Тафнекст - ем: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАФНЕКСТ - ЕМ (TAFNEXT - ЕМ)

Состав:

действующие вещества: эмтрицитабин, тенофовиру алафенамид;

1 таблетка содержит эмтрицитабина 200 мг, тенофововиру алафенамида гемифумарата, эквивалентно тенофововиру алафенамиду 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; Opadry II pink 85F94172 (спирт поливиниловый (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, овальной формы, двояковыпуклые, с надписью «V» с одной стороны и «21» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусное средство для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эмтрицитабин является нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным аналогом 2-дезоксцитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами, в результате чего образуется трифосфат эмтрицитабина. Трифосфат эмтрицитабина подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву ДНК-цепи. Эмтрицитабин действует на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита В.

Тенофовиралafenамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы и фосфонамидатной неактивной формой тенофовира (аналога 2-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовиралafenамид способен проникать в клетки, а благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза с учащением катепсина А, он является более эффективным по сравнению с тенофовировым дизопроксилом, что связано с концентрацией тенофовира в мононуклеарных клетках периферической крови (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах. Внутриклеточный тенофовир далее фосфорилируется, превращаясь в фармакологически активный метаболит — дифосфат тенофовира. Дифосфат тенофовира подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву ДНК-цепи. Тенофовир действует на ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита В.

Противовирусная активность in vitro

Эмтрицитабин и тенофовиралafenамид продемонстрировали синергическую противовирусную активность в клеточных культурах. Не наблюдалось антагонизма эмтрицитабина или тенофовиралafenамида в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, клеточной линии MAGI CCR5, а также на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения EC50 эмтрицитабина варьировались в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкмоль. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в культуре клеток против штаммов ВИЧ-1 классов A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались от 0,007 до 0,075 мкмоль) и демонстрировал специфическую активность против ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались от 0,007 до 1,5 мкмоль).

Противовирусная активность тенофовиралafenамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, мононуклеарных клетках периферической крови, первичных моноцитах/макрофагах, а также на CD4+-Т-лимфоцитах. Значения EC50 тенофовиралafenамида варьировались в диапазоне от 2,0 до 14,7 нмоль. Тенофовиралafenамид показал противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 всех монофилетических групп (M, N и O), включая подтипы A, B, C, D, E, F и G (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,10 до 12,0 нмоль), а также продемонстрировал штамм-специфическую активность против ВИЧ-2 (значения EC50 варьировались в диапазоне от 0,91 до 2,63 нмоль).

Резистентность

In vitro

Сниженная чувствительность к эмтрицитабину связана с мутациями M184V/I в обратной транскриптазе ВИЧ-1.

Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиралafenамиду имеют мутацию K65R в обратной транскриптазе ВИЧ-1. Кроме того, временно наблюдалась мутация K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1.

Перекрестная резистентность у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, ранее не получавших терапию или имевших недостаточный вирусологический ответ

Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I имели перекрестную резистентность к ламивудину, однако оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Мутации K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, однако сохранялась чувствительность к зидовудину.

Устойчивый к мульти-нуклеозидам ВИЧ-1 с мутацией двойной вставки T69S или комплексом мутаций Q151M, включающим K65R, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовиралafenамиду.

In vivo – предэкспозиционная профилактика (ПЭП)

В исследовании с участием неинфицированных ВИЧ-1 цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имеющих секс с мужчинами и подверженных риску заражения ВИЧ-1, которые получали фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовиралafenамид или эмтрицитабин/тенофовировый дизопроксил фумарат для предэкспозиционной профилактики ВИЧ-1, проводилось генотипирование у участников, у которых во время исследования был диагностирован ВИЧ и у которых РНК ВИЧ-1 составляла ≥ 400 копий/мл (7 из 8 участников получали фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовиралafenамид в ходе слепой фазы и 3 участника получали фиксированную комбинацию эмтрицитабин/тенофовиралafenамид в ходе открытой фазы, включая 2, перешедших с эмтрицитабина/тенофовирового дизопроксила фумарата на эмтрицитабин/тенофовиралafenамид на 96-й неделе). Развитие замен, связанных с резистентностью к эмтрицитабину, не наблюдалось у пациентов, принимавших эмтрицитабин/тенофовиралafenамид при стандартном тестировании резистентности.

Фармакокинетика.

Всасывание

Эмтрицитабин быстро и широко всасывается после перорального приема, максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1–2 часа после приема дозы. После перорального применения многократных доз эмтрицитабина 20 ВИЧ-инфицированным пациентам (среднее ± стандартное отклонение) Cmax эмтрицитабина в плазме крови в стационарном состоянии составляла 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) в течение 24-часового интервала дозирования составляла 10,0 ± 3,1 мкг•ч/мл. Средняя равновесная минимальная концентрация (Cmin) в плазме крови через 24 часа после введения была равна или превышала среднее значение IC90 in vitro для активности против ВИЧ-1.

Системное воздействие эмтрицитабина не изменялось, когда эмтрицитабин применялся вместе с пищей.

