami CYP3A4 może wzrastać częstość działań niepożądanych doksotakselu z powodu obniżenia jego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania doksotakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz korektę dawki doksotakselu podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 7 pacjentów wykazano, że jednoczesne stosowanie doksotakselu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadzi do istotnego obniżenia klirensu doksotakselu o 49%.

Farmakokinetyka doksotakselu w kontekście stosowania prednizonu była badana u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołowego prostaty. Doksotaksel jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, a prednizon jest znanym induktorem enzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano istotnego statystycznie wpływu prednizonu na farmakokinetykę doksotakselu.

Doksotaksel w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (>95%). Chociaż możliwe interakcje tego leku przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami formalnie nie były badane in vivo, wyniki badań in vitro wykazały, że leki, które również charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (takie jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walepinian sodu) nie pogarszały wiązania doksotakselu z białkami osocza. Ponadto, dexametazon również nie pogarsza wiązania doksotakselu z białkami osocza. Doksotaksel nie wpływa na wiązanie z białkami osocza cyfrowicy.

Farmakokinetyka doksotakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie ulegała zmianie przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Istnieją ograniczone dane z jednego niekontrolowanego badania, które pozwalają przypuszczać na obecność interakcji między doksotakselem a karboplatyną. Przy stosowaniu kombinacji tych leków klirens karboplatyny był niemal o 50% wyższy niż poziomy tego parametru ustalone w badaniach monoterapii karboplatyną przeprowadzonych wcześniej.

Szczególne zagadnienia stosowania.

U pacjentów z rakiem piersi lub nieoskrzelowym rakiem płuc, w przypadku braku przeciwwskazań, przedlekowanie kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doksorubicyny, może zmniejszyć częstość i nasilenie retencji płynów w organizmie oraz reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego przedlekowanie polega na podaniu doustnego preparatu dexametazonu w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doksorubicyny.

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku. Najczęstszą reakcją niepożądaną podczas leczenia doksorubicyną jest neutropenia. Najniższe poziomy neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów, którzy wcześniej wielokrotnie otrzymywali cykle chemioterapii. U wszystkich pacjentów przyjmujących doksorubicynę należy przeprowadzać staranne monitorowanie obrazu krwi obwodowej. Doksorubicynę można ponownie podawać w ramach nowego cyklu chemioterapii dopiero po odzyskaniu liczby neutrofili do ≥ 1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku rozwoju ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia doksorubicyną, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną doksorubicyną, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne występowały rzadziej, gdy stosowano G-CSF. Pacjenci leczeni schematem TCF powinni otrzymywać G-CSF w profilaktyce w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanych neutropenii (gorączkowej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropenicznych). Pacjenci leczeni schematem TCF powinni być poddawani ścisłej obserwacji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów otrzymujących leczenie doksorubicyną w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Dla pacjentów otrzymujących terapię adiuwantną TAC z powodu raka piersi, należy rozważyć możliwość pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka skomplikowanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznej). Pacjenci otrzymujący leczenie schematem TAC powinni być poddawani starannej obserwacji (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z neutropenią, szczególnie w przypadku zwiększonego ryzyka powikłań przewodu pokarmowego. Chociaż większość takich przypadków występowała w pierwszym lub drugim cyklu chemioterapii z doksorubicyną, enterokolit może się rozwinąć w dowolnym czasie i może prowadzić do śmierci już w pierwszym dniu po wystąpieniu. Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem wczesnych objawów poważnych toksycznych reakcji ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne zagadnienia stosowania” (Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku) oraz „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy starannie monitorować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doksorubicyny, dlatego należy mieć pod ręką wszystkie niezbędne środki do leczenia hipotensji tętniczej i oskrzelowego skurczu. Reakcja nadwrażliwości z niewielkimi objawami, takimi jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie wymaga przerwania terapii. Jednakże ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, oskrzelowy skurcz lub ogólnoustrojowe wysypki/erytema lub w bardzo rzadkich przypadkach potencjalnie śmiertelna anafilaksja, wymagają natychmiastowego przerwania podania doksorubicyny i podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, którzy przebyli ciężką reakcję nadwrażliwości, ponowne stosowanie doksorubicyny jest przeciwwskazane. Pacjenci, u których wcześniej obserwowano reakcję nadwrażliwości na paklitaksel, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości na doksorubicynę, w tym cięższego stopnia. Stan tych pacjentów należy starannie monitorować na początku terapii doksorubicyną.

Reakcje ze strony skóry. Obserwowano przypadki rozwoju zlokalizowanego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach stóp), towarzyszonego obrzękiem i późniejszym odwarstwieniem nabłonka. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów, takich jak rozległe wysypki skórne z późniejszym odwarstwieniem nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doksorubicyną lub całkowitego odstawienia leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia doksorubicyną zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostry ogólnoustrojowy egzantematyczny pustuloza. Pacjentów należy poinformować o objawach i sygnałach ostrzegawczych poważnych objawów skórnych i należy starannie monitorować ich stan. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania doksorubicyny.

Retencja płynów w organizmie. Należy starannie monitorować stan pacjentów, u których występuje znaczna retencja płynów w organizmie, np. w postaci wypotu opłucnowego, osierdziowego lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe. Zgłaszano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc międzywistowatego/zapalenia płuc, choroby śródmiąższowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą być śmiertelne. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą radioterapię obserwowano przypadki promieniowego zapalenia płuc.

W przypadku pojawienia się nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących należy zapewnić ścisłą obserwację pacjenta, natychmiastowe badanie i odpowiednie leczenie. Do ustalenia rozpoznania zaleca się przerwanie terapii doksorubicyną. Wczesne zastosowanie środków wspomagających może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy starannie ocenić korzyści wynikające z ponownego rozpoczęcia terapii doksorubicyną.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci, u których podczas monoterapii doksorubicyną w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższone poziomy transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy normy górnej granicy i fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 razy normy górnej granicy, mają wyższe ryzyko rozwoju ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak śmiertelny skutek w wyniku toksycznego działania leku, w tym sepsa i krwawienie przewodu pokarmowego, a także gorączkowa neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i osłabienie. Z tego powodu zalecana dawka doksorubicyny dla pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; poziomy enzymów wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym nowym cyklem chemioterapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dla pacjentów, u których stwierdza się podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (> normy górnej granicy) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy normy górnej granicy, towarzyszone podwyższeniem stężenia fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy normy górnej granicy, zmniejszenie dawki nie jest zalecane, ale doksorubicynę nie należy w ogóle stosować, jeśli nie ma pilnej potrzeby.

W badaniu klinicznym z zastosowaniem doksorubicyny w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u pacjentów z adenokarcynoma żołądka, kryteriami wykluczenia pacjentów były podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy normy górnej granicy, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy normy górnej granicy, bilirubiny – powyżej normy górnej granicy; dlatego dla takich pacjentów zmniejszenie dawki doksorubicyny nie może być zalecane. Leku nie należy stosować tej grupie pacjentów, jeśli nie ma pilnej potrzeby. Brak danych dotyczących stosowania doksorubicyny w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Brak danych dotyczących leczenia doksorubicyną pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Neurotoksyczność. Pojawienie się ciężkich objawów neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kardiotoksyczność. U pacjentów przyjmujących doksorubicynę w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano przypadki rozwoju niewydolności serca. Taką niewydolność serca mogło być umiarkowane lub ciężkie i była ona związana z wysokim ryzykiem śmierci (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli istnieje potrzeba stosowania doksorubicyny w połączeniu z trastuzumabem, należy przed rozpoczęciem terapii ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Podczas leczenia tymi lekami należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pomoże wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Szczegółowe informacje zawarte są w „Ogólnych właściwościach leku” trastuzumabu.

