Taxotere®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale TAXOTERE® (TAXOTERE®)

Composizione:

Principio attivo: docetaxel;

1 ml di concentrato contiene docetaxel triidrato, calcolato in base a docetaxel anidro, 20 mg;

Eccipienti: polisorbato 80, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido di colore giallo pallido fino a giallo ambrato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01CD02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Docetaxel è un agente antineoplastico il cui meccanismo d'azione si basa sulla promozione dell'aggregazione della tubulina in microtubuli stabili e sull'inibizione della loro disassemblazione, determinando una marcata riduzione del livello di tubulina libera. Il legame di docetaxel ai microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che docetaxel altera la rete microtubulare, che svolge un ruolo importante nelle funzioni vitali della cellula sia durante la mitosi che in interfase.

L'analisi clonogenica in vitro ha evidenziato la citotossicità di docetaxel nei confronti di diverse linee cellulari tumorali di topo e di uomo, nonché di cellule provenienti da tumori umani appena asportati. Docetaxel raggiunge elevate concentrazioni nel liquido interstiziale e garantisce un'elevata durata della sopravvivenza cellulare. Inoltre, docetaxel mostra attività contro alcune (sebbene non tutte) linee cellulari in cui si verifica un'iperespressione della glicoproteina p, codificata dal gene della resistenza multidroga. Negli studi in vivo, l'effetto di docetaxel si è dimostrato indipendente dalla modalità di somministrazione e ha mostrato un ampio spettro di attività antitumorale nei confronti di tumori comuni, sia nei modelli sperimentali nei topi che nei tumori umani trapiantati.

Efficacia e sicurezza clinica.

Carcinoma mammario.

Taxotere® in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante.

Pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316). I dati di uno studio multicentrico, aperto e randomizzato dimostrano l'appropriatezza dell'uso di docetaxel come terapia adiuvante in pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi ed indice di prestazione di Karnofsky (KPS) ≥ 80%. Dopo stratificazione in base al numero di linfonodi interessati (1–3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: uno che riceveva 75 mg/m² di docetaxel un'ora dopo la somministrazione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC), e l'altro che riceveva 50 mg/m² di doxorubicina seguita da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC). Entrambi i regimi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli. Docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa in bolo nel giorno 1 di ogni ciclo. Alle pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione) è stato somministrato fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) per profilassi secondaria. Le pazienti del gruppo TAC hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal giorno 5 di ogni ciclo) o un farmaco analogo. Dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, alle pazienti dei due gruppi i cui tumori esprimevano recettori per gli estrogeni e/o progesterone è stato somministrato tamoxifene alla dose di 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata somministrata in accordo con le raccomandazioni degli istituti partecipanti allo studio ed è stata somministrata al 69% delle pazienti nel gruppo TAC e al 72% nel gruppo FAC.

Sono state effettuate due analisi intermedie e un'analisi finale. La prima analisi intermedia era pianificata dopo 3 anni dalla data in cui metà del numero richiesto di partecipanti era stato arruolato nello studio. La seconda analisi intermedia è stata effettuata dopo la registrazione complessiva di 400 eventi di sopravvivenza libera da recidive (DFS), con una mediana di follow-up di 55 mesi. L'analisi finale è stata effettuata quando tutti i pazienti avevano completato la visita prevista a 10 anni di follow-up (tranne quelli nei quali era già stato registrato un evento DFS o che erano stati persi al follow-up). Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (DFS), mentre il punto secondario era la sopravvivenza globale (OS).

L'analisi finale è stata effettuata con una mediana di follow-up di 96 mesi. I risultati hanno mostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC è stata statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. L'incidenza di recidive entro 10 anni nelle pazienti del gruppo TAC è risultata inferiore rispetto a quelle del gruppo FAC (rispettivamente 39% vs 45%), con una riduzione assoluta del rischio del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni nel gruppo TAC è stata anch'essa statisticamente significativa più alta rispetto al gruppo FAC (rispettivamente 76% vs 69%), con una riduzione assoluta del rischio di morte del 7% (p = 0,002). Poiché i benefici osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono risultati statisticamente significativi per DFS e OS, nell'analisi finale non è stato pienamente dimostrato un rapporto positivo beneficio/rischio del regime TAC nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi.

Nel complesso, i risultati dello studio hanno dimostrato un rapporto positivo beneficio/rischio per il regime terapeutico TAC rispetto al regime FAC.

È stato effettuato un'analisi di ciascun sottogruppo di pazienti trattate con il regime TAC in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico (vedi tabella 1).

Tabella 1

Risultati dell'analisi per sottogruppi in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico in pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi trattate con il regime TAC (studio TAX 316)

*Un rapporto dei rischi inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC era associato a una maggiore sopravvivenza libera da recidive e sopravvivenza globale rispetto allo schema terapeutico FAC.

Pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, candidati alla chemioterapia (studio GEICAM 9805). I dati ottenuti da uno studio multicentrico randomizzato in aperto confermano l'opportunità di utilizzare il medicinale Taxotere® come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, per i quali è indicata la chemioterapia. 1060 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere 75 mg/m² di Taxotere® dopo 1 ora dall’infusione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC, 539 pazienti) oppure per ricevere 50 mg/m² di doxorubicina seguiti da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC, 521 pazienti), come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi e con alto rischio di recidiva secondo i criteri della Conferenza di Consenso di San Gallo del 1998 (dimensione del tumore > 2 cm e/o assenza di recettori per gli estrogeni (ER) e progesterone (PR), e/o alto grado di polimorfismo nucleare/differenziazione istologica (grado 2–3), e/o età inferiore a 35 anni). Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli. Taxotere® è stato somministrato come infusione endovenosa di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati endovena nel giorno 1 di ogni ciclo ogni 3 settimane. Dopo la randomizzazione, in 230 pazienti del gruppo TAC è stata resa obbligatoria la profilassi primaria con G-CSF. L’incidenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche è risultata inferiore nelle pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti con tumori esprimenti recettori per gli estrogeni (ER+) e/o progesterone (PgR+) hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. Secondo le raccomandazioni vigenti nei centri partecipanti allo studio, la radioterapia adiuvante è stata somministrata al 57,3% delle pazienti nel gruppo TAC e al 51,2% nel gruppo FAC.

Sono stati effettuati un’analisi primaria e un’analisi basata su dati aggiornati. L’analisi primaria è stata eseguita quando la durata del follow-up in tutte le pazienti ha superato i 5 anni (la mediana della durata del follow-up era di 77 mesi). L’analisi basata su dati aggiornati è stata condotta quando tutte le pazienti hanno completato le visite previste dopo 10 anni di follow-up (la mediana della durata del follow-up era di 10 anni e 5 mesi) (fatta eccezione per quelle in cui si era già verificato l’evento di sopravvivenza libera da recidive o che erano andate perse al follow-up). Il punto primario di efficacia era la sopravvivenza libera da recidive (SLR), mentre il punto secondario era la sopravvivenza globale (SG).

All’analisi con mediana del follow-up di 77 mesi, è stato dimostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC era statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. Nel gruppo TAC il rischio di recidiva è risultato ridotto del 32% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,68, IC 95%: 0,49–0,93, p = 0,01). All’analisi con mediana del follow-up di 10 anni e 5 mesi, il rischio di recidiva nel gruppo TAC è risultato ridotto del 16,5% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,84, IC 95%: 0,65–1,08, p = 0,1646). I dati relativi alla SLR non sono risultati statisticamente significativi, ma hanno comunque mostrato una tendenza positiva a favore del gruppo TAC.

All’analisi con mediana del follow-up di 77 mesi, la sopravvivenza globale (SG) nel gruppo TAC era anch’essa più lunga, con una riduzione del rischio di morte del 24% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,76, IC 95%: 0,46–1,26, p = 0,29). Tuttavia, la differenza nella SG non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi.

All’analisi con mediana del follow-up di 10 anni e 5 mesi, il rischio di morte nel gruppo TAC è risultato ridotto del 9% rispetto al gruppo FAC (rapporto dei rischi 0,91, IC 95%: 0,63–1,32).

Dopo 8 anni di follow-up, il tasso di sopravvivenza era del 93,7% nel gruppo TAC e del 91,4% nel gruppo FAC; dopo 10 anni di follow-up, era rispettivamente del 91,3% nel gruppo TAC e dell’89% nel gruppo FAC.

Il rapporto beneficio/rischio positivo a favore del gruppo TAC rispetto al gruppo FAC è rimasto invariato.

Nell’ambito dell’analisi primaria (con mediana del follow-up di 77 mesi) sono state analizzate sottogruppi specifici di pazienti trattate con lo schema TAC, in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico (vedere Tabella 2).

Tabella 2

Risultati dell’analisi per sottogruppi in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico in pazienti con carcinoma mammario senza metastasi ai linfonodi trattate con lo schema TAC (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

*Un rapporto rischio (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC è stato associato a una sopravvivenza libera da recidiva più lunga rispetto allo schema terapeutico FAC.

Sono stati effettuati analisi esplorative per diverse sottopopolazioni al fine di valutare la sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza di Consenso di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (popolazione ITT); i risultati di tali analisi sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati delle analisi esplorative per diverse sottopopolazioni nella valutazione della sopravvivenza libera da recidiva nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza di Consenso di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

TAC – docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide; FAC – 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide; IC – intervallo di confidenza; ER – recettori degli estrogeni; PR – recettori del progesterone.

aAssenza di ER/PR o grado 3 o dimensione del tumore > 5 cm.

Il rapporto di rischio calcolato è stato determinato utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox, con i gruppi di trattamento utilizzati come riferimento.

Taxotere® come monoterapia.

Sono stati condotti due studi randomizzati di confronto di Fase III che hanno coinvolto pazienti con carcinoma mammario metastatico: 326 pazienti nei quali la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace e 392 pazienti nei quali la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace. I pazienti hanno ricevuto docetaxel alla dose e allo schema raccomandati, ovvero 100 mg/m² ogni 3 settimane.

Nelle pazienti in cui la terapia con agenti alchilanti si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel non ha influenzato la sopravvivenza globale (la durata è stata di 15 mesi nel gruppo docetaxel rispetto a 14 mesi nel gruppo doxorubicina, p = 0,38) né il tempo alla progressione della malattia (27 settimane nel gruppo docetaxel rispetto a 23 settimane nel gruppo doxorubicina, p = 0,54), ma ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (52 % rispetto al 37 %, p = 0,01) e ridotto il tempo all’insorgenza della risposta (12 settimane rispetto a 23 settimane, p = 0,007). In 3 pazienti (2 %) trattati con docetaxel, il farmaco è stato interrotto a causa di ritenzione idrica, mentre in 15 pazienti (9 %) trattati con doxorubicina il farmaco è stato interrotto a causa di cardiotoxicità (sono stati osservati 3 casi di insufficienza cardiaca congestizia con esito fatale).

Nelle pazienti in cui la terapia con antracicline si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (33 % rispetto al 12 %, p < 0,0001), prolungato il tempo alla progressione della malattia (19 settimane rispetto a 11 settimane, p = 0,0004) e prolungato la sopravvivenza globale (11 mesi rispetto a 9 mesi, p = 0,01).

Durante questi due studi di Fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel è risultato coerente con quanto osservato negli studi di Fase II (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È stato condotto uno studio aperto, multicentrico, randomizzato di Fase III per confrontare la monoterapia con docetaxel e quella con paclitaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, la cui terapia precedente aveva incluso antracicline. Complessivamente, 449 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: uno per ricevere monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² come infusione di 1 ora, e l’altro per ricevere monoterapia con paclitaxel alla dose di 175 mg/m² come infusione di 3 ore. Entrambi gli schemi terapeutici sono stati applicati ogni 3 settimane.

Senza influire sul punto finale primario, ovvero la frequenza globale di risposta al trattamento (32 % rispetto al 25 %, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato la mediana del tempo alla progressione della malattia (24,6 settimane rispetto a 15,6 settimane; p < 0,01) e la mediana della sopravvivenza (15,3 mesi rispetto a 12,7 mesi; p = 0,03).

Nel gruppo di monoterapia con docetaxel si è osservata una maggiore incidenza di eventi avversi di grado III/IV (55,4 %) rispetto al gruppo trattato con paclitaxel (23,0 %).

Taxotere® in combinazione con doxorubicina.