После приема пищи у здоровых добровольцев пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась примерно через 1 час после приема дозы тенофовиралafenамида, применяемого в виде F/TAF (25 мг) или E/C/F/TAF (10 мг). Средние Cmax и AUClast (среднее значение ± стандартное отклонение) при условии приема пищи после однократной дозы 25 мг тенофовиралafenамида в составе F/TAF составляли 0,21 ± 0,13 мкг/мл и 0,25 ± 0,11 мкг•ч/мл соответственно. Средние Cmax и AUClast после однократной дозы 10 мг тенофовиралafenамида, введенной в составе E/C/F/TAF, составляли 0,21 ± 0,10 мкг/мл и 0,25 ± 0,08 мкг•ч/мл соответственно.

По сравнению с условиями голодания прием тенофовиралafenамида с пищей, богатой жирами (~800 ккал, 50 % жира), приводил к снижению Cmax тенофовиралafenамида (на 15–37 %) и увеличению AUClast (на 17–77 %).

Распределение

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека in vitro составляло < 4 % и не зависело от концентрации препарата в диапазоне 0,02–200 мкг/мл. При максимальной концентрации в плазме крови коэффициент соотношения средней концентрации препарата в плазме крови к средней концентрации препарата в крови составлял ~1,0, а коэффициент соотношения средней концентрации препарата в сперме к средней концентрации препарата в плазме крови — ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека in vitro составляло < 0,7 % и не зависело от концентрации препарата в диапазоне от 0,0125 мкг/мл. Связывание тенофовиралafenамида с белками плазмы крови человека ex vivo в образцах, взятых в ходе клинических исследований, составляло приблизительно 80 %.

Биотрансформация

Результаты исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не является ингибитором ферментов CYP человека. После перорального приема [14C]-эмтрицитабина полное выведение дозы препарата происходило с мочой (~86 %) и калом (~14 %). 13 % дозы выводилось с мочой в виде трех гипотетических метаболитов. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиольной группы, приводящее к образованию диастереоизомеров 3-сульфоксида (~9 % дозы), а также конъюгацию с глюкуроновой кислотой, приводящую к образованию 2-O-глюкуронида (~4 % дозы). Других метаболитов, которые могли бы быть идентифицированы, обнаружено не было.

Метаболизм является основным путем выведения тенофовиралafenамида из организма человека — >80 % пероральной дозы. Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что тенофовиралafenамид метаболизируется до тенофовира (основной метаболит) с участием катепсина А в мононуклеарных клетках периферической крови (включая лимфоциты и другие клетки-мишени ВИЧ) и макрофагах, а также с участием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. В условиях in vivo тенофовиралafenамид гидролизуется внутри клеток, что приводит к образованию тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется, превращаясь в активный метаболит — дифосфат тенофовира.

В условиях in vitro тенофовиралafenамид не метаболизируется с участием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовиралafenамид минимально метаболизируется с участием CYP3A4. После приема вместе с умеренным модельным препаратом эфавирензом — индуктором CYP3A — действие тенофовиралafenамида существенно не изменялось. После приема тенофовиралafenамида радиоактивность в плазме крови, обусловленная [14C], показала профиль зависимости от времени, согласно которому тенофовиралafenамид был наиболее представленным препаратом в течение первых нескольких часов, а мочевая кислота — оставшееся время.

Выведение

Экскреция эмтрицитабина осуществляется преимущественно почками с полным выведением дозы с мочой (приблизительно 86 %) и калом (приблизительно 14 %). 13 % дозы эмтрицитабина выводились с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл/мин. После перорального приема период полувыведения эмтрицитабина составляет приблизительно 10 часов.

Почечная экскреция тенофовиралafenамида в неизмененном виде — это вспомогательный путь, обеспечивающий выведение менее 1 % дозы с мочой. Тенофовиралafenамид выводится главным образом после превращения в процессе метаболизма в тенофовир. Тенофовиралafenамид и тенофовир имеют средний период полувыведения из плазмы крови продолжительностью 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика в особых популяциях

Возраст, пол и этническая принадлежность

Не выявлено никаких клинически значимых фармакокинетических различий для эмтрицитабина или тенофовиралafenамида по возрасту, полу или этнической принадлежности.

Нарушение функции почек

Не наблюдалось никаких клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовиралafenамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (предполагаемый клиренс креатинина (CrCl) > 15 мл/мин и < 30 мл/мин) в исследовании фазы 1 тенофовиралafenамида. В отдельном исследовании с применением только эмтрицитабина средний показатель системного воздействия эмтрицитабина был выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (предполагаемый CrCl — менее 30 мл/мин) (33,7 мкг**•ч/мл), чем у участников с нормальной функцией почек (11,8 мкг•**ч/мл). Безопасность эмтрицитабина и тенофовиралafenамида не установлена для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (предполагаемый CrCl ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин).

Концентрация эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (предполагаемый CrCl — 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, получавших эмтрицитабин и тенофовиралafenамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (E/C/F/TAF) в исследовании, была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовиралafenамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Новых проблем с безопасностью у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших таблетки с фиксированной дозой (E/C/F/TAF), выявлено не было (см. раздел «Побочные реакции»).

Данные о фармакокинетических свойствах эмтрицитабина или тенофовиралafenамида при применении пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (предполагаемый CrCl — менее 15 мл/мин), не находившихся на хроническом гемодиализе, отсутствуют. Безопасность применения эмтрицитабина или тенофовиралafenамида таким пациентам не установлена.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени, однако участие печеночных ферментов в метаболизме эмтрицитабина незначительно, поэтому влияние печеночной недостаточности должно быть ограничено.

