Такселдо: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАКСЕЛДО (TAXELDO)

Состав:

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела тригидрата в пересчете на доцетаксел безводный 20 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТС L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Доцетаксел является противоопухолевым препаратом, механизм действия которого основан на способствовании объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибировании их распада, что приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентов.

Исследования in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротрубочковую сеть, играющую важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела в отношении различных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также клеток недавно удалённых опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеточных линий, в которых происходит гиперэкспрессия Р-гликопротеина, кодируемого геном лекарственной полирезистентности. В исследованиях in vivo было установлено, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности в отношении распространённых опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и ксенотрансплантированных человеческих опухолей.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов с раком после назначения доз 20–115 мг/м². Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз (конечной) 4 мин, 36 мин и от 11,1 до 17,5 часов соответственно при отборе проб в течение периода до 24 часов. Дополнительное исследование, оценивавшее фармакокинетику доцетаксела при аналогичных дозах (75–100 мг/м²) у пациентов, но в течение более длительного интервала времени (более 22 дней), выявило более продолжительный средний конечный период полувыведения — от 91 до 120 часов. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение. После введения дозы 100 мг/м², вводимой инфузионно в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови — 3,7 мкг/мл — была достигнута с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/ч. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в равновесном состоянии составляли соответственно 21 л/м²/ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95 %.

Выведение. У трёх пациентов с раком было проведено исследование с применением радиоизотопа ¹⁴С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного фрагмента под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой составила 6 %, с калом — 75 % от введённого радиоизотопа. Около 80 % изотопа, содержащегося в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трёх второстепенных неактивных метаболитов и очень небольшого количества препарата в неизменённом виде.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, оценённые с помощью этой модели, были очень схожи с теми, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Нарушения функции печени. У небольшого числа пациентов (n = 23), у которых по данным биохимического анализа крови имелись лёгкие и умеренные нарушения функции печени (уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) вместе с повышением уровня щелочной фосфатазы ≥ 2,5 раза выше ВГН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с лёгкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетаксела у пациентов с тяжёлой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия.

Доксорубицин. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном применении.

Капецитабин. Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот, не выявило ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C_max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина — 5’-дезокси-5-фторуридина (5’-DFUR).

Цисплатин. Клиренс доцетаксела, применяемого в комбинации с цисплатином, был схож с таковым при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого сразу после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил. Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизон и дексаметазон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучалось у 42 пациентов. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доклинические данные по безопасности.

Канцерогенный потенциал доцетаксела не изучался.

Было показано, что доцетаксел является генотоксичным посредством анеугенного механизма в тесте микроядер и хромосомных аббераций in vitro в клетках CHO-K1 и в тесте микроядер in vivo у мышей.

Однако он не вызывал мутагенности в тесте Эймса или в анализе мутации гена CHO/HGPRT.

Эти результаты согласуются с фармакологической активностью доцетаксела.

Побочное воздействие на семенники, наблюдавшееся в токсикологических исследованиях на грызунах, свидетельствует о том, что доцетаксел может ухудшить мужскую фертильность.

Клинические характеристики

Показания

Рак молочной железы. Такселдо в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии пациентов с:

операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;
операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Пациентам с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию следует проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Такселдо в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Такселдо в виде монотерапии предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства.

Такселдо в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Такселдо в комбинации с капецитабином предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, включавшей антрациклины.

Немелкоклеточный рак легкого. Такселдо предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого после неэффективной химиотерапии.

Такселдо в комбинации с цисплатином предназначен для лечения пациентов с неоперабельным, местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, если ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

Рак предстательной железы. Такселдо в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения пациентов с метастатическим, устойчивым к кастрации раком предстательной железы.

Такселдо в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном или без них, показан для лечения пациентов с метастатическим гормонозависимым раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Такселдо в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Такселдо в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии пациентов с местнораспространенным плоскоклеточным раком головы и шеи.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клеток/мм³. Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует также учитывать противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначаются в комбинации с доцетакселом.

Особые меры безопасности.

Такселдо относится к антинеопластическим препаратам и, как и любой другой потенциально токсичный препарат, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов. При работе с препаратом рекомендуется использовать защитные перчатки.