U pacjentów otrzymujących doksorubicynę w połączeniu z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem zgłaszano przypadki rozwoju arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (czasem śmiertelnej) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się wykonanie badania kardiologicznego przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. U pacjentów otrzymujących doksorubicynę obserwowano przypadki obrzęku cystoidalnego plamki (OCP). Pacjentom z zaburzeniami wzroku należy wykonać natychmiastowe i pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania OCP należy odstawić doksorubicynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe. W trakcie stosowania doksorubicyny w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi, dla których znany jest związek z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, obserwowano przypadki rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Drugi pierwotny nowotwór złośliwy (w tym ostry białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny i limfoma nie-Hodgkina) może wystąpić po kilku miesiącach lub latach po leczeniu doksorubicyną. Pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy guza. Zgłaszano zespół lizy guza podczas stosowania doksorubicyny po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjentów zagrożonych zespołem lizy guza (np. pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, hiperurykemią, dużymi guzami, szybkim postępem choroby) należy poddać ścisłej kontroli. Korekcja odwodnienia i leczenie wysokiego poziomu kwasu moczowego zalecane są przed rozpoczęciem leczenia.

Inne ostrzeżenia. W całym okresie leczenia (zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet) oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (tylko u mężczyzn) należy stosować metody antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doksorubicyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania doksorubicyny w terapii adiuwantnej raka piersi.

Skomplikowana neutropenia. U pacjentów, u których rozwija się skomplikowana neutropenia (długotrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć możliwość zastosowania G-CSF i zmniejszenia dawki doksorubicyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Takie objawy, jak wczesny ból brzucha, uczucie ucisku i bolesność brzucha przy palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej), mogą być wczesnymi objawami poważnej toksyczności gastrointestynalnej i wymagają natychmiastowego badania i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa (NSZ). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów niewydolności serca zastoinowej podczas leczenia i w trakcie dalszej obserwacji. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących terapię schematem TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, w ciągu pierwszego roku po leczeniu zwiększa się ryzyko rozwoju NSZ (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” oraz „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci z przerzutami do ≥ 4 węzłów chłonnych. Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 lub więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne dla przeżycia bez nawrotu (PBN) i przeżycia ogólnego (PO), w analizie końcowej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka schematu terapii TAC u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 60 lat, którzy otrzymywali kombinację doksorubicyna + kapacytabina, wykazała zwiększenie liczby przypadków działań niepożądanych stopnia 3–4 związanego z leczeniem, poważnych działań niepożądanych związanego z leczeniem oraz wcześniejszego odstawienia leku z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania podczas terapii adiuwantnej raka piersi

Brak danych dotyczących stosowania doksorubicyny w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u osób w wieku 70 lat i starszych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornym raku gruczołu krokowego

Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doksorubicynę co trzy tygodnie w badaniu raka gruczołu krokowego (TAX327), 209 pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, a 68 pacjentów było w wieku powyżej 75 lat. W przypadku stosowania doksorubicyny co trzy tygodnie zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odnotowano o ≥ 10 % częściej niż u młodszych pacjentów. Związane z leczeniem przypadki podwyższenia temperatury ciała, biegunki, brak apetytu i obrzęki obwodowe występowały u pacjentów w wieku powyżej 75 lat o ≥ 10 % częściej niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego

Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doksorubicynę co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluating the Efficacy of Drugs]), 296 pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, a 48 pacjentów było w wieku powyżej 75 lat. U większości pacjentów w wieku powyżej 65 lat w grupie stosowania doksorubicyny odnotowano reakcję nadwrażliwości, neutropenię, anemię, retencję płynów w organizmie, duszność i zmiany w paznokciach w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Żadna z tych różnic częstości nie osiągnęła 10 % różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat w porównaniu z młodszych pacjentów neutropenia, anemia, biegunka, duszność i infekcje dróg oddechowych górnych odnotowano częściej (co najmniej o 10 % częściej).

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w adenokarcynoma żołądka

Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania III fazy i 79 pacjentów w części badania II fazy klinicznego badania leku), którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu raka żołądka, 74 pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, a 4 pacjentów – w wieku powyżej 75 lat. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych u starszych pacjentów była wyższa niż u młodszych. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat o ≥ 10 % częściej niż u młodszych pacjentów występowały następujące działania niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): letargia, stomatyt, infekcja neutropeniczna.

Podczas stosowania kombinacji TCF należy zapewnić staranną obserwację pacjentów w podeszłym wieku.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych. Ten lek zawiera alkohol etylowy, którego ilość stanowi 50 % całkowitej objętości koncentratu, czyli do 0,395 g (0,5 ml) na jeden fiolkę; pod względem zawartości alkoholu odpowiada to 10 ml piwa lub 4 ml wina.

Lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w leku przy jego przepisywaniu kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a także dzieciom i pacjentom z grup wysokiego ryzyka, np. pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy.

Instrukcje dotyczące stosowania i postępowania z lekiem (szczególne środki ostrożności przy usuwaniu nieużywanych leków lub ich odpadów). Taxoter® należy do leków przeciwnowotworowych i, podobnie jak każdy inny potencjalnie toksyczny środek, wymaga zachowania środków ostrożności podczas postępowania z nim i przygotowywania roztworów z lekiem Taxoter®. Podczas pracy z lekiem zaleca się stosowanie ochronnych rękawiczek.

Jeśli koncentrat leku Taxoter® lub jego roztwór do infuzji trafi na skórę, należy natychmiast dokładnie umyć go wodą z mydłem. Jeśli koncentrat leku Taxoter® lub jego roztwór do infuzji trafi na błony śluzowe, należy natychmiast dokładnie umyć go wodą.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego. Nie należy stosować innych leków doksorubicyny, których opakowanie zawiera 2 fiolki (koncentrat i rozpuszczalnik), z tym lekiem (Taxoter®, 20 mg/ml koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji, zawierający tylko 1 fiolkę).

Taxoter®, 20 mg/ml koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji, nie wymaga wcześniejszego rozpuszczania i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użytku, lek należy użyć natychmiast po otwarciu fiolki. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki jego przechowywania.

Jeśli fiolki były przechowywane w lodówce, przed użyciem leku należy pozostawić odpowiednią liczbę opakowań koncentratu leku Taxoter® do przygotowania roztworu do infuzji przez 5 minut w temperaturze do 25 °C.

Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta, może być konieczne użycie kilku fiolki leku Taxoter®, koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji. Przestrzegając zasad aseptyki, należy nabrać odpowiednią ilość leku Taxoter®, koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, za pomocą kalibrowanej strzykawki z igłą o rozmiarze 21G.

W fiolce z lekiem Taxoter®, 20 mg/ml, stężenie doksorubicyny wynosi 20 mg/ml. Wymaganą ilość leku Taxoter®, koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, należy wprowadzić jednorazowo (jedno wstrzyknięcie) do worka lub fiolki do infuzji o pojemności

250 ml zawierającego 5 % roztwór glukozy lub 0,9 % roztwór (9 mg/ml) chlorku sodu do wstrzykiwania.