Среди пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени клинически значимые изменения фармакокинетических параметров тенофовиралafenамида или его метаболита тенофовира не наблюдались. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общая концентрация тенофовиралafenамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После коррекции с учетом связывания с белками концентрация несвязанного (свободного) тенофовиралafenамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени является схожей.

Одновременное инфицирование пациентов с ВИЧ вирусом гепатита B и/или гепатита C

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовиралafenамида не была полностью оценена у пациентов, инфицированных также вирусом гепатита B и/или гепатита C.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекции ВИЧ-1

Показан в комбинации с другими антиретровирусными препаратами для лечения взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг), инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1).

Профилактика до контакта (ПДК)

Показан для профилактики до контакта с целью снижения риска заражения ВИЧ-1 половым путём у мужчин из группы риска, включая подростков (с массой тела не менее 35 кг).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Применение для ПДК у лиц с неизвестным статусом ВИЧ-1.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования по изучению взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Лекарственное средство Тафнекст - ЕМ не следует принимать одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дисопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовира дипивоксил.

Эмтрицитабин

Результаты лабораторных и клинических исследований фармакокинетики взаимодействия лекарственных средств продемонстрировали, что вероятность опосредованного CYP взаимодействия между эмтрицитабином и другими лекарственными средствами является низкой. Приём эмтрицитабина вместе с лекарственными средствами, выделяющимися путём активной канальцевой секреции, может повысить концентрацию эмтрицитабина и/или лекарственного средства, принимаемого одновременно с ним. Лекарственные средства, ослабляющие функцию почек, могут повысить концентрацию эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид

Тенофовира алафенамид транспортируется P-gp и белком резистентности рака молочной железы (BCRP). Лекарственные средства, которые значительно влияют на активность P-gp и BCRP, могут привести к изменениям в процессе всасывания тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные средства, индуцирующие активность P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать всасывание тенофовира алафенамида, что приведёт к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Тафнекст - ЕМ и развитию резистентности. Ожидается, что одновременное применение препарата Тафнекст - ЕМ с другими лекарственными средствами, подавляющими активность P-gp и BCRP (например, кобицистат, ритонавир, циклоспорин), увеличит всасывание и концентрацию тенофовира алафенамида. Согласно данным исследования in vitro, одновременное применение тенофовира алафенамида и ингибиторов ксантиноксидазы (например, фебуксостата) не ожидается, что будет увеличивать системное воздействие тенофовира in vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo. Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофовира алафенамида в организме может влиять активность OATP1B1 и OATP1B3.

Другие взаимодействия

Тенофовира алафенамид не является ингибитором ферментов UGT1A1 человека в условиях in vitro. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов UGT. Эмтрицитабин не ингибировал реакцию глюкуронизации неспецифического субстрата UGT in vitro.

Взаимодействия между компонентами фиксированной комбинации и потенциально применяемыми лекарственными средствами приведены в таблице (увеличение обозначается как «↑», уменьшение как «↓», отсутствие изменений как «↔»). Описанные взаимодействия основаны на исследованиях, проведённых с фиксированной комбинацией, или её компонентами как отдельными агентами и/или в комбинации, или являются потенциальными лекарственными взаимодействиями, которые могут возникать.

Лекарственные средства по терапевтическим направлениям1

Влияние на уровень лекарственных средств.

Среднее процентное изменение

AUC, Cmax, Cmin2

Рекомендации по одновременному применению со фиксированной комбинацией

ПРОТИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Противогрибковые средства

Кетоконазол

Итраконазол

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Ожидается, что одновременное применение кетоконазола или итраконазола, являющихся мощными ингибиторами P-гп, приведет к повышению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/10 мг один раз в сутки.

Флуконазол

Изавуконазол

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Одновременное применение флуконазола или изавуконазола может повысить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови.

Лечение ВИЧ-1: дозирование в соответствии с сопутствующим антиретровирусным препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Антимикобактериальные препараты

Рифабутин

Рифампицин

Рифапентин

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Одновременное применение рифампицина, рифабутина и рифапентина, являющихся индукторами P-гп, может снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Одновременное применение фиксированной комбинации с рифабутином, рифампицином или рифапентином не рекомендуется.

Лекарственные средства для лечения гепатита С

Ледипасвир

(90 мг один раз в сутки)/ софосбувир

(400 мг один раз в сутки), эмтрицитабин

(200 мг один раз в сутки)/ тенофовир алафенамид

(10 мг один раз в сутки)3

Ледипасвир:

AUC: ↑ 79 %; Cmax: ↑ 65 %;

Cmin: ↑ 93 %

Софосбувир:

AUC: ↑ 47 %; Cmax: ↑ 29 %

Метаболит софосбувира GS-331007:

AUC: ↑ 48 %; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Коррекция дозы ледипасвира или софосбувира не требуется.

Ледипасвир

(90 мг один раз в сутки)/ софосбувир

(400 мг один раз в сутки), эмтрицитабин

(200 мг один раз в сутки)/ тенофовир алафенамид

(25 мг один раз в сутки)4

Ледипасвир:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Софосбувир:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Метаболит софосбувира GS-331007:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔

Коррекция дозы ледипасвира или софосбувира не требуется.