È stato condotto un ampio studio randomizzato di Fase III che ha coinvolto 429 pazienti con carcinoma metastatico, mai trattati precedentemente con terapia antitumorale; in questo studio, i pazienti hanno ricevuto o doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (gruppo AT), oppure doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (gruppo AC). Entrambi gli schemi terapeutici sono stati somministrati il giorno 1 di ogni ciclo, ogni 3 settimane.

• Il tempo alla progressione della malattia (TTP) nel gruppo AT è risultato statisticamente significativo più lungo rispetto al gruppo AC (p = 0,0138). La mediana del TTP è stata di 37,3 settimane (IC 95 %: 33,4–42,1) nel gruppo AT e di 31,9 settimane (IC 95 %: 27,4–36,0) nel gruppo AC.
• La frequenza globale di risposta al trattamento (ORR) nel gruppo AT è risultata statisticamente significativa più alta rispetto al gruppo AC (p = 0,009). L’ORR è stata del 59,3 % (IC 95 %: 52,8–65,9) nel gruppo AT rispetto al 46,5 % (IC 95 %: 39,8–53,2) nel gruppo AC.

In questo studio, nel gruppo AT si sono verificati più frequentemente rispetto al gruppo AC casi di neutropenia grave (90 % rispetto al 68,6 %), neutropenia febbrile (33,3 % rispetto al 10 %), infezioni (8 % rispetto al 2,4 %), diarrea (7,5 % rispetto all’1,4 %), astenia (8,5 % rispetto al 2,4 %) e dolore (2,8 % rispetto allo 0 %). D’altro canto, nel gruppo AC rispetto al gruppo AT si è osservata una maggiore incidenza di anemia grave (15,8 % rispetto all’8,5 %) e di reazioni cardiotoxice gravi: insufficienza cardiaca congestizia (3,8 % rispetto al 2,8 %), riduzione assoluta della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di ≥ 20 % (13,1 % rispetto al 6,1 %), riduzione assoluta della FEVS di ≥ 30 % (6,2 % rispetto all’1,1 %). Si sono verificati decessi correlati alla tossicità del farmaco: 1 paziente nel gruppo AT (per insufficienza cardiaca congestizia) e 4 pazienti nel gruppo AC (1 per shock settico, 3 per insufficienza cardiaca congestizia).

Il livello di qualità della vita, valutato mediante il questionario dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC), è risultato simile in entrambi i gruppi e si è mantenuto stabile sia durante il periodo di trattamento che nel successivo periodo di osservazione.

Taxotere® in combinazione con trastuzumab.

Il docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato studiato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2, mai trattate precedentemente con chemioterapia per il tumore metastatico. Complessivamente, 186 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: per ricevere docetaxel (100 mg/m²) in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab; il 60 % delle pazienti aveva ricevuto in precedenza chemioterapia adiuvante con antracicline. Il docetaxel in combinazione con trastuzumab si è dimostrato efficace indipendentemente dall’eventuale precedente trattamento adiuvante con antracicline. Il metodo principale per determinare l’espressione di HER2 nello studio di base è stato l’immunohistochimica (IHC). In una piccola parte delle pazienti è stato utilizzato il metodo di ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio, l’87 % delle pazienti presentava sovraespressione di HER2 a livello IHC 3+, e il 95 % delle pazienti arruolate aveva sovraespressione di HER2 a livello IHC 3+ e/o risultati FISH positivi. I dati sull’efficacia sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4

Risultati della valutazione dell’efficacia del trattamento del carcinoma mammario metastatico con docetaxel in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab

TTP – tempo alla progressione della malattia; NE – parametro non valutabile o non ancora raggiunto.

1Popolazione intent-to-treat (ITT).

2Mediana di sopravvivenza calcolata.

Taxotere® in associazione con capecitabina.

Dati provenienti da uno studio clinico randomizzato, controllato, multicentrico di Fase III supportano l'uso di docetaxel in associazione con capecitabina nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento chemioterapico citotossico fallito, contenente un'antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono state randomizzate a ricevere o docetaxel (75 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) o capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa di 1 settimana). 256 pazienti sono state randomizzate al gruppo docetaxel come monoterapia (100 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza delle pazienti è risultata superiore nel gruppo trattato con docetaxel in associazione con capecitabina (p = 0,0126). La mediana della sopravvivenza è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (monoterapia con docetaxel). La frequenza complessiva di risposta obiettiva nell'intera popolazione randomizzata (valutata dall'investigatore) è stata del 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto al 29,7% (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è risultato più lungo nel gruppo trattato con docetaxel in associazione con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tempo alla progressione della malattia è stata di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (monoterapia con docetaxel).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia con o senza radioterapia.

In uno studio di Fase III su pazienti precedentemente trattati per la loro malattia, i valori del tempo alla progressione della malattia (12,3 settimane rispetto a 7 settimane) e della sopravvivenza globale nei pazienti trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² sono risultati statisticamente significativi rispetto ai pazienti trattati con la migliore terapia sintomatica (MTS). La sopravvivenza a 1 anno nel gruppo trattato con docetaxel (40%) è risultata statisticamente significativa rispetto al gruppo trattato con MTS (16%).

Rispetto ai pazienti del gruppo MTS, i pazienti trattati con docetaxel (75 mg/m²) hanno mostrato un minor ricorso ad analgesici oppioidi (p < 0,01), analgesici non oppioidi (p < 0,01), altri farmaci utilizzati per la gestione della malattia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01).

La frequenza complessiva di risposta nei pazienti valutabili è stata del 6,8%, con una mediana della durata della risposta di 26,1 settimane.

Taxotere® in associazione con agenti a base di platino in pazienti precedentemente non trattati con chemioterapia.

In uno studio di Fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) non resecabile allo stadio IIIB o IV e con indice KPS ≥ 70%, precedentemente non trattati con chemioterapia per questa malattia, sono stati randomizzati in tre gruppi: per ricevere ogni 3 settimane docetaxel (T) 75 mg/m² come infusione di 1 ora, seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² per 30–60 minuti (schema terapeutico TCis); oppure per ricevere ogni 3 settimane docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora in associazione con carboplatino (AUC = 6 mg/ml × min) per 30–60 minuti; oppure per ricevere vinorelbina (V) 25 mg/m² per 6–10 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22, seguita da cisplatino 100 mg/m² nel giorno 1 di ogni ciclo terapeutico, ripetuto ogni 4 settimane (schema terapeutico VCis).

I dati sulla sopravvivenza, la mediana del tempo alla progressione della malattia e la frequenza di risposta nei due gruppi trattati sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del CPNPC non resecabile allo stadio IIIB o IV con docetaxel in associazione a cisplatino (schema TCis) o vinorelbina in associazione a cisplatino (schema VCis)

*Dati aggiustati per confronti multipli, corretti per i fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione del trattamento) e riportati per l'intera popolazione valutabile.

Gli endpoint secondari includevano il cambiamento del dolore, il punteggio complessivo della qualità della vita secondo il questionario EuroQoL-5D, il punteggio del questionario sui sintomi del cancro del polmone e i cambiamenti dello stato funzionale generale secondo l'indice di Karnofsky. I risultati ottenuti per questi endpoint confermavano i risultati corrispondenti determinati per gli endpoint primari.

Non è stato possibile dimostrare che la combinazione docetaxel/carboplatino fosse efficace in modo equivalente o comunque non inferiore rispetto alla combinazione di confronto (VCis).

Cancro della prostata.

Cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone nei pazienti con cancro della prostata metastatico resistente alla castrazione sono state valutate in uno studio randomizzato multicentrico di Fase III (TAX 327). Complessivamente, 1006 pazienti con KPS ≥ 60 sono stati randomizzati nei seguenti gruppi di trattamento:

• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.
• Docetaxel 30 mg/m² somministrato settimanalmente per le prime 5 settimane di un ciclo di trattamento di 6 settimane; complessivamente 5 cicli.
• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane; complessivamente 10 cicli.

Tutti e tre i regimi terapeutici prevedevano la somministrazione concomitante di prednisone o prednisolone a 5 mg due volte al giorno in modo continuativo.

Nei pazienti trattati con docetaxel ogni tre settimane si è osservata una sopravvivenza globale statisticamente significativa più lunga rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L'aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con docetaxel settimanale non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo che riceveva mitoxantrone. Gli endpoint di efficacia per i gruppi di pazienti trattati con docetaxel, confrontati con il gruppo di controllo, sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del cancro della prostata metastatico ormono-refrattario con docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane, docetaxel 30 mg/m² settimanale o mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane

†Test del rango logaritmico stratificato.
*Soglia di significatività statistica 0,0175.

**PSA – antigene specifico della prostata.

Poiché il profilo di sicurezza del farmaco con somministrazione settimanale di docetaxel risultava leggermente migliore rispetto alla somministrazione ogni 3 settimane, alcuni pazienti potrebbero trarre maggiori benefici dalla somministrazione settimanale di docetaxel.

In base alla valutazione della qualità di vita complessiva, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi in esame.

Carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni

Studio STAMPEDE

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel somministrato contemporaneamente al trattamento standard (ADT) in pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato o metastatico sensibile agli ormoni ad alto rischio sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, multibraccio, a più stadi (MAMS) con transizione continua tra le fasi II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Nel complesso, 1776 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati ai gruppi di trattamento previsti:

• Trattamento standard + docetaxel 75 mg/m² somministrato ogni 3 settimane per 6 cicli.
• Trattamento standard come monoterapia.

Il regime di trattamento con docetaxel era previsto in combinazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno in modo continuativo.

Dei 1776 pazienti randomizzati, 1086 (61 %) presentavano malattia metastatica; 362 sono stati randomizzati al gruppo trattamento con docetaxel in combinazione con il trattamento standard, mentre 724 hanno ricevuto il trattamento standard come monoterapia.

In questi pazienti con carcinoma prostatico metastatico, la mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva il trattamento standard come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 19 mesi aggiungendo docetaxel al trattamento standard (HR 0,76, IC 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).

I risultati relativi all'efficacia nello studio in pazienti con carcinoma prostatico metastatico, per il gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7

Efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e trattamento standard nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (studio STAMPEDE)

a p-value calculated based on the likelihood ratio test, adjusted for all stratification factors (except center and planned hormonal therapy) and stratified by trial period.

b Failure-free survival: time from randomization to the first occurrence of at least one of the following events: biochemical failure (defined as a 50% increase above nadir [maximum decrease due to chemotherapy] within 24 weeks and above 4 ng/mL, confirmed by repeat measurement or treatment); disease progression: local progression (lymph nodes) or detection of distant metastases; skeletal-related event; or death from prostate cancer.

CHAARTED Study

The safety and efficacy of docetaxel administered at the start of androgen deprivation therapy (ADT) in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer were evaluated in a randomized, multicenter, phase III trial (CHAARTED). A total of 790 male patients were randomized into 2 treatment groups:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² initiated at the start of ADT, administered every 3 weeks for 6 cycles;
• ADT as monotherapy.

Median overall survival was significantly longer in the docetaxel treatment group compared to the group receiving ADT monotherapy, with a median overall survival 13.6 months longer when docetaxel was added to ADT (hazard ratio [HR] = 0.61, 95% confidence interval [CI] 0.47–0.80, p = 0.0003).

The efficacy results or comparison between the docetaxel group and the control group are summarized in Table 8.

Table 8

Efficacy of docetaxel and ADT in the treatment of patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer (CHAARTED study)

a Variabili di tempo agli eventi: test log-rank stratificato. Variabili di frequenza di risposta: test esatto di Fisher

*valore di p riportato per chiarezza.

**Risposta dell'antigene specifico prostatico: livello di PSA < 0,2 ng/ml, misurato in due determinazioni consecutive con intervallo non inferiore a 4 settimane.

b Tempo alla comparsa di carcinoma della prostata resistente alla castrazione = tempo dalla randomizzazione alla progressione del PSA o alla progressione clinica (ossia aumento sintomatico delle metastasi ossee, progressione secondo i criteri RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - o peggioramento clinico dovuto al cancro, secondo il giudizio dello sperimentatore), a seconda di quale evento si verifichi per primo.

c Tempo alla progressione clinica = tempo dalla randomizzazione alla progressione clinica (ossia peggioramento dei sintomi da metastasi ossee; progressione secondo i criteri RECIST; o peggioramento clinico dovuto al cancro, secondo il giudizio dello sperimentatore).