Jeśli pacjent wymaga dawki doksorubicyny większej niż 190 mg, należy użyć większej objętości roztworu do infuzji, aby nie przekroczyć stężenia doksorubicyny 0,74 mg/ml.

Należy wstrząsnąć workiem lub fiolką z roztworem do infuzji, aby jego zawartość wymieszała się z dodanym koncentratem.

Przygotowany roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25 °C (w tym z uwzględnieniem 1 godziny trwania infuzji). Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki jego przechowywania.

Po dodaniu leku do roztworu do infuzji zgodnie z zaleceniami roztwór do infuzji z doksorubicyną pozostaje stabilny przez 6 godzin przy przechowywaniu w temperaturze do 25 °C. Ponadto wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworu do infuzji, przygotowanego zgodnie z zaleceniami, przez 48 godzin przy przechowywaniu tego roztworu w workach niez PVC i w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przed zastosowaniem roztwór do infuzji leku Taxoter®, jak i wszystkie leki przeznaczone do podania dożylnej, należy dokładnie obejrzeć; roztwory zawierające osad nie mogą być stosowane.

Roztwór do infuzji doksorubicyny jest nasycony, dlatego z czasem lek może się krystalizować. W przypadku pojawienia się kryształów roztwór nie może być dłużej stosowany i musi zostać zutylizowany.

Nieużywany lek lub materiały zużyte podlegają zniszczeniu zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania doksorubicyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazywała działanie embrionotoksyczne i fetotoksyczne; ponadto u zwierząt stosowanie leku prowadziło do obniżenia płodności. Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, doksorubicyna może szkodzić płodowi, jeśli stosowana jest u kobiet w ciąży. Z tego powodu doksorubicynę nie można przepisywać w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba. Kobietom w wieku rozrodczym, które przyjmują doksorubicynę, należy zalecić unikanie ciąży i natychmiastowe powiadomienie lekarza w przypadku zajścia w ciążę.

W całym okresie leczenia należy stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Karmienie piersią. Doksorubicyna jest substancją lipofilową, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. Z uwagi na ryzyko rozwoju działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia doksorubicyną.

Plodność. W badaniach przedklinicznych doksorubicyna wykazywała działanie genotoksyczne i wpływała na płodność badanych zwierząt samców. Dlatego mężczyznom przyjmującym doksorubicynę zaleca się stosowanie odpowiednich środków antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Należy im zalecić skonsultowanie się w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu doksorubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Zawartość alkoholu w tym leku oraz działania niepożądane tego leku mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie skomplikowanych maszyn (patrz sekcje „Szczególne zagadnienia stosowania” i „Reakcje niepożądane”). Z tego powodu pacjentów należy uprzedzić o możliwym wpływie leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie skomplikowanych maszyn i zalecić im, aby nie podejmowali takich czynności, jeśli podczas leczenia wystąpią u nich wskazane działania niepożądane.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie doksotakselu należy ograniczyć do oddziałów specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Doksotaksel należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty, kompetentnego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki. W leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka żołądka oraz raka głowy i szyi można stosować (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykację kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni; pierwszą dawkę podaje się dzień wcześniej niż pierwsze podanie doksotakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doksotakselu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

W leczeniu przerzutowego raka prostaty opornego na kastrację zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, z uwzględnieniem jednoczesnego stosowania prednizolu nu lub prednizolonu, powinien obejmować podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji doksotakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W leczeniu przerzutowego hormonowrażliwego raka prostaty zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizolu nu lub prednizolonu, powinien obejmować podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją doksotakselu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doksotakselu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Doksotaksel podaje się dożylnie przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi. W adjuwantowej terapii operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez nich zalecana dawka doksotakselu wynosi

75 mg/m2, podawaną 1 godzinę po zastosowaniu doksorubicyny (50 mg/m2) i cyklofosfamidu (500 mg/m2) co 3 tygodnie, łącznie 6 cykli (schemat TAC) (patrz również podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

W leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka doksotakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m2. Jako terapię pierwszej linii doksotaksel w dawce 75 mg/m2 stosuje się w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m2).

W połączeniu z trastuzumabem (podawanym co tydzień) doksotaksel stosuje się w zalecanej dawce 100 mg/m2 co 3 tygodnie. W badaniu klinicznym kontrolnym pierwszą infuzję doksotakselu podawano następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu. W dalszym ciągu dawki doksotakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli ostatnio podany trastuzumab był dobrze tolerowany przez chorego. Szczegóły dawkowania i sposobu podawania trastuzumabu zawarte są w „Ogólnej charakterystyce środka leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z kapacytabinem doksotaksel stosuje się w zalecanej dawce 75 mg/m2 co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m2 dwa razy dziennie (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie z 1-tygodniową przerwą. Szczegóły obliczania dawki kapacytabinu zgodnie z powierzchnią ciała zawarte są w „Ogólnej charakterystyce środka leczniczego” kapacytabinu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zaleca się stosowanie doksotakselu w dawce 75 mg/m2, bezpośrednio po czym podaje się cisplatynę 75 mg/m2 przez 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia lekami opartymi na platynie była nieskuteczna, zaleca się monoterapię doksotakselem w dawce 75 mg/m2.

Rak prostaty.

Przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację

Zalecana dawka doksotakselu wynosi 75 mg/m2. Jednocześnie w sposób ciągły podaje się również prednizolon lub prednizolon 5 mg dwa razy dziennie doustnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerzutowy hormonowrażliwy rak prostaty

Zalecana dawka doksotakselu wynosi 75 mg/m2 co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizolon lub prednizolon mogą być stosowane w sposób ciągły w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Adenokarcynoma żołądka. Zalecana dawka doksotakselu wynosi 75 mg/m2, podawaną dożylnie przez 1 godzinę, bezpośrednio po czym podaje się cisplatynę 75 mg/m2 dożylnie przez 1–3 godziny (oba leki stosuje się tylko w 1. dniu cyklu); natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m2/dobę), która trwa bez przerwy przez 5 dni. Cykl ten powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie (otrzymywanie wystarczającej ilości płynów) w trakcie podawania cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii należy stosować profilaktycznie G-CSF (patrz również podsekcja „Korekta dawki w trakcie leczenia”).

Rak głowy i szyi. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii można stosować profilaktycznie G-CSF. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w grupach, którym podawano doksotaksel, otrzymywali antybiotyki w celu profilaktyki.

• Terapia indukcyjna, po której podaje się radioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 323). W indukcyjnej chemioterapii nierezekcyjnego lokalnie zaawansowanego raka płytkokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka doksotakselu wynosi 75 mg/m2, podawaną dożylnie przez 1 godzinę, bezpośrednio po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m2 dożylnie przez 1–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m2/dobę), która trwa bez przerwy przez 5 dni. W tym trybie leki podaje się co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.
• Terapia indukcyjna, po której podaje się chemioradioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 324). W indukcyjnej chemioterapii lokalnie zaawansowanego raka płytkokomórkowego głowy i szyi (technicznie niereseponowalnego, z niskim prawdopodobieństwem leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia organozachowującego) zalecana dawka doksotakselu wynosi 75 mg/m2, podawaną dożylnie przez 1 godzinę, bezpośrednio po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę 100 mg/m2 dożylnie przez 0,5–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (1000 mg/m2/dobę), która trwa bez przerwy przez 4 doby. W tym trybie leki podaje się co 3 tygodnie przez 3 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Szczegóły korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu zawarte są w odpowiednich „Ogólnych charakterystykach środków leczniczych”.