Софосбувир

(400 мг один раз в сутки)/ велпатасвир

(100 мг один раз в сутки), эмтрицитабин

(200 мг один раз в сутки)/ тенофовир алафенамид

(10 мг один раз в сутки)3

Софосбувир:

AUC: ↑ 37 %; Cmax: ↔

Метаболит софосбувира GS-331007:

AUC: ↑ 48 %; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58 %

Велпатасвир:

AUC: ↑ 50 %; Cmax: ↑ 30 %;

Cmin: ↑ 60 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↓ 20 %

Коррекция дозы софосбувира, велпатасвира или воксилапревира не требуется.

Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг +100 мг один раз в сутки)7/ эмтрицитабин

(200 мг один раз в сутки)/ тенофовир алафенамид

(10 мг один раз в сутки)3

Софосбувир:

AUC: ↔ Cmax: ↑ 27 %

Метаболит софосбувира GS-331007:

AUC: ↑ 43 % Cmax: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↔ Cmin: ↑ 46 % Cmax: ↔

Воксилапревир:

AUC: ↑ 171 %; Cmin: ↑ 350 %;

Cmax: ↑ 92 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↓ 21 %

Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг+100 мг один раз в сутки)7/ эмтрицитабин

(200 мг один раз в сутки)/ тенофовир алафенамид

(25 мг один раз в сутки)4

Софосбувир:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Метаболит софосбувира GS-331007:

AUC: ↔ Cmin: ↔

Велпатасвир:

AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Воксилапревир:

AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↑ 52 %; Cmax: ↑ 32 %

Коррекция дозы софосбувира, велпатасвира или воксилапревира не требуется.

АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир/кобицитстат (300 мг/150 мг один раз в сутки),

тенофовир алафенамид (10 мг)

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↑ 75 %; Cmax: ↑ 80 %

Атазанавир:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/10 мг один раз в сутки.

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг один раз в сутки),

тенофовир алафенамид (10 мг)

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↑ 91 %; Cmax: ↑ 77 %

Атазанавир:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/10 мг один раз в сутки.

Дарунавир/кобицитстат (800/150 мг один раз в сутки),

тенофовир алафенамид

(25 мг один раз в сутки)5

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 224 %; Cmax: ↑ 216 %;

Cmin: ↑ 221 %

Дарунавир:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/10 мг один раз в сутки.

Дарунавир/ритонавир (800/100 мг один раз в сутки),

тенофовир алафенамид

(10 мг один раз в сутки)

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 105 %; Cmax: ↑ 142 %

Дарунавир:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/10 мг один раз в сутки.

Лопинавир/ритонавир (800/200 мг один раз в сутки),

тенофовир алафенамид

(10 мг один раз в сутки)

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↑ 47 %; Cmax: ↑ 119 %

Лопинавир:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/10 мг один раз в сутки.

Типранавир/ритонавир

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Типранавир/ритонавир приводит к индукции P-гп. Ожидается, что экспозиция тенофовира алафенамида снизится при одновременном применении типранавира/ритонавира со фиксированной комбинацией.

Одновременное применение со фиксированной комбинацией не рекомендуется.

Другие ингибиторы протеазы

Эффект неизвестен.

Нет данных для рекомендаций по дозированию при одновременном применении с другими ингибиторами протеазы.

Другие антиретровирусные препараты против ВИЧ

Долутегравир

(50 мг один раз в сутки), тенофовир алафенамид

(10 мг один раз в сутки)3

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Долутегравир:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/25 мг один раз в сутки.

Рилпивирин

(25 мг один раз в сутки), тенофовир алафенамид

(25 мг один раз в сутки)

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Рилпивирин:

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/25 мг один раз в сутки.

Эфавиренз

(600 мг один раз в сутки), тенофовир алафенамид

(40 мг один раз в сутки)4

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↓ 14 %; Cmax: ↓ 22 %

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/25 мг один раз в сутки.

Марафирок

Невирапин

Ралтегравир

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Ожидается, что влияние тенофовира алафенамида не будет зависеть от марафирока, невирапина или ралтегравира, а также не ожидается влияния на пути метаболизма и выведения, характерные для марафирока, невирапина или ралтегравира.

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/25 мг один раз в сутки.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Окскарбазепин

Фенобарбитал

Фенилтоин

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Одновременное применение окскарбазепина, фенобарбитала или фенилтоина, являющихся индукторами P-гп, может снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Не рекомендуется одновременное применение фиксированной комбинации с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенилтоином.

Карбамазепин

(титрованный от 100 мг до 300 мг дважды в сутки),

эмтрицитабин/тенофовир алафенамид

(200 мг/25 мг один раз в сутки)5,6

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↓ 55 %; Cmax: ↓ 57 %

Одновременное применение карбамазепина, индуктора P-гп, снижает концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Не рекомендуется одновременное применение фиксированной комбинации с карбамазепином.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Сертралин

(50 мг один раз в сутки), тенофовир алафенамид

(10 мг один раз в сутки)3

Тенофовир алафенамид:

AUC: ↔ Cmax: ↔

Сертралин:

AUC: ↑ 9 %; Cmax: ↑ 14 %

Коррекция дозы сертралина не требуется.

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Зверобой (Hypericum perforatum )

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Одновременное применение зверобоя, индуктора P-гп, может снизить концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Не рекомендуется одновременное применение фиксированной комбинации с зверобоем.

ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Циклоспорин

Взаимодействие не изучалось ни с одним из компонентов фиксированной комбинации.

Ожидается, что одновременное применение циклоспорина, мощного ингибитора P-гп, приведет к повышению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.