Если концентрат для раствора для инфузий Такселдо или раствор для инфузий попал на кожу, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат для раствора для инфузий Такселдо или раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, необходимо немедленно и тщательно смыть его водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на эффекты других лекарственных средств.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые индуцируют цитохром P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (и, следовательно, могут вызывать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол и эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью назначать одновременный прием этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

При комбинированном применении с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных эффектов доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательный клинический мониторинг и коррекцию дозы доцетаксела во время лечения мощными ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов было показано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 — кетоконазолом — приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49 %.

Фармакокинетика доцетаксела при применении преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не наблюдалось.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном применении с другими лекарственными средствами in vivo формально не изучались, по данным исследований in vitro, препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, дексаметазон не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Имеются ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50 % превышал уровни этого показателя, определенные при монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легкого при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Наиболее частая побочная реакция при лечении доцетакселом — нейтропения. Наиболее низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, однако время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее многократно получавших курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥ 1500 клеток/мл³ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мл³ в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже при применении Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, для снижения риска осложненных нейтропений (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, получающие лечение по схеме TCF, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если пациенты проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к смерти уже в первый день после возникновения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать в отношении ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. подраздел «Гематологические изменения при применении препарата» выше, а также разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов в отношении возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованные высыпания/эритема или в очень редких случаях потенциально летальная анафилаксия, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела противопоказано. Пациенты, у которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, имеют повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой степени. За состоянием этих пациентов следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшейся отеком и последующей десквамацией эпителия. Также сообщалось о случаях тяжелых симптомов, например, распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обуславливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При лечении доцетакселом сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьезных проявлений на коже и внимательно следить за их состоянием. При появлении симптомов, указывающих на эти реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема доцетаксела.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усугублении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза рекомендуется прекратить терапию доцетакселом. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м² определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, включая сепсис и желудочно-кишечное кровотечение, а также фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг/м²; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВНЧ) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВНЧ, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВНЧ, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В опорном клиническом исследовании применения доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом пациентам с аденокарциномой желудка среди критериев исключения пациентов были повышенные уровни АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВНЧ, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВНЧ, билирубина — выше ВНЧ; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты с нарушением функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции к трастузумабу.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, наблюдались случаи развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (иногда летальную) (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного макулярного отека (КМО). Пациентам с нарушениями зрения необходимо провести неотложное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике КМО необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Второе первичное злокачественное заболевание. На фоне применения доцетаксела в комбинации с противоопухолевыми средствами лечения, которые связывают с возникновением второго первичного злокачественного заболевания, наблюдались случаи развития второго первичного злокачественного заболевания. Второе первичное злокачественное заболевание (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и лимфому Ходжкина) может возникнуть через несколько месяцев или лет после лечения с применением доцетаксела. Следует проводить мониторинг состояния пациентов в отношении возможного развития второго первичного злокачественного заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при применении доцетаксела после первого или второго цикла лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которым угрожает синдром лизиса опухоли (например, пациенты с нарушением функции почек, гиперурикемией, объемными опухолями, быстрым прогрессированием), должны находиться под тщательным контролем. Коррекция обезвоживания и лечение высокого уровня мочевой кислоты рекомендуются перед началом лечения.

Другие предупреждения.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предупреждения по применению доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложненная нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшения дозы доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как ранняя боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть ранними проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует контролировать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатических узла. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в окончательном анализе не было полностью продемонстрировано положительное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение количества случаев побочных явлений степени выраженности 3–4, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и раннего прекращения препарата из-за побочных явлений по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте до 60 лет.

Предупреждения по применению во время адъювантной терапии рака молочной железы

Данных о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Предупреждения по применению при кастрационно-резистентном раке предстательной железы

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов — в возрасте от 75 лет. При применении доцетаксела каждые три недели связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировались на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Предупреждения по применению при гормонально-чувствительном раке предстательной железы

Из 545 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании гормонально-чувствительного рака предстательной железы (STAMPEDE [Системная терапия прогрессирующего или метастатического рака простаты: оценка эффективности лекарственных средств]), 296 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 48 пациентов — в возрасте от 75 лет. У большинства пациентов в возрасте старше 65 лет в группе применения доцетаксела были зарегистрированы реакция гиперчувствительности, нейтропения, анемия, задержка жидкости в организме, одышка и изменение ногтей по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Ни одно из этих увеличений частоты не достигло 10 % разницы по сравнению с контрольной группой. У пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекция верхних дыхательных путей регистрировались чаще (по крайней мере на 10 % чаще).