Korekta dawki w trakcie leczenia.

Ogólne zasady. Doksotaksel należy stosować pod warunkiem, że liczba neutrofili wynosi ≥1500 komórek/mm3. Jeśli w trakcie terapii doksotakselem rozwija się gorączkowa neutropenia lub liczba neutrofili wynosi <500 komórek/mm3 przez więcej niż jeden tydzień, lub pojawiają się ciężkie ostrye lub stopniowo nasilające się kumulacyjne reakcje skórne, lub znacznie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę doksotakselu należy zmniejszyć z 100 do

75 mg/m2 i/lub z 75 do 60 mg/m2. Jeśli takie reakcje występują również po podaniu dawki

60 mg/m2, lek należy odstawić.

Terapia adjuwantowa raka piersi. U pacjentów otrzymujących terapię adjuwantową doksotakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć możliwość profilaktyki pierwotnej za pomocą G-CSF. Pacjentom, u których rozwija się gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropenicza, należy zmniejszyć dawkę doksotakselu do 60 mg/m2 we wszystkich kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Działania niepożądane”). Pacjentom, u których rozwija się stomatyt 3 lub 4 stopnia nasilenia, należy zmniejszyć dawkę doksotakselu do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną. U pacjentów, u których w poprzednim cyklu podczas stosowania doksotakselu w dawce 75 mg/m2 w połączeniu z cisplatyną poziom trombocytów spadł poniżej 25 000 komórek/mm3, u pacjentów, u których rozwija się gorączkowa neutropenia, oraz u pacjentów, u których występują poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, w kolejnych cyklach należy zmniejszyć dawkę doksotakselu do 65 mg/m2. Szczegóły korekty dawki cisplatyny zawarte są w „Ogólnej charakterystyce środka leczniczego” cisplatyny.

W połączeniu z kapacytabinem. Szczegóły korekty dawki kapacytabinu zawarte są w „Ogólnej charakterystyce środka leczniczego” kapacytabinu.

• Pacjentom, u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności II stopnia, które utrzymują się do czasu kolejnego podania doksotakselu/kapacytabinu, leczenie należy wstrzymać, aż objawy toksyczności ustąpną do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100 % początkowej dawki leków.
• Pacjentom, u których w dowolnym momencie cyklu leczenia po raz drugi wystąpiły objawy toksyczności II stopnia lub po raz pierwszy objawy toksyczności III stopnia, terapię należy wstrzymać, aż objawy toksyczności ustąpną do stopnia 0–I, a następnie wznowić, stosując doksotaksel w dawce 55 mg/m2.
• W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznych lub jeśli wystąpią objawy toksyczności IV stopnia, leczenie doksotakselem należy odstawić.

Szczegóły korekty dawki trastuzumabu zawarte są w „Ogólnej charakterystyce środka leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. Jeśli u pacjenta rozwija się epizod gorączkowej neutropenii, trwającej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii mimo stosowania G-CSF, dawkę doksotakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m2. Jeśli nadal występują epizody skomplikowanej neutropenii, dawkę leku zmniejsza się z 60 do 45 mg/m2. Jeśli u pacjenta rozwija się epizod trombocytopenii IV stopnia ciężkości, dawkę doksotakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m2. Nie można powtarzać cyklu terapii w kolejnych cyklach, dopóki liczba neutrofili we krwi nie wróci do poziomu > 1500 komórek/mm3, a trombocytów – do poziomu > 100 000 komórek/mm3. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się mimo tych działań, należy odstawić terapię doksotakselem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Tabela 12

Zalecane działania w korekcie dawek leków chemioterapeutywnych u pacjentów przyjmujących kombinację doksotakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu

Szczegółowe informacje dotyczące modyfikacji dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu zawarte są w odpowiednich „Charakterystykach produktu leczniczego”.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych docetakselem, u których w trakcie terapii zespolemi klinicznymi związanymi z chemioterapią (SKKZ) występowała komplikowana neutropenia (w tym trwała neutropenia, febrilna neutropenia lub infekcyjne choroby), zalecano stosowanie zapobiegawcze G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi z badań monoterapii docetakselem w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonymi stężeniami transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 raza w stosunku do górnej granicy normy (GGN), a także fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 raza w stosunku do GGN, zalecana dawka docetakselu wynosi 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy (> GGN) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 raza w stosunku do GGN, towarzyszącym podwyższeniu stężenia fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w stosunku do GGN, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak ogółem nie należy stosować docetakselu, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W podstawowym badaniu klinicznym docetakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u pacjentów z rakiem gruczołowym żołądka, do kryteriów wykluczenia należały podwyższone stężenia ALT i/lub AST powyżej 1,5 raza w stosunku do GGN, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 raza w stosunku do GGN, bilirubiny – powyżej GGN; w związku z tym, u takich pacjentów nie można zalecić zmniejszenia dawki docetakselu. Preparatu nie należy stosować tej grupie pacjentów, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Brak danych dotyczących stosowania docetakselu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku podeszłym.

W przypadku stosowania docetakselu w połączeniu z kapacytabinem, pacjentom powyżej 60. roku życia zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabinu do 75% (patrz „Charakterystyka produktu leczniczego” kapacytabinu).

Dzieci.

Taxoter® nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczoną liczbę dowodów dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności leku u tej grupy pacjentów.

Nie uzyskano wyników badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Taxoteru® w leczeniu dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Taxoter® w leczeniu raka nosogardła u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 roku życia nie zostały jeszcze ustalone.

Brak istotnych dowodów dotyczących stosowania leku Taxoter® u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem nisko zróżnicowanego raka nosogardła typu II i III.

Przedawkowanie. Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku. Specyficzny antydotum dla docetakselu nie jest znane. W przypadku przedawkowania należy skierować pacjenta do specjalistycznego oddziału i przeprowadzać dokładny monitoring funkcji życiowych. W przypadku przedawkowania należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych leku. Przede wszystkim należy przewidywać wystąpienie zaburzeń takich jak supresja szpiku kostnego, obwodowe zaburzenia neurotoksyczne oraz zapalenie błon śluzowych. Po stwierdzeniu przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawki terapeutyczne G-CSF. W razie potrzeby należy podjąć inne niezbędne działania objawowe.

Efekty uboczne.

Zestawione dane dotyczące profilu bezpieczeństwa leku we wszystkich wskazaniach. Dane dotyczące efektów ubocznych, które uznano za prawdopodobnie związane z zastosowaniem doksotakselu, uzyskano z badań klinicznych z udziałem następujących pacjentów:

• 1312 i 121 pacjentów, którzy otrzymywali doksotaksel w monoterapii w dawkach 100 mg/m² i 75 mg/m² odpowiednio;

• 258 pacjentów, którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z doksorubicyną;

• 406 pacjentów, którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z cykloplatiną;

• 92 pacjentów, którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z trastuzumabem;

• 255 pacjentów, którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z kapacytabinem;

• 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);

• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów w badaniach TAX 316 i GEICAM 9805 odpowiednio), którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);

• 300 pacjentów z rakiem gruczołowym żołądka (221 pacjentów z części badania III fazy i 79 pacjentów z części badania II fazy badania klinicznego leku), którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z cykloplatiną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);

• 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z cykloplatiną i 5-fluorouracylem (przedstawiono klinicznie istotne efekty uboczne związane z leczeniem);

• 545 pacjentów [badanie STAMPEDE], którzy otrzymywali doksotaksel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem i terapią androgenową (ADT).