Лечение ВИЧ-1: рекомендуемая доза фиксированной комбинации составляет 200/10 мг один раз в сутки.

ОРГАННЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат

(0,180/0,215/0,250 мг один раз в сутки),

Этинилэстрадиол

(0,025 мг один раз в сутки), эмтрицитабин/тенофовир алафенамид

(200/25 мг один раз в сутки)5

Норэльгестромин:

AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Норгестрел:

AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Этинилэстрадиол:

AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Коррекция дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

СЕДАТИВНЫЕ / ГИПНОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Мидазолам перорально

(2,5 мг разовая доза), тенофовир алафенамид

(25 мг один раз в сутки)

Мидазолам:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Коррекция дозы мидазолама не требуется.

Мидазолам внутривенно (1 мг разовая доза),

тенофовир алафенамид

(25 мг один раз в сутки)

Мидазолам:

AUC: ↔

Cmax: ↔

1 Когда приводятся дозы, это дозы, которые использовались в клинических исследованиях взаимодействия между лекарственными средствами.

2 Когда доступны данные исследований взаимодействия лекарственных средств.

3 Исследование проводилось с таблетками элвитегравир/кобицистат/емтрицитабин/теноfoвир алafenамид с комбинированной фиксированной дозой.

4 Исследование проводилось с таблетками емтрицитабин/рилпивирин/тенофовир алafenамид с комбинированной фиксированной дозой.

5 Исследование проводилось с таблетками емтрицитабин/тенофовир алafenамид с комбинированной фиксированной дозой.

6 В этом исследовании емтрицитабин/тенофовир алafenамид принимали с едой.

7 Исследование, проведенное с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения ожидаемой экспозиции воксилапревира у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Особенности применения.

Передача ВИЧ

Хотя доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи половым путем, остаточный риск исключить нельзя. Меры предосторожности, направленные на предотвращение передачи ВИЧ, следует применять в соответствии с национальными рекомендациями.

Общая стратегия профилактики инфекции ВИЧ-1

Препарат Тафнекст - ЕМ не всегда эффективен в предотвращении заражения ВИЧ-1. Время до начала защиты после начала применения препарата Тафнекст - ЕМ неизвестно.

Препарат Тафнекст - ЕМ для ПКП следует применять для снижения риска инфицирования ВИЧ-1 как часть комплексной стратегии профилактики для снижения риска инфицирования половым путем. Отдельных лиц следует консультировать через регулярные промежутки времени по поводу использования других мер профилактики (например, последовательное и правильное использование презервативов, знание статуса ВИЧ-1 партнера, регулярное тестирование на инфекции, передающиеся половым путем, которые могут способствовать передаче ВИЧ-1).

Эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовир алафенамид для ПКП у взрослых и подростков, имеющих вагинальный половой акт (или их партнеров), еще не установлена. Имеются ограниченные данные об эффективности таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовир алафенамид для ПКП у трансгендерных женщин (см. раздел «Фармакодинамика»).

Риск резистентности при не выявленной инфекции ВИЧ-1

Препарат Тафнекст - ЕМ следует применять только для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц, у которых подтвержден отрицательный статус ВИЧ (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо периодически (например, не реже чем каждые 3 месяца) проверять отрицательный статус ВИЧ у лиц с помощью комбинированного теста на антиген/антитело во время приема препарата Тафнекст - ЕМ для ПКП.

Препарат Тафнекст - ЕМ сам по себе не является полной схемой лечения ВИЧ-1; мутации резистентности к ВИЧ-1 возникали у лиц с не выявленной инфекцией ВИЧ, которые принимали только таблетки с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовир алафенамид.

Если присутствуют клинические симптомы, соответствующие острой инфекции ВИЧ-1, и есть подозрение на недавнее (менее 1 месяца) заражение ВИЧ-1, следует соблюдать местные клинические рекомендации и использовать утвержденный или разрешенный тест, чтобы помочь в диагностике острой или первичной инфекции ВИЧ-1.

Важность соблюдения режима

Эффективность препарата Тафнекст - ЕМ в снижении риска инфицирования ВИЧ-1 тесно связана с приверженностью, подтвержденной измеримыми уровнями препарата в крови (см. раздел «Фармакодинамика»). Неинфицированных ВИЧ-1 лиц следует консультировать через частые промежутки времени по поводу строгого соблюдения рекомендованного ежедневного режима дозирования препарата Тафнекст - ЕМ.

Лица, коинфицированные вирусом гепатита B (HBV) или C (HCV)

Лица с хроническим гепатитом В или гепатитом С, получающие антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск серьезных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовир алафенамид у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и гепатитом С, не установлены.

Прекращение приема препарата Тафнекст - ЕМ у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, может быть связано с тяжелым острым обострением гепатита. За лицами, инфицированными гепатитом В, которые прекращают прием препарата Тафнекст - ЕМ, следует тщательно наблюдать как клинически, так и лабораторно в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости может быть оправдано начало терапии против гепатита В, особенно у лиц с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовир алафенамид для ПКП у пациентов с инфекцией HBV или HCV не установлены.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность таблеток с фиксированной комбинацией эмтрицитабин/тенофовир алафенамид у пациентов со значительными нарушениями функции печени не установлены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

У лиц с имеющейся дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, наблюдается повышенная частота аномалий функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), поэтому их следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если у таких лиц наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и уровня липидов крови и глюкозы. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, то в некоторых случаях есть доказательства эффекта лечения, тогда как для увеличения массы тела нет убедительных доказательств, связывающих это с каким-либо конкретным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные рекомендации по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической ситуацией.

