Taxeldo

INSTRUKCJA dot. stosowania leku TAXELDO (TAXELDO)

Skład:

substancja czynna: doksotaksel;

1 ml roztworu zawiera doksotakselu trihydrazu w przeliczeniu na doksotaksel bezwodny 20 mg;

substancje pomocnicze: polisorbat 80, etanol bezwodny.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: roztwór o barwie od bladożółtej do brązowatożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Doketaksel jest lekiem przeciwnowotworowym, którego mechanizm działania opiera się na promowaniu łączenia się tubuliny w stabilne mikrotubule oraz hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doketakselu z mikrotubulami nie zmienia liczby protofilamentów.

Badania in vitro wykazały, że doketaksel zaburza sieć mikrotubul, która odgrywa ważną rolę w realizacji funkcji życiowych komórki zarówno podczas mitozy, jak i w interfazie.

Analiza klonogenna in vitro wykazała cytotoksyczność doketakselu wobec różnych linii komórek nowotworowych myszy i ludzi, a także wobec komórek świeżo usuniętych guzów ludzkich. Doketaksel osiąga znaczne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką żywotność komórek. Ponadto doketaksel wykazuje aktywność wobec niektórych linii komórkowych, w których występuje nadmierna ekspresja glikoproteiny P, kodowanej przez gen odporności wielolekowej. Badania in vivo wykazały, że działanie doketakselu nie zależy od schematu podania i objawia się szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej wobec szerokiej gamy nowotworów, zarówno eksperymentalnych guzów myszy, jak i wszczepionych guzów ludzkich.

Farmakokinetyka

Absorpcja. Farmakokinetykę doketakselu badano w badaniach fazy I u pacjentów z nowotworami, po podaniu dawek 20–115 mg/m². Profil farmakokinetyczny doketakselu nie zależy od dawki i odpowiada trójkomorowemu modelowi farmakokinetycznemu z okresami półtrwania dla faz α-, β- i γ- (końcowa) odpowiednio 4 min, 36 min oraz od 11,1 do 17,5 godziny przy pobieraniu próbek w okresie do 24 godzin. Dodatkowe badanie oceniające farmakokinetykę doketakselu w podobnych dawkach (75–100 mg/m²) u pacjentów, ale w dłuższym przedziale czasu (ponad 22 dni), wykazało dłuższy średni końcowy okres półtrwania – od 91 do 120 godzin. Tak długi czas trwania tego parametru w ostatniej fazie jest częściowo spowodowany stosunkowo powolnym odpływem z komory obwodowej.

Rozkład. Po podaniu dawki 100 mg/m², wprowadzonej dożylnie w ciągu 1 godziny, średnie maksymalne stężenie leku w osoczu wyniosło 3,7 µg/ml, przy odpowiedniej AUC równej 4,6 µg/ml/godz. Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 21 l/m²/godz oraz 113 l. Międzyosobnicze różnice całkowitego klirensu dochodziły do około 50%. Doketaksel wiąże się z białkami osocza w ponad 95%.

Wydalanie. U trzech pacjentów z nowotworami przeprowadzono badanie z zastosowaniem radioizotopu 14C-doketakselu. Po metabolizmie oksydacyjnym grupy tert-butylowej pod wpływem cytochromu P450 doketaksel wydalał się zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wyniosło 6%, z kałem – 75% podanej ilości radioizotopu. Około 80% izotopu obecnego w kale wydalało się w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech wtórnych nieaktywnych metabolitów oraz bardzo małej ilości leku w postaci niezmienionej.

Osobne grupy pacjentów

Wiek i płeć. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki doketakselu u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych uzyskanych w badaniach fazy I. Wiek ani płeć pacjentów nie wpływały na farmakokinetykę leku.

Zaburzenia funkcji wątroby. U niewielkiej liczby pacjentów (n = 23), u których na podstawie badań biochemicznych stwierdzono łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (stężenia alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST) ≥ 1,5 razy wyższe od górnej granicy normy (GGN) w połączeniu ze wzrostem stężenia fosfatazy alkalicznej ≥ 2,5 razy wyższym od GGN), całkowity klirens leku był średnio o 27% niższy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zatrzymanie płynów w organizmie. Klirens doketakselu nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie; brak danych dotyczących klirensu doketakselu u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie.

Terapia kombinowana.

Doksyrubycyna. W połączeniu z innymi lekami doketaksel nie wpływał na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicyny (i jej metabolitów) w osoczu. Farmakokinetyka doketakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu.

Kapcytabina. Badanie kliniczne fazy I, w którym oceniano wpływ kapcytabiny na farmakokinetykę doketakselu i odwrotnie, nie wykazało wpływu kapcytabiny na farmakokinetykę doketakselu (Cmax i AUC), ani wpływu doketakselu na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapcytabiny – 5’-deoksy-5-fluorourydyny (5’-DFUR).

Cisplatyna. Klirens doketakselu stosowanego w połączeniu z cisplatiną był podobny do klirensu przy monoterapii doketakselem. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podanej bezpośrednio po infuzji doketakselu jest podobny do profilu przy monoterapii cisplatiną.

Cisplatyna i 5-fluorouracyl. Połączone stosowanie doketakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z guzami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Prednizolon i dexametazon. Wpływ prednizolonu na farmakokinetykę doketakselu po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów. Nie zaobserwowano wpływu prednizolonu na farmakokinetykę doketakselu.

Dane doksyczne z badań przedklinicznych.

Potencjału kancerogennego doketakselu nie badano.

Wykazano, że doketaksel jest genotoksyczny, za pośrednictwem mechanizmu aneugennego w teście mikrojąder i aberracji chromosomowych in vitro w komórkach CHO-K1 oraz w teście mikrojąder in vivo u myszy.

Jednak nie wywołał mutagenu w teście Ames’a ani w analizie mutacji genu CHO/HGPRT.

Otrzymane wyniki są zgodne z aktywnością farmakologiczną doketakselu.

Uboczne działanie na jądra obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach wskazuje, że doketaksel może pogorszyć płodność mężczyzn.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Rak piersi. Taxeldo w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem wskazane jest w leczeniu adiuwantowym chorych na:

• operacyjny rak piersi z przerzutami do węzłów chłonnych;
• operacyjny rak piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych.

Leczenie adiuwantowe chorych na operacyjny rak piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych należy przeprowadzać u pacjentów, u których zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami wskazane jest leczenie chemioterapeutyczne w pierwotnej terapii wczesnych stadiów raka piersi.

Taxeldo w połączeniu z doksorubicyną wskazane jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tej choroby.

Taxeldo w monoterapii wskazane jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej obejmującej antybiotyk antracyklinowy lub środki alkilujące.

Taxeldo w połączeniu z trastuzumabem wskazane jest w leczeniu chorych na przerzutowy rak piersi z nadekspresją HER-2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Taxeldo w połączeniu z kapacytabinem wskazane jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy rak piersi po nieskutecznej terapii obejmującej antybiotyk antracyklinowy.

Nie drobnokomórkowy rak płuca. Taxeldo wskazane jest w leczeniu chorych na lokalnie zaawansowany lub przerzutowy nie drobnokomórkowy rak płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Taxeldo w połączeniu z cisplatyną wskazane jest w leczeniu chorych na nieoperacyjny, lokalnie zaawansowany lub przerzutowy nie drobnokomórkowy rak płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak prostaty. Taxeldo w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem wskazane jest w leczeniu chorych na przerzutowy rak prostaty oporny na kastrację.

Taxeldo w połączeniu z terapią deprywacji androgenów (ADT), z prednizolonem lub prednizolonem lub bez nich, wskazane jest w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty wrażliwym na hormony.

Adenokarcynoma żołądka. Taxeldo w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazane jest w leczeniu chorych na przerzutową adenokarcynomę żołądka, w tym adenokarcynomę odcinka żołądkowo-jelitowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Rak głowy i szyi. Taxeldo w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem wskazane jest w terapii indukcyjnej chorych na lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Początkowy poziom neutrofili < 1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania do stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z doksotakselem.

Szczególne środki ostrożności

Taxeldo należy do leków przeciwnowotworowych i, podobnie jak każdy potencjalnie toksyczny środek, wymaga zachowania środków ostrożności podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania roztworów. Podczas pracy z lekiem zaleca się stosowanie rękawic ochronnych.

Jeśli stężony roztwór do infuzji Taxeldo lub roztwór do infuzji dostanie się na skórę, należy go natychmiast i dokładnie spłukać wodą z mydłem. Jeśli stężony roztwór do infuzji Taxeldo lub roztwór do infuzji dostanie się na błony śluzowe, należy go natychmiast i dokładnie spłukać wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ilość alkoholu zawartego w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm doksotakselu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących cytochrom P450-3A, hamujących go lub metabolizowanych przez jego działanie (a zatem mogących powodować konkurencyjne hamowanie), takich jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, biorąc pod uwagę ryzyko klinicznie istotnej interakcji.