Adenocarcinoma gastrico.

Per valutare la sicurezza e l'efficacia del docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastro-esofagea, che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica, è stato condotto uno studio randomizzato, aperto, multicentrico. In totale, 445 pazienti con KPS > 70 sono stati randomizzati in due gruppi: uno che riceveva docetaxel (T) (75 mg/m² nel giorno 1 del trattamento) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m² nel giorno 1 del trattamento) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni), oppure cisplatino (100 mg/m² nel giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni). La durata del ciclo di trattamento era di 3 settimane nel gruppo TCF e di 4 settimane nel gruppo CF. La mediana del numero di cicli per paziente è stata di 6 (intervallo da 1 a 16) nel gruppo TCF, rispetto a 4 (intervallo da 1 a 12) nel gruppo CF. Come endpoint primario è stato considerato il tempo alla progressione della malattia (TTP). Nel gruppo TCF è stato osservato una riduzione del rischio di progressione del 32,1%, con un TTP statisticamente significativo più lungo (p = 0,0004). Anche la sopravvivenza globale è risultata statisticamente significativa più lunga (p = 0,0201) nel gruppo TCF, con una riduzione del rischio di morte del 22,7%. I dati sull'efficacia sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9

Efficacia del docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (schema TCF) nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma gastrico, in confronto alla combinazione di cisplatino e 5-fluorouracile (schema CF)

*Test del rango logaritmico non stratificato.

Le analisi per sottogruppi in base a età, sesso e razza hanno coerentemente dimostrato un vantaggio a favore del regime TCF rispetto al regime CF.

Un'analisi aggiornata della sopravvivenza con un follow-up mediano di 41,6 mesi non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi in studio, sebbene abbia continuato a indicare un beneficio a favore del regime TCF, evidenziando che il vantaggio del regime TCF rispetto al regime CF era chiaramente visibile nel periodo compreso tra 18 e 30 mesi di follow-up.

Nel complesso, i risultati della valutazione della qualità della vita e dell'efficacia clinica hanno coerentemente indicato un miglioramento nel gruppo TCF. Nei pazienti trattati con il regime TCF si è osservato un tempo più lungo fino al deterioramento irreversibile dello stato generale di salute del 5% secondo il questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) e un tempo più lungo fino al deterioramento irreversibile dello stato funzionale secondo l'indice di Karnofsky (p = 0,0088), rispetto ai pazienti che ricevevano il trattamento con il regime CF.

Cancro della testa e del collo.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323).

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato di fase III (TAX 323). In questo studio sono stati arruolati 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile e uno stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS, randomizzati in due gruppi. I pazienti del gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T), seguiti da 75 mg/m² di cisplatino (P) e successivamente da 5-fluorouracile (F) alla dose di 750 mg/m² al giorno mediante infusione continua per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli, purché dopo due cicli si osservasse almeno una risposta debole alla terapia (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da non meno di 4 settimane a non più di 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane secondo le raccomandazioni vigenti nei rispettivi centri di cura (schema terapeutico TPF/RT). I pazienti del gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P), seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli, purché dopo due cicli si osservasse almeno una risposta debole alla terapia (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Da non meno di 4 settimane a non più di 7 settimane dopo la fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane secondo le raccomandazioni vigenti nei rispettivi centri di cura (schema terapeutico PF/RT). La radioterapia locoregionale è stata eseguita con frazionamento standard (1,8–2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana fino a una dose totale di 66–70 Gy) oppure con frazionamento accelerato/iperfrazionamento (due volte al giorno con un intervallo minimo tra le frazioni di 6 ore, 5 giorni alla settimana). Per i regimi di frazionamento accelerato la dose totale raccomandata era di 70 Gy, mentre per i regimi di iperfrazionamento era di 74 Gy. Dopo la chemioterapia era consentita l'esecuzione di una resezione chirurgica del tumore (prima o dopo la radioterapia). I pazienti del gruppo TPF hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo di trattamento) o con un farmaco analogo. Il punto finale primario di questo studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è risultato statisticamente significativo e più lungo nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF; p = 0,0042 (mediana PFS di 11,4 mesi rispetto a 8,3 mesi, rispettivamente), con una mediana del tempo di follow-up complessivo di 33,7 mesi. Anche la mediana della sopravvivenza globale nel gruppo TPF è risultata statisticamente significativa e più lunga rispetto al gruppo PF (mediana OS di 18,6 mesi rispetto a 14,5 mesi, rispettivamente), con una riduzione del rischio di morte del 28%, p = 0,0128. I risultati relativi agli endpoint di efficacia sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10

Efficacia dell'uso del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; Intent-to-Treat)

Il rapporto dei rischi inferiore a 1 indica un beneficio a favore dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

*Modello di Cox (aggiustato per sede del tumore primitivo, stadi clinici del tumore secondo i parametri T e N della classificazione TNM e stato funzionale secondo la scala OMS).

**Test log-rank.

***Test χ² (chi-quadrato).

Indici di qualità della vita.

Nei pazienti trattati con lo schema TPF si è osservato un peggioramento statisticamente significativo minore della qualità della vita, misurata mediante la scala dello stato generale di salute, rispetto ai pazienti trattati con lo schema PF (p = 0,01, utilizzando la scala EORTC QLQ-C30).

Indici di beneficio clinico.

Gli indici misurati mediante la scala di valutazione dello stato funzionale (utilizzando sottoscale specifiche per testa e collo (PSS-HN), sviluppate per valutare la capacità di comprendere il linguaggio del paziente, la sua abilità nel mangiare in pubblico e la normalità della sua dieta) hanno indicato un vantaggio statisticamente significativo dello schema TPF rispetto allo schema PF.

La mediana del tempo al primo peggioramento dello stato funzionale secondo i criteri OMS è risultata statisticamente più lunga nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF. In entrambi i gruppi, durante il trattamento, si è osservato un miglioramento dell'intensità del dolore, indicando un controllo soddisfacente del sintomo dolore.

• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (studio TAX 324).

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel come terapia induttiva in pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, aperto di fase III (TAX 323). Lo studio ha coinvolto 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato e stato funzionale OMS 0 o 1, randomizzati in due gruppi. La popolazione dello studio includeva pazienti con tumori tecnicamente non resecabili, con bassa probabilità di successo dell'intervento chirurgico, nonché pazienti per i quali era stata scelta una strategia di conservazione dell'organo. L'efficacia e la sicurezza sono state valutate esclusivamente in base alla sopravvivenza, mentre il successo della conservazione dell'organo non è stato formalmente valutato. I pazienti nel gruppo docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) per infusione endovenosa nel giorno 1 del trattamento, seguito da 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore, seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m²/die per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto chemioradioterapia (CRT) secondo protocollo (schema di trattamento TPF/CRT). I pazienti nel gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore nel giorno 1 del trattamento, seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m²/die per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 5. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane, per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto chemioradioterapia (CRT) secondo protocollo (schema di trattamento PF/CRT).

Entro un periodo non inferiore a 3 settimane e non superiore a 8 settimane dall'inizio dell'ultimo ciclo di chemioterapia induttiva (dal giorno 22 al giorno 56 dell'ultimo ciclo), i pazienti di entrambi i gruppi dovevano iniziare un ciclo di CRT della durata di 7 settimane. Durante la radioterapia, è stata somministrata settimanalmente un'infusione endovenosa di 1 ora di carboplatino (AUC 1,5), per un massimo di 7 dosi. La radioterapia è stata effettuata con apparecchiatura megavolt a frazioni di 2 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per 7 settimane, fino a raggiungere una dose totale di 70–72 Gy. In qualsiasi momento dopo il completamento della CRT, poteva essere raccomandato un intervento chirurgico sul sito del tumore primitivo e/o nell'area del collo. Tutti i pazienti del gruppo docetaxel hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico. Il punto primario di valutazione dell'efficacia in questo studio, la sopravvivenza globale (OS), è risultato statisticamente più lungo nel gruppo docetaxel rispetto al gruppo PF (test log-rank, p = 0,0058), con una mediana di OS di 70,6 mesi nel gruppo TPF rispetto a 30,1 mesi nel gruppo PF, e una riduzione del rischio di morte del 30% nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF (hazard ratio [HR] 0,70; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,54–0,90), con una mediana di follow-up globale di 41,9 mesi. I risultati della valutazione del punto secondario, rappresentato dal tempo alla progressione della malattia o alla morte (PFS), hanno mostrato una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 29% nel gruppo TPF, nonché un aumento della mediana del PFS di 22 mesi in questo gruppo (35,5 mesi nel gruppo TPF rispetto a 13,1 mesi nel gruppo PF). Questa differenza è risultata anch'essa statisticamente significativa (HR 0,71; IC 95%: 0,56–0,90; test log-rank, p = 0,004). I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 11

Efficacia del docetaxel come terapia induttiva in pazienti con SCCHN localmente avanzato (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; analisi Intent-to-Treat)

Un rapporto rischio/beneficio inferiore a 1 indica un vantaggio a favore dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

*Test log-rank non aggiustato.

**Test log-rank non aggiustato senza correzione per confronti multipli.

***Test χ2 (chi-quadrato) senza correzione per confronti multipli.

NS – non significativo.

Popolazione pediatrica.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Taxotere® in tutte le sottopopolazioni pediatriche di pazienti affetti da cancro al seno, carcinoma non a piccole cellule del polmone, carcinoma della prostata, carcinoma gastrico e carcinoma della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III del nasofaringe (per informazioni sull’uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Popolazione pediatrica»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La farmacocinetica del docetaxel è stata studiata negli studi di Fase I in pazienti affetti da cancro, dopo somministrazione di dosi comprese tra 20 e 115 mg/m². Il profilo farmacocinetico del docetaxel è indipendente dalla dose e segue un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite delle fasi α, β e γ rispettivamente di 4 minuti, 36 minuti e 11,1 ore. Questa lunga emivite nell’ultima fase è in parte attribuibile a un lento efflusso dal compartimento periferico.

Distribuzione. Dopo somministrazione di una dose di 100 mg/m² per infusione in 1 ora, la concentrazione plasmatica media massima del farmaco è risultata pari a 3,7 µg/ml, con un’AUC corrispondente di 4,6 µg/ml/ora. I valori medi della clearance totale e del volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati rispettivamente di 21 l/m²/ora e 113 l. Le differenze interindividuali nella clearance totale del docetaxel raggiungono circa il 50%. Il docetaxel è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione. Uno studio con 14C-docetaxel radioattivo è stato condotto su tre pazienti affetti da cancro. Dopo metabolismo ossidativo del gruppo etere tert-butilico mediato dal citocromo P450, il docetaxel è stato eliminato sia attraverso le urine che attraverso le feci entro 7 giorni; l’escrezione urinaria è stata del 6% e quella fecale del 75% della radioattività somministrata. Circa l’80% della radioattività fecale è stata eliminata entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita principale inattivo, tre metaboliti secondari inattivi e una quantità molto ridotta di farmaco inalterato.

Gruppi di pazienti particolari. Età e sesso. È stato effettuato un’analisi farmacocinetica di popolazione del docetaxel su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici stimati con questo modello sono risultati molto simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. L’età e il sesso dei pazienti non hanno avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del farmaco.

Disfunzione epatica. In un numero limitato di pazienti (n = 23) con alterazioni epatiche lievi o moderate, come evidenziato dagli esami ematici biochimici (valori di ALT e AST ≥ 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) insieme a un aumento della fosfatasi alcalina ≥ 2,5 volte il LSN), la clearance totale del farmaco è risultata ridotta in media del 27% (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ritenzione idrica. La clearance del docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione idrica lieve o moderata; non sono disponibili dati sulla clearance del docetaxel nei pazienti con ritenzione idrica grave.

Terapia combinata. Quando utilizzato in combinazione con altri farmaci, il docetaxel non influenza la clearance della doxorubicina né i livelli plasmatici di doxorubicina (e dei suoi metaboliti). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è modificata quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Uno studio clinico di Fase I che ha valutato l’interazione tra capecitabina e docetaxel non ha evidenziato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel (Cmax e AUC), né dell’effetto del docetaxel sulla farmacocinetica del metabolita della capecitabina 5’-desossi-5-fluorouridina (5’-DFUR).