Te reakcje opisano z wykorzystaniem Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii USA [National Cancer Institute, NCI] (G3 – stopień 3; G3/4 – stopień 3–4; G4 – stopień 4), kodów COSTART (słownik terminów efektów ubocznych) oraz terminów MedDRA (Medyczny Słownik Normatywnych Działań Prawnych).

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), rzadko (> 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy efekty uboczne przedstawiono w kolejności malejącej nasilenia.

Najczęstsze reakcje uboczne pojawiające się podczas monoterapii doksotakselem: neutropenia (ma charakter odwracalny i niekumulatywny; mediana czasu do osiągnięcia najniższego poziomu neutrofili w krwi wynosi 7 dni; mediana czasu trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³) wynosi 7 dni), anemia, łysienie, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka, osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych wywołanych stosowaniem doksotakselu może wzrastać przy łączeniu leku z innymi środkami chemioterapeutycznymi.

Przy stosowaniu kombinacji doksotakselu z trastuzumabem efekty uboczne (dowolnego stopnia) obserwowano u ≥ 10 % pacjentów. W porównaniu z monoterapią doksotakselem, ta kombinacja zwiększała częstość poważnych efektów ubocznych (40 vs. 31 %) oraz częstość efektów ubocznych stopnia IV (34 vs. 23 %).

Najczęstsze (≥5 %) efekty uboczne kombinacji doksotakselu z kapacytabinem, obserwowane w badaniu klinicznym III fazy u pacjentek z rakiem piersi, u których wcześniejsza terapia antyantybiotykami okazała się nieskuteczna, przedstawiono w „Ogólnej charakterystyce leku” kapacytabinu.

Dla kombinacji z ADT i prednizolonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE) przedstawiono działania niepożądane pojawiające się w ciągu 6 cykli leczenia doksotakselem i rejestrowane co najmniej o 2 % częściej w grupie leczonej doksotakselem w porównaniu z grupą kontrolną, z wykorzystaniem skali oceny CTCAE (Ogólne Kryteria Terminologii do Klasyfikacji Efektów Ubocznych).

Przy stosowaniu doksotakselu najczęściej obserwowano poniższe działania niepożądane.

Zaburzenia układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości, które zazwyczaj rozwijały się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji doksotakselu, różniły się stopniem nasilenia od łagodnych do umiarkowanych. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypka (z lub bez świądu), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból w plecach, duszność, gorączka lub dreszcze. Ciężkie reakcje niepożądane objawiały się hipotensją tętniczą i/lub oskrzelospazmem lub wysypką/erytemą ogólną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia układu nerwowego. Rozwój ciężkich reakcji neuropatycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Objawy reakcji neurosenzorycznych lekkiego i umiarkowanego stopnia obejmowały mrowienie, dyszestezje lub bóle, w tym uczucie palenia. Reakcje neuromoczynowe objawiały się ogólnym osłabieniem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Obserwowano odwracalne reakcje skórne, które zazwyczaj miały charakter łagodny lub umiarkowany. Objawy te obejmowały wysypkę, w tym lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-stopy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszoną świądem. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po infuzji doksotakselu. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszym odwarstwieniem nabłonka, które czasem wymagały przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doksotakselu (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Ciężkie zmiany paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Reakcje w miejscu podania leku były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, flebitą lub ekstrawazacją oraz obrzękiem żyły, przez którą prowadzono infuzję leku.

Przypadki zatrzymania płynu w organizmie obejmowały takie objawy jak obrzęki obwodowe, rzadziej – wylew do opłucnej lub osierdzia, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się od kończyn dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując wzrost masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynu ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tego działania niepożądanego, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi przy stosowaniu leku Taxoter® w monoterapii w dawce 100 mg/m²

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %; w tym sepsa i zapalenie płuc, śmiertelne – w 1,7 % przypadków). Często: zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia gorączkowa. Często: trombocytopenia (G4: 0,2 %).

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 5,3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: p eryferyczna neuropatia czuciowa (G3: 4,1 %); neuropatia ruchowa obwodowa (G3/4: 4 %); dysgezja (ciężka: 0,07 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia układu krążenia. Często: hipotensja tętnicza; nadciśnienie tętnicze; powikłania krwotoczne.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Bardzo często: duszność (ciężka: 2,7 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 5,3 %); biegunka (G3/4: 4 %); nudności (G3/4: 4 %); wymioty (G3/4: 3 %). Często: zaparcia (ciężkie: 0,2 %); ból brzucha (ciężki: 1 %); krwawienia przewodu pokarmowego (ciężkie: 0,3 %). Rzadko: przełygowo-żołądkowe zapalenie (ciężkie: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 5,9 %); uszkodzenia paznokci (ciężkie: 2,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 1,4 %). Często: artrealgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 6,5 %); osłabienie (ciężkie: 11,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból w klatce piersiowej niekardiogenny (ciężki: 0,4 %).

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 5 %); G3/4 podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (< 4 %); G3/4 podwyższony poziom AST (< 3 %); G3/4 podwyższony poziom ALT (< 2 %).

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentek z rakiem piersi przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 100 mg/m² w monoterapii

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Rzadko: krwawienia lub krwotoki na tle trombocytopenii stopnia III/IV.

Zaburzenia układu nerwowego. Dane dotyczące odwracalności uszkodzenia układu nerwowego u 35,3 % pacjentów, u których uszkodzenie to rozwinęło się po monoterapii doksotakselem w dawce 100 mg/m². Te zaburzenia ustąpiły spontanicznie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko: zgłoszono jeden przypadek nieodwracalnego łysienia na końcu badania. 73 % reakcji skórnych ustąpiło w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Średnia dawka kumulacyjna do odstawienia leku wynosiła ponad 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju zatrzymania płynu w organizmie wynosił 16,4 tygodnia (zakres: od 0 do 42 tygodni). Rozwój zatrzymania płynu średniego i ciężkiego stopnia pojawiał się później u pacjentów, którzy otrzymali premedykację (średnia dawka kumulacyjna – 818,9 mg/m²), w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymali premedykacji (średnia dawka kumulacyjna – 489,7 mg/m²); jednakże zgłoszono kilka przypadków pojawienia się tego działania niepożądanego w trakcie wczesnych cykli terapii.

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuca przy stosowaniu leku Taxoter® w monoterapii w dawce 75 mg/m²

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocytopenia (G4: 1,7 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia czuciowa obwodowa (G3/4: 0,8 %). Często: neuropatia ruchowa obwodowa (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia układu krążenia. Często: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 3,3 %); stomatyt (G3/4: 1,7 %); wymioty (G3/4: 0,8 %); biegunka (G3/4: 1,7 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 0,8 %). Często: uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,8 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 12,4 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,8 %); ból.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 2 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 7,8 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia gorączkowa; trombocytopenia (G4: 0,8 %).