W przypadku stosowania łącznie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać się częstość działań niepożądanych doksotakselu z powodu zmniejszenia jego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania doksotakselu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itraconazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz korektę dawki doksotakselu podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 7 pacjentów wykazano, że jednoczesne stosowanie doksotakselu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu doksotakselu o 49%.

Farmakokinetyka doksotakselu podczas stosowania prednizolułu była badana u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty. Doksotaksel jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, a prednizolon jest znanym induktorem enzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano istotnego statystycznie wpływu prednizolonu na farmakokinetykę doksotakselu.

Doksotaksel w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 95%). Chociaż możliwe interakcje tego leku przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami formalnie nie były badane in vivo, wyniki badań in vitro wykazały, że leki, które również charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (takie jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walepinian sodu), nie pogarszają wiązania doksotakselu z białkami osocza. Ponadto dexametazon również nie pogarsza wiązania doksotakselu z białkami osocza. Doksotaksel nie wpływa na wiązanie z białkami osocza cyfogliksyny.

Farmakokinetyka doksotakselu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Istnieją ograniczone dane z jednego niekontrolowanego badania, które pozwalają przypuszczać na obecność interakcji między doksotakselem a karboplatyną. Przy stosowaniu kombinacji tych leków klirens karboplatyny był niemal o 50% wyższy niż poziomy tego parametru ustalone podczas monoterapii karboplatyną w wcześniejszych badaniach.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania

U pacjentów z rakiem piersi lub nieoskrzelowym rakiem płuc w przypadku braku przeciwwskazań, przedlekowanie kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doxetaxelu, może zmniejszyć częstość i nasilenie retencji płynów w organizmie oraz reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem prostaty przedlekowanie polega na podaniu doustnego preparatu dexametazonu w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doxetaxelu.

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku. Najczęstszą reakcją niepożądaną leczenia doxetaxelem jest neutropenia. Najniższe poziomy neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów wcześniej wielokrotnie leczonych cyklami chemioterapii. U wszystkich pacjentów przyjmujących doxetaxel należy przeprowadzać staranne monitorowanie obrazu krwi obwodowej. Doxetaxel może być ponownie podawany w ramach nowego cyklu chemioterapii dopiero po przywróceniu liczby neutrofili do ≥ 1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku rozwoju ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia doxetaxelem zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną doxetaxelem, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne występowały rzadziej, gdy stosowano G-CSF. Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni otrzymywać G-CSF w profilaktyce w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanych neutropenii (gorączkowej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropenicznych). Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni być poddawani ścisłej kontroli (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Reakcje niepożądane”).

U pacjentów otrzymujących leczenie doxetaxelem w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. Dla pacjentów otrzymujących terapię adiuwantną TAC z powodu raka piersi, należy rozważyć możliwość pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka skomplikowanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenicznej). Pacjenci otrzymujący leczenie według schematu TAC powinni być poddawani ścisłej kontroli (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Reakcje niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z neutropenią, szczególnie przy zwiększonym ryzyku rozwoju powikłań przewodu pokarmowego. Chociaż większość takich przypadków występowała podczas pierwszego lub drugiego cyklu chemioterapii z doxetaxelem, enterokolit może się rozwinąć w dowolnym czasie i może prowadzić do śmierci już w pierwszym dniu po wystąpieniu. Pacjentów należy starannie monitorować pod kątem wczesnych objawów poważnych reakcji toksycznych ze strony przewodu pokarmowego (patrz podsekcja „Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku” powyżej, a także sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Reakcje niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doxetaxelu, dlatego należy mieć pod ręką wszystkie niezbędne środki do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli. Reakcja nadwrażliwości z niewielkimi objawami, takimi jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie wymaga przerwania terapii. Jednak ciężkie reakcje, takie jak wyraźna hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli lub uogólnione wysypki/erytema lub w bardzo rzadkich przypadkach potencjalnie śmiertelna anafilaksja, wymagają natychmiastowego przerwania podania doxetaxelu i podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, którzy przeżyli ciężką reakcję nadwrażliwości, ponowne stosowanie doxetaxelu jest przeciwwskazane. Pacjenci, u których wcześniej obserwowano reakcję nadwrażliwości na paklitaksel, mają zwiększony ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości na doxetaxel, w tym cięższej. Stan tych pacjentów należy starannie monitorować na początku terapii doxetaxelem.

Reakcje ze strony skóry. Obserwowano przypadki rozwoju lokalizowanego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach stóp), towarzyszonego obrzękiem i późniejszą deskwamacją nabłonka. Zgłaszano również przypadki ciężkich objawów, takich jak rozległe wysypki skóry z późniejszą deskwamacją nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doxetaxelem lub całkowitego odstawienia leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia doxetaxelem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostry ogólnoustrojowy egzantematyczny pęcherzycowy. Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych objawów skórnych i dokładnie monitorować ich stan. W przypadku pojawienia się objawów wskazujących na te reakcje, należy rozważyć możliwość przerwania przyjmowania doxetaxelu.

Retencja płynów w organizmie. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów, u których występuje znaczna retencja płynów w organizmie, np. w postaci wypływu do jamy opłucnej, osierdziowej lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe. Zgłaszano przypadki ostrego zespołu napięcia oddechowego, zapalenia płuc/interstycjalnego zapalenia płuc, choroby płuc interstycjalnej, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą być śmiertelne. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą terapię napromienianiem obserwowano przypadki promieniowego zapalenia płuc.

W przypadku pojawienia się nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących objawów należy zapewnić ścisłą kontrolę pacjenta, natychmiastowe badanie i odpowiednie leczenie. Do ustalenia rozpoznania zaleca się przerwanie terapii doxetaxelem. Wczesne zastosowanie środków wspomagających może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy starannie ocenić korzyści z ponownego rozpoczęcia terapii doxetaxelem.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjenci, u których podczas monoterapii doxetaxelem w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższone poziomy transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy w porównaniu z WSN oraz fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 razy w porównaniu z WSN, mają wyższe ryzyko rozwoju ciężkich reakcji niepożądanych, takich jak śmiertelny skutek toksycznego działania leku, w tym sepsa i krwawienie przewodu pokarmowego, a także gorączkowa neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i astenia. Z tego względu zalecana dawka doxetaxelu dla pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; poziom enzymów wątrobowych należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym nowym cyklem chemioterapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dla pacjentów, u których obserwuje się podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (> WSN) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy w porównaniu z WSN, towarzyszone podwyższeniem poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w porównaniu z WSN, zmniejszenie dawki nie jest zalecane, ale doxetaxel nie powinien być stosowany w ogóle, jeśli nie ma pilnej potrzeby.

W kluczowym badaniu klinicznym stosowania doxetaxelu w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem u pacjentów z adenokarcynoma żołądka, do kryteriów wykluczenia należały podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy w porównaniu z WSN, fosfatazy alkalicznej — powyżej 2,5 razy w porównaniu z WSN, bilirubiny — powyżej WSN; odpowiednio, dla takich pacjentów zmniejszenie dawki doxetaxelu nie może być zalecane. Leku nie należy stosować tej kategorii pacjentów, jeśli nie ma pilnej potrzeby. Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. Brak danych dotyczących leczenia doxetaxelem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Neurotoksyczność. Pojawienie się ciężkich objawów neurotoksyczności obwodowej wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kardiotoksyczność. U pacjentów przyjmujących doxetaxel w kombinacji z trastuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę), obserwowano przypadki rozwoju niewydolności serca. Taką niewydolność serca można było ocenić jako umiarkowaną lub ciężką i była ona związana z wysokim ryzykiem śmierci (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli istnieje konieczność stosowania doxetaxelu w kombinacji z trastuzumabem, należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia tymi lekami należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pomoże wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Więcej szczegółów zawiera instrukcja trastuzumabu.