Предупреждения по применению при аденокарциноме желудка

Из 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента — в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов пожилого возраста была выше, чем у более молодых. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): летаргия, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предупреждения по вспомогательным веществам. Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50 % от общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует учитывать содержание спирта в препарате при назначении его беременным женщинам или кормящим матерям, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например, пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо учитывать возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применять другие препараты доцетаксела, упаковка которых содержит 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим лекарственным средством (Такселдо, 20 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, упаковка которого содержит только 1 флакон).

Такселдо, 20 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов к добавлению в раствор для инфузий.

Каждый флакон предназначен для однократного использования, препарат должен быть использован немедленно после вскрытия флакона. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Если флаконы хранились в холодильнике, перед использованием концентрата для раствора для инфузий следует выдержать необходимое количество упаковок лекарственного средства в течение 5 минут при температуре до 25 °C.

Для получения необходимой для пациента дозы может потребоваться несколько флаконов лекарственного средства Такселдо, концентрата для раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество лекарственного средства Такселдо, концентрата для раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размером 21G.

Во флаконе с лекарственным средством Такселдо, 20 мг/мл, концентрация доцетаксела составляет 20 мг/мл. Необходимое количество концентрата для раствора для инфузий следует ввести однократным впрыскиванием (один укол) во флакон или пакет для инфузий объемом 250 мл, содержащий 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор (9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела, превышающая 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превысить концентрацию доцетаксела 0,74 мг/мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы его содержимое перемешалось с добавленным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C (включая 1 час самой инфузии). С микробиологической точки зрения лекарственное средство должно быть использовано немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения отвечает пользователь.

После добавления лекарственного средства в инфузионный раствор в соответствии с рекомендациями инфузионный раствор с доцетакселом остается стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре до 25 °C. Кроме того, была показана физическая и химическая стабильность инфузионного раствора, приготовленного в соответствии с рекомендациями, в течение 48 часов при условии хранения этого раствора не в ПВХ-пакетах при температуре от 2 до 8 °C.

Перед применением раствор для инфузии препарата Такселдо, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Инфузионный раствор доцетаксела является перенасыщенным, поэтому со временем препарат может кристаллизоваться. При появлении кристаллов раствор больше не может использоваться и должен быть утилизирован.

Неиспользованный препарат или отходы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или лактации

Беременность.

Женщины репродуктивного возраста. Контрацепция у мужчин и женщин.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности, женщинам — не рожать ребенка и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

Из-за генотоксического риска (см. раздел «Доклинические данные по безопасности») женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения доцетакселом. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения лечения доцетакселом.

Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксическое и фетотоксическое действие. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказать вредное воздействие на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого есть острая необходимость.

Грудное вскармливание. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Исследования на животных показали, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Таким образом, мужчинам, принимающим доцетаксел, следует обратиться за консультацией по поводу консервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникают указанные побочные эффекты.

Способ применения и дозы

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака лёгкого, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального применения, такими как дексаметазон в дозе 16 мг в сутки (например, 8 мг дважды в день) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном с учётом одновременного применения преднизона или преднизолона должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до начала первой инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

При лечении метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы рекомендуемый режим премедикации пероральным дексаметазоном независимо от одновременного применения преднизона или преднизолона должен включать приём 8 мг препарата за 12 часов, за 3 часа и за 1 час до инфузии доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»).

Для снижения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят через 1 час после применения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые 3 недели, всего 6 циклов (схема TAC) (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже).

Для лечения пациенток с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела при монотерапии составляет 100 мг/м². В качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²).

В комбинации с трастузумабом (вводимым еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 100 мг/м² каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Далее дозы доцетаксела назначались непосредственно после завершения инфузий трастузумаба, если только что введённый трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба см. в краткой характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендуемой дозе 75 мг/м² каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м² дважды в день (не позднее чем через 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельной паузой. Особенности расчёта дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. в краткой характеристике лекарственного средства капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг/м², сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м² в течение 30–60 минут. Для лечения пациентов, у которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Рак предстательной железы

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамика»).

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы

Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели в течение 6 циклов. Преднизон или преднизолон могут приниматься непрерывно по 5 мг перорально дважды в сутки.

