Tafnext - EM

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TAFNEXT - EM (TAFNEXT - EM)

Composizione:

Principi attivi: emtricitabina, tenofovir alafenamide;

1 compressa contiene emtricitabina 200 mg, tenofovir alafenamide emifumarato, equivalente a tenofovir alafenamide 25 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; magnesio stearato; Opadry II pink 85F94172 (alcool polivinilico (E 1203), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore rosa, forma ovale, biconvesse, con l'incisione «V» su un lato e «21» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agente antivirale per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R17.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica .

Meccanismo d'azione

Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa ed un analogo nucleosidico della 2-deossicitidina. Emtricitabina viene fosforilata dagli enzimi cellulari, formando il trifosfato di emtricitabina. Il trifosfato di emtricitabina inibisce la replicazione dell'HIV attraverso l'inserimento nel DNA virale mediato dalla trascrittasi inversa dell'HIV, portando all'interruzione della catena del DNA. Emtricitabina agisce su HIV-1, HIV-2 e sul virus dell'epatite B.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa ed una forma inattiva fosfonamidato di tenofovir (analogo del 2-deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide può penetrare nelle cellule e, grazie alla maggiore stabilità nel plasma sanguigno e all'attivazione intracellulare mediante idrolisi tramite la catepsina A, risulta più efficace rispetto al tenofovir disoproxil, in relazione alla concentrazione di tenofovir nei monociti nucleati del sangue periferico (inclusi linfociti ed altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi. Il tenofovir intracellulare viene ulteriormente fosforilato, trasformandosi nel metabolita farmacologicamente attivo – il difosfato di tenofovir. Il difosfato di tenofovir inibisce la replicazione dell'HIV attraverso l'inserimento nel DNA virale mediato dalla trascrittasi inversa dell'HIV, portando all'interruzione della catena del DNA. Tenofovir agisce su HIV-1, HIV-2 e sul virus dell'epatite B.

Attività antivirale in vitro

Emtricitabina e tenofovir alafenamide hanno dimostrato un'attività antivirale sinergica in colture cellulari. Non è stato osservato antagonismo tra emtricitabina o tenofovir alafenamide e altri agenti antiretrovirali in combinazione.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di ceppi di laboratorio e clinici di HIV-1 è stata valutata su linee cellulari linfoidee, sulla linea cellulare MAGI CCR5 e su monociti nucleati del sangue periferico. I valori di EC50 di emtricitabina variavano tra 0,0013 e 0,64 µmol. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro HIV-1 dei gruppi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 0,075 µmol) e ha dimostrato specifica attività contro HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,007 e 1,5 µmol).

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide nei confronti di ceppi di laboratorio e clinici di HIV-1 sottotipo B è stata valutata su linee cellulari linfoidee, monociti nucleati del sangue periferico, monociti/macrofagi primari e linfociti CD4+T. I valori di EC50 di tenofovir alafenamide variavano tra 2,0 e 14,7 nmol. Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro tutti i gruppi monofilogenetici di HIV-1 (M, N e O), inclusi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC50 compresi tra 0,10 e 12,0 nmol) e ha dimostrato attività specifica per ceppo contro HIV-2 (valori di EC50 compresi tra 0,91 e 2,63 nmol).

Resistenza

In vitro

La ridotta sensibilità all'emtricitabina è associata alle mutazioni M184V/I nella trascrittasi inversa di HIV-1.

I ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità a tenofovir alafenamide presentano la mutazione K65R nella trascrittasi inversa di HIV-1. Inoltre, nella trascrittasi inversa di HIV-1 è stata temporaneamente osservata la mutazione K70E.

Resistenza crociata in pazienti infettati da HIV-1 che non hanno ricevuto trattamento precedente o che hanno risposta virologica insufficiente

I virus resistenti all'emtricitabina con sostituzione M184V/I mostrano resistenza crociata alla lamivudina, ma rimangono sensibili alla didanosina, alla stavudina, al tenofovir e alla zidovudina.

Le mutazioni K65R e K70E portano a una ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma mantengono la sensibilità alla zidovudina.

L'HIV-1 resistente a multinucleosidi con mutazione di inserzione doppia T69S o complesso di mutazioni Q151M, inclusa K65R, ha mostrato ridotta sensibilità a tenofovir alafenamide.