U pacjentów otrzymujących doxetaxel w kombinacji z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem obserwowano przypadki rozwoju arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (czasem śmiertelnej) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zaleca się wykonanie badania kardiologicznego przed rozpoczęciem leczenia.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. U pacjentów otrzymujących doxetaxel obserwowano przypadki odmiednicywego obrzęku plamki (KOP). Pacjentom z zaburzeniami wzroku należy wykonać natychmiastowe i pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania KOP należy odstawić doxetaxel i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Drugie pierwotne nowotworowe schorzenie. W trakcie stosowania doxetaxelu w kombinacji z lekami przeciwnowotworowymi, które wiążą się z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworowego schorzenia, obserwowano przypadki rozwoju drugiego pierwotnego nowotworowego schorzenia. Drugie pierwotne nowotworowe schorzenie (w tym ostry białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) może wystąpić kilka miesięcy lub lat po leczeniu doxetaxelem. Należy prowadzić monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego rozwoju drugiego pierwotnego nowotworowego schorzenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zespół lizy guza. Zgłaszano zespół lizy guza podczas stosowania doxetaxelu po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Pacjenci zagrożeni zespołem lizy guza (np. pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek, hiperurykemią, dużym guzem, szybkim postępem choroby) powinni być poddawani ścisłej kontroli. Korekcja odwodnienia i leczenie podwyższonego poziomu kwasu moczowego zaleca się przed rozpoczęciem leczenia.

Inne ostrzeżenia.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem. Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doxetaxelu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania doxetaxelu w terapii adiuwantnej raka piersi

Skomplikowana neutropenia. Dla pacjentów, u których rozwija się skomplikowana neutropenia (długotrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć stosowność zastosowania G-CSF i zmniejszenia dawki doxetaxelu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Takie objawy, jak wczesny ból brzucha, wrażliwość i bolesność brzucha przy palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej), mogą być wczesnymi objawami poważnej toksyczności przewodu pokarmowego i wymagają natychmiastowego badania i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa (NSZ). Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów niewydolności serca zastoinowej podczas leczenia i w trakcie dalszej obserwacji. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących terapię według schematu TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, w ciągu pierwszego roku po leczeniu zwiększa się ryzyko rozwoju NSZ (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci z przerzutami do ≥ 4 węzłów chłonnych. Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne dla przeżycia bez nawrotu (PBN) i przeżycia ogólnego (PO), w analizie ostatecznej nie udowodniono w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka schematu terapii TAC u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci w podeszłym wieku. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, którzy otrzymywali kombinację doxetaxel + kapacytabin, wykazała zwiększoną liczbę przypadków niepożądanych objawów stopnia 3–4, poważnych niepożądanych objawów związanych z leczeniem oraz wcześniejszego odstawienia leku z powodu niepożądanych objawów w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adiuwantnej raka piersi

Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem osobom w wieku powyżej 70 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornym raku gruczołu krokowego

Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaxel co trzy tygodnie w badaniu raka gruczołu krokowego, 209 pacjentów miało powyżej 65 roku życia, a 68 pacjentów miało powyżej 75 roku życia. W przypadku stosowania doxetaxelu co trzy tygodnie zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów powyżej 65 roku życia rejestrowano częściej o ≥ 10 % niż u młodszych pacjentów. Związane z leczeniem przypadki podwyższenia temperatury ciała, biegunki, braku apetytu i obrzęków obwodowych występowały u pacjentów powyżej 75 roku życia częściej o ≥ 10 % niż u pacjentów poniżej 65 roku życia.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonowrażliwym raku gruczołu krokowego

Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaxel co 3 tygodnie w badaniu hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemowe leczenie postępującego lub przerzutowego raka prostaty: ocena skuteczności leków]), 296 pacjentów miało powyżej 65 roku życia, a 48 pacjentów miało powyżej 75 roku życia. U większości pacjentów powyżej 65 roku życia w grupie stosowania doxetaxelu zarejestrowano reakcję nadwrażliwości, neutropenię, anemię, retencję płynów w organizmie, duszność i zmiany w paznokciach w porównaniu z pacjentami poniżej 65 roku życia. Żadne z tych zwiększeń częstości nie osiągnęło różnicy 10 % w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów powyżej 75 roku życia w porównaniu z młodszych pacjentów częściej (co najmniej o 10 %) rejestrowano neutropenię, anemię, biegunkę, duszność i infekcję dróg oddechowych górnych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w adenokarcynoma żołądka

Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania III fazy i 79 pacjentów w części badania II fazy klinicznego badania leku), którzy otrzymywali doxetaxel w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu raka żołądka, 74 pacjentów miało powyżej 65 roku życia, a 4 pacjentów miało powyżej 75 roku życia. Częstość występowania poważnych skutków niepożądanych u starszych pacjentów była wyższa niż u młodszych. U pacjentów powyżej 65 roku życia częściej o ≥ 10 % niż u młodszych pacjentów występowały takie skutki niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): letargia, stomatyt, infekcja neutropeniczna.

Podczas stosowania kombinacji TCF należy zapewnić ścisłą kontrolę nad pacjentami w podeszłym wieku.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych. Ten lek zawiera alkohol etylowy, którego ilość wynosi 50 % całkowitej objętości koncentratu, czyli do 0,395 g (0,5 ml) na jeden fiolę; pod względem zawartości alkoholu odpowiada to 10 ml piwa lub 4 ml wina.

Lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w leku przy przepisywaniu go kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a także dzieciom i pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, np. pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego. Nie należy stosować innych leków doxetaxelu, których opakowanie zawiera 2 fiolki (koncentrat i rozpuszczalnik), z tym lekiem (Taxeldo, 20 mg/ml koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji, którego opakowanie zawiera tylko 1 fiolkę).

Taxeldo, 20 mg/ml koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji, nie wymaga wcześniejszego rozpuszczania i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Każda fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia, lek należy użyć natychmiast po otwarciu fiolki. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki jego przechowywania.

Jeśli fiolki były przechowywane w lodówce, przed użyciem koncentratu do roztworu do infuzji należy pozostawić niezbędną liczbę opakowań leku na 5 minut w temperaturze do 25 °C.

Aby uzyskać niezbędną dawkę dla pacjenta, może być potrzebna kilka fiolki leku Taxeldo, koncentratu do roztworu do infuzji. Z zachowaniem zasad aseptyki należy nabrać niezbędną ilość leku Taxeldo, koncentratu do roztworu do infuzji, za pomocą kalibrowanej strzykawki z igłą o rozmiarze 21G.

W fiolce z lekiem Taxeldo, 20 mg/ml, stężenie doxetaxelu wynosi 20 mg/ml. Potrzebną ilość koncentratu do roztworu do infuzji należy wprowadzić jednorazowym wstrzyknięciem (jeden ukłucie) do worka lub fiolki do infuzji o pojemności 250 ml zawierającego 5 % roztwór glukozy lub 0,9 % roztwór (9 mg/ml) chlorku sodu do wstrzykiwań.

Jeśli pacjent potrzebuje dawki doxetaxelu większej niż 190 mg, należy użyć większej objętości roztworu do infuzji, aby nie przekroczyć stężenia doxetaxelu 0,74 mg/ml.

Należy potrząsnąć workiem lub fiolką z roztworem do infuzji, aby jego zawartość wymieszała się z dodanym koncentratem.

Przygotowany roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25 °C (w tym czasie infuzji trwającej 1 godzinę). Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, użytkownik odpowiada za czas i warunki jego przechowywania.

Po dodaniu leku do roztworu do infuzji zgodnie z zaleceniami roztwór do infuzji z doxetaxelem pozostaje stabilny przez 6 godzin przy warunkach przechowywania do 25 °C. Ponadto wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworu do infuzji przygotowanego zgodnie z zaleceniami przez 48 godzin przy warunkach przechowywania tego roztworu nie w workach z PVC w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przed zastosowaniem roztwór do infuzji leku Taxeldo, jak i wszystkie leki przeznaczone do podania dożylnego, należy dokładnie przejrzeć; roztwory zawierające osad nie mogą być stosowane.

Roztwór do infuzji doxetaxelu jest przesycony, dlatego z czasem lek może krystalizować się. W przypadku pojawienia się kryształów roztwór nie może być dłużej stosowany i należy go zutylizować.

Nieużywany lek lub materiały zużyte należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi lokalnymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża.

Kobiety w wieku rozrodczym. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom przyjmującym doxetaxel należy zalecić unikanie ciąży, kobietom – nie rodzić dziecka i natychmiast powiadomić lekarza w przypadku zajścia w ciążę.

Z powodu ryzyka genotoksycznego (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem.

Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doxetaxel wykazywał działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne. Jak i inne leki cytotoksyczne, doxetaxel w przypadku stosowania u kobiet w ciąży może szkodliwie wpływać na płód. Z tego powodu doxetaxel nie może być przepisywany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba.

Karmienie piersią. Doxetaxel jest substancją lipofilną, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. Z tego powodu, biorąc pod uwagę ryzyko rozwoju skutków niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia doxetaxelem.