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла); непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сутки), которая продолжается непрерывно 5 дней. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточное количество жидкости) на фоне введения цисплатина. Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии необходимо профилактически применять Г-КСФ (см. также подраздел «Коррекция дозы во время лечения» ниже).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для снижения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с профилактической целью.

Индукционная химиотерапия, после которой назначается лучевая терапия (согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местнораспространённой плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которая вводится инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин в дозе 75 мг/м² инфузионно в течение 1–3 часов; непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг/м²/сутки), которая продолжается непрерывно 5 дней. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
Индукционная химиотерапия, после которой назначается химиолучевая терапия (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местнораспространённой ПККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или при необходимости применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м², которую вводят инфузионно в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла применяют цисплатин 100 мг/м² инфузионно в течение 0,5–3 часов; непосредственно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг/м²/сутки), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиолучевую терапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих кратких характеристиках лекарственных средств.

Коррекция дозы во время лечения

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥ 1500 клеток/мм³. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильная нейтропения или количество нейтрофилов составляет < 500 клеток/мм³ более одной недели, или возникают острые тяжёлые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приёма дозы 60 мг/м², препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует рассмотреть целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м² во всех последующих циклах лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг/м².

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых в ходе предыдущего курса на фоне приёма доцетаксела в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином пик снижения уровня тромбоцитов был < 25 000 клеток/мм³, для пациентов, у которых на фоне приёма доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьёзные негематологические проявления токсичности препарата, в последующих курсах следует уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг/м². Особенности коррекции дозы цисплатина см. в краткой характеристике лекарственного средства цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина см. в краткой характеристике лекарственного средства капецитабина.

Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, сохраняющиеся к моменту следующего введения доцетаксела/капецитабина, лечение следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.
Пациентам, у которых в любой момент в ходе цикла лечения вновь возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать до снижения проявлений токсичности до 0–I степени, а затем возобновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м².
В случае повторного появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба см. в краткой характеристике лекарственного средства трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на приём Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Если далее развиваются эпизоды осложнённой нейтропении, дозу препарата снижают с 60 до 45 мг/м². В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг/м². Не следует повторять курс терапии в последующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернётся к уровню > 1500 клеток/мм³, тромбоцитов — к уровню > 100 000 клеток/мм³. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мер, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 1

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов для пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Проявления токсичности	Коррекция доз
Диарея III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Диарея IV степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить терапию.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек III степени тяжести	Первый эпизод: снизить дозу 5-фторурацила на 20 %. Второй эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.
Стоматит или другие воспалительные процессы слизистых оболочек IV степени тяжести	Первый эпизод: отменить 5-фторурацил во всех последующих циклах лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20 %.

В опорных клинических исследованиях доцетакселя пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложненная нейтропения (включая продолжительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекционные заболевания), рекомендовалось профилактическое применение Г-КСФ (например, с 6-го по 15-й день цикла) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетакселя в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), а также щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетакселя составляет 75 мг/м2. Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВГН) и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, сопровождающееся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется, однако доцетаксел вообще не следует применять, если нет острой необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетакселя в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у пациентов с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышение уровней АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы — более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, билирубина — выше ВГН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетакселя не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет острой необходимости.

Нет данных о применении доцетакселя в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. С учетом данных популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетакселя с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75 % (см. краткую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Дети

Нет данных об эффективности и безопасности применения доцетакселя для лечения детей.

Безопасность и эффективность доцетакселя для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетакселя детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка. Существует несколько сообщений о случаях передозировки доцетакселом. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. Прежде всего, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки необходимо как можно скорее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. При необходимости применяют другие симптоматические меры.

Побочные реакции

Побочные реакции описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института США [NCI] (III степень = G3; III–IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определений словарей COSTART и MedDRA.

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Наиболее часто при применении монотерапии доцетакселом сообщалось о следующих побочных реакциях: нейтропения (обратимого и некумулятивного характера; минимальный уровень нейтрофилов, как правило, отмечался на 7-е сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм3) составляла в среднем 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетаксела, может усиливаться при проведении сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались у ≥ 10 % пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23 %).

Наиболее частые (≥ 5 %) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, приведены в краткой характеристике лекарственного средства капецитабин.

Для комбинации с андрогенной депривационной терапией (АДТ) и с преднизоном или преднизолоном (исследование STAMPEDE) представлены побочные явления, возникающие в течение 6 циклов лечения доцетакселом и регистрируемые не менее чем на 2 % чаще в группе лечения доцетакселом по сравнению с контрольной группой, с использованием шкалы оценки CTCAE (Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций).