La clearance del docetaxel somministrato in combinazione con cisplatino è risultata simile a quella osservata con la monoterapia con docetaxel. Il profilo farmacocinetico del cisplatino, somministrato immediatamente dopo l’infusione di docetaxel, è simile a quello osservato con la monoterapia con cisplatino.

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha modificato la farmacocinetica di nessuno di questi farmaci.

L’effetto della prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel dopo la premédicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto della prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno. Taxotere® in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti con:

• carcinoma mammario operabile con interessamento linfonodale;
• carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale.

Nei pazienti con carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale, la terapia adiuvante deve essere effettuata se i pazienti sono candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali accettati per il trattamento primario dei tumori mammari in stadio precoce.

Taxotere® in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico che non hanno precedentemente ricevuto terapia citotossica per questa malattia.

Taxotere® in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento citotossico inefficace che comprendeva un agente antraciclinico o un agente alchilante.

Taxotere® in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2 da parte delle cellule tumorali che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Taxotere® in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento inefficace che comprendeva un agente antraciclinico.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Taxotere® è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento chemioterapico inefficace.

Taxotere® in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico, se non è stata precedentemente effettuata chemioterapia per questa condizione.

Carcinoma della prostata. Taxotere® in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione.

Taxotere® in associazione con terapia di deprivazione androgenica (ADT), con o senza prednisone o prednisolone, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni.

Adenocarcinoma gastrico. Taxotere® in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, inclusa l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per le metastasi.

Carcinoma della testa e del collo. Taxotere® in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per la terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente. Livello basale di neutrofili <1500 cellule/mm³. Gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze speciali»).

È inoltre necessario considerare le controindicazioni relative all’uso di altri medicinali somministrati in associazione con docetaxel.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La quantità di alcol presente in questo medicinale può influenzare gli effetti di altri farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere alterato quando somministrato contemporaneamente a farmaci che inducono il citocromo P450-3A, lo inibiscono o sono da esso metabolizzati (e quindi possono determinarne un’inibizione competitiva), come ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina. Per questo motivo, la somministrazione contemporanea di questi medicinali deve essere effettuata con cautela, considerando il rischio di interazioni clinicamente rilevanti.

Quando somministrato in associazione con inibitori del CYP3A4, può aumentare la frequenza degli effetti indesiderati del docetaxel a causa della riduzione del suo metabolismo. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e un’eventuale aggiustamento della dose di docetaxel durante il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (vedi sezione «Avvertenze speciali»). In uno studio farmacocinetico condotto su 7 pazienti, è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di docetaxel con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo determina una riduzione significativa del clearancio di docetaxel del 49%.

La farmacocinetica del docetaxel in concomitanza con prednisone è stata studiata in pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Il docetaxel è metabolizzato dall’enzima CYP3A4, mentre il prednisone è un noto induttore di questo enzima. Non è stato osservato un effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.

Il docetaxel si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (> 95%). Sebbene le interazioni di questo farmaco con altri medicinali somministrati contemporaneamente non siano state formalmente studiate in vivo, studi in vitro hanno mostrato che farmaci che presentano anch’essi un elevato legame alle proteine plasmatiche (come eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametossazolo e valproato di sodio) non peggiorano il legame del docetaxel alle proteine plasmatiche. Inoltre, il dexametazone non altera il legame del docetaxel alle proteine plasmatiche. Il docetaxel non influenza il legame alle proteine plasmatiche della digossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non risulta alterata quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Sono disponibili dati limitati da uno studio non controllato che suggeriscono la possibile esistenza di un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando somministrati in combinazione, il clearancio del carboplatino risultava quasi del 50% superiore rispetto ai livelli osservati con la monoterapia con carboplatino in studi precedenti.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con carcinoma della mammella o carcinoma non a piccole cellule del polmone, in assenza di controindicazioni, la premedicazione con corticosteroidi per via orale, come il desametasone alla dose di 16 mg al giorno (ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre la frequenza e la gravità del ritenzione idrica e delle reazioni di ipersensibilità. Nei pazienti con carcinoma della prostata, la premedicazione prevede la somministrazione orale di desametasone alla dose di 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di docetaxel.

Modifiche ematologiche con l'uso del farmaco. La reazione avversa più comune durante il trattamento con docetaxel è la neutropenia. I livelli più bassi di neutrofili si sono verificati mediamente al 7° giorno di trattamento, ma il tempo per raggiungere il picco di neutropenia può essere più breve nei pazienti precedentemente sottoposti a ripetuti cicli di terapia antitumorale. Tutti i pazienti che assumono docetaxel devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio dell'ematocrito periferico. La somministrazione ripetuta di docetaxel in un nuovo ciclo di chemioterapia è consentita solo dopo che il conteggio dei neutrofili è tornato a ≥ 1500 cellule/mm³ al termine del ciclo precedente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di sviluppo di neutropenia grave (< 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più) durante il trattamento con docetaxel, si raccomanda di ridurre la dose del farmaco nel ciclo successivo di chemioterapia o di iniziare un trattamento sintomatico appropriato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti sottoposti a terapia combinata con docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando è stato utilizzato il G-CSF. I pazienti trattati con TCF devono ricevere profilassi con G-CSF per ridurre il rischio di neutropenie complicate (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti sottoposti a trattamento con TCF devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e/o le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando è stata effettuata una profilassi primaria con G-CSF. Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante TAC per carcinoma della mammella, è opportuno considerare la profilassi primaria con G-CSF al fine di ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti sottoposti a trattamento con lo schema TAC devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Reazioni gastrointestinali. Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, specialmente in presenza di un aumento del rischio di complicanze gastrointestinali. Sebbene la maggior parte di questi casi si sia verificata durante il primo o secondo ciclo di chemioterapia con docetaxel, l'enterocolite può svilupparsi in qualsiasi momento e può portare alla morte già nel primo giorno dopo l'insorgenza. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni precoci di reazioni tossiche gravi a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Caratteristiche d'uso» (Modifiche ematologiche con l'uso del farmaco) e «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti per possibili reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi già nei primi minuti dopo l'inizio dell'infusione di docetaxel; pertanto, devono essere disponibili tutti i mezzi necessari per il trattamento dell'ipotensione arteriosa e del broncospasmo. Una reazione di ipersensibilità con sintomi lievi, come arrossamento o reazioni cutanee localizzate, non richiede l'interruzione della terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione arteriosa marcata, broncospasmo o eruzioni cutanee generalizzate/eritema o, in casi molto rari, anafilassi potenzialmente letale, richiedono l'immediata interruzione della somministrazione di docetaxel e l'istituzione di un trattamento appropriato. La somministrazione ripetuta di docetaxel non è indicata nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità grave. I pazienti che in precedenza hanno avuto una reazione di ipersensibilità al paclitaxel possono avere un rischio aumentato di sviluppare una reazione di ipersensibilità al docetaxel, anche di grado più grave. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio della terapia con docetaxel.

Reazioni cutanee. Sono stati segnalati casi di eritema localizzato della cute degli arti (palme e piante dei piedi), accompagnato da edema e successiva desquamazione epiteliale. Sono stati riportati anche casi di sintomi gravi, come eruzioni cutanee estese con successiva desquamazione epiteliale, che hanno richiesto l'interruzione o la sospensione definitiva del trattamento con docetaxel (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse durante il trattamento con docetaxel, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e l'eczema esfoliativo acuto generalizzato. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi manifestazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con docetaxel.

Ritenzione idrica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con ritenzione idrica significativa, ad esempio versamento pleurico, pericardico o ascite.

Disturbi respiratori. Sono stati riportati casi di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/polmonite, malattia interstiziale polmonare, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, che possono essere letali. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi di polmonite da radiazioni.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o di peggioramento di quelli esistenti, è necessario garantire un monitoraggio attento, un'immediata valutazione e un trattamento adeguato. Si raccomanda di interrompere il trattamento con docetaxel fino a quando non viene stabilita una diagnosi. L'uso precoce di terapie di supporto può aiutare a migliorare le condizioni del paziente. Si deve valutare attentamente il beneficio derivante dal ripristino della terapia con docetaxel.

Pazienti con compromissione della funzione epatica. I pazienti nei quali, durante la monoterapia con docetaxel a 100 mg/m², si osservano livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il LSN e di fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN, hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi, come esito letale dovuto alla tossicità del farmaco, compreso sepsi e sanguinamento gastrointestinale, nonché neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Per questo motivo, la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di enzimi epatici è di 75 mg/m²; i livelli di enzimi epatici devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni nuovo ciclo di chemioterapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con aumento della bilirubina sierica (> LSN) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte il LSN, accompagnato da un aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte il LSN, non si raccomanda la riduzione della dose, ma docetaxel non deve essere somministrato, a meno che non vi sia un'urgente necessità.

In uno studio clinico di riferimento, nei pazienti con adenocarcinoma gastrico trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile, i criteri di esclusione includevano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il LSN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN e bilirubina superiore al LSN; pertanto, la riduzione della dose di docetaxel non può essere raccomandata per questi pazienti. Il farmaco non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti, a meno che non vi sia un'urgente necessità. Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti con compromissione della funzione renale. Non sono disponibili dati sul trattamento con docetaxel nei pazienti con grave compromissione della funzione renale.

Neurotossicità. L'insorgenza di gravi manifestazioni neurotossiche periferiche richiede una riduzione della dose del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Cardiotoxicità. Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab, specialmente se nei cicli precedenti di chemioterapia erano stati utilizzati antraciclini (doxorubicina o epirubicina), sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca. Tale insufficienza cardiaca può essere moderata o grave ed è associata a un elevato rischio di mortalità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se necessario somministrare docetaxel in combinazione con trastuzumab, si deve valutare lo stato cardiovascolare del paziente prima dell'inizio della terapia. Durante il trattamento con questi farmaci è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca (ad esempio ogni 3 mesi), per identificare i pazienti nei quali potrebbe svilupparsi una disfunzione cardiaca. Ulteriori informazioni sono disponibili nella «Caratteristica generale del medicinale» del trastuzumab.

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati riportati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (a volte letale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare un esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento.

Disturbi degli organi visivi. Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare a spicchi (EME). I pazienti con disturbi visivi devono sottoporsi immediatamente a un esame oftalmologico completo. In caso di diagnosi di EME, è necessario sospendere docetaxel e iniziare un trattamento appropriato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Seconda neoplasia primaria. Durante il trattamento con docetaxel in combinazione con agenti antitumorali noti per essere associati allo sviluppo di una seconda neoplasia primaria, sono stati osservati casi di seconda neoplasia primaria. La seconda neoplasia primaria (inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) può svilupparsi alcuni mesi o anni dopo il trattamento con docetaxel. I pazienti devono essere monitorati per la possibile insorgenza di una seconda neoplasia primaria (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale. Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale con l'uso di docetaxel dopo il primo o il secondo ciclo di trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio pazienti con compromissione della funzione renale, iperuricemia, tumori voluminosi, rapida progressione) devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda la correzione della disidratazione e il trattamento dell'iperuricemia prima dell'inizio del trattamento.

Altre precauzioni. Durante tutto il periodo di trattamento (sia per uomini che per donne) e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione (solo per gli uomini) è necessario utilizzare metodi contraccettivi (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Si deve evitare la somministrazione concomitante di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni aggiuntive per l'uso di docetaxel nella terapia adiuvante del carcinoma della mammella.

Neutropenia complicata. Nei pazienti che sviluppano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni), si deve considerare l'opportunità di utilizzare il G-CSF e ridurre la dose di docetaxel (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni gastrointestinali. Sintomi come dolore addominale precoce, sensibilità e dolore alla palpazione, febbre e diarrea (con o senza neutropenia) possono essere segni precoci di una tossicità gastrointestinale grave e richiedono un'immediata valutazione e terapia.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC). Si deve monitorare lo stato dei pazienti per rilevare possibili sintomi di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento e nel successivo follow-up. È stato dimostrato che nei pazienti sottoposti a terapia con lo schema TAC per carcinoma della mammella con metastasi ai linfonodi, il rischio di sviluppare ICC aumenta durante il primo anno dopo il trattamento (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti con metastasi in ≥ 4 linfonodi. Poiché i vantaggi osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono stati statisticamente significativi per la sopravvivenza libera da recidive (SLR) e la sopravvivenza globale (SG), nell'analisi finale non è stato pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo dello schema terapeutico TAC in questi pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti anziani.