Plodność. Badania na zwierzętach wykazały, że doxetaxel może wpływać na męską płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Z tego powodu mężczyźni przyjmujący doxetaxel powinni skonsultować się o zabezpieczenie nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami

Nie przeprowadzono badań wpływu doxetaxelu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami.

Zawartość alkoholu w tym leku oraz skutki niepożądane tego leku mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Reakcje niepożądane”). Z tego powodu pacjentów należy poinformować o możliwym wpływie leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami i zalecić im nie podejmować takich czynności, jeśli podczas leczenia wystąpią wskazane skutki niepożądane.

Sposób stosowania i dawki

Stosowanie doksztakselu powinno być ograniczone do oddziałów specjalizujących się w cytostatycznej chemioterapii. Doksztaksel należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty kompetentnego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki. W leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka żołądka oraz raka głowy i szyi można stosować (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykację kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon w dawce 16 mg na dobę (np. 8 mg dwa razy dziennie) przez 3 dni; pierwszą dawkę podaje się dzień przed pierwszym podaniem doksztakselu (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doksztakselu można profilaktycznie stosować czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację hormonalną zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, z uwzględnieniem jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, obejmuje podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji doksztakselu (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony zalecany schemat premedykacji dexametazonem doustnym, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, obejmuje podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją doksztakselu (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności doksztakselu można profilaktycznie stosować czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Doksztaksel podaje się dożylnie przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi. W adiuwantowym leczeniu operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez nich zalecana dawka doksztakselu wynosi 75 mg/m², którą podaje się po 1 godzinie od zastosowania doksorubicyny (50 mg/m²) i cyklofosfamidu (500 mg/m²) co 3 tygodnie, łącznie 6 cykli (schemat TAC) (patrz także podrozdział „Korekta dawki podczas leczenia” poniżej).

W leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecaną dawką doksztakselu w monoterapii jest 100 mg/m². Jako terapię pierwszej linii stosuje się doksztaksel w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²).

W połączeniu z trastuzumabem (podawanym co tydzień) doksztaksel stosuje się w zalecanej dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie. W badaniu klinicznym kontrolnym pierwszą infuzję doksztakselu przeprowadzono następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu. Następne dawki doksztakselu podawano natychmiast po zakończeniu infuzji trastuzumabu, jeśli ostatnio podany trastuzumab był dobrze tolerowany przez pacjenta. Szczegóły dawkowania i sposobu podania trastuzumabu patrz w skrócie charakterystyki leku trastuzumab.

W połączeniu z kapacytabinem doksztaksel stosuje się w zalecanej dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m² dwa razy dziennie (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, po których następuje 1-tygodniowa przerwa. Szczegóły obliczania dawki kapacytabinu zgodnie z powierzchnią ciała patrz w skrócie charakterystyki leku kapacytabin.

Niedrobnokomórkowy rak płuc. W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zaleca się stosowanie doksztakselu w dawce 75 mg/m², po którym bezpośrednio podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² przez 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia lekami opartymi na platynie była nieskuteczna, zaleca się monoterapię doksztakselem w dawce 75 mg/m².

Rak gruczołu krokowego

Przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację hormonalną

Zalecana dawka doksztakselu wynosi 75 mg/m². Równocześnie należy stosować ciągłą terapię prednizolonem lub prednizolem w dawce 5 mg dwa razy dziennie doustnie (patrz rozdział „Farmakodynamika”).

Przerzutowy rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony

Zalecana dawka doksztakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizolon lub prednizolona można stosować ciągle w dawce 5 mg doustnie dwa razy dziennie.

Adenokarcynoma żołądka. Zalecana dawka doksztakselu wynosi 75 mg/m², którą podaje się dożylnie przez 1 godzinę, po czym bezpośrednio podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² dożylnie przez 1–3 godziny (oba leki stosuje się tylko w 1. dniu cyklu); natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa bez przerwy przez 5 dni. Ten cykl powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawadnianie (otrzymywanie wystarczającej ilości płynów) w trakcie podania cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii należy profilaktycznie stosować G-CSF (patrz także podrozdział „Korekta dawki podczas leczenia” poniżej).

Rak głowy i szyi. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawadnianie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii można profilaktycznie stosować G-CSF. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324 w grupach otrzymujących doksztaksel otrzymywali antybiotyki w celu profilaktyki.

• Terapia indukcyjna, po której podaje się radioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 323). W indukcyjnej chemioterapii nierejektowalnego lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka doksztakselu wynosi 75 mg/m², podawaną dożylnie przez 1 godzinę, po której bezpośrednio w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² dożylnie przez 1–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa bez przerwy przez 5 dni. W tym schemacie leki te stosuje się co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.
• Terapia indukcyjna, po której podaje się chemioradioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 324). W indukcyjnej chemioterapii lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) (technicznie nierozłącznego, z niskim prawdopodobieństwem wykonania leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia organozachowującego) zalecana dawka doksztakselu wynosi 75 mg/m², podawaną dożylnie przez 1 godzinę, po której bezpośrednio w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę w dawce 100 mg/m² dożylnie przez 0,5–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (1000 mg/m²/dobę), która trwa bez przerwy przez 4 doby. W tym schemacie leki te stosuje się co 3 tygodnie przez 3 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Szczegóły korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu patrz w odpowiednich skrócach charakterystyk leków.

Korekta dawki podczas leczenia

Ogólne zasady. Doksztaksel należy stosować pod warunkiem, że liczba neutrofili wynosi ≥ 1500 komórek/mm³. Jeśli podczas terapii doksztakselem wystąpi febrilna neutropenia lub liczba neutrofili spadnie poniżej 500 komórek/mm³ przez więcej niż jeden tydzień, lub wystąpią ostre ciężkie lub stopniowo nasilające się kumulacyjne reakcje skórne, lub znacznie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę doksztakselu należy zmniejszyć z 100 do 75 mg/m² i/lub z 75 do 60 mg/m². Jeśli takie reakcje występują również podczas stosowania dawki 60 mg/m², lek należy odstawić.

Adiuwantowe leczenie raka piersi. U pacjentów otrzymujących adiuwantową terapię doksztakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć celowość profilaktyki pierwotnej za pomocą G-CSF. Pacjentom, u których wystąpiła febrilna neutropenia i/lub infekcja neutropeniczna, należy zmniejszyć dawkę doksztakselu do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach leczenia (patrz rozdziały „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”). Pacjentom, u których wystąpił stomatyt o nasileniu 3 lub 4 stopnia, należy zmniejszyć dawkę doksztakselu do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną. U pacjentów, u których podczas poprzedniego cyklu podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną wystąpił szczyt spadku liczby płytek krwi < 25 000 komórek/mm³, u pacjentów, u których wystąpiła febrilna neutropenia, oraz u pacjentów, u których wystąpiły poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, w kolejnych cyklach należy zmniejszyć dawkę doksztakselu do 65 mg/m². Szczegóły korekty dawki cisplatyny patrz w skrócie charakterystyki leku cisplatyna.

W połączeniu z kapacytabinem. Szczegóły korekty dawki kapacytabinu patrz w skrócie charakterystyki leku kapacytabin.

• Pacjentom, u których po raz pierwszy wystąpiły objawy toksyczności II stopnia, które utrzymują się do następnego podania doksztakselu/kapacytabinu, należy wstrzymać leczenie, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100 % początkowej dawki leków.
• Pacjentom, u których w dowolnym momencie cyklu leczenia po raz drugi wystąpiły objawy toksyczności II stopnia lub po raz pierwszy objawy toksyczności III stopnia, należy wstrzymać terapię, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić, stosując doksztaksel w dawce 55 mg/m².
• W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznych lub jeśli wystąpią objawy toksyczności IV stopnia, leczenie doksztakselem należy odstawić.

Szczegóły korekty dawki trastuzumabu patrz w skrócie charakterystyki leku trastuzumab.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. Jeśli u pacjenta wystąpi epizod febrylnej neutropenii, trwającej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii pomimo stosowania G-CSF, dawkę doksztakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Jeśli nadal występują epizody powikłanej neutropenii, dawkę leku zmniejsza się z 60 do 45 mg/m². Jeśli u pacjenta wystąpi epizod trombocytopenii ciężkości IV stopnia, dawkę doksztakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Nie można powtarzać cyklu terapii w kolejnych cyklach, dopóki liczba neutrofili we krwi nie wróci do poziomu > 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi — do poziomu > 100 000 komórek/mm³. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się po tych działaniach, należy odstawić terapię doksztakselem (patrz rozdział „Szczególne środki ostrożności”).