Митохондриальная дисфункция после воздействия in utero

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов могут влиять на функцию митохондрий в разной степени, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Они преимущественно касались лечения по схемам, содержащим зидовудин. Основными побочными реакциями, о которых сообщалось, являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были временными. Редко сообщалось о поздних неврологических расстройствах (артериальная гипертензия, судороги, аномальное поведение). На данный момент неизвестно, являются ли такие неврологические расстройства временными или постоянными. Эти результаты следует учитывать для любого ребенка, который подвергался внутриутробному воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов и у которого имеются серьезные клинические признаки неизвестной этиологии, в частности неврологические. Эти выводы не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения КАРТ воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и могут быть причиной возникновения серьезного клинического состояния или обострения симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые симптомы воспаления необходимо при необходимости оценить и назначить соответствующее лечение.

Также сообщали об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) при иммунной реактивации, однако период времени до возникновения нарушения был разным, и такие реакции могут возникать через много месяцев после начала лечения.

Пациенты с ВИЧ-1 с мутациями

Следует избегать применения препарата Тафнекст - ЕМ пациентам с ВИЧ-1, содержащими мутацию K65R, которые уже получали антиретровирусную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

Тройная нуклеозидная терапия

Были сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и возникновении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-инфицированных пациентов, когда тенофовир дизопроксил комбинировали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в режиме приема один раз в день. Таким образом, такие же проблемы могут возникнуть, если препарат Тафнекст - ЕМ вводить с третьим аналогом нуклеозида.

Оппортунистические инфекции

У ВИЧ-инфицированного пациента, получающего препарат Тафнекст - ЕМ или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения инфекции ВИЧ, поэтому он должен оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Остеонекроз

Хотя считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и/или при длительной КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущения скованности или при затруднении движений в суставах.

Нефротоксичность

Нельзя исключить потенциальный риск нефротоксичности в результате хронического воздействия низкого уровня тенофовира через дозирование тенофовира алафенамида.

Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале терапии препаратом Тафнекст - ЕМ, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов в соответствии с клинической ситуацией. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Тафнекст - ЕМ.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе

В целом следует избегать применения препарата Тафнекст - ЕМ, но его можно применять взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (предполагаемый ClCr < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром + кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой (E/C/F/TAF) у ВИЧ-1-инфицированных взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (рассчитанный ClCr < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе эффективность сохранялась в течение 48 недель, но экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Хотя новых проблем с безопасностью выявлено не было, последствия увеличения экспозиции эмтрицитабина остаются неопределенными (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»).

Одновременное применение других лекарственных средств

Не рекомендуется одновременное применение препарата Тафнекст - ЕМ с определенными противосудорожными препаратами (например, с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенилтоином), антимикобактериальными средствами (например, с рифампицином, рифабутином, рифапентином), зверобоем и ингибиторами протеазы ВИЧ (ИП), кроме атазанавира, лопинавира и дарунавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лекарственное средство Тафнекст - ЕМ не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими тенофовир алафенамид, тенофовир дизопроксил, эмтрицитабин, ламивудин или адефовир дипивоксил.

Вспомогательные вещества

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований комбинированной таблетки с фиксированной дозой эмтрицитабин/тенофовир алафенамид или ее компонентов у беременных женщин. Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщин отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности). Однако большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов воздействия) указывает на отсутствие пороков развития, а также на отсутствие токсичности для плода/неонатального периода, связанной с эмтрицитабином.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние эмтрицитабина на параметры фертильности, беременности, развития плода, родов или постнатального развития. Исследования тенофовира алафенамида на животных не выявили доказательств вредного влияния на параметры фертильности, беременности или развития плода.

Препарат следует применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли тенофовир алафенамид в грудное молоко. Эмтрицитабин проникает в грудное молоко. Исследования на животных показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко.

Недостаточно информации о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому лекарственное средство Тафнекст - ЕМ не следует применять в период кормления грудью.

Чтобы избежать передачи ВИЧ младенцам, ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить своих младенцев грудью.

Фертильность

Нет данных о фертильности при применении комбинированной таблетки с фиксированной дозой эмтрицитабин/тенофовир алафенамид у людей. В исследованиях на животных не выявлено влияния эмтрицитабина и тенофовира алафенамида на параметры спаривания или фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Тафнекст - ЕМ может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о случаях головокружения во время лечения препаратом.

Способ применения и дозы.

Лечение ВИЧ у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг:

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Лекарственное средство Тафнекст-ЕМ следует применять в соответствии с таблицей ниже.

Доза лекарственного средства Тафнекст-ЕМ в зависимости от третьего агента в схеме лечения ВИЧ

Доза

Третий препарат в схеме лечения ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

200/10 мг один раз в сутки

Атазанавир с ритонавиром или кобицистатом

Дарунавир с ритонавиром или кобицистатом¹

Лопинавир с ритонавиром

200/25 мг один раз в сутки

Долутегравир, эфавиренц, маравирок, невирапин, рилпивирин, ралтегравир

1 Таблетки 200/10 мг в комбинации с дарунавиром 800 мг и кобицистатом 150 мг, применявшиеся в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой, исследовались у пациентов, ранее не получавших лечения, см. раздел «Фармакодинамика».