При применении доцетаксела наиболее часто наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Расстройства со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести варьировали от легких до умеренных. Наиболее часто сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания (с зудом кожи или без него), ощущение сдавливания в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованных высыпаний/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферических нейротоксических реакций требует снижения дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратимые реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными на стопах и кистях рук (включая тяжелый пальмарно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Наиболее часто высыпания появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, которые иногда обусловливали необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях — болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже — плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обусловливая увеличение общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер как по частоте развития этого побочного явления, так и по степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %; включая сепсис и пневмонию, летальные — в 1,7 % случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4 %); анемия (G3/4: 8,9 %); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 5,3 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4 %); дисгевзия (тяжелая: 0,07 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3 %); диарея (G3/4: 4 %); тошнота (G3/4: 4 %); рвота (G3/4: 3 %). Часто: запоры (тяжелые: 0,2 %); боль в животе (тяжелая: 1 %); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3 %). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9 %); поражения ногтей (тяжелые: 2,6 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 1,4 %). Часто: артралгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелая: 6,5 %); астения (тяжелая: 11,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата; некардиальный болевой синдром в груди (тяжелый: 0,4 %).

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 4 %); G3/4 повышенный уровень АСТ (< 3 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 2 %).

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² как монотерапии

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Расстройства со стороны нервной системы. Имеются данные о обратимости процесса поражения нервной системы у 35,3 % пациентов, у которых такое поражение развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м². Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи исчезли в течение 21 дня.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг/м², а среднее время до обратимого развития задержки жидкости в организме — 16,4 недели (диапазон: от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдалось позже у пациентов, получавших премедикацию (средняя кумулятивная доза — 818,9 мг/м²), по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза — 489,7 мг/м²); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Побочные реакции у больных раком молочной железы при монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг/м²

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2 %); анемия (G3/4: 10,8 %); тромбоцитопения (G4: 1,7 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3 %); стоматит (G3/4: 1,7 %); рвота (G3/4: 0,8 %); диарея (G3/4: 1,7 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8 %). Часто: поражения ногтей (тяжелые: 0,8 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,8 %); боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 2 %).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7,8 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7 %); анемия (G3/4: 9,4 %); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8 %).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (тяжелых не было).

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5 %); стоматит (G3/4: 7,8 %); диарея (G3/4: 6,2 %); рвота (G3/4: 5 %); запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,4 %); кожные реакции (тяжелых не было).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 1,2 %); боль. Часто: местные реакции после введения препарата.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (< 2,5 %); G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (< 2,5 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (< 1 %); G3/4 повышенный уровень АЛТ (< 1 %).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5 %); анемия (G3/4: 6,9 %); тромбоцитопения (G4: 0,5 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,7 %). Нечасто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6 %); рвота (G3/4: 7,6 %); диарея (G3/4: 6,4 %); стоматит (G3/4: 2 %). Часто: запоры.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелые: 0,7 %); кожные реакции (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелая: 0,5 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,7 %); лихорадка (G3/4: 1,2 %). Часто: местные реакции после введения препарата; боль.

Результаты исследований. Часто: G3/4 повышенный уровень билирубина крови (2,1 %), G3/4 повышенный уровень АЛТ (1,3 %). Нечасто: G3/4 повышенный уровень АСТ (0,5 %), G3/4 повышенный уровень щелочной фосфатазы (0,3 %).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); фебрильная нейтропения (включая нейтропению, ассоциированную с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия.

Расстройства со стороны психики. Очень часто: бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Расстройства со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: лимфедема.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: носовые кровотечения; фаринголарингеальная боль; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запоры; стоматит; диспепсия; боль в животе.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; высыпания; поражения ногтей.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; боль в костях; боль в спине.

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения; периферические отеки; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых оболочек; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто: увеличение массы тела.

Отдельные побочные реакции у больных раком молочной железы при применении доцетаксела в дозе 100 мг/м² в комбинации с трастузумабом

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 % случаев развития нейтропении III/IV степени против 22 %, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует отметить, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает у 97 % пациентов, при этом у 76 % — IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 % против 17 % по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Расстройства со стороны сердца. Симптомная сердечная недостаточность была выявлена у 2,2 % пациентов, которые принимали комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0 % случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В исследовательской группе, которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55 % пациентов.