Tabela 1

Zalecane działania w korekcie dawek leków chemioterapeutycznych dla pacjentów przyjmujących kombinację doksztakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu

Szczegóły modyfikacji dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu zawarte są w odpowiednich skróconych charakterystykach produktów leczniczych.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych doxetaxelem, u których w trakcie terapii wystąpiła skomplikowana neutropenia (w tym trwała neutropenia, febrilna neutropenia lub infekcyjne choroby), zalecano profilaktyczne stosowanie G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.
Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi dotyczącymi doxetaxelu stosowanego w monoterapii w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 ULN oraz fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 ULN zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy (> ULN) i/lub ALT oraz AST powyżej 3,5 ULN, towarzyszącym podwyższeniu poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 ULN, nie zaleca się zmniejszania dawki, jednak ogólnie nie należy stosować doxetaxelu, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W podstawowym badaniu klinicznym z udziałem doxetaxelu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na adenokarcynomę żołądka, do kryteriów wykluczenia należały podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 ULN, fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 ULN oraz bilirubiny powyżej ULN; w związku z tym u takich pacjentów nie można zalecić zmniejszenia dawki doxetaxelu. Produkt ogólnie nie powinien być stosowany tej grupie pacjentów, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym.
Na podstawie danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku podeszłym.

W przypadku skojarzonego stosowania doxetaxelu z kapacytabinem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabinu do 75% (patrz skrócona charakterystyka produktu leczniczego kapacytabin).

Dzieci

Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doxetaxelu w leczeniu dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność doxetaxelu w leczeniu raka gardła nosowego u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone.

Brak istotnych dowodów na stosowanie doxetaxelu u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem niskozróżnicowanego raka gardła nosowego typu II i III.

Przedawkowanie.
Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania doxetaxelu. Nieznany jest dotąd specyficzny antydotum na doxetaxel. W przypadku przedawkowania należy hospitalizować pacjenta w specjalistycznym oddziale i dokładnie monitorować funkcje życiowe. W przypadku przedawkowania należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych leku. Przede wszystkim należy przewidywać wystąpienie zaburzeń takich jak supresja szpiku kostnego, zaburzenia neurotoksyczne obwodowe oraz zapalenie błon śluzowych. Po potwierdzeniu przypadku przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawki terapeutyczne G-CSF. W razie potrzeby podejmuje się inne środki objawowe.

Efekty uboczne

Efekty uboczne opisano z wykorzystaniem ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii USA [NCI] (stopień III = G3; stopnie III–IV = G3/4; stopień IV = G4) oraz definicji słowników COSTART i MedDRA.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10 000 i < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej kategorii częstotliwości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Najczęściej podczas monoterapii doksorubicyną donoszono o następujących reakcjach niepożądanych: neutropenia (charakter odwracalny i niekumulatywny; minimalny poziom neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu, a średnia długość trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³) wynosiła średnio 7 dni), anemia, łysienie, nudności, wymioty, stomatyt, biegunka i osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych związanych z zastosowaniem doksorubicyny może wzrastać podczas terapii wspomaganej innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Podczas stosowania kombinacji doksorubicyny z trastuzumabem efekty niepożądane (stopnia dowolnego) obserwowano u ≥ 10 % pacjentów. W porównaniu do monoterapii doksorubicyną, ta kombinacja zwiększała częstość ciężkich działań niepożądanych (40% vs 31%) oraz częstość działań niepożądanych stopnia IV (34% vs 23%).

Najczęstsze (≥ 5 %) efekty niepożądane kombinacji doksorubicyny z kapacytabinem, obserwowane w badaniu klinicznym fazy III u pacjentek z rakiem piersi, u których wcześniejsza terapia antracyklinami okazała się nieskuteczna, wymieniono w skróconej charakterystyce leku kapacytabin.

Dla kombinacji z terapią deprywacji androgenów (ADT) oraz z prednizolonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE) przedstawiono działania niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia doksorubicyną i rejestrowane co najmniej o 2 % częściej w grupie leczonej doksorubicyną w porównaniu z grupą kontrolną, z wykorzystaniem skali oceny CTCAE (Ogólne kryteria terminologii do klasyfikacji działań niepożądanych).

Podczas stosowania doksorubicyny najczęściej obserwowano poniższe działania niepożądane.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości rozwijały się zazwyczaj w ciągu kilku minut po rozpoczęciu infuzji doksorubicyny i różniły się stopniem nasilenia od łagodnych do umiarkowanych. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypka (z swędzeniem skóry lub bez), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból w plecach, duszność, gorączkę lub dreszcze. Ciężkie działania niepożądane objawiały się hipotensją tętniczą i/lub skurczem oskrzeli lub ogólną wysypką/erytemą (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Rozwój ciężkich reakcji neurotoksycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Objawy reakcji neuroczuciowych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmowały parestezje, dysestezje lub bóle, w tym uczucie pieczenia. Reakcje neuro-motorowe objawiały się ogólnym osłabieniem.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Obserwowano odwracalne reakcje ze strony skóry, które pod względem nasilenia były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Objawy te obejmowały wysypkę, w tym lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-stopniowy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszoną swędzeniu. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po infuzji doksorubicyny. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszym łuszczem nabłonka, co czasem wymagało przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doksorubicyny (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Ciężkie uszkodzenia paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Reakcje w miejscu podania leku były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, zapaleniem żył, ekstrawazacją i obrzękiem żyły, przez którą prowadzono infuzję.

Przypadki zatrzymania płynów w organizmie obejmowały takie objawy jak obrzęki obwodowe, rzadziej – wylew opłucnowy lub osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się od kończyn dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując wzrost ogólnej masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynów ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tego działania niepożądane, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Działania niepożądane u chorych na raka piersi przy monoterapii doksorubicyną w dawce 100 mg/m²

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %; w tym sepsa i zapalenie płuc, śmiertelne – w 1,7 % przypadków). Często: zakażenia związane z neutropenią G4 (G3/4: 4,6 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia gorączkowa. Często: trombocytopenia (G4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 5,3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 4,1 %); neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 4 %); dysgezja (ciężka: 0,07 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza; nadciśnienie tętnicze; powikłania krwotoczne.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: duszność (ciężka: 2,7 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 5,3 %); biegunka (G3/4: 4 %); nudności (G3/4: 4 %); wymioty (G3/4: 3 %). Często: zaparcia (ciężkie: 0,2 %); ból brzucha (ciężki: 1 %); krwawienia żołądkowo-jelitowe (ciężkie: 0,3 %). Rzadko: zapalenie przełyku (ciężkie: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 5,9 %); uszkodzenia paznokci (ciężkie: 2,6 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 1,4 %). Często: artralgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie: 6,5 %); osłabienie (ciężkie: 11,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból w klatce piersiowej niekardiogenny (ciężki: 0,4 %).

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 5 %); G3/4 podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (< 4 %); G3/4 podwyższony poziom AST (< 3 %); G3/4 podwyższony poziom ALT (< 2 %).

Osobne działania niepożądane u chorych na raka piersi przy stosowaniu doksorubicyny w dawce 100 mg/m² jako monoterapii

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Rzadko: krwawienia lub krwotoki na tle trombocytopenii stopnia III/IV.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Dane wskazują na odwracalność uszkodzenia układu nerwowego u 35,3 % pacjentów, u których uszkodzenie to rozwinęło się po monoterapii doksorubicyną w dawce 100 mg/m². Te zaburzenia ustąpiły spontanicznie w ciągu 3 miesięcy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko: znany jest jeden przypadek rozwoju nieodwracalnego łysienia na końcu badania. 73 % reakcji skórnych ustąpiło w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Średnia dawka kumulacyjna do odstawienia leku wynosiła więcej niż 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju zatrzymania płynów w organizmie wynosił 16,4 tygodnia (zakres: od 0 do 42 tygodni). Rozwój zatrzymania płynów w organizmie o umiarkowanym i ciężkim nasileniu występował później u pacjentów, którzy otrzymali premedykację (średnia dawka kumulacyjna – 818,9 mg/m²), w porównaniu do pacjentów, którzy nie otrzymali premedykacji (średnia dawka kumulacyjna – 489,7 mg/m²); jednak zgłoszono kilka przypadków pojawienia się tego działania niepożądane podczas wczesnych cykli terapii.

Działania niepożądane u chorych na raka piersi przy monoterapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m²

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 54,2 %); anemia (G3/4: 10,8 %); trombocytopenia (G4: 1,7 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (bez ciężkich przypadków).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: 0,8 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (bez ciężkich przypadków).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 3,3 %); stomatyt (G3/4: 1,7 %); wymioty (G3/4: 0,8 %); biegunka (G3/4: 1,7 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; reakcje skórne (G3/4: 0,8 %). Często: uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,8 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 12,4 %); zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie: 0,8 %); ból.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 2 %).