Профилактика ВИЧ перед контактом у мужчин, имеющих секс с мужчинами (МСМ), включая подростков (с массой тела не менее 35 кг):

Одна таблетка 200/25 мг один раз в сутки.

Пропущенные дозы

Если доза препарата пропущена в течение 18 часов после обычного времени приёма, пациент должен принять препарат как можно скорее и продолжить обычный график дозирования. Если доза препарата пропущена более чем на 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто продолжить обычный график дозирования.

Если у человека возникает рвота в течение 1 часа после приёма препарата, следует принять ещё одну таблетку.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата не требуется.

Нарушение функции почек

Взрослым или подросткам (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 35 кг) с расчётным ClCr ≥ 30 мл/мин коррекция дозы лекарственного средства Тафнекст - ЕМ не требуется. Лечение препаратом Тафнекст - ЕМ следует прекратить у лиц с расчётным уровнем клиренса креатинина, снижающимся ниже 30 мл/мин во время лечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Взрослым с терминальной стадией почечной недостаточности (расчётный ClCr < 15 мл/мин), находящимся на хроническом гемодиализе, коррекция дозы лекарственного средства Тафнекст - ЕМ не требуется, однако следует избегать применения препарата Тафнекст - ЕМ, но его можно применять таким пациентам, если считается, что ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). В дни гемодиализа лекарственное средство Тафнекст - ЕМ следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Следует избегать применения препарата Тафнекст - ЕМ лицам с расчётным ClCr ≥ 15 мл/мин и < 30 мл/мин или < 15 мл/мин, не находящимся на хроническом гемодиализе, поскольку безопасность применения препарата в этих популяциях не установлена.

Отсутствуют данные для рекомендаций по дозировке у детей в возрасте до 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы препарата Тафнекст - ЕМ не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела < 35 кг до настоящего времени не установлены. Данных нет.

Женщины

Эффективность препарата для ППК у взрослых и подростков, имеющих вагинальный половой акт (или их партнёров), ещё не установлена.

Способ применения

Пероральное применение.

Лекарственное средство Тафнекст - ЕМ следует принимать один раз в день независимо от приёма пищи. Не рекомендуется жевать или измельчать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, из-за горького вкуса.

Для лиц, которые не могут проглотить таблетку целиком, её можно разделить пополам и принять обе половины одну за другой, обеспечивая немедленный приём полной дозы.

Дети.

Передозировка.

При передозировке следует наблюдать за пациентом на наличие признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение передозировки препаратом включает общие поддерживающие меры, включающие мониторинг жизненно важных показателей, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Эмтрицитабин может быть выведен с помощью гемодиализа, удаляющего приблизительно 30 % дозы эмтрицитабина в течение 3-часового периода диализа, начиная в течение 1,5 часа после приёма дозы эмтрицитабина. Тенофовир эффективно выводится с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции около 54 %. Неизвестно, можно ли вывести эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Лечение ВИЧ-1-инфекции. Оценка побочных реакций основана на данных безопасности, полученных во всех исследованиях фазы 2 и 3, в которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали лекарственные средства, содержащие эмтрицитабин и тенофовира алафенамид, а также на постмаркетинговом опыте. В клинических исследованиях взрослых пациентов, ранее не получавших лечения, которые получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегревиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки элвитегревир 150 мг/кобицистат 150 мг/эмтрицитабин 200 мг/тенофовира алафенамид (в виде фумарата) 10 мг (E/C/F/TAF) в течение 144 недель, наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были диарея (7 %), тошнота (11 %) и головная боль (6 %).

Профилактика ВИЧ-1. В исследовании продолжительностью 96 недель не было выявлено никаких новых побочных реакций на фиксированную комбинацию эмтрицитабина/тенофовира алафенамида, в ходе которого 5387 ВИЧ-1 негативных цисгендерных мужчин и трансгендерных женщин, имевших секс с мужчинами, получали фиксированную комбинацию эмтрицитабина/тенофовира алафенамида или эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарат (FTC/TDF) один раз в день для профилактики ВИЧ-1. Наиболее распространённой побочной реакцией у участников, получавших фиксированную комбинацию эмтрицитабина/тенофовира алафенамида, была диарея (5 %), затем тошнота (4 %), головная боль и утомление (по 2 % соответственно). Влияние на биомаркеры заболеваний почек и костей было сопоставимо с теми, которые наблюдались при лечении ВИЧ-1 с помощью фиксированной комбинации эмтрицитабина/тенофовира алафенамида. Дополнительных побочных реакций на фиксированную комбинацию эмтрицитабина/тенофовира алафенамида не было выявлено с 96-й по 144-ю неделю у участников, получавших фиксированную комбинацию эмтрицитабина/тенофовира алафенамида открыто (см. раздел «Фармакодинамика»).

Побочные реакции¹ приведены ниже по классам систем органов и частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10) и нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100).