L'analisi dei dati di sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni che hanno ricevuto la combinazione docetaxel + capecitabina ha mostrato un aumento degli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento, degli eventi avversi gravi correlati al trattamento e dell'interruzione precoce del farmaco a causa di effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni.

Precauzioni per l'uso nella terapia adiuvante del carcinoma della mammella

Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

Precauzioni per l'uso nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione

Dei 333 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane nello studio sul carcinoma della prostata (TAX327), 209 pazienti avevano più di 65 anni e 68 avevano 75 anni o più. Quando docetaxel viene somministrato ogni tre settimane, gli eventi correlati al trattamento a carico delle unghie si sono verificati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani. Gli eventi correlati al trattamento come aumento della temperatura corporea, diarrea, perdita di appetito e edema periferico si sono verificati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Precauzioni per l'uso nel carcinoma della prostata ormonosensibile

Dei 545 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane nello studio sul carcinoma della prostata ormonosensibile (STAMPEDE [Terapia sistemica per il carcinoma della prostata progressivo o metastatico: Valutazione dell'efficacia dei farmaci]), 296 pazienti avevano più di 65 anni e 48 avevano 75 anni o più. Nella maggior parte dei pazienti di età superiore a 65 anni nel gruppo trattato con docetaxel sono state registrate reazioni di ipersensibilità, neutropenia, anemia, ritenzione idrica, dispnea e alterazioni ungueali rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Nessuno di questi aumenti di frequenza ha raggiunto una differenza del 10% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni rispetto ai pazienti più giovani, neutropenia, anemia, diarrea, dispnea e infezioni delle vie respiratorie superiori si sono verificati più frequentemente (almeno del 10% in più).

Precauzioni per l'uso nell'adenocarcinoma gastrico

Dei 300 pazienti (221 pazienti nella parte dello studio di fase III e 79 pazienti nella parte dello studio di fase II della sperimentazione clinica del farmaco) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio sul carcinoma gastrico, 74 pazienti avevano più di 65 anni e 4 avevano 75 anni o più. La frequenza degli effetti avversi gravi nei pazienti di età avanzata è stata più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, gli effetti avversi (di tutti i gradi di gravità) come letargia, stomatite e infezione neutropenica si sono verificati con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani.

Nel trattamento con la combinazione TCF, è necessario garantire un monitoraggio attento dei pazienti anziani.

Precauzioni relative agli eccipienti. Questo medicinale contiene alcol etilico, la cui quantità corrisponde al 50% del volume totale del concentrato, cioè fino a 0,395 g (0,5 ml) per flacone; per contenuto alcolico, ciò equivale a 10 ml di birra o 4 ml di vino.

Il farmaco è dannoso per i pazienti affetti da alcolismo.

Si deve tenere conto del contenuto di alcol nel farmaco quando viene prescritto a donne in gravidanza o in allattamento, nonché a bambini e pazienti appartenenti a gruppi a rischio, come pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Si deve considerare l'eventuale impatto del farmaco sul sistema nervoso centrale.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione del farmaco (misure precauzionali specifiche per lo smaltimento dei medicinali non utilizzati o dei loro rifiuti). Taxotere® appartiene ai farmaci antineoplastici e, come qualsiasi altro agente potenzialmente tossico, richiede misure di sicurezza nella manipolazione e nella preparazione delle soluzioni con il medicinale Taxotere®. Si raccomanda l'uso di guanti protettivi durante la manipolazione del farmaco.

Se il concentrato del medicinale Taxotere® o la sua soluzione per infusione entra in contatto con la pelle, si deve lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il concentrato del medicinale Taxotere® o la sua soluzione per infusione entra in contatto con le mucose, si deve lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa. Non utilizzare altri medicinali con docetaxel, il cui imballaggio contiene 2 flaconi (concentrato e solvente), con questo medicinale (Taxotere®, 20 mg/ml di concentrato per soluzione per infusione, contenente un solo flacone).

Taxotere®, 20 mg/ml di concentrato per soluzione per infusione, non richiede diluizione preliminare ed è pronto per essere aggiunto alla soluzione per infusione.

Ogni flacone è destinato a un singolo uso e il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura del flacone. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Se i flaconi sono stati conservati in frigorifero, prima dell'uso si devono lasciare a temperatura ambiente (fino a 25 °C) per 5 minuti il numero necessario di confezioni di concentrato del medicinale Taxotere® per soluzione per infusione.

Per ottenere la dose necessaria per il paziente, potrebbero essere necessari più flaconi del medicinale Taxotere®, concentrato per soluzione per infusione. Rispettando le norme di asepsi, si prelevi la quantità necessaria del medicinale Taxotere®, concentrato per soluzione per infusione, utilizzando una siringa calibrata con ago da 21G.

Nel flacone del medicinale Taxotere®, 20 mg/ml, la concentrazione di docetaxel è di 20 mg/ml. La quantità necessaria del medicinale Taxotere®, concentrato per soluzione per infusione, deve essere iniettata in un'unica iniezione (un solo ago) in un sacca o flacone per infusione da 250 ml contenente soluzione glucosata al 5% o soluzione di cloruro di sodio (9 mg/ml) allo 0,9% per iniezione.

Se la dose di docetaxel richiesta per il paziente è superiore a 190 mg, si deve utilizzare un volume maggiore di soluzione per infusione per non superare la concentrazione di docetaxel di 0,74 mg/ml.

Agitare la sacca o il flacone con la soluzione per infusione per mescolarne il contenuto con il concentrato aggiunto.

La soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata entro 6 ore a una temperatura inferiore a 25 °C (inclusa l'ora di infusione). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Dopo l'aggiunta del medicinale alla soluzione per infusione secondo le raccomandazioni, la soluzione per infusione con docetaxel rimane stabile per 6 ore a una temperatura fino a 25 °C. Inoltre, è stata dimostrata la stabilità fisica e chimica della soluzione per infusione preparata secondo le raccomandazioni per 48 ore quando conservata in sacche non in PVC a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Prima dell'uso, la soluzione per infusione del medicinale Taxotere®, come tutti i medicinali destinati alla somministrazione parenterale, deve essere attentamente ispezionata; le soluzioni contenenti sedimenti non devono essere utilizzate.

La soluzione per infusione di docetaxel è sovrasatura, pertanto il farmaco può cristallizzare nel tempo. In caso di comparsa di cristalli, la soluzione non può più essere utilizzata e deve essere smaltita.

I medicinali non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le norme locali stabilite.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, docetaxel ha mostrato effetti embriotossici e fetotossici; inoltre, negli animali l'uso del farmaco ha portato a una riduzione della fertilità. Come altri farmaci citotossici, docetaxel, se somministrato a donne in gravidanza, può avere effetti dannosi sul feto. Pertanto, docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di necessità urgente. Alle donne in età fertile che assumono docetaxel si deve raccomandare di evitare la gravidanza e di informare immediatamente il medico in caso di insorgenza di gravidanza.

Durante tutto il periodo di trattamento si devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento. Docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se penetri nel latte materno. Pertanto, considerando il rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con docetaxel si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità. Negli studi preclinici, docetaxel ha mostrato un'azione genotossica e ha influenzato la fertilità negli animali da esperimento maschi. Pertanto, agli uomini che assumono docetaxel si raccomanda di utilizzare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione. Si dovrebbe consigliare loro di consultare un medico sulla conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di docetaxel sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Il contenuto di alcol in questo medicinale e gli effetti indesiderati di questo farmaco possono compromettere la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari complessi (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati»). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti del possibile effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari complessi e si deve raccomandare loro di non svolgere tali attività se durante il trattamento manifestano tali effetti indesiderati.

Modalità e posologia di somministrazione.

L'uso di docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati in chemioterapia citotossica. Il docetaxel deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della chemioterapia antitumorale.

Dosi raccomandate. Nel trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma non a piccole cellule del polmone, del carcinoma gastrico e del carcinoma della testa e del collo, può essere utilizzata una premédicazione con corticosteroidi per via orale (ad esempio, desametazone 16 mg al giorno, ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni; la prima dose deve essere assunta un giorno prima della prima somministrazione di docetaxel (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità da docetaxel, può essere utilizzato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, il regime raccomandato di premédicazione con desametazone per via orale, tenendo conto della somministrazione concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l’assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’inizio della prima infusione di docetaxel (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni, il regime raccomandato di premédicazione con desametazone per via orale, indipendentemente dall’uso concomitante di prednisone o prednisolone, prevede l’assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione di docetaxel (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità da docetaxel, può essere utilizzato profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Il docetaxel viene somministrato per infusione endovenosa nell’arco di un’ora ogni 3 settimane.

Carcinoma mammario. Per la terapia adiuvante del carcinoma mammario operabile, con o senza coinvolgimento linfonodale, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata un’ora dopo doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²), ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli (schema TAC) (vedere anche il sottoparagrafo «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Per il trattamento delle pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è di 100 mg/m². Come terapia di prima linea, docetaxel 75 mg/m² è utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In combinazione con trastuzumab (somministrato settimanalmente), docetaxel è utilizzato alla dose raccomandata di 100 mg/m² ogni 3 settimane. In uno studio clinico di riferimento, la prima infusione di docetaxel è stata effettuata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab. Successivamente, le dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo il completamento dell’infusione di trastuzumab, se quest’ultimo è stato ben tollerato dal paziente. Le modalità di somministrazione e dosaggio di trastuzumab sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con capecitabina, docetaxel è utilizzato alla dose raccomandata di 75 mg/m² ogni 3 settimane; capecitabina è somministrata alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dal pasto) per 2 settimane, seguite da una pausa di 1 settimana. Le modalità di calcolo della dose di capecitabina in base alla superficie corporea sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di capecitabina.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Nel trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non precedentemente trattati con chemioterapia, si raccomanda l’uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m², seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per 30–60 minuti. Per il trattamento dei pazienti nei quali la chemioterapia a base di platino ha fallito, si raccomanda la monoterapia con docetaxel alla dose di 75 mg/m².

Carcinoma prostatico.

Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Prednisone o prednisolone 5 mg devono essere somministrati per via orale due volte al giorno in modo continuativo (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli. Prednisone o prednisolone possono essere assunti per via orale in modo continuativo alla dose di 5 mg due volte al giorno.

Adenocarcinoma gastrico. La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa nell’arco di 1–3 ore (entrambi i farmaci somministrati solo nel giorno 1 del ciclo); immediatamente dopo il completamento dell’infusione di cisplatino, si inizia l’infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) per 5 giorni consecutivi. Questo ciclo si ripete ogni 3 settimane. I pazienti devono ricevere una premédicazione con agenti antiemetici e un’appropriata idratazione (assunzione adeguata di liquidi) durante la somministrazione di cisplatino. Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità della chemioterapia, deve essere utilizzato profilatticamente il G-CSF (vedere anche il sottoparagrafo «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Carcinoma della testa e del collo. I pazienti devono ricevere una premédicazione con agenti antiemetici e un’appropriata idratazione (prima e dopo la somministrazione di cisplatino). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità della chemioterapia, può essere utilizzato profilatticamente il G-CSF. Tutti i pazienti arruolati negli studi clinici TAX 323 e TAX 324 nei gruppi trattati con docetaxel hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (dati dello studio TAX 323). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma squamoso localmente avanzato e non operabile della testa e del collo (SCCHN), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione endovenosa nell’arco di 1–3 ore nel giorno 1 del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell’infusione di cisplatino, si inizia l’infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno) per 5 giorni consecutivi. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia.
• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (dati dello studio TAX 324). Per la chemioterapia induttiva del SCCHN localmente avanzato (tecnicamente non resecabile, con bassa probabilità di trattamento chirurgico o necessità di un approccio organ-preservante), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 100 mg/m² per infusione endovenosa nell’arco di 0,5–3 ore nel giorno 1 del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell’infusione di cisplatino, si inizia l’infusione di 5-fluorouracile (1000 mg/m²/giorno) per 4 giorni consecutivi. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 3 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere chemioradioterapia.

Le modalità di adeguamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle rispettive «Caratteristiche generali del medicinale».

Adeguamento della dose durante il trattamento.