Działania niepożądane u chorych na raka piersi przy terapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 7,8 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia gorączkowa; trombocytopenia (G4: 0,8 %).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 0,4 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: niewydolność serca; arytmia (bez ciężkich przypadków).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Rzadko: hipotensja tętnicza.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5 %); stomatyt (G3/4: 7,8 %); biegunka (G3/4: 6,2 %); wymioty (G3/4: 5 %); zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,4 %); reakcje skórne (bez ciężkich przypadków).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 8,1 %); zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie: 1,2 %); ból. Często: reakcje miejscowe po podaniu leku.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (< 2,5 %); G3/4 podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (< 2,5 %). Rzadko: G3/4 podwyższony poziom AST (< 1 %); G3/4 podwyższony poziom ALT (< 1 %).

Działania niepożądane u chorych na raka piersi przy terapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m² w kombinacji z cisplatyną

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 5,7 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocytopenia (G4: 0,5 %). Często: neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 2,5 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3: 3,7 %); neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 2 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,7 %). Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 9,6 %); wymioty (G3/4: 7,6 %); biegunka (G3/4: 6,4 %); stomatyt (G3/4: 2 %). Często: zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (ciężkie: 0,7 %); reakcje skórne (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (ciężka: 0,5 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (ciężkie: 9,9 %); zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie: 0,7 %); gorączka (G3/4: 1,2 %). Często: reakcje miejscowe po podaniu leku; ból.

Wyniki badań. Często: G3/4 podwyższony poziom bilirubiny we krwi (2,1 %), G3/4 podwyższony poziom ALT (1,3 %). Rzadko: G3/4 podwyższony poziom AST (0,5 %), G3/4 podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (0,3 %).

Działania niepożądane u chorych na raka piersi przy terapii doksorubicyną w dawce 100 mg/m² w kombinacji z trastuzumabem

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); neutropenia gorączkowa (w tym neutropenia związana z gorączką i przyjmowaniem antybiotyków) lub sepsa neutropenijna.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja.

Zaburzenia ze strony psychiki. Bardzo często: bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: parestezje; ból głowy; dysgezja; hipozestezja.

Zaburzenia ze strony serca. Często: niewydolność serca.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Bardzo często: nadmierna łzawość, zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Bardzo często: limfodema.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: krwawienia z nosa; ból gardła i krtani; zapalenie nosa i gardła; duszność; kaszel; katar.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności; biegunka; wymioty; zaparcia; stomatyt; dyspepsja; ból brzucha.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; zaczerwienienie; wysypka; uszkodzenia paznokci.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia; artralgia; ból kończyn; ból kości; ból pleców.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie; obrzęki obwodowe; gorączka; zwiększona zmęczliwość; zapalenie błon śluzowych; ból; ostre zachorowanie oddechowe; ból w klatce piersiowej; dreszcze. Często: letarg.

Wyniki badań. Bardzo często: przyrost masy ciała.

Osobne działania niepożądane u chorych na raka piersi przy stosowaniu doksorubicyny w dawce 100 mg/m² w kombinacji z trastuzumabem

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: toksyczność hematologiczna terapii skojarzonej trastuzumabem i doksorubicyną wzrastała w porównaniu do monoterapii doksorubicyną (32 % przypadków rozwoju neutropenii stopnia III/IV w porównaniu do 22 %, jeśli stosować kryteria NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Ogólne kryteria toksyczności Narodowego Instytutu Raka USA]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego działania niepożądanego u tej kategorii pacjentów może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doksorubicyną w dawce 100 mg/m² neutropenia, zgodnie z istniejącymi danymi, występuje u 97 % pacjentów, przy czym u 76 % – stopnia IV (zgodnie z maksymalnym obniżeniem poziomu neutrofili we krwi). Częstość występowania neutropenii gorączkowej lub sepsy neutropenijnej również wzrasta u pacjentów przyjmujących kombinację Herceptynu i doksorubicyny (23 % w porównaniu do 17 % w porównaniu do pacjentów poddawanych monoterapii doksorubicyną).

Zaburzenia ze strony serca. Objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2 % pacjentów przyjmujących kombinację trastuzumabu i doksorubicyny, w porównaniu do 0 % przypadków tego działania niepożądanego u pacjentów poddawanych monoterapii. W grupie badawczej, w której stosowano kombinację doksorubicyny i trastuzumabu, 64 % pacjentów w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało antracykliny jako terapię adiuwantną, podczas gdy w grupie poddawanej monoterapii doksorubicyną antracykliny otrzymywało 55 % pacjentów.

Działania niepożądane u chorych na raka piersi przy terapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m² w kombinacji z kapacytabinem

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Często: kandydoza błony śluzowej jamy ustnej (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 3 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1 %); spadek apetytu. Często: odwodnienie (G3/4: 2 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: < 1 %); parestezje (G3/4: < 1 %). Często: zawroty głowy; ból głowy (G3/4: < 1 %); neuropatia obwodowa.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Bardzo często: nadmierna łzawość.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: ból gardła i krtani (G3/4: 2 %). Często: duszność (G3/4: 1 %); kaszel (G3/4: < 1 %); krwawienia z nosa (G3/4: < 1 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: stomatyt (G3/4: 18 %); biegunka (G3/4: 14 %); nudności (G3/4: 6 %); wymioty (G3/4: 4 %); zaparcia (G3/4: 1 %); ból brzucha (G3/4: 2 %); dyspepsja. Często: ból w górnych odcinkach brzucha; suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: zespół dłoniowo-stopniowy (G3/4: 24 %); łysienie (G3/4: 6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 2 %). Często: zapalenie skóry; wysypki rumieniowe (G3/4: < 1 %); zmiana koloru paznokci; onycholiza (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 2 %); artralgia (G3/4: 1 %). Często: ból kończyn (G3/4: < 1 %); ból pleców (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 3 %); gorączka (G3/4: 1 %); zwiększona zmęczliwość / ogólne osłabienie (G3/4: 5 %); obrzęki obwodowe (G3/4: 1 %). Często: letarg; ból.

Wyniki badań. Często: spadek masy ciała; podwyższony poziom bilirubiny we krwi (G3/4: 9 %).

Działania niepożądane u chorych na raka piersi przy terapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m² w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 3,3 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %). Często: trombocytopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia gorączkowa.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: 1,2 %); dysgezja (G3/4: 0 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Często: nadmierna łzawość (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: pogorszenie funkcji lewej komory (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia. Często: krwawienia z nosa (G3/4: 0 %); duszność (G3/4: 0,6 %); kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 2,4 %); biegunka (G3/4: 1,2 %); stomatyt/faryngit (G3/4: 0,9 %); wymioty (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; uszkodzenia paznokci (bez ciężkich przypadków). Często: wysypka z łuszczem (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: artralgia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: zwiększona zmęczliwość (G3/4: 3,9 %); zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie: 0,6 %).

Opis działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentów z lokalnie zaawansowanym (lub przerzutowym) rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony z wysokim stopniem ryzyka przy terapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m² w kombinacji z prednizolonem lub prednizolonem i ADT (badanie STAMPEDE)

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 12 %), anemia, neutropenia gorączkowa (G3/4: 15 %).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: nadwrażliwość (G3/4: 1 %).

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego. Często: cukrzyca (G3/4: 1 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Często: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność (G3: 1 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa (≥ G3: 2 %), ból głowy. Często: zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Często: nieostre widzenie.

Zaburzenia ze strony serca. Często: hipotensja (G3: 0 %).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: duszność (G3: 1 %), kaszel (G3: 0 %), infekcja dróg oddechowych górnych (G3: 1 %). Często: zapalenie gardła (G3: 0 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3: 3 %), stomatyt (G3: 0 %), zaparcia (G3: 0 %), nudności (G3: 1 %), dyspepsja, ból brzucha (G3: 0 %), wzdęcia. Często: wymioty (G3: 1 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych. Bardzo często: łysienie (G3: 3 %), zmiany paznokci (G3: 1 %). Często: wysypka.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Bardzo często: letarg (G3/4: 2 %), objawy grypopodobne (G3: 0 %), osłabienie (G3: 0 %), zatrzymanie płynów w organizmie. Często: gorączka (G3: 1 %), kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0 %), hipofosfatemia (G3/4: 1 %), hipokaliemia (G3: 0 %).