Частота	Побочные реакции
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто:	анемия²
Психические расстройства
Часто:	необычные сновидения
Со стороны нервной системы
Часто:	головная боль, головокружение
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто:	тошнота
Часто:	диарея, рвота, боль в животе, метеоризм
Нечасто:	диспепсия
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто:	высыпания
Нечасто:	ангионевротический отек^3,4, зуд, крапивница⁴
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто:	артралгия
Общие расстройства
Часто:	усталость

1 За исключением ангионевротического отека, анемии и крапивницы (см. примечания 2, 3 и 4), все побочные реакции были выявлены во время клинических исследований лекарственных средств, содержащих F/TAF. Частота была получена из клинических исследований фазы 3 E/C/F/TAF с участием 866 взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, в течение 144 недель лечения.

2 Эту побочную реакцию не наблюдали во время клинических исследований лекарственных средств, содержащих F/TAF, однако она была выявлена во время клинических исследований или постмаркетингового опыта применения эмтрицитабина при его использовании в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами.

3 Эта побочная реакция была выявлена во время постмаркетингового наблюдения за лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

4 Эта побочная реакция была выявлена во время постмаркетингового наблюдения за лекарственными средствами, содержащими тенофовира алафенамид.

Описание отдельных побочных реакций

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала АРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако зарегистрированное время до появления более вариабельно, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительным воздействием АРТ. Частота этого состояния неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Изменения в лабораторных показателях липидов

В исследованиях с участием пациентов, ранее не получавших лечение, в группах терапии, включавших тенофовира алафенамид фумарат и тенофовира дизопроксил фумарат, наблюдалось повышение по сравнению с исходным уровнем показателей липидов натощак, общего холестерина, прямого липопротеина низкой плотности (ЛПНП) и липопротеина высокой плотности (ЛПВП)-холестерина и триглицеридов на 144-й неделе. Среднее увеличение этих показателей по сравнению с исходным уровнем было больше в группе E/C/F/TAF по сравнению с группой элвитегравира 150 мг/кобицистат 150 мг/эмтрицитабин 200 мг/тенофовира дизопроксил (в виде фумарата) 245 мг (E/C/F/TDF) на 144-й неделе (p < 0,001 для разницы между группами лечения по общему холестерину натощак, прямому холестерину ЛПНП и ЛПВП и триглицеридам). Медиана (Q1, Q3) изменения соотношения общего холестерина к холестерину ЛПВП на 144-й неделе составила 0,2 (-0,3, 0,7) в группе E/C/F/TAF и 0,1 (-0,4, 0,6) в группе E/C/F/TDF (p = 0,006 для разницы между группами лечения).

В исследовании пациентов с вирулогическим подавлением, перешедших с эмтрицитабина/тенофовира дизопроксила фумарата на эмтрицитабин/тенофовира алафенамид при сохранении третьего антиретровирусного препарата, наблюдалось повышение по сравнению с исходным уровнем липидных показателей общего холестерина, прямого холестерина ЛПНП и триглицеридов в группе эмтрицитабин/тенофовира алафенамид по сравнению с незначительным изменением в группе эмтрицитабин/тенофовира дипроксил фумарат (p ≤ 0,009 для разницы между группами по изменениям от исходного уровня). Средние значения холестерина ЛПВП и глюкозы натощак или соотношения общего холестерина ЛПВП и холестерина ЛПВП в любой группе лечения на 96-й неделе — изменения незначительны. Ни одно из изменений не считалось клинически значимым.

В исследовании с участием взрослых пациентов с вирулогическим подавлением, перешедших с абакавира/ламивудина на эмтрицитабин/тенофовира алафенамид при сохранении третьего антиретровирусного препарата, наблюдались минимальные изменения липидных показателей.

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, а также уровня липидов крови и глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 48 недель в открытом клиническом исследовании, в котором ВИЧ-1-инфицированные, ранее не леченые дети в возрасте от 12 до < 18 лет получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида при применении с элвитегравиром и кобицистатом у 50 подростковых пациентов был схожим с таковым у взрослых (см. раздел «Фармакодинамика»).

Другие специальные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 144 недель в открытом клиническом исследовании (GS-US-292-0112), в котором приняли участие 248 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение (n = 6) или имевших вирулогическое подавление (n = 242) с легкими или умеренными нарушениями функции почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта [eGFRCG]: 30–69 мл/мин), которые получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. Профиль безопасности у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек был схожим с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида оценивали в течение 48 недель в исследовании, в котором 55 пациентов с ВИЧ-1 и вирулогическим подавлением с терминальной стадией почечной недостаточности (eGFRCG < 15 мл/мин) на хроническом гемодиализе получали эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на хроническом гемодиализе, получавших эмтрицитабин и тенофовира алафенамид в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированных таблеток с фиксированной дозой, новых проблем безопасности выявлено не было.

Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГ

Безопасность эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированных таблеток с фиксированной дозой (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид [E/C/F/TAF]) была оценена у 72 пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших лечение от ВИЧ в исследовании до 48-й недели, в ходе которого пациенты были переведены с другой схемы антиретровирусной терапии (включавшей тенофовира дизопроксил фумарат [TDF] у 69 из 72 пациентов) на E/C/F/TAF. На основании этих ограниченных данных профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира алафенамида в комбинации с элвитегравиром и кобицистатом в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ был схожим с профилем безопасности пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной, плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аннора Фарма Прайвіт Лімітед / Annora Pharma Private Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сі. № 261, Аннарам Віледж, Гуммадидала Мандал, Сангаредди Дистрикт, Телангана Стейт - 502313, Индия / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.

Заявитель.

Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.