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia czuciowa obwodowa (G3: 0,4 %). Często: neuropatia ruchowa obwodowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia serca. Często: niewydolność serca; zaburzenia rytmu (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia układu krążenia. Rzadko: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5 %); stomatyt (G3/4: 7,8 %); biegunka (G3/4: 6,2 %); wymioty (G3/4: 5 %); zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,4 %); reakcje skórne (ciężkie nie wystąpiły).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 8,1 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 1,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 2,5 %); G3/4 podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (< 2,5 %). Rzadko: G3/4 podwyższony poziom AST (< 1 %); G3/4 podwyższony poziom ALT (< 1 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuca przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cykloplatiną

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocytopenia (G4: 0,5 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia czuciowa obwodowa (G3: 3,7 %); neuropatia ruchowa obwodowa (G3/4: 2 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia układu krążenia. Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 9,6 %); wymioty (G3/4: 7,6 %); biegunka (G3/4: 6,4 %); stomatyt (G3/4: 2 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,7 %); reakcje skórne (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 0,5 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 9,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,7 %); gorączka (G3/4: 1,2 %). Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (2,1 %), G3/4 podwyższony poziom ALT (1,3 %). Rzadko: G3/4 podwyższony poziom AST (0,5 %), G3/4 podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (0,3 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia gorączkowa (w tym neutropenia związana z gorączką i przyjmowaniem antybiotyków) lub sepsa neutropenicza.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: mrowienie; ból głowy; dysgezja; hipozestezja.

Zaburzenia serca. Często: niewydolność serca.

Zaburzenia oczu. Bardzo często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia układu krążenia. Bardzo często: limfodema.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Bardzo często: krwawienia z nosa; ból gardła i krtani; zapalenie nosa i gardła; duszność; kaszel; katar.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; stomatyt; wzdęcia; ból brzucha.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; rumień; wysypka; uszkodzenia paznokci.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia; artrealgia; ból kończyn; ból kości; ból pleców.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie; obrzęki obwodowe; gorączka; zwiększona zmęczliwość; zapalenie błon śluzowych; ból; choroba wirusowa; ból w klatce piersiowej; dreszcze. Często: letarg.

Wyniki badań. Bardzo często: przyrost masy ciała.

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentek z rakiem piersi przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: hematotoksyczność terapii skojarzonej trastuzumabem i doksotakselem wzrastała w porównaniu z monoterapią doksotakselem (32 % przypadków neutropenii III/IV stopnia w porównaniu z 22 %, jeśli stosować kryteria NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Ogólne Kryteria Toksyczności Narodowego Instytutu Raka USA]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego działania niepożądanego u tej grupy pacjentek może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doksotakselem w dawce 100 mg/m² neutropenia, zgodnie z dostępnymi danymi, występuje u 97 % pacjentów, przy czym u 76 % – stopnia IV (zgodnie z maksymalnym spadkiem poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii gorączkowej lub sepsy neutropeniczej również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doksotakselu (23 % w porównaniu z 17 % w porównaniu z pacjentami leczonymi monoterapią doksotakselem).

Zaburzenia serca. Objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2 % pacjentów przyjmujących kombinację trastuzumabu i doksotakselu, w porównaniu z 0 % przypadków tego działania niepożądanego u pacjentów leczonych monoterapią. W grupie badawczej, w której stosowano kombinację doksotakselu i trastuzumabu, 64 % pacjentów w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało antybiotyki jako terapię adjuwantową, podczas gdy w grupie leczonej monoterapią doksotakselem antybiotyki otrzymywało 55 % pacjentów.

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z kapacytabinem

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Często: kandydoza błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1 %); spadek apetytu. Często: odwodnienie (G3/4: 2 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: < 1 %); mrowienie (G3/4: < 1 %). Często: zawroty głowy; ból głowy (G3/4: < 1 %); neuropatia obwodowa.

Zaburzenia oczu. Bardzo często: nadmierne łzawienie.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Bardzo często: ból gardła i krtani (G3/4: 2 %). Często: duszność (G3/4: 1 %); kaszel (G3/4: < 1 %); krwawienia z nosa (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 18 %); biegunka (G3/4: 14 %); nudności (G3/4: 6 %); wymioty (G3/4: 4 %); zaparcia (G3/4: 1 %); ból brzucha (G3/4: 2 %); wzdęcia. Często: ból w górnej części brzucha; suchość w ustach.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: zespół dłoniowo-stopy (G3/4: 24 %); łysienie (G3/4: 6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 2 %). Często: zapalenie skóry; rumieniowe wysypki (G3/4: < 1 %); zmiana koloru paznokci; onycholiza (G3/4: 1 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 2 %); artrealgia (G3/4: 1 %). Często: ból kończyn (G3/4: < 1 %); ból pleców (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 3 %); gorączka (G3/4: 1 %); zwiększona zmęczliwość/ogólne osłabienie (G3/4: 5 %); obrzęki obwodowe (G3/4: 1 %). Często: letargia; ból.

Wyniki badań. Często: spadek masy ciała; podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: 9 %).

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentów z rakiem gruczoły prostaty przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 3,3 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia czuciowa obwodowa (G3/4: 1,2 %); dysgezja (G3/4: 0 %). Często: neuropatia ruchowa obwodowa (G3/4: 0 %).

Zaburzenia oczu. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia serca. Często: pogorszenie funkcji lewej komory (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Często: krwawienia z nosa (G3/4: 0 %); duszność (G3/4: 0,6 %); kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 2,4 %); biegunka (G3/4: 1,2 %); stomatyt/faryngit (G3/4: 0,9 %); wymioty (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie nie wystąpiły). Często: wysypka z łuszczem (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: artrealgia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zwiększona zmęczliwość (G3/4: 3,9 %); zatrzymanie płynu w organizmie (ciężkie: 0,6 %).

Opis działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z lokalnie zaawansowanym (lub przerzutowym, wrażliwym na hormony rakiem gruczoły prostaty o wysokim stopniu ryzyka) przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem i terapią androgenową (ADT) (badanie STAMPEDE)

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3–4: 12 %), anemia, neutropenia gorączkowa (G3–4: 15 %).

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: nadwrażliwość (G3–4: 1 %).

Zaburzenia układu endokrynnego. Często: cukrzyca (G3–4: 1 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Często: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność (G3: 1 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia czuciowa obwodowa (≥ G3: 2 %)a, ból głowy. Często: zawroty głowy.

Zaburzenia oczu. Często: nieostre widzenie.

Zaburzenia serca. Często: hipotensja (G3: 0 %).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Bardzo często: duszność (G3: 1 %), kaszel (G3: 0 %), infekcja dróg oddechowych górnych (G3: 1 %). Często: zapalenie gardła (G3: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3: 3 %), stomatyt (G3: 0 %), zaparcia (G3: 0 %), nudności (G3: 1 %), wzdęcia, ból brzucha (G3: 0 %), wzdęcia. Często: wymioty (G3: 1 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (G3: 3 %)a, zmiany paznokci (G3: 1 %). Często: wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3–4: 2 %), objawy grypopodobne (G3: 0 %), osłabienie (G3: 0 %), zatrzymanie płynu w organizmie. Często: gorączka (G3: 1 %), kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3–4: 1 %), hipokaliemia (G3: 0 %).

Działania niepożądane zarejestrowane przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adjuwantowej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805) – dane zestawione

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 2,4 %); zakażenia neutropenicze (G3/4: 2,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocytopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia gorączkowa (G3/4: NZ).

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1,5 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: 0,6 %); neuropatia czuciowa obwodowa (G3/4: < 0,1 %). Często: neuropatia ruchowa obwodowa (G3/4: 0 %). Rzadko: omdlenia (G3/4: 0 %); objawy neurotoksyczności (G3/4: 0 %); senność (G3/4: 0 %).