Działania niepożądane przy adiuwantnej terapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805), dane połączone

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 2,4 %); zakażenia neutropenijne (G3/4: 2,6 %).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Bardzo często: anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocytopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia gorączkowa (G3/4: N.Z.).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 1,5 %).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja (G3/4: 0,6 %); neuropatia obwodowa czuciowa (G3/4: < 0,1 %). Często: neuropatia obwodowa ruchowa (G3/4: 0 %). Rzadko: omdlenia (G3/4: 0 %); objawy neurotoksyczności (G3/4: 0 %); senność (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony narządów wzroku. Bardzo często: zapalenie spojówek (G3/4: < 0,1 %). Często: nadmierna łzawość (G3/4: < 0,1 %).

Zaburzenia ze strony serca. Często: arytmia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego. Bardzo często: uczucie flush (G3/4: 0,5 %). Często: hipotensja tętnicza (G3/4: 0 %); zapalenie żył (G3/4: 0 %). Rzadko: limfodema (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia. Często: kaszel (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 5,0 %); stomatyt (G3/4: 6,0 %); wymioty (G3/4: 4,2 %); biegunka (G3/4: 3,4 %); zaparcia (G3/4: 0,5 %). Często: ból brzucha (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie (trwałe: < 3 %); objawy toksyczności skórnej (G3/4: 0,6 %); uszkodzenia paznokci (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia (G3/4: 0,7 %); artralgia (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: osłabienie (G3/4: 10 %); gorączka (G3/4: N.Z.); obrzęki obwodowe (G3/4: 0,2 %).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Bardzo często: amenorea (G3/4: N.Z.).

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała (G3/4: 0 %); spadek masy ciała (G3/4: 0,2 %).

Osobne działania niepożądane, które wystąpiły podczas adiuwantnej terapii doksorubicyną w dawce 75 mg/m² w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) i bez nich (badanie GEICAM 9805).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. W badaniu TAX316 neuropatia obwodowa czuciowa rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji u 84 pacjentek (11,3 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 15 pacjentek (2 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) neuropatia obwodowa czuciowa utrzymywała się u 10 pacjentek (1,3 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 2 pacjentek (0,3 %) w grupie stosującej schemat FAC.

W badaniu GEICAM 9805 neuropatia obwodowa czuciowa, która rozpoczęła się w okresie leczenia, utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji u 10 pacjentek (1,9 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) neuropatia obwodowa czuciowa utrzymywała się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Zaburzenia ze strony serca. W badaniu TAX 316 u 26 pacjentów (3,5 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 17 pacjentów (2,3 %) w grupie stosującej schemat FAC rozwinęła się niewydolność serca (N.S.). U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego pacjenta w każdej z grup, N.S. zdiagnozowano ponad 30 dni po rozpoczęciu leczenia. 2 pacjenci w grupie stosującej schemat TAC i 4 pacjenci w grupie stosującej schemat FAC zmarli z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w okresie dalszej obserwacji u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosującej schemat FAC rozwinęła się niewydolność serca.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek w grupie stosującej schemat TAC nie zaobserwowano niewydolności serca i 1 pacjentka w grupie stosującej schemat TAC zmarła z powodu rozstrzeniowej kardiomiopatii, a w grupie stosującej schemat FAC niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjentki (0,2 %).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. W badaniu TAX316 łysienie, które utrzymywało się w okresie dalszej obserwacji, odnotowano u 687 z 744 pacjentek (92,3 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 645 z 736 pacjentek (87,6 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) łysienie utrzymywało się u 29 pacjentek w grupie stosującej schemat TAC (3,9 %) i u 16 pacjentek w grupie stosującej schemat FAC (2,2 %).

W badaniu GEICAM 9805 łysienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w dalszym okresie obserwacji, odnotowano u 49 pacjentek (9,2 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 35 pacjentek (6,7 %) w grupie stosującej schemat FAC. Łysienie związane ze stosowaniem badanego leku rozpoczęło się lub nasiliło się w okresie dalszej obserwacji u 42 pacjentek (7,9 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 30 pacjentek (5,8 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) łysienie utrzymywało się u 3 pacjentek (0,6 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX316 amenorea, która rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 202 z 744 pacjentek (27,2 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 125 z 736 pacjentek (17,0 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) amenorea utrzymywała się u 121 z 744 pacjentek (16,3 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 86 pacjentek (11,7 %) w grupie stosującej schemat FAC.

W badaniu GEICAM 9805 amenorea, która rozpoczęła się w okresie leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji, odnotowano u 18 pacjentek (3,4 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 5 pacjentek (1,0 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) amenorea utrzymywała się u 7 pacjentek (1,3 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. W badaniu TAX316 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w okresie leczenia i utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 119 z 744 pacjentek (16,0 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 23 z 736 pacjentek (3,1 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki obwodowe utrzymywały się u 19 pacjentek (2,6 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 4 pacjentek (0,5 %) w grupie stosującej schemat FAC.

W badaniu TAX316 obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w okresie leczenia i utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 11 z 744 pacjentek (1,5 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 6 pacjentek (0,8 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 1 pacjentki (0,1 %) w grupie stosującej schemat FAC.

W badaniu TAX316 osłabienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, odnotowano u 236 z 744 pacjentek (31,7 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 180 z 736 pacjentek (24,5 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) osłabienie utrzymywało się u 29 pacjentek (3,9 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 16 pacjentek (2,2 %) w grupie stosującej schemat FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w okresie leczenia, utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek (0 %) w grupie stosującej schemat TAC nie zaobserwowano obrzęków obwodowych, a w grupie stosującej schemat FAC obrzęki obwodowe utrzymywały się u 1 pacjentki (0,2 %). Obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w okresie leczenia, utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji u 5 pacjentek (0,9 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 1 pacjentki (0,2 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Osłabienie, które rozpoczęło się w okresie leczenia i utrzymywało się w dalszym okresie obserwacji, odnotowano u 12 pacjentek (2,3 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 4 pacjentek (0,8 %) w grupie stosującej schemat FAC. Na końcu okresu dalszej obserwacji osłabienie utrzymywało się u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 2 pacjentek (0,4 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Ostra białaczka / zespół mielodysplastyczny. W ciągu 10 lat dalszej obserwacji w ramach badania TAX 316 ostra białaczka została wykryta u 3 z 744 pacjentek (0,4 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosującej schemat FAC. W okresie dalszej obserwacji (mediana czasu dalszej obserwacji wynosiła 8 lat) zmarły 1 pacjentka (0,1 %) z ostrej białaczki mieloidalnej w grupie stosującej schemat TAC i 1 pacjentka (0,1 %) w grupie stosującej schemat FAC. Zespół mielodysplastyczny zdiagnozowano u 2 z 744 pacjentek (0,3 %) w grupie stosującej schemat TAC i u 1 z 736 pacjentek (0,1 %) w grupie stosującej schemat FAC.

Po 10 latach dalszej obserwacji w badaniu GEICAM 9805 ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2 %) pacjentek w grupie stosującej schemat TAC. W grupie stosującej schemat FAC nie zaobserwowano żadnych przypadków.

U żadnego pacjenta z żadnej grupy leczenia nie zdiagnozowano zespołu mielodysplastycznego.

Powikłania neutropenijne. W tabeli 13 pokazano, że częstość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii gorączkowej i infekcji neutropenijnej u pacjentów, którzy otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF, zmniejszyła się po tym, jak taka profilaktyka stała się obowiązkowa w grupie TAC badania GEICAM.

Tabela 2

Powikłania neutropenijne u pacjentów przyjmujących TAC z pierwotną profilaktyką przy użyciu G-CSF lub bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

Pozwalne reakcje u pacjentów z rakiem gruczołastym żołądka podczas terapii doksotakselem w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: infekcje neutropeniczne, zakażenia (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia (G3/4: 20,9 %), neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocytopenia (G3/4: 8,8 %); gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Bardzo często: reakcje nadwrażliwości (G3/4: 1,7 %).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 11,7 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 8,7 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,3 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 1,3 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierna łzawość (G3/4: 0 %).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu (G3/4: 0 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 1,0 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3/4: 19,7 %), nudności (G3/4: 16 %), stomatyt (G3/4: 23,7 %), wymioty (G3/4: 14,3 %). Często: zaparcia (G3/4: 1,0 %), ból brzucha (G3/4: 1,0 %), zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 0,7 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia (G3/4: 4,0 %). Często: wysypka z świądem (G3/4: 0,7 %), zmiany paznokci (G3/4: 0,7 %), nasilone złuszczanie nabłonka skórnego (G3/4: 0 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 19,0 %), gorączka (G3/4: 2,3 %), zatrzymanie płynów w organizmie (ciężkie/życiowo uciążliwe: 1 %).

Osobne reakcje niepożądane u pacjentów z rakiem gruczołastym żołądka podczas terapii doksotakselem w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Gorączka neutropenicza i infekcje neutropeniczne występowały odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich cykli chemioterapii). Gorączka neutropenicza i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których nie stosowano profilaktyki G-CSF (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pozwalne reakcje u pacjentów z nowotworami głowy i szyi podczas terapii doksotakselem w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem.