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с капецитабином

Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63 %); анемия (G3/4: 10 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1 %); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: < 1 %); парестезия (G3/4: < 1 %). Часто: головокружение; головная боль (G3/4: < 1 %); периферическая нейропатия.

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: повышенное слезотечение.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто: фаринголарингеальная боль (G3/4: 2 %). Часто: одышка (G3/4: 1 %); кашель (G3/4: < 1 %); носовые кровотечения (G3/4: < 1 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: стоматит (G3/4: 18 %); диарея (G3/4: 14 %); тошнота (G3/4: 6 %); рвота (G3/4: 4 %); запоры (G3/4: 1 %); боль в животе (G3/4: 2 %); диспепсия. Часто: боль в верхних отделах живота; сухость во рту.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: пальмарно-подошвенный синдром (G3/4: 24 %); алопеция (G3/4: 6 %); поражения ногтей (G3/4: 2 %). Часто: дерматит; эритематозные высыпания (G3/4: < 1 %); изменение цвета ногтей; онихолизис (G3/4: 1 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2 %); артралгия (G3/4: 1 %). Часто: боль в конечностях (G3/4: < 1 %); боль в спине (G3/4: 1 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 3 %); лихорадка (G3/4: 1 %); повышенная утомляемость / общая слабость (G3/4: 5 %); периферические отеки (G3/4: 1 %). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: снижение массы тела; повышенный уровень билирубина крови (G3/4: 9 %).

Побочные реакции у больных раком молочной железы при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,3 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32 %); анемия (G3/4: 4,9 %). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %); дисгевзия (G3/4: 0 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: носовые кровотечения (G3/4: 0 %); одышка (G3/4: 0,6 %); кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4 %); диарея (G3/4: 1,2 %); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9 %); рвота (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (тяжелых не было). Часто: высыпания с шелушением (G3/4: 0,3 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3 %); миалгия (G3/4: 0,3 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9 %); задержка жидкости в организме (тяжелая: 0,6 %).

Описание побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с местно-распространенным (или метастатическим) гормоночувствительным раком предстательной железы с высокой степенью риска при терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с преднизоном или преднизолоном и АДТ (исследование STAMPEDE)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 12 %), анемия, фебрильная нейтропения (G3/4: 15 %).

Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: гиперчувствительность (G3/4: 1 %).

Нарушения со стороны эндокринной системы. Часто: сахарный диабет (G3/4: 1 %).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Часто: потеря аппетита.

Нарушения психики. Очень часто: бессонница (G3: 1 %).

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (≥ G3: 2 %), головная боль. Часто: головокружение.

Нарушения со стороны органов зрения. Часто: нечеткость зрения.

Нарушения со стороны сердца. Часто: гипотензия (G3: 0 %).

Респираторные, торакальные и средостениальные расстройства. Очень часто: одышка (G3: 1 %), кашель (G3: 0 %), инфекция верхних дыхательных путей (G3: 1 %). Часто: фарингит (G3: 0 %).

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3: 3 %), стоматит (G3: 0 %), запор (G3: 0 %), тошнота (G3: 1 %), диспепсия, боль в животе (G3: 0 %), метеоризм. Часто: рвота (G3: 1 %).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: алопеция (G3: 3 %), изменения ногтей (G3: 1 %). Часто: высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 2 %), гриппоподобные симптомы (G3: 0 %), астения (G3: 0 %), задержка жидкости в организме. Часто: лихорадка (G3: 1 %), кандидоз полости рта, гипокальциемия (G3: 0 %), гипофосфатемия (G3/4: 1 %), гипокалиемия (G3: 0 %).

Побочные реакции при адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805), объединенные данные

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4 %); нейтропенические инфекции (G3/4: 2,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3 %); нейтропения (G3/4: 59,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 1,6 %); фебрильная нейтропения (G3/4: НЗ).

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6 %).

Метаболические и пищеварительные расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: < 0,1 %). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0 %). Нечасто: синкопе (G3/4: 0 %); проявления нейротоксичности (G3/4: 0 %); сонливость (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: < 0,1 %). Часто: повышенное слезотечение (G3/4: < 0,1 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны сосудов. Очень часто: ощущение приливов (G3/4: 0,5 %). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0 %); флебит (G3/4: 0 %). Нечасто: лимфедема (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто: кашель (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 5,0 %); стоматит (G3/4: 6,0 %); рвота (G3/4: 4,2 %); диарея (G3/4: 3,4 %); запоры (G3/4: 0,5 %). Часто: боль в животе (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (стойкая: < 3 %); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6 %); поражения ногтей (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7 %); артралгия (G3/4: 0,2 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: астения (G3/4: 10 %); лихорадка (G3/4: НЗ); периферические отеки (G3/4: 0,2 %).