Zaburzenia oczu. Bardzo często: zapalenie spojówek (G3/4: < 0,1 %). Często: nadmierne łzawienie (G3/4: < 0,1 %).

Zaburzenia serca. Często: zaburzenia rytmu (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu krążenia. Bardzo często: uczucie ciepła (G3/4: 0,5 %). Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0 %); flebita (G3/4: 0 %). Rzadko: limfodema (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Często: kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5,0 %); stomatyt (G3/4: 6,0 %); wymioty (G3/4: 4,2 %); biegunka (G3/4: 3,4 %); zaparcia (G3/4: 0,5 %). Często: ból brzucha (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (trwałe: < 3 %); objawy toksyczności skórnej (G3/4: 0,6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 0,7 %); artrealgia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 10 %); gorączka (G3/4: NZ); obrzęki obwodowe (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Bardzo często: amenoreja (G3/4: NZ).

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała (G3/4: 0 %); spadek masy ciała (G3/4: 0,2 %).

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych przy stosowaniu leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adjuwantowej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805).

Zaburzenia układu nerwowego. W badaniu TAX316 neuropatia czuciowa obwodowa rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji u 84 pacjentek (11,3 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 15 pacjentek (2 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) neuropatia czuciowa obwodowa utrzymywała się u 10 pacjentek (1,3 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 2 pacjentek (0,3 %) w grupie leczonej schematem FAC.

W badaniu GEICAM 9805 neuropatia czuciowa obwodowa, która rozpoczęła się w okresie leczenia, utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji u 10 pacjentek (1,9 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) neuropatia czuciowa obwodowa utrzymywała się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Zaburzenia serca. W badaniu TAX 316 u 26 pacjentów (3,5 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 17 pacjentów (2,3 %) w grupie leczonej schematem FAC rozwinęła się niewydolność serca (NŚ). U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta w każdej grupie, NŚ zdiagnozowano ponad 30 dni po rozpoczęciu leczenia. 2 pacjenci w grupie leczonej schematem TAC i 4 pacjenci w grupie leczonej schematem FAC zmarli z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w okresie dalszej obserwacji u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie leczonej schematem FAC rozwinęła się niewydolność serca.

Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek w grupie leczonej schematem TAC nie zaobserwowano niewydolności serca, a 1 pacjentka w grupie leczonej schematem TAC zmarła z powodu rozstrzeniowej kardiomiopatii, a w grupie leczonej schematem FAC niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjentki (0,2 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. W badaniu TAX316 łysienie, które utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, odnotowano u 687 z 744 pacjentek (92,3 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 645 z 736 pacjentek (87,6 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) łysienie utrzymywało się u 29 pacjentek w grupie leczonej schematem TAC (3,9 %) i u 16 pacjentek w grupie leczonej schematem FAC (2,2 %).

W badaniu GEICAM 9805 łysienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, odnotowano u 49 pacjentek (9,2 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 35 pacjentek (6,7 %) w grupie leczonej schematem FAC. Łysienie związane z zastosowaniem badanego leku rozpoczęło się lub nasiliło się w okresie dalszej obserwacji u 42 pacjentek (7,9 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 30 pacjentek (5,8 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) łysienie utrzymywało się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX316 amenoreja, która rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 202 z 744 pacjentek (27,2 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) amenoreja utrzymywała się u 121 z 744 pacjentek (16,3 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 86 pacjentek (11,7 %) w grupie leczonej schematem FAC.

W badaniu GEICAM 9805 amenoreja, która rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w okresie dalszej obserwacji, odnotowano u 18 pacjentek (3,4 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 5 pacjentek (1,0 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) amenoreja utrzymywała się u 7 pacjentek (1,3 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. W badaniu TAX316 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w okresie leczenia i utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 119 z 744 pacjentek (16,0 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 23 z 736 pacjentek (3,1 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki obwodowe utrzymywały się u 19 pacjentek (2,6 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 4 pacjentek (0,5 %) w grupie leczonej schematem FAC.

W badaniu TAX316 obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w okresie leczenia i utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 11 z 744 pacjentek (1,5 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 6 pacjentek (0,8 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 1 pacjentki (0,1 %) w grupie leczonej schematem FAC.

W badaniu TAX316 osłabienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 236 z 744 pacjentek (31,7 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 180 z 736 pacjentek (24,5 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) osłabienie utrzymywało się u 29 pacjentek (3,9 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 16 pacjentek (2,2 %) w grupie leczonej schematem FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w okresie leczenia, utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek (0 %) w grupie leczonej schematem TAC nie zaobserwowano obrzęków obwodowych, a w grupie leczonej schematem FAC obrzęki obwodowe utrzymywały się u 1 pacjentki (0,2 %). Obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w okresie leczenia, utrzymywały się w okresie dalszej obserwacji u 5 pacjentek (0,9 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Osłabienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, odnotowano u 12 pacjentek (2,3 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie leczonej schematem FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji osłabienie utrzymywało się u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Ostra białaczka/zespół mielodysplastyczny. W ciągu 10 lat dalszej obserwacji w ramach badania TAX 316 ostra białaczka została zdiagnozowana u 3 z 744 pacjentek (0,4 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie leczonej schematem FAC. W okresie dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) z powodu ostrej białaczki zmarła 1 pacjentka (0,1 %) w grupie leczonej schematem TAC i 1 pacjentka (0,1 %) w grupie leczonej schematem FAC. Zespół mielodysplastyczny zdiagnozowano u 2 z 744 pacjentek (0,3 %) w grupie leczonej schematem TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie leczonej schematem FAC.

Po 10 latach dalszej obserwacji w badaniu GEICAM 9805 ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2 %) pacjentek w grupie leczonej schematem TAC. W grupie leczonej schematem FAC nie zaobserwowano żadnych przypadków.

U żadnego pacjenta z żadnej grupy leczenia nie zdiagnozowano zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania neutropenicze. W Tabeli 13 pokazano, że częstość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii gorączkowej i infekcji neutropenicznej u pacjentów, którzy otrzymywali profilaktykę pierwotną G-CSF, zmniejszyła się po wprowadzeniu obowiązkowej profilaktyki w grupie TAC badania GEICAM.

Tabela 13

Powikłania neutropenicze u pacjentów przyjmujących TAC z pierwotną profilaktyką za pomocą G-CSF lub bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z adenokarcynoma żołądka podczas stosowania leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: infekcje neutropeniczne, infekcje (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocytopenia (G3/4: 8,8 %); gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,7 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia sensoryczna (G3/4: 8,7 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,3 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie (G3/4: 0 %).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu (G3/4: 0 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 1,0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3/4: 19,7 %), nudności (G3/4: 16 %), stomatyt (G3/4: 23,7 %), wymioty (G3/4: 14,3 %). Często: zaparcia (G3/4: 1,0 %), ból brzucha (G3/4: 1,0 %), zapalenie przełyku/trudności w połykaniu (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 4,0 %). Często: wysypka z świądem (G3/4: 0,7 %), zmiany paznokciowe (G3/4: 0,7 %), nasilone złuszczanie się nabłonka skóry (G3/4: 0 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 19,0 %), gorączka (G3/4: 2,3 %), zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie/życiowe zagrożenie: 1 %).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z adenokarcynoma żołądka podczas stosowania leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego. Gorączka neutropenicza i infekcje neutropeniczne występowały odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich cykli chemioterapii). Gorączka neutropenicza i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których nie stosowano profilaktyki G-CSF (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z nowotworem głowy i szyi podczas stosowania leku Taxoter® w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Chemioterapia indukcyjna z późniejszym zastosowaniem radioterapii (badanie TAX 323)

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: infekcje (G3/4: 6,3 %), infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocytopenia (G3/4: 5,2 %). Często: gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (nie zaobserwowano ciężkich przypadków).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgeuzja/parosmia, obwodowa neuropatia sensoryczna (G3/4: 0,6 %). Często: zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu.