In vivo – profilassi pre-esposizione (PrEP)

In uno studio condotto su uomini cisgender e donne transgender non infetti da HIV-1, che hanno rapporti sessuali con uomini e sono a rischio di infezione da HIV-1, e che assumevano una combinazione fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato per la profilassi pre-esposizione da HIV-1, è stato effettuato il genotipaggio su partecipanti nei quali è stato diagnosticato HIV durante lo studio e che avevano RNA di HIV-1 ≥ 400 copie/ml (7 su 8 partecipanti assumevano la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide durante la fase in cieco e 3 partecipanti assumevano la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide durante la fase aperta, inclusi 2 che erano passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a emtricitabina/tenofovir alafenamide alla settimana 96). Non è stata osservata la comparsa di sostituzioni associate alla resistenza all'emtricitabina nei pazienti che assumevano emtricitabina/tenofovir alafenamide con il test standard di resistenza.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Emtricitabina viene rapidamente ed estensivamente assorbita dopo somministrazione orale, con una concentrazione massima (Cmax) nel plasma sanguigno osservata entro 1-2 ore dopo l'assunzione della dose. Dopo somministrazione orale ripetuta di emtricitabina a pazienti HIV-infetti (media ± deviazione standard), la Cmax di emtricitabina nel plasma a stato stazionario era di 1,8 ± 0,7 µg/ml e l'area sotto la curva concentrazione-plasmatica-tempo (AUC) nell'intervallo di dosaggio di 24 ore era di 10,0 ± 3,1 µg•ora/ml. La concentrazione minima media allo stato stazionario (Cmin) nel plasma dopo 24 ore dall'assunzione era uguale o superiore al valore medio di IC90 in vitro per l'attività contro HIV-1.

L'impatto sistemico di emtricitabina non è modificato quando emtricitabina viene somministrata con cibo.

Dopo assunzione di cibo in volontari sani, la concentrazione massima nel plasma è stata osservata circa 1 ora dopo l'assunzione della dose di tenofovir alafenamide, somministrato come F/TAF (25 mg) o E/C/F/TAF (10 mg). Le medie Cmax e AUClast (media ± deviazione standard) in condizioni di alimentazione dopo una dose singola di 25 mg di tenofovir alafenamide in F/TAF erano rispettivamente 0,21 ± 0,13 µg/ml e 0,25 ± 0,11 µg•ora/ml. Le medie Cmax e AUClast dopo una dose singola di 10 mg di tenofovir alafenamide somministrata in E/C/F/TAF erano rispettivamente 0,21 ± 0,10 µg/ml e 0,25 ± 0,08 µg•ora/ml.

Rispetto alle condizioni di digiuno, l'assunzione di tenofovir alafenamide con cibo ad alto contenuto lipidico (~800 kcal, 50% grassi) determina una riduzione della Cmax di tenofovir alafenamide (15-37%) e un aumento dell'AUClast (17-77%).

Distribuzione

Il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato misurato inferiore al 4% e non dipendente dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo 0,02-200 µg/ml. Alla concentrazione massima nel plasma, il coefficiente di rapporto tra la concentrazione media del farmaco nel plasma e la concentrazione media nel sangue era ~1,0, mentre il coefficiente di rapporto tra la concentrazione media del farmaco nello sperma e la concentrazione media nel plasma era ~4,0.

Il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato misurato inferiore allo 0,7% e non dipendente dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo da 0,0125 µg/ml. Il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane ex vivo in campioni prelevati durante studi clinici è stato misurato circa all'80%.

Biotrasformazione

I risultati degli studi in vitro indicano che emtricitabina non è un inibitore degli enzimi CYP umani. Dopo somministrazione orale di [14C]-emtricitabina, l'eliminazione completa della dose avviene attraverso l'urina (~86%) e le feci (~14%). Il 13% della dose viene escreto nell'urina come tre metaboliti ipotetici. La biotrasformazione di emtricitabina prevede l'ossidazione del gruppo tiolo, portando alla formazione dei diastereoisomeri 3-sulfossido (~9% della dose), e la coniugazione con acido glucuronico, portando alla formazione del 2-O-glucuronide (~4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Il metabolismo è la via principale di eliminazione di tenofovir alafenamide dall'organismo umano – >80% della dose orale. Gli studi in vitro hanno dimostrato che tenofovir alafenamide viene metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) tramite catepsina A nei monociti nucleati del sangue periferico (inclusi linfociti ed altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi, nonché tramite carbossilesterasi-1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide viene idrolizzato all'interno delle cellule, portando alla formazione di tenofovir (metabolita principale), che viene fosforilato trasformandosi nel metabolita attivo – difosfato di tenofovir.