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: НЗ).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0 %); снижение массы тела (G3/4: 0,2 %).

Отдельные побочные реакции, возникшие при проведении адъювантной терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у пациентов, больных раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Расстройства со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась в период лечения и сохранялась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3 %) в группе применения схемы TAC и у 15 пациенток (2 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 10 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, начавшаяся в период лечения, сохранялась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Расстройства со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5 %) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, кроме одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована более чем через 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC скончались от сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 в период последующего наблюдения у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у ни одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалась застойная сердечная недостаточность и 1 пациентка в группе применения схемы TAC скончалась от дилатационной кардиомиопатии, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность сохранялась у 1 пациентки (0,2 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX316 алопеция, сохранявшаяся в период последующего наблюдения, отмечалась у 687 из 744 пациенток (92,3 %) в группе применения схемы TAC и у 645 из 736 пациенток (87,6 %) в группе применения схемы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9 %) и у 16 пациенток в группе применения схемы FAC (2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2 %) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7 %) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9 %) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8 %) в группе применения схемы FAC.

В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция сохранялась у 3 пациенток (0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2 %) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея сохранялась у 121 из 744 пациенток (16,3 %) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4 %) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея сохранялась у 7 пациенток (1,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 119 из 744 пациенток (16,0 %) в группе применения схемы TAC и у 23 из 736 пациенток (3,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) периферические отеки сохранялись у 19 пациенток (2,6 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения и сохранявшиеся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 236 из 744 пациенток (31,7 %) в группе применения схемы TAC и у 180 из 736 пациенток (24,5 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) астения сохранялась у 29 пациенток (3,9 %) в группе применения схемы TAC и у 16 пациенток (2,2 %) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) ни у одной из пациенток (0 %) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки сохранялись у 1 пациентки (0,2 %). Лимфатические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения лимфатические отеки сохранялись у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2 %) в группе применения схемы FAC.

Астения, начавшаяся в период лечения и сохранявшаяся в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8 %) в группе применения схемы FAC. В конце периода последующего наблюдения астения сохранялась у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен у 3 из 744 пациенток (0,4 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза скончались 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1 %) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3 %) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1 %) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC случаев не наблюдалось.

У ни одного пациента из всех групп лечения не был диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения. В таблице 13 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 2

Нейтропенические осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Осложнения	Без первичной профилактики с помощью Г-КСФ (n = 111) n (%)	С первичной профилактикой с помощью Г-КСФ (n = 421) n (%)
Нейтропения (IV степень)	104 (93,7)	135 (32,1)
Фебрильная нейтропения	28 (25,2)	23 (5,5)
Нейтропеническая инфекция	14 (12,6)	21 (5,0)
Нейтропеническая инфекция (III–IV степени)	2 (1,8)	5 (1,2)

Побочные реакции у пациентов с аденокарциномой желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9 %), нейтропения (G3/4: 83,2 %); тромбоцитопения (G3/4: 8,8 %); фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,7 %).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,3 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 1,0 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7 %), тошнота (G3/4: 16 %), стоматит (G3/4: 23,7 %), рвота (G3/4: 14,3 %). Часто: запоры (G3/4: 1,0 %), боль в животе (G3/4: 1,0 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %). Часто: сыпь со з зудом (G3/4: 0,7 %), поражения ногтей (G3/4: 0,7 %), усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 19,0 %), лихорадка (G3/4: 2,3 %), задержка жидкости в организме (тяжелая / угрожающая жизни: 1 %).

Отдельные побочные реакции у пациентов с аденокарциномой желудка во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались у 17,2 % и 13,5 % пациентов соответственно, независимо от применения Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики у 19,3 % пациентов (10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались соответственно у 12,1 % и 3,4 % пациентов, получавших Г-КСФ, и у 15,6 % и 12,9 % пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции у пациентов с раком головы и шеи во время терапии доцетакселом в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (исследование TAX 323)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3 %), нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 76,3 %), анемия (G3/4: 9,2 %), тромбоцитопения (G3/4: 5,2 %). Часто: фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6 %). Часто: головокружение.