Principi generali. Il docetaxel deve essere somministrato solo se il conteggio dei neutrofili è ≥1500 cellule/mm³. Se durante il trattamento con docetaxel si verifica neutropenia febbrile, o il conteggio dei neutrofili è <500 cellule/mm³ per più di una settimana, o si manifestano reazioni cutanee acute gravi o cumulative, o neuropatia periferica significativa, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se tali reazioni si verificano anche alla dose di 60 mg/m², il trattamento con docetaxel deve essere interrotto.

Terapia adiuvante per carcinoma mammario. Nei pazienti sottoposti a terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (schema TAC), si deve considerare l’opportunità di una profilassi primaria con G-CSF. Nei pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali» e «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano stomatite di grado 3 o 4, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m².

In combinazione con cisplatino. Nei pazienti nei quali, durante il ciclo precedente con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con cisplatino, il picco di riduzione delle piastrine è stato <25.000 cellule/mm³, nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia febbrile e nei pazienti con gravi manifestazioni tossiche non ematologiche, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 65 mg/m² nei cicli successivi. Le modalità di adeguamento della dose di cisplatino sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di cisplatino.

In combinazione con capecitabina. Le modalità di adeguamento della dose di capecitabina sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di capecitabina.

• Nei pazienti che sviluppano per la prima volta manifestazioni di tossicità di grado II che persistono al momento della successiva somministrazione di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere sospeso fino a quando la tossicità si riduce a grado 0–I, quindi ripreso con il 100% della dose iniziale.
• Nei pazienti che sviluppano per la seconda volta manifestazioni di tossicità di grado II in qualsiasi momento del ciclo o manifestazioni di tossicità di grado III per la prima volta, il trattamento deve essere sospeso fino a riduzione della tossicità a grado 0–I, quindi ripreso con docetaxel alla dose di 55 mg/m².
• In caso di ricomparsa di tossicità o manifestazioni di tossicità di grado IV, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto.

Le modalità di adeguamento della dose di trastuzumab sono descritte nella «Caratteristica generale del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile. Se il paziente sviluppa un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione in presenza di neutropenia, nonostante l’uso di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata, la dose del farmaco deve essere ulteriormente ridotta da 60 a 45 mg/m². Se il paziente sviluppa un episodio di trombocitopenia di grado IV, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Il ciclo di trattamento non deve essere ripetuto nei cicli successivi finché il conteggio dei neutrofili non ritorni a >1500 cellule/mm³ e quello delle piastrine a >100.000 cellule/mm³. Se le manifestazioni di tossicità persistono nonostante queste misure, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Tabella 12

Misure raccomandate per l’adeguamento della dose dei chemioterapici nei pazienti trattati con la combinazione di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile

Le modalità di aggiustamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle rispettive «Caratteristiche del prodotto medicinale».

Negli studi clinici di riferimento, nei pazienti trattati con docetaxel che sviluppavano neutropenia complicata (inclusa neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) durante la terapia con regime di chemioterapia, è stato raccomandato l'uso profilattico di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) (ad esempio dal giorno 6 al giorno 15 del ciclo) in tutti i cicli successivi di chemioterapia.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Sulla base dei dati di farmacocinetica del docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m², la dose raccomandata di docetaxel nei pazienti con livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) e fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN è di 75 mg/m². Nei pazienti con aumento della bilirubina sierica (> LSN) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte il LSN, associati ad aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte il LSN, la riduzione della dose non è raccomandata, ma in generale il docetaxel non deve essere somministrato se non strettamente necessario.

Nello studio clinico di riferimento sul docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, i criteri di esclusione comprendevano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il LSN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN e bilirubina superiore al LSN; pertanto, per tali pazienti non può essere raccomandata una riduzione della dose di docetaxel. Il prodotto non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti se non strettamente necessario.

Non sono disponibili dati sull'uso del docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. Secondo i dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non esistono raccomandazioni particolari per l'uso del prodotto nei pazienti anziani.

Quando il docetaxel viene utilizzato in combinazione con capecitabina, nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere la «Caratteristica del prodotto medicinale» di capecitabina).

Bambini.

Taxotere® non è raccomandato per l'uso nei bambini a causa della limitata disponibilità di dati dimostrativi sulla sicurezza e/o efficacia del prodotto in questa categoria di pazienti.

Non sono disponibili risultati di studi sull'efficacia e sulla sicurezza dell'uso di Taxotere® nel trattamento dei bambini.

La sicurezza e l'efficacia di Taxotere® nel trattamento del carcinoma nasofaringeo nei bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni non sono ancora state stabilite.

Non esistono dati significativi dimostrativi sull'uso di Taxotere® nei bambini per il trattamento del carcinoma della mammella, del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma della prostata, del carcinoma gastrico e dei tumori della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma nasofaringeo indifferenziato di tipo II e III.

Sovradosaggio. Esistono alcune segnalazioni di casi di sovradosaggio del prodotto. Non è noto alcun antidoto specifico per il docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in un reparto specializzato e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio delle funzioni vitali. In caso di sovradosaggio, si prevede un potenziamento degli effetti indesiderati del prodotto. In particolare, si possono verificare depressione del midollo osseo, tossicità neurologica periferica e infiammazione delle mucose. Dopo la conferma di un sovradosaggio, devono essere somministrate al paziente dosi terapeutiche di G-CSF il più rapidamente possibile. Se necessario, devono essere adottate altre misure sintomatiche appropriate.

Effetti indesiderati.

Dati aggregati sul profilo di sicurezza del medicinale per tutte le indicazioni. I dati sugli effetti indesiderati considerati probabilmente correlati all'uso di docetaxel sono stati ottenuti dagli studi condotti su pazienti:

• 1312 e 121 pazienti trattati con docetaxel in monoterapia alle dosi di 100 mg/m² e 75 mg/m² rispettivamente;
• 258 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina;
• 406 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino;
• 92 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con trastuzumab;
• 255 pazienti trattati con docetaxel in combinazione con capecitabina;
• 332 pazienti (TAX 327) trattati con docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (riportati effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento);
• 1276 pazienti (744 e 532 pazienti negli studi TAX 316 e GEICAM 9805 rispettivamente) trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (riportati effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento);
• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti nella parte dello studio di Fase III e 79 pazienti nella parte dello studio di Fase II dello sviluppo clinico del medicinale) trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (riportati effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento);
• 174 e 251 pazienti con cancro della testa e del collo trattati con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (riportati effetti indesiderati clinicamente significativi correlati al trattamento).
• 545 pazienti [studio STAMPEDE] trattati con docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e ADT.

Questi effetti sono stati descritti utilizzando i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti [G3 – grado 3; G3/4 – gradi di gravità 3–4; G4 – grado di gravità], il codice COSTART (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) e i termini del Dizionario Medico per le attività normative (MedDRA).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con la monoterapia con docetaxel sono stati: neutropenia (di carattere reversibile e non cumulativo; la mediana dei giorni fino al picco di riduzione dei neutrofili nel sangue è di 7 giorni; la mediana della durata della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è di 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea, astenia. L'intensità degli effetti indesiderati indotti da docetaxel può aumentare quando il medicinale viene combinato con altri agenti chemioterapici.

Con l'associazione di docetaxel e trastuzumab, gli effetti indesiderati (di qualsiasi grado) sono stati osservati in ≥ 10% dei pazienti. Rispetto alla monoterapia con docetaxel, questa combinazione ha aumentato la frequenza degli effetti indesiderati gravi (40% contro 31%) e la frequenza degli effetti indesiderati di grado IV (34% contro 23%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥5%) della combinazione di docetaxel con capecitabina osservati in uno studio clinico di Fase III in pazienti con carcinoma mammario in cui la terapia precedente con antracicline era risultata inefficace sono riportati nella sezione "Caratteristiche generali del medicinale" di capecitabina.

Per la combinazione con ADT e prednisone o prednisolone (studio STAMPEDE) sono riportati gli effetti indesiderati che si verificano entro i primi 6 cicli di trattamento con docetaxel e che si manifestano almeno nel 2% in più nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, utilizzando la scala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente con docetaxel sono i seguenti.

Disturbi del sistema immunitario. Le reazioni di ipersensibilità si sono solitamente manifestate entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel e sono variate da lievi a moderate per gravità. I sintomi più frequentemente segnalati sono stati arrossamento cutaneo, eruzioni cutanee (con o senza prurito), sensazione di oppressione toracica, dolore alla schiena, dispnea, febbre o brividi. Reazioni gravi si sono manifestate come ipotensione arteriosa e/o broncospasmo o eruzione cutanea/eritema generalizzato (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Disturbi del sistema nervoso. Lo sviluppo di reazioni neurotossiche periferiche gravi richiede una riduzione della dose del medicinale (vedere sezioni "Modalità di somministrazione e dosi" e "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Le manifestazioni neurosensoriali di lieve e moderata intensità comprendono parestesia, disestesia o sensazioni dolorose, inclusa la sensazione di bruciore. Le reazioni neuromotorie si sono manifestate con debolezza generale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente di lieve o moderata gravità. Tali reazioni si sono manifestate con eruzioni cutanee, localizzate spesso ai piedi e alle mani (incluso il sindrome mano-piede grave), nonché alle braccia, al viso o al torace, spesso accompagnate da prurito. L'eruzione cutanea si è manifestata più frequentemente entro una settimana dall'infusione di docetaxel. Più raramente si sono verificati eventi gravi, come eruzioni cutanee seguite da desquamazione epiteliale, che talvolta hanno richiesto l'interruzione o la sospensione definitiva di docetaxel (vedere sezioni "Modalità di somministrazione e dosi" e "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"). Le lesioni ungueali gravi si sono manifestate con ipo- o iperpigmentazione e, in alcuni casi, dolore e onicolisi.

Disturbi generali e reazioni locali. Le reazioni nel sito di somministrazione del medicinale sono state prevalentemente lievi e si sono manifestate con iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o extravasazione e gonfiore della vena attraverso cui è stato somministrato il medicinale.

I casi di ritenzione idrica comprendevano fenomeni come edemi periferici, più raramente versamento pleurico o pericardico, ascite e aumento di peso. Gli edemi periferici iniziavano più spesso agli arti inferiori e potevano diventare generalizzati, causando un aumento del peso corporeo di almeno 3 kg. La ritenzione idrica ha un carattere cumulativo sia per frequenza di insorgenza che per gravità (vedere sezione "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma mammario trattati con Taxotere® in monoterapia alla dose di 100 mg/m²

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 5,7%; inclusi sepsi e polmonite, con esiti letali nel 1,7% dei casi). Comune: infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 76,4%); anemia (G3/4: 8,9%); neutropenia febbrile. Comune: trombocitopenia (G4: 0,2%).

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 5,3%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 4%); disgeusia (grave: 0,07%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (G3/4: 0,7%). Non comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari. Comune: ipotensione arteriosa; ipertensione arteriosa; complicanze emorragiche.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto comune: dispnea (grave: 2,7%).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: stomatite (G3/4: 5,3%); diarrea (G3/4: 4%); nausea (G3/4: 4%); vomito (G3/4: 3%). Comune: costipazione (grave: 0,2%); dolore addominale (grave: 1%); emorragie gastrointestinali (gravi: 0,3%). Non comune: esofagite (grave: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 5,9%); lesioni ungueali (gravi: 2,6%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (grave: 1,4%). Comune: artralgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: ritenzione idrica (grave: 6,5%); astenia (grave: 11,2%); dolore. Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore toracico non cardiaco (grave: 0,4%).

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 della bilirubina ematica (< 5%); aumento G3/4 della fosfatasi alcalina (< 4%); aumento G3/4 dell'AST (< 3%); aumento G3/4 dell'ALT (< 2%).

Descrizione di singoli effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma mammario trattati con Taxotere® alla dose di 100 mg/m² in monoterapia

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Raro: emorragie o ematomi in presenza di trombocitopenia di grado III/IV.

Disturbi del sistema nervoso. Sono disponibili dati sulla reversibilità del danno neurologico nel 35,3% dei pazienti in cui si è sviluppato dopo monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m². Tali disturbi sono scomparsi spontaneamente entro 3 mesi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: è stato riportato un caso di alopecia irreversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee è scomparso entro 21 giorni.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. La dose cumulativa media alla sospensione del medicinale è stata superiore a 1000 mg/m², e il tempo medio fino alla reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (intervallo: da 0 a 42 settimane). L'insorgenza di ritenzione idrica di grado medio e grave si è verificata più tardi nei pazienti sottoposti a premedicazione (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) rispetto ai pazienti non premedicati (dose cumulativa media: 489,7 mg/m²); tuttavia sono stati riportati alcuni casi di insorgenza di questo effetto indesiderato durante i primi cicli di terapia.