Indukcyjna chemioterapia z późniejszym zastosowaniem radioterapii (badanie TAX 323)

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 6,3 %), infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 76,3 %), anemia (G3/4: 9,2 %), trombocytopenia (G3/4: 5,2 %). Często: gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: reakcje nadwrażliwości (ciężkich nie stwierdzono).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgeuzja/parageuzja, obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 0,6 %). Często: zawroty głowy.

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierna łzawość, zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Często: pogorszenie słuchu.

Zaburzenia serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego (G3/4: 1,7 %). Niekorzystnie: arytmia (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu naczyniowego: Często: uszkodzenia żył (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 0,6 %), stomatyt (G3/4: 4,0 %), biegunka (G3/4: 2,9 %), wymioty (G3/4: 0,6 %). Często: zaparcia, zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 0,6 %), ból brzucha; dyspepsja; krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia (G3/4: 10,9 %). Często: wysypka z świądem, nasilenie suchości skóry, nasilone złuszczanie nabłonka skórnego (G3/4: 0,6 %).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,6 %). Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 3,4 %), gorączka (G3/4: 0,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki.

Wyniki badań. Często: przyrost masy ciała.

Indukcyjna chemioterapia z późniejszym zastosowaniem (badanie TAX 324)

Zakażenia i choroby pasożytnicze. Bardzo często: zakażenia (G3/4: 3,6 %). Często: infekcje neutropeniczne.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy). Często: ból spowodowany nowotworem złośliwym (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3/4: 83,5 %), anemia (G3/4: 12,4 %), trombocytopenia (G3/4: 4,0 %), gorączka neutropenicza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Niekorzystnie: reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Bardzo często: anoreksja (G3/4: 12,0 %).

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgeuzja/parageuzja (G3/4: 0,4 %); obwodowa neuropatia czuciowa (G3/4: 1,2 %). Często: zawroty głowy (G3/4: 2,0 %); obwodowa neuropatia ruchowa (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia narządu wzroku. Często: nadmierna łzawość. Niekorzystnie: zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Bardzo często: pogorszenie słuchu (G3/4: 1,2 %).

Zaburzenia serca. Często: arytmia (G3/4: 2,0 %). Niekorzystnie: niedokrwienie mięśnia sercowego.

Zaburzenia układu naczyniowego. Niekorzystnie: uszkodzenia żył.

Zaburzenia układu pokarmowego. Bardzo często: nudności (G3/4: 13,9 %), stomatyt (G3/4: 20,7 %), wymioty (G3/4: 8,4 %), biegunka (G3/4: 6,8 %), zapalenie przełyku/trudności połykania (G3/4: 12,0 %), zaparcia (G3/4: 0,4 %). Często: dyspepsja (G3/4: 0,8 %), ból żołądka i jelit (G3/4: 1,2), krwawienia przewodu pokarmowego (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: alopecia (G3/4: 4,0 %), wysypka z świądem. Często: nasilenie suchości skóry, nasilone złuszczanie nabłonka skórnego.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: mialgia (G3/4: 0,4 %).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Bardzo często: letargia (G3/4: 4,0 %), gorączka (G3/4: 3,6 %), zatrzymanie płynów w organizmie (G3/4: 1,2 %), obrzęki (G3/4: 1,2 %).

Wyniki badań. Bardzo często: spadek masy ciała. Niekorzystnie: przyrost masy ciała.

Dane z obserwacji po wprowadzeniu na rynek

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy). Stosowanie doksotakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które wiąże się z rozwojem drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego, kojarzono z przypadkami wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego (częstość nieznana), w tym ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego i chłoniaka nieziarniczego. W badaniach klinicznych u pacjentek z rakiem piersi w ramach schematu TAC odnotowano przypadki ostrej białaczki szpikowej i zespołu mielodysplastycznego (częstość nieznana).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Zgłaszano o przedwczesnym działaniu szpiku kostnego i inne hematologiczne działania niepożądane. Były również doniesienia o rozwoju zespołu rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepnięcia, często związanego z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Zaburzenia układu odpornościowego. Wiadomo o kilku przypadkach rozwoju wstrząsu anafilaktycznego, czasem śmiertelnego.

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości (częstość nieznana) podczas stosowania doksotakselu u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwości na paklitaksel.

Zaburzenia układu nerwowego. Stosowanie doksotakselu wiązano z rzadkimi przypadkami wystąpienia drgawek lub przemijającego utraty przytomności. Te reakcje czasem obserwowano podczas infuzji leku.

Zaburzenia narządu wzroku. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń widzenia (błyski, migotanie światła przed oczami, skotomy), które zazwyczaj rozwijały się podczas infuzji leku i towarzyszyły im reakcje nadwrażliwości. Te zaburzenia ustępowały samoistnie po zakończeniu infuzji. Były doniesienia o rzadkich przypadkach z towarzyszącym zapaleniem spojówek lub bez niego, które rozwijały się jako skutek obturacji przewodu łzowego i powodowały nasilone łzawienie.

U pacjentów otrzymujących doksotaksel obserwowano przypadki cystoidalnego obrzęku plamki (COP).

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju ototoksyczności, pogorszenia i/lub utraty słuchu.

Zaburzenia serca. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zawału mięśnia sercowego.

U pacjentów otrzymujących doksotaksel w schematach kombinowanych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem obserwowano przypadki wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (częstość nieznana), czasem śmiertelnych.

Zaburzenia układu naczyniowego. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju zakrzepowo-zatorowych zaburzeń żylnych.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia międzybłoniowego/pneumonitu, choroby płuc międzybłoniowych, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem śmiertelnych. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą radioterapię obserwowano rzadkie przypadki promieniowego zapalenia płuc.

Zaburzenia układu pokarmowego. Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju enterokolitu, w tym kolitu, kolitu niedokrwiennego i neutropenicznego enterokolitu, z potencjalnym skutkiem śmiertelnym (częstość nieznana).

Wiadomo o rzadkich przypadkach rozwoju odwodnienia jako skutku zaburzeń przewodu pokarmowego, w tym enterokolitu i perforacji przewodu pokarmowego. Były doniesienia o rzadkich przypadkach rozwoju niedrożności jelit i obturacji jelit.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju zapalenia wątroby, czasem śmiertelne (głównie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przed rozpoczęciem chemioterapii).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Zgłaszano przypadki dysfunkcji nerek i niewydolności nerek. W około 20 % tych przypadków nie wykryto żadnych czynników ryzyka rozwoju ostrej niewydolności nerek, takich jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki rozwoju uogólnionego toczenia układowego oraz przypadki ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostry ogólny egzantematyczny pęcherzyca, na tle stosowania doksotakselu. W niektórych przypadkach rozwój tych działań niepożądanych mógł być spowodowany współistniejącymi czynnikami. Były również doniesienia o rozwoju zmian podobnych do twardziny, które zazwyczaj poprzedzał obrzęk limfatyczny obwodowy. Zgłaszano przypadki trwałej alopecji (częstość nieznana).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska powrotu reakcji promieniowania (ostrych reakcji promieniowania podczas chemioterapii, które występują kilka tygodni, miesięcy lub lat po radioterapii).

Wiadomo o przypadkach rozwoju nawrotu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (nawrót reakcji skóry w miejscu, w którym wcześniej stwierdzono ekstrawazację, po podaniu doksotakselu w inne miejsce), przeprowadzonego w obszarze, w którym wcześniej stwierdzono ekstrawazację (częstość nieznana).

Zatrzymanie płynów w organizmie nie towarzyszyło ostrych epizodom oligurii lub hipotensji tętniczej.

Zgłaszano rzadkie przypadki rozwoju odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania. Zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Wiadomo o przypadkach hiponatremii, głównie skojarzonej z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc. Obserwowano hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zazwyczaj w przypadku zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki. Zgłaszano zespół lizy guza, potencjalnie śmiertelny (częstość nieznana).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Zgłaszano miozit w związku ze stosowaniem doksotakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych. Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

**Okres ważności. ** 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w lodówce (przy temperaturze od +2 °C do +8 °C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Trzymać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Tego leku nie można mieszać z żadnym innym lekiem, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Opakowanie. Po 1 ml (20 mg) lub po 4 ml (80 mg) lub po 8 ml (160 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Jednostka-VI, TSIIC, Strefa Ekonomiczna Formulacji, Sy No. 410 i 411, Wioska Polepally, Jadcherla Mandal, Rejon Mahaboobnagar, Telangana, Kod pocztowy 509301, Indie / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.