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение, конъюнктивит.

Поражения органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Расстройства со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7 %). Нечасто: аритмия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны сосудов: Часто: поражения вен (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6 %), стоматит (G3/4: 4,0 %), диарея (G3/4: 2,9 %), рвота (G3/4: 0,6 %). Часто: запоры, эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6 %), боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9 %). Часто: сыпь со з зудом, повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6 %).

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,6 %). Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 3,4 %), лихорадка (G3/4: 0,6 %), задержка жидкости в организме, отеки.

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела.

Индукционная химиотерапия с последующим применением (исследование TAX 324)

Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6 %). Часто: нейтропенические инфекции.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 83,5 %), анемия (G3/4: 12,4 %), тромбоцитопения (G3/4: 4,0 %), фебрильная нейтропения.

Расстройства со стороны иммунной системы. Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и пищевые расстройства. Очень часто: анорексия (G3/4: 12,0 %).

Расстройства со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4 %); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2 %). Часто: головокружение (G3/4: 2,0 %); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны органов зрения. Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: конъюнктивит.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2 %).

Расстройства со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 2,0 %). Нечасто: ишемия миокарда.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: поражения вен.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9 %), стоматит (G3/4: 20,7 %), рвота (G3/4: 8,4 %), диарея (G3/4: 6,8 %), эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0 %), запоры (G3/4: 0,4 %). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8 %), боль в желудке и кишечнике (G3/4: 1,2), желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4 %).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0 %), сыпь со з зудом. Часто: повышенная сухость кожи, усиленное шелушение кожного эпителия.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4 %).

Общие нарушения и местные реакции. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0 %), лихорадка (G3/4: 3,6 %), задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2 %), отеки (G3/4: 1,2 %).

Результаты исследований. Очень часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими противоопухолевыми средствами лечения, которые связывают с развитием второго первичного злокачественного заболевания, ассоциировался со случаями развития второго первичного злокачественного заболевания (частота неизвестна), включая острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и лимфому Ходжкина. В опорных клинических исследованиях у пациенток с раком молочной железы на фоне применения схемы TAC отмечались случаи возникновения острого миелолейкоза и миелодиспластического синдрома (частота неизвестна).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Также были сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто связанного с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Расстройства со стороны иммунной системы. Известно о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых ранее возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Расстройства со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела вызывало редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Расстройства со стороны органов зрения. Сообщалось о очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мерцание света перед глазами, скотомы), которые, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях с сопутствующим конъюнктивитом или без него, которые развивались как следствие обструкции слезного протока и обусловливали усиленное слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистозного отека макулы (КОМ).

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Расстройства со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, наблюдались случаи развития желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию (частота неизвестна), иногда летальной.

Расстройства со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Расстройства со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Расстройства со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит, с потенциально летальным исходом (частота неизвестна).

Известны редкие случаи развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, включая энтероколит и перфорации желудочно-кишечного тракта. Были сообщения о редких случаях развития непроходимости кишечника и обструкции кишечника.

Печеночно-билиарные расстройства. Сообщалось о очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию до начала химиотерапии).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось о очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и случаи тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Также были сообщения о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподобных поражений, которым обычно предшествовал периферический лимфатический отек. Сообщалось о случаях стойкой алопеции (частота неизвестна).

Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Известны случаи развития рецидивной реакции в месте инъекции (рецидив кожной реакции в области, в которой ранее отмечалась экстравазация, после введения доцетаксела в другую область), проведенной в область, на которой ранее отмечалась экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и пищевые расстройства. Сообщалось о случаях нарушения электролитного баланса. Известны случаи гипонатриемии, главным образом ассоциированные с дегидратацией, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, как правило, при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее. Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, потенциально летальном (частота неизвестна).

Расстройства опорно-двигательного аппарата. Сообщалось о миозите в связи с применением доцетаксела (частота неизвестна).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

**Срок годности. ** 2 года.

Условия хранения. Хранить в холодильнике (при температуре от +2 °С до +8 °С). Хранить в оригинальной упаковке. Держать в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать ни с каким другим лекарственным средством, кроме указанных в разделе «Особенности применения».

Упаковка. По 1 мл (20 мг) или по 4 мл (80 мг), или по 8 мл (160 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.