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con Taxotere® in monoterapia alla dose di 75 mg/m²

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 5%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%). Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (non gravi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (non grave).

Disturbi vascolari. Comune: ipotensione arteriosa.

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 3,3%); stomatite (G3/4: 1,7%); vomito (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%). Comune: costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 0,8%). Comune: lesioni ungueali (gravi: 0,8%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: astenia (grave: 12,4%); ritenzione idrica (grave: 0,8%); dolore.

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 della bilirubina ematica (< 2%).

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma mammario trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 7,8%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 91,7%); anemia (G3/4: 9,4%); neutropenia febbrile; trombocitopenia (G4: 0,8%).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,2%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4%).

Disturbi del cuore. Comune: insufficienza cardiaca; aritmia (non grave).

Disturbi vascolari. Non comune: ipotensione arteriosa.

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 5%); stomatite (G3/4: 7,8%); diarrea (G3/4: 6,2%); vomito (G3/4: 5%); costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,4%); reazioni cutanee (non gravi).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: astenia (grave: 8,1%); ritenzione idrica (grave: 1,2%); dolore. Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale.

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 della bilirubina ematica (<2,5%); aumento G3/4 della fosfatasi alcalina (<2,5%). Non comune: aumento G3/4 dell'AST (<1%); aumento G3/4 dell'ALT (<1%).

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in combinazione con cisplatino

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 5,7%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G4: 51,5%); anemia (G3/4: 6,9%); trombocitopenia (G4: 0,5%). Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 2,5%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7%); neuropatia motoria periferica (G3/4: 2%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (G3/4: 0,7%). Non comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi vascolari. Comune: ipotensione arteriosa (G3/4: 0,7%).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 9,6%); vomito (G3/4: 7,6%); diarrea (G3/4: 6,4%); stomatite (G3/4: 2%). Comune: costipazione.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,7%); reazioni cutanee (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (grave: 0,5%).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: astenia (grave: 9,9%); ritenzione idrica (grave: 0,7%); febbre (G3/4: 1,2%). Comune: reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore.

Risultati degli esami. Comune: aumento G3/4 della bilirubina ematica (2,1%), aumento G3/4 dell'ALT (1,3%). Non comune: aumento G3/4 dell'AST (0,5%), aumento G3/4 della fosfatasi alcalina (0,3%).

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma mammario trattati con Taxotere® alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 32%); neutropenia febbrile (inclusa neutropenia associata a febbre e assunzione di antibiotici) o sepsi neutropenica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia.

Disturbi psichici. Molto comune: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: parestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia.

Disturbi del cuore. Comune: insufficienza cardiaca.

Disturbi della vista. Molto comune: lacrimazione eccessiva, congiuntivite.

Disturbi vascolari. Molto comune: linfedema.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto comune: epistassi; dolore faringo-laringeo; nasofaringite; dispnea; tosse; rinite.

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea; diarrea; vomito; costipazione; stomatite; dispepsia; dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; eritema; eruzioni cutanee; lesioni ungueali.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia; artralgia; dolore agli arti; dolore osseo; dolore alla schiena.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: astenia; edemi periferici; febbre; affaticamento eccessivo; infiammazione delle mucose; dolore; infezione respiratoria acuta; dolore toracico; brividi. Comune: letargia.

Risultati degli esami. Molto comune: aumento di peso.

Descrizione di singoli effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma mammario trattati con Taxotere® alla dose di 100 mg/m² in combinazione con trastuzumab.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: la tossicità ematologica della terapia combinata con trastuzumab e docetaxel è aumentata rispetto alla monoterapia con docetaxel (32% di neutropenia di grado III/IV rispetto al 22%, utilizzando i criteri NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria]). Si noti che la frequenza di questo effetto indesiderato in questa categoria di pazienti potrebbe essere sottostimata, poiché anche con la monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m², la neutropenia si verifica nel 97% dei pazienti, di cui il 76% di grado IV (in base al livello minimo di neutrofili nel sangue). La frequenza di neutropenia febbrile o sepsi neutropenica aumenta anche nei pazienti trattati con la combinazione di Herceptin e docetaxel (23% rispetto al 17% nei pazienti in monoterapia con docetaxel).

Disturbi del cuore. L'insufficienza cardiaca sintomatica è stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con la combinazione di trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti in monoterapia. Nel gruppo di studio che ha ricevuto la combinazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva ricevuto antracicline come terapia adiuvante nei cicli precedenti, mentre nel gruppo in monoterapia con docetaxel il 55% dei pazienti aveva ricevuto antracicline.

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma mammario trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in combinazione con capecitabina

Infezioni e infestazioni. Comune: candidosi della mucosa orale (G3/4: < 1%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 63%); anemia (G3/4: 10%). Comune: trombocitopenia (G3/4: 3%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia (G3/4: 1%); riduzione dell'appetito. Comune: disidratazione (G3/4: 2%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia (G3/4: < 1%); parestesia (G3/4: < 1%). Comune: vertigini; cefalea (G3/4: < 1%); neuropatia periferica.

Disturbi della vista. Molto comune: lacrimazione eccessiva.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Molto comune: dolore faringo-laringeo (G3/4: 2%). Comune: dispnea (G3/4: 1%); tosse (G3/4: < 1%); epistassi (G3/4: < 1%).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: stomatite (G3/4: 18%); diarrea (G3/4: 14%); nausea (G3/4: 6%); vomito (G3/4: 4%); costipazione (G3/4: 1%); dolore addominale (G3/4: 2%); dispepsia. Comune: dolore nell'addome superiore; secchezza orale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: sindrome mano-piede (G3/4: 24%); alopecia (G3/4: 6%); lesioni ungueali (G3/4: 2%). Comune: dermatite; eruzioni eritematose (G3/4: < 1%); cambiamento del colore delle unghie; onicolisi (G3/4: 1%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (G3/4: 2%); artralgia (G3/4: 1%). Comune: dolore agli arti (G3/4: < 1%); dolore alla schiena (G3/4: 1%).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: astenia (G3/4: 3%); febbre (G3/4: 1%); affaticamento eccessivo/debolezza generale (G3/4: 5%); edemi periferici (G3/4: 1%). Comune: letargia; dolore.

Risultati degli esami. Comune: perdita di peso; aumento G3/4 della bilirubina ematica (9%).

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma della prostata trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 3,3%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 32%); anemia (G3/4: 4,9%). Comune: trombocitopenia (G3/4: 0,6%); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia (G3/4: 0,6%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2%); disgeusia (G3/4: 0%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione eccessiva (G3/4: 0,6%).

Disturbi del cuore. Comune: peggioramento della funzione del ventricolo sinistro (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Comune: epistassi (G3/4: 0%); dispnea (G3/4: 0,6%); tosse (G3/4: 0%).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 2,4%); diarrea (G3/4: 1,2%); stomatite/faringite (G3/4: 0,9%); vomito (G3/4: 1,2%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia; lesioni ungueali (non gravi). Comune: eruzioni con desquamazione (G3/4: 0,3%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia (G3/4: 0,3%); mialgia (G3/4: 0,3%).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento eccessivo (G3/4: 3,9%); ritenzione idrica (grave: 0,6%).

Descrizione degli effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato (o metastatico ormono-sensibile con alto rischio) trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in combinazione con prednisone o prednisolone e ADT (studio STAMPEDE)

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3–4: 12%), anemia, neutropenia febbrile (G3–4: 15%).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilità (G3–4: 1%).

Disturbi del sistema endocrino. Comune: diabete mellito (G3–4: 1%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: perdita di appetito.

Disturbi psichici. Molto comune: insonnia (G3: 1%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (≥ G3: 2%)a, cefalea. Comune: vertigini.

Disturbi della vista. Comune: visione offuscata.

Disturbi del cuore. Comune: ipotensione (G3: 0%).

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Molto comune: dispnea (G3: 1%), tosse (G3: 0%), infezione delle vie respiratorie superiori (G3: 1%). Comune: faringite (G3: 0%).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: diarrea (G3: 3%), stomatite (G3: 0%), costipazione (G3: 0%), nausea (G3: 1%), dispepsia, dolore addominale (G3: 0%), meteorismo. Comune: vomito (G3: 1%).

Disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei. Molto comune: alopecia (G3: 3%)a, alterazioni ungueali (G3: 1%). Comune: eruzioni cutanee.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione. Molto comune: letargia (G3–4: 2%), sintomi simil-influenzali (G3: 0%), astenia (G3: 0%), ritenzione idrica. Comune: febbre (G3: 1%), candidosi orale, ipocalcemia (G3: 0%), ipofosfatemia (G3–4: 1%), ipokaliemia (G3: 0%).

Effetti indesiderati osservati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza metastasi (studio GEICAM 9805) – dati aggregati

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 2,4%); infezioni neutropeniche (G3/4: 2,6%).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: anemia (G3/4: 3%); neutropenia (G3/4: 59,2%); trombocitopenia (G3/4: 1,6%); neutropenia febbrile (G3/4: NC).

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: anoressia (G3/4: 1,5%).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia (G3/4: 0,6%); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: < 0,1%). Comune: neuropatia motoria periferica (G3/4: 0%). Non comune: sincope (G3/4: 0%); manifestazioni di neurotossicità (G3/4: 0%); sonnolenza (G3/4: 0%).

Disturbi della vista. Molto comune: congiuntivite (G3/4: < 0,1%). Comune: lacrimazione eccessiva (G3/4: < 0,1%).

Disturbi del cuore. Comune: aritmia (G3/4: 0,2%).

Disturbi vascolari. Molto comune: vampate (G3/4: 0,5%). Comune: ipotensione arteriosa (G3/4: 0%); flebite (G3/4: 0%). Non comune: linfedema (G3/4: 0%).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Comune: tosse (G3/4: 0%).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 5,0%); stomatite (G3/4: 6,0%); vomito (G3/4: 4,2%); diarrea (G3/4: 3,4%); costipazione (G3/4: 0,5%). Comune: dolore addominale (G3/4: 0,4%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (persistente: < 3%); manifestazioni cutanee di tossicità (G3/4: 0,6%); lesioni ungueali (G3/4: 0,4%).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia (G3/4: 0,7%); artralgia (G3/4: 0,2%).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: astenia (G3/4: 10%); febbre (G3/4: NC); edemi periferici (G3/4: 0,2%).

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Molto comune: amenorrea (G3/4: NC).

Risultati degli esami. Comune: aumento di peso (G3/4: 0%); perdita di peso (G3/4: 0,2%).

Descrizione di singoli effetti indesiderati osservati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza metastasi (studio GEICAM 9805).

Disturbi del sistema nervoso. Nello studio TAX316, la neuropatia sensoriale periferica è insorta durante il periodo di trattamento ed è persistita durante il follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel gruppo TAC e in 15 pazienti (2%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 8 anni), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 10 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,3%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, la neuropatia sensoriale periferica insorta durante il periodo di trattamento è persistita durante il follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Disturbi del cuore. Nello studio TAX 316, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) si è sviluppata in 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e in 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC. In tutti i pazienti, tranne uno per ciascun gruppo, la CHF è stata diagnosticata più di 30 giorni dopo l'inizio del trattamento. 2 pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono deceduti per insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, durante il periodo di follow-up, insufficienza cardiaca congestizia si è sviluppata in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente nel gruppo TAC presentava insufficienza cardiaca congestizia e 1 paziente nel gruppo TAC è deceduto per cardiomiopatia dilatativa, mentre nel gruppo FAC l'insufficienza cardiaca congestizia persisteva in 1 paziente (0,2%).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Nello studio TAX316, l'alopecia persistita durante il follow-up è stata osservata in 687 su 744 pazienti (92,3%) nel gruppo TAC e in 645 su 736 pazienti (87,6%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 8 anni), l'alopecia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, l'alopecia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 49 pazienti (9,2%) nel gruppo TAC e in 35 pazienti (6,7%) nel gruppo FAC. L'alopecia associata al medicinale in studio è insorta o peggiorata durante il follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel gruppo TAC e in 30 pazienti (5,8%) nel gruppo FAC.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), l'alopecia persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Nello studio TAX316, l'amenorrea insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 202 su 744 pazienti (27,2%) nel gruppo TAC e in 125 su 736 pazienti (17,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 8 anni), l'amenorrea persisteva in 121 su 744 pazienti (16,3%) nel gruppo TAC e in 86 pazienti (11,7%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, l'amenorrea insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 18 pazienti (3,4%) nel gruppo TAC e in 5 pazienti (1,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), l'amenorrea persisteva in 7 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione. Nello studio TAX316, gli edemi periferici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 119 su 744 pazienti (16,0%) nel gruppo TAC e in 23 su 736 pazienti (3,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 8 anni), gli edemi periferici persistevano in 19 pazienti (2,6%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,5%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX316, gli edemi linfatici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 11 su 744 pazienti (1,5%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 8 anni), gli edemi linfatici persistevano in 6 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX316, l'astenia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 236 su 744 pazienti (31,7%) nel gruppo TAC e in 180 su 736 pazienti (24,5%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 8 anni), l'astenia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, gli edemi periferici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up sono stati osservati in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente (0%) nel gruppo TAC presentava edemi periferici, mentre nel gruppo FAC gli edemi periferici persistevano in 1 paziente (0,2%).