Zaburzenia serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7 %). Niekonie: arytmia (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia naczyń: Często: uszkodzenia żył (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 0,6 %), stomatyt (G3/4: 4,0 %), biegunka (G3/4: 2,9 %), wymioty (G3/4: 0,6 %). Często: zaparcia, zapalenie przełyku/trudności w połykaniu (G3/4: 0,6 %), ból brzucha; niestrawność; krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 10,9 %). Często: wysypka z świądem, nasilone wysychanie skóry, nasilone złuszczanie się nabłonka skóry (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,6 %). Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 3,4 %), gorączka (G3/4: 0,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki.

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała.

Chemioterapia indukcyjna z późniejszym zastosowaniem (badanie TAX 324)

Zakażenia i pasożyty. Bardzo często: infekcje (G3/4: 3,6 %). Często: infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocytopenia (G3/4: 4,0 %), gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Niekonie: reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 12,0 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgeuzja/parosmia (G3/4: 0,4 %); obwodowa neuropatia sensoryczna (G3/4: 1,2 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,0 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierne łzawienie. Niekonie: zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Bardzo często: pogorszenie słuchu (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 2,0 %). Niekonie: niedokrwienie mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyń. Niekonie: uszkodzenia żył.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 13,9 %), stomatyt (G3/4: 20,7 %), wymioty (G3/4: 8,4 %), biegunka (G3/4: 6,8 %), zapalenie przełyku/trudności w połykaniu (G3/4: 12,0 %), zaparcia (G3/4: 0,4 %). Często: niestrawność (G3/4: 0,8 %), ból żołądka i jelit (G3/4: 1,2 %), krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: wypadanie włosów (G3/4: 4,0 %), wysypka z świądem. Często: nasilone wysychanie skóry, nasilone złuszczanie się nabłonka skóry.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 4,0 %), gorączka (G3/4: 3,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie (G3/4: 1,2 %), obrzęki (G3/4: 1,2 %).

Wyniki badań. Bardzo często: spadek masy ciała. Niekonie: przyrost masy ciała.

Dane z obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i polipy). Stosowanie doksztakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dla których znany jest związek z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, wiązano z przypadkami wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (częstość nieznana), w tym ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego i chłoniaka nieziarniniastego. W badaniach klinicznych u pacjentek z rakiem piersi w ramach stosowania schematu TAC odnotowano przypadki wystąpienia ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (częstość nieznana).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego. Zgłaszano supresję szpiku kostnego i inne hematologiczne reakcje niepożądane. Zgłaszano również przypadki zespołu rozsianej intrawaskularnej koagulopatii, często w asocjacji z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Zaburzenia układu odpornościowego. Zgłaszano kilka przypadków wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego, czasem śmiertelnego.

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (częstość nieznana) u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwości na paklitaksel.

Zaburzenia układu nerwowego. Podawanie doksztakselu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia drgawek lub przemijającego utraty przytomności. Te reakcje czasem obserwowano podczas infuzji leku.

Zaburzenia narządu wzroku. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (migotanie świateł, błyski przed oczami, skotomy), które zazwyczaj pojawiały się podczas infuzji leku i towarzyszyły im reakcje nadwrażliwości. Te zaburzenia ustępowały samoistnie po zakończeniu infuzji. Zgłaszano rzadkie przypadki z towarzyszącym zapaleniem spojówek lub bez niego, rozwijające się jako skutek obturacji przewodu nosowo-słzowego i powodujące nasilone łzawienie.

U pacjentów otrzymujących doksztaksel obserwowano przypadki tworzenia się torbieli w makuli (CNM).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia ototoksyczności, pogorszenia i/lub utraty słuchu.

Zaburzenia serca. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zawału mięśnia sercowego.

U pacjentów otrzymujących doksztaksel w schematach kombinowanych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem zgłaszano przypadki wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (częstość nieznana), czasem śmiertelnych.

Zaburzenia naczyń. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zakrzepicy żył głębokich.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej. Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zespołu napięcia oddechowego, zapalenia płuc/interstycjalnego zapalenia płuc, choroby płuc typu interstycjalnego, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem śmiertelne. U pacjentów otrzymujących równoczesną radioterapię obserwowano rzadkie przypadki promieniowego zapalenia płuc.

Zaburzenia układu pokarmowego. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia enterokolitu, w tym kolitu, kolitu ischemicznego i neutropenicznego enterokolitu, z potencjalnie śmiertelnym skutkiem (częstość nieznana).

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia odwodnienia jako skutek zaburzeń przewodu pokarmowego, w tym enterokolitu i perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia niedrożności jelit i obturacji jelit.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia zapalenia wątroby, czasem śmiertelne (głównie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przed rozpoczęciem chemioterapii).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek i niewydolności nerek. W około 20 % tych przypadków nie wykryto żadnych czynników ryzyka ostrej niewydolności nerek, takich jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia toczenia układowego, a także przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostre ogólnikowe wypryski pęcherzykowe, na tle stosowania doksztakselu. W niektórych przypadkach rozwój tych efektów niepożądanych mógł być spowodowany współistniejącymi czynnikami. Zgłaszano również przypadki rozwoju zmian przypominających twardzinę, które zazwyczaj poprzedzał obwodowy obrzęk limfatyczny. Zgłaszano przypadki trwałego wypadania włosów (częstość nieznana).

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia fenomenu powrotnej reakcji promieniowej (ostrych reakcji promieniowych podczas chemioterapii prowadzonej kilka tygodni, miesięcy lub lat po radioterapii).

Zgłaszano przypadki wystąpienia nawrotu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (nawrót reakcji skóry w miejscu, w którym wcześniej stwierdzono ekstrawazację, po podaniu doksztakselu w inne miejsce), przeprowadzonego w obszarze, w którym wcześniej stwierdzono ekstrawazację (częstość nieznana).

Zatrzymanie płynów w organizmie nie towarzyszyło ostrym epizodom oligurii lub hipotensji tętniczej.

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zgłaszano przypadki hiponatremii, głównie związane z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zazwyczaj w przypadku zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki. Zgłaszano zespół lizy guza, potencjalnie śmiertelny (częstość nieznana).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Zgłaszano zapalenie mięśni w związku ze stosowaniem doksztakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku przez organy regulacyjne jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownikom służby zdrowia zaleca się zgłaszanie wszystkich podejrzewanych reakcji niepożądanych poprzez krajowe systemy zgłaszania informacji o reakcjach niepożądanych.

Okres ważności.

Dla opakowania 1 ml (20 mg) – 2 lata.

Dla opakowania 4 ml (80 mg) – 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 6 godzin przy temperaturze poniżej 25 °C, w tym 1 godziny infuzji.

Niezgodność. Nie wolno mieszać tego leku z żadnym innym lekiem, poza tymi wskazanymi w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Opakowanie.

Nr 1: 4 ml (80 mg) w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta. Bruningstraße 50, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt am Main, Niemcy.

Wnioskodawca. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Sanofi-Aventis Ukraina”, Ukraina.