Gli edemi linfatici insorti durante il periodo di trattamento e persistiti durante il follow-up sono stati osservati in 5 pazienti (0,9%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, gli edemi linfatici persistevano in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

L'astenia insorta durante il periodo di trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 12 pazienti (2,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, l'astenia persisteva in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC.

Leucemia acuta/sindrome mielodisplastica. Nel corso di 10 anni di follow-up nello studio TAX 316, leucemia acuta è stata osservata in 3 su 744 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Durante il periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 8 anni), 1 paziente (0,1%) nel gruppo TAC e 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC sono deceduti per leucemia mieloide acuta. La sindrome mielodisplastica è stata diagnosticata in 2 su 744 pazienti (0,3%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC.

Dopo 10 anni di follow-up nello studio GEICAM 9805, leucemia acuta si è sviluppata in 1 su 532 (0,2%) pazienti nel gruppo TAC. Nel gruppo FAC non sono stati osservati casi.

In nessun paziente di tutti i gruppi di trattamento è stata diagnosticata sindrome mielodisplastica.

Complicanze neutropeniche. Nella Tabella 13 si osserva che la frequenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezione neutropenica nei pazienti sottoposti a profilassi primaria con G-CSF è diminuita dopo che tale profilassi è diventata obbligatoria nel gruppo TAC dello studio GEICAM.

Tabella 13

Complicanze neutropeniche in pazienti trattati con TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (studio GEICAM 9805)

Reazioni avverse osservate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni neutropeniche, infezioni (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Molto comune: reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,7 %).

Disturbi metabolici e della nutrizione. Molto comune: anoressia (G3/4: 11,7 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7 %). Comune: capogiri (G3/4: 2,3 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3 %).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione aumentata (G3/4: 0 %).

Disturbi dell’orecchio e dell’orecchio interno. Comune: perdita dell’udito (G3/4: 0 %).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 1,0 %).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: diarrea (G3/4: 19,7 %), nausea (G3/4: 16 %), stomatite (G3/4: 23,7 %), vomito (G3/4: 14,3 %). Comune: costipazione (G3/4: 1,0 %), dolore addominale (G3/4: 1,0 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 4,0 %). Comune: eruzioni cutanee con prurito (G3/4: 0,7 %), alterazioni ungueali (G3/4: 0,7 %), desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0 %).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: letargia (G3/4: 19,0 %), febbre (G3/4: 2,3 %), ritenzione idrica (grave/pericolosa per la vita: 1 %).

Descrizione delle singole reazioni avverse osservate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 17,2 % e nel 13,5 % dei pazienti, indipendentemente dall’uso di G-CSF. Il G-CSF è stato somministrato per profilassi secondaria nel 19,3 % dei pazienti (10,7 % di tutti i cicli di chemioterapia). Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono sviluppate rispettivamente nell’12,1 % e nel 3,4 % dei pazienti trattati con G-CSF e nel 15,6 % e nel 12,9 % dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni avverse osservate nei pazienti con tumori della testa e del collo trattati con Taxotere® alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323)

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 6,3 %), infezioni neutropeniche.

Tumori benigni, maligni e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi). Comune: dolore dovuto a tumore maligno (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocitopenia (G3/4: 5,2 %). Comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità (non sono stati osservati casi gravi).

Disturbi metabolici e della nutrizione. Molto comune: anoressia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia/parosmia, neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6 %). Comune: capogiri.

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione aumentata, congiuntivite.

Disturbi dell’orecchio e dell’orecchio interno. Comune: perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci. Comune: ischemia miocardica (G3/4: 1,7 %). Non comune: aritmia (G3/4: 0,6 %).

Disturbi vascolari. Comune: lesioni venose (G3/4: 0,6 %).

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 0,6 %), stomatite (G3/4: 4,0 %), diarrea (G3/4: 2,9 %), vomito (G3/4: 0,6 %). Comune: costipazione, esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %), dolore addominale; dispepsia; emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,6 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 10,9 %). Comune: eruzioni cutanee con prurito, pelle secca, desquamazione cutanea aumentata (G3/4: 0,6 %).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia (G3/4: 0,6 %). Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: letargia (G3/4: 3,4 %), febbre (G3/4: 0,6 %), ritenzione idrica, edemi.

Esami di laboratorio. Comune: aumento di peso.

Chemioterapia induttiva seguita da trattamento successivo (studio TAX 324)

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezioni (G3/4: 3,6 %). Comune: infezioni neutropeniche.

Tumori benigni, maligni e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi). Comune: dolore dovuto a tumore maligno (G3/4: 1,2 %).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Molto comune: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocitopenia (G3/4: 4,0 %), neutropenia febbrile.

Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi metabolici e della nutrizione. Molto comune: anoressia (G3/4: 12,0 %).

Disturbi del sistema nervoso. Molto comune: disgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2 %). Comune: capogiri (G3/4: 2,0 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della vista. Comune: lacrimazione aumentata. Non comune: congiuntivite.

Disturbi dell’orecchio e dell’orecchio interno. Molto comune: perdita dell’udito (G3/4: 1,2 %).

Disturbi cardiaci. Comune: aritmia (G3/4: 2,0 %). Non comune: ischemia miocardica.

Disturbi vascolari. Non comune: lesioni venose.

Disturbi gastrointestinali. Molto comune: nausea (G3/4: 13,9 %), stomatite (G3/4: 20,7 %), vomito (G3/4: 8,4 %), diarrea (G3/4: 6,8 %), esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %), costipazione (G3/4: 0,4 %). Comune: dispepsia (G3/4: 0,8 %), dolore gastrico e intestinale (G3/4: 1,2 %), emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,4 %).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: alopecia (G3/4: 4,0 %), eruzioni cutanee con prurito. Comune: pelle secca, desquamazione cutanea aumentata.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Molto comune: letargia (G3/4: 4,0 %), febbre (G3/4: 3,6 %), ritenzione idrica (G3/4: 1,2 %), edemi (G3/4: 1,2 %).

Esami di laboratorio. Molto comune: perdita di peso. Non comune: aumento di peso.

Dati da sorveglianza post-marketing.

Tumori benigni, maligni e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi). L’assunzione di docetaxel in combinazione con altri agenti antitumorali noti per essere associati allo sviluppo di un secondo tumore primario maligno è stata associata a casi di sviluppo di un secondo tumore primario maligno (frequenza sconosciuta), inclusi leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin. Negli studi clinici di riferimento in pazienti con carcinoma mammario trattate con lo schema TAC sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Sono stati segnalati casi di soppressione del midollo osseo e altri effetti ematologici avversi. Sono state inoltre riportate segnalazioni di sviluppo di sindrome da coagulazione intravasale disseminata, spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Disturbi del sistema immunitario. Sono stati segnalati alcuni casi di shock anafilattico, talvolta fatale.

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (frequenza sconosciuta) in pazienti che in precedenza avevano sviluppato reazioni di ipersensibilità al paclitaxel.

Disturbi del sistema nervoso. La somministrazione di docetaxel ha causato rari casi di convulsioni o perdita transitoria di coscienza. Tali reazioni sono talvolta state osservate durante l’infusione del farmaco.

Disturbi della vista. Sono stati riportati casi molto rari di disturbi transitori della vista (lampi luminosi, scintillii davanti agli occhi, scotomi), che si sviluppano generalmente durante l’infusione del farmaco e sono spesso associati a reazioni di ipersensibilità. Questi disturbi si risolvono spontaneamente dopo l’interruzione dell’infusione. Sono stati segnalati casi rari, con o senza congiuntivite associata, dovuti a ostruzione del dotto lacrimale e che causano lacrimazione aumentata.

Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare pseudofachico (EMMP).

Disturbi dell’orecchio e dell’orecchio interno. Sono stati riportati casi rari di ototossicità, peggioramento e/o perdita dell’udito.

Disturbi cardiaci. Sono stati riportati casi rari di infarto miocardico.

In pazienti trattati con docetaxel in regimi combinati con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati segnalati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (frequenza sconosciuta), talvolta fatale.

Disturbi vascolari. Sono stati riportati casi rari di tromboembolia venosa.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Sono stati riportati casi rari di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, talvolta fatale. In pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi rari di pneumonite da radiazioni.

Disturbi gastrointestinali. Sono stati riportati casi rari di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica, con potenziale esito fatale (frequenza sconosciuta).

Sono stati riportati casi rari di disidratazione come conseguenza di disturbi gastrointestinali, inclusi enterocolite e perforazione del tratto gastrointestinale. Sono state segnalate anche rare manifestazioni di ostruzione intestinale e ileo paralitico.

Disturbi epatobiliari. Sono stati riportati casi molto rari di epatite, talvolta fatale (soprattutto in pazienti con disfunzione epatica preesistente).

Disturbi renali e delle vie urinarie. Sono stati riportati casi di disfunzione renale e insufficienza renale. In circa il 20 % di questi casi non sono stati identificati fattori di rischio per insufficienza renale acuta, come l’uso concomitante di farmaci nefrotossici o disturbi gastrointestinali.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono stati riportati casi molto rari di lupus eritematoso sistemico e reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e pustolosi esantematica generalizzata acuta, in seguito alla somministrazione di docetaxel. In alcuni casi, lo sviluppo di tali effetti avversi potrebbe essere stato influenzato da fattori concomitanti. Sono state segnalate anche manifestazioni cutanee simili alla sclerodermia, spesso precedute da edema linfatico periferico. Sono stati riportati casi di alopecia persistente (frequenza sconosciuta).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione. Sono stati riportati casi rari di fenomeno di riattivazione della reazione da radiazioni (reazioni acute da radiazioni durante la chemioterapia, settimane, mesi o anni dopo la radioterapia).

Sono stati segnalati casi di reazione recidivante nel sito di iniezione (riacutizzazione della reazione cutanea in un’area precedentemente interessata da extravasazione, dopo somministrazione di docetaxel in un’altra sede) (frequenza sconosciuta).

La ritenzione idrica non è stata associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione arteriosa.

Sono stati riportati casi rari di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi metabolici e della nutrizione. Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico. Sono stati osservati casi di iponatriemia, principalmente associata a disidratazione, vomito e polmonite. Sono state osservate ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, di solito in presenza di disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea. È stato riportato il sindrome da lisi tumorale, potenzialmente fatale (frequenza sconosciuta).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico. Sono stati riportati casi di miosite in seguito all’uso di docetaxel (frequenza sconosciuta).

Segnalazione di sospette reazioni avverse. La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è una procedura importante per continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa attraverso i sistemi nazionali di notifica delle reazioni avverse.

Periodo di validità.

Per confezioni da 1 ml (20 mg): 2 anni.

Per confezioni da 4 ml (80 mg): 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata entro 6 ore dalla ricostituzione, a una temperatura inferiore a 25 °C, inclusa l’ora di infusione.

Incompatibilità. Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Istruzioni per l’uso e la manipolazione».

Confezione.

N. 1: 4 ml (80 mg) in un flaconcino; 1 flaconcino in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Bruningstraße 50, Industriepark Höchst, 65926 Francoforte sul Meno, Germania.

Richiedente. Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ucraina.