In vitro, tenofovir alafenamide non viene metabolizzato tramite CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide viene metabolizzato minimamente tramite CYP3A4. Dopo somministrazione con efavirenz, un induttore modello moderato di CYP3A, l'effetto di tenofovir alafenamide non è significativamente alterato. Dopo somministrazione di tenofovir alafenamide, la radioattività nel plasma dovuta a [14C] ha mostrato un profilo temporale in cui tenofovir alafenamide era il composto predominante nelle prime ore, mentre l'acido urico era predominante nel resto del tempo.

Eliminazione

L'escrezione di emtricitabina avviene principalmente attraverso i reni con eliminazione completa della dose nell'urina (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina viene escreto nell'urina come tre metaboliti. La clearance sistemica media di emtricitabina è di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di emtricitabina è di circa 10 ore.

L'escrezione renale di tenofovir alafenamide in forma invariata è un percorso secondario che determina l'eliminazione di meno dell'1% della dose nell'urina. Tenofovir alafenamide viene eliminato principalmente dopo la sua trasformazione metabolica in tenofovir. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un'emivita media plasmatica rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir viene eliminato dall'organismo attraverso i reni tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Età, sesso ed etnia

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative per emtricitabina o tenofovir alafenamide in relazione all'età, sesso o etnia.

Disfunzione renale

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative di tenofovir alafenamide o tenofovir tra volontari sani e pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina stimata (CrCl) >15 ml/min e <30 ml/min) nello studio di fase 1 con tenofovir alafenamide. In uno studio separato con emtricitabina soltanto, l'indice medio di esposizione sistemica a emtricitabina era più alto nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl stimato <30 ml/min) (33,7 µg**•h/ml) rispetto ai partecipanti con funzionalità renale normale (11,8 µg•**h/ml). La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata stabilita nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl stimato ≥15 ml/min e <30 ml/min).

La concentrazione di emtricitabina e tenofovir in 12 pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CrCl stimato 15 ml/min) in emodialisi cronica, che assumevano emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa (E/C/F/TAF) in uno studio, era significativamente più alta rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative di tenofovir alafenamide nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi cronica che assumevano la compressa a dose fissa (E/C/F/TAF) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non sono disponibili dati sulle proprietà farmacocinetiche di emtricitabina o tenofovir alafenamide nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CrCl stimato <15 ml/min) non sottoposti a emodialisi cronica. La sicurezza di emtricitabina o tenofovir alafenamide in questi pazienti non è stata stabilita.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in pazienti con disfunzione epatica, ma il coinvolgimento degli enzimi epatici nel metabolismo di emtricitabina è irrilevante, quindi l'impatto dell'insufficienza epatica dovrebbe essere limitato.

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata non sono state osservate modifiche farmacocinetiche clinicamente significative dei parametri di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir. Nei pazienti con insufficienza epatica grave, la concentrazione totale di tenofovir alafenamide e tenofovir nel plasma è inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Dopo correzione per il legame proteico, la concentrazione di tenofovir alafenamide non legato (libero) nel plasma in caso di insufficienza epatica grave e normale funzionalità epatica è simile.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C in pazienti con HIV

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata completamente valutata in pazienti coinfetti con virus dell'epatite B e/o C.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione da HIV-1

Indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 35 kg) infettati dal virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1).

Profilassi pre-esposizione (PrEP)

Indicato per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 per via sessuale negli uomini a rischio, inclusi gli adolescenti (con peso corporeo di almeno 35 kg).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Uso per PrEP in soggetti con stato sierologico per HIV-1 sconosciuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Il medicinale Tafnext - EM non deve essere assunto contemporaneamente a medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Emtricitabina

I risultati degli studi farmacocinetici di interazione preclinici e clinici hanno dimostrato che la probabilità di interazioni mediate dal CYP tra emtricitabina e altri medicinali è bassa. L’assunzione concomitante di emtricitabina e medicinali eliminati attraverso la secrezione tubulare attiva può aumentare la concentrazione di emtricitabina e/o del medicinale assunto contemporaneamente. I medicinali che riducono la funzionalità renale possono aumentare la concentrazione di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide

Il tenofovir alafenamide è trasportato da P-gp e dalla proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). I medicinali che influenzano significativamente l’attività di P-gp e BCRP possono alterare l’assorbimento del tenofovir alafenamide. Si prevede che i medicinali che inducono l’attività di P-gp (ad esempio, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) riducano l’assorbimento del tenofovir alafenamide, determinando una diminuzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con conseguente perdita dell’effetto terapeutico di Tafnext - EM e sviluppo di resistenza. Si prevede che l’uso concomitante di Tafnext - EM con altri medicinali che inibiscono l’attività di P-gp e BCRP (ad esempio, cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumenti l’assorbimento e la concentrazione di tenofovir alafenamide. Secondo dati da studi in vitro, l’uso concomitante di tenofovir alafenamide e inibitori della xantina ossidasi (ad esempio, febuxostat) non dovrebbe aumentare l’esposizione sistemica al tenofovir in vivo.

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore delle CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore né un induttore della CYP3A in vivo. Il tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione sistemica del tenofovir alafenamide può essere influenzata dall’attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Altre interazioni

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore degli enzimi UGT1A1 umani in condizioni in vitro. Non è noto se il tenofovir alafenamide inibisca altri enzimi UGT. L’emtricitabina non ha inibito la reazione di glucuronizzazione di un substrato non specifico UGT in vitro.

Le interazioni tra i componenti della combinazione fissa e i medicinali potenzialmente co-somministrati sono riportate in tabella (l’aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l’assenza di variazione con «↔»). Le interazioni descritte si basano su studi condotti con la combinazione fissa o con i suoi componenti come agenti singoli e/o in combinazione, oppure rappresentano interazioni farmacologiche potenziali.

Medicinali per indicazioni terapeutiche1		Influenza sui livelli dei medicinali. Variazione percentuale media AUC, Cmax, Cmin2	Raccomandazioni per l'uso concomitante con la combinazione fissa
AGENTI ANTI-INFETTIVI
Agenti antifungini
Chetocanazolo Itraconazolo		Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. Si prevede che l'uso concomitante di chetocanazolo o itraconazolo, potenti inibitori della P-gp, porti ad un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.	Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/10 mg una volta al giorno.
Fluconazolo Isavuconazolo		Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. L'uso concomitante di fluconazolo o isavuconazolo potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.	Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Agenti antimicobatterici
Rifabutina Rifampicina Rifapentina		Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. L'uso concomitante di rifampicina, rifabutina e rifapentina, induttori della P-gp, potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante della combinazione fissa con rifabutina, rifampicina o rifapentina.
Medicinali per il trattamento dell'epatite C
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3		Ledipasvir: AUC: ↑ 79 %; Cmax: ↑ 65 %; Cmin: ↑ 93 % Sofosbuvir: AUC: ↑ 47 %; Cmax: ↑ 29 % Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48 %; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di ledipasvir o sofosbuvir. Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Ledipasvir (90 mg una volta al giorno)/ sofosbuvir (400 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)4		Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di ledipasvir o sofosbuvir. Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sofosbuvir (400 mg una volta al giorno)/ velpatasvir (100 mg una volta al giorno), emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3		Sofosbuvir: AUC: ↑ 37 %; Cmax: ↔ Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48 %; Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58 % Velpatasvir: AUC: ↑ 50 %; Cmax: ↑ 30 %; Cmin: ↑ 60 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg +100 mg una volta al giorno)7/ emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3		Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 27 % Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 43 % Cmax: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46 % Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 171 %; Cmin: ↑ 350 %; Cmax: ↑ 92 % Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21 %
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg una volta al giorno)7/ emtricitabina (200 mg una volta al giorno)/ tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)4		Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolita del sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 52 %; Cmax: ↑ 32 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir. Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
AGENTI ANTIRETROVIRALI
Inibitori della proteasi dell'HIV
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 75 %; Cmax: ↑ 80 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/10 mg una volta al giorno.
Atazanavir/ritonavir (300/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 91 %; Cmax: ↑ 77 % Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/cobicistat (800/150 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)5	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 224 %; Cmax: ↑ 216 %; Cmin: ↑ 221 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/10 mg una volta al giorno.
Darunavir/ritonavir (800/100 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 105 %; Cmax: ↑ 142 % Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/10 mg una volta al giorno.
Lopinavir/ritonavir (800/200 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide: AUC: ↑ 47 %; Cmax: ↑ 119 % Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/10 mg una volta al giorno.
Tipranavir/ritonavir	Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. Tipranavir/ritonavir induce la P-gp. Si prevede una riduzione dell'esposizione al tenofovir alafenamide con l'uso concomitante di tipranavir/ritonavir e della combinazione fissa.		Non è raccomandato l'uso concomitante con la combinazione fissa.
Altri inibitori della proteasi	Effetto sconosciuto.		Non ci sono dati per raccomandazioni sulla posologia per l'uso concomitante con altri inibitori della proteasi.
Altri agenti antiretrovirali anti-HIV
Dolutegravir (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3		Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/25 mg una volta al giorno.
Rilpivirina (25 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)		Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔	Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/25 mg una volta al giorno.
Efavirenz (600 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (40 mg una volta al giorno)4		Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 14 %; Cmax: ↓ 22 %	Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/25 mg una volta al giorno.
Maraviroc Nevirapina Raltegravir		Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. Non si prevede un effetto del tenofovir alafenamide su maraviroc, nevirapina o raltegravir, né un effetto sui percorsi metabolici ed escrezione tipici di maraviroc, nevirapina o raltegravir.	Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/25 mg una volta al giorno.
AGENTI ANTICONVULSIVANTI
Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoina		Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. L'uso concomitante di oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina, induttori della P-gp, potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante della combinazione fissa con oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoina.
Carbamazepina (titolata da 100 mg a 300 mg due volte al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200 mg/25 mg una volta al giorno)5,6		Tenofovir alafenamide: AUC: ↓ 55 %; Cmax: ↓ 57 % L'uso concomitante di carbamazepina, induttore della P-gp, riduce la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante della combinazione fissa con carbamazepina.
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg una volta al giorno), tenofovir alafenamide (10 mg una volta al giorno)3		Tenofovir alafenamide: AUC: ↔ Cmax: ↔ Sertralina: AUC: ↑ 9 %; Cmax: ↑ 14 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di sertralina. Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
PREPARAZIONI A BASE DI PIANTE
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum )		Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. L'uso concomitante di erba di San Giovanni, induttore della P-gp, potrebbe ridurre la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico e sviluppo di resistenza.	Non è raccomandato l'uso concomitante della combinazione fissa con l'erba di San Giovanni.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina		Interazione non studiata con nessuno dei componenti della combinazione fissa. Si prevede che l'uso concomitante di ciclosporina, potente inibitore della P-gp, porti ad un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide.	Trattamento dell'HIV-1: dose raccomandata della combinazione fissa è 200/10 mg una volta al giorno.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una volta al giorno), Ethinilestradiolo (0,025 mg una volta al giorno), emtricitabina/tenofovir alafenamide (200/25 mg una volta al giorno)5		Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Ethinilestradiolo: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di norgestimato/ethinilestradiolo. Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
SOPORIFERI / IPNOTICI
Midazolam per via orale (2,5 mg dose singola), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)		Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose di midazolam. Trattamento dell'HIV-1: dosaggio in base al farmaco antiretrovirale concomitante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Midazolam per via endovenosa (1 mg dose singola), tenofovir alafenamide (25 mg una volta al giorno)		Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔

1 Le dosi indicate sono quelle utilizzate negli studi clinici sulle interazioni tra farmaci.

2 Quando sono disponibili dati dagli studi sull'interazione tra farmaci.

3 Lo studio è stato condotto con compresse a dose fissa combinata di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide.

4 Lo studio è stato condotto con compresse a dose fissa combinata di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.

5 Lo studio è stato condotto con compresse a dose fissa combinata di emtricitabina/tenofovir alafenamide.

6 In questo studio, emtricitabina/tenofovir alafenamide è stata assunta con cibo.

7 Studio condotto con una dose aggiuntiva di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione attesa a voxilaprevir nei pazienti infettati dal virus dell'epatite C.

Caratteristiche particolari di impiego.

Trasmissione dell'HIV

Sebbene sia stato dimostrato che una soppressione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale riduce in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure preventive per evitare la trasmissione dell'HIV in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1

Il medicinale Tafnext - EM non è sempre efficace nel prevenire l'infezione da HIV-1. Il tempo necessario per raggiungere la protezione dopo l'inizio dell'assunzione di Tafnext - EM non è noto.

Tafnext - EM per la profilassi pre-esposizione (PrEP) deve essere utilizzato come parte di una strategia di prevenzione integrata per ridurre il rischio di infezione sessuale. I soggetti devono essere consigliati regolarmente riguardo all'uso di altre misure preventive (ad esempio, uso corretto e costante del preservativo, conoscenza dello stato sierologico da HIV-1 del partner, test regolari per infezioni sessualmente trasmissibili che possono favorire la trasmissione dell'HIV-1).

L'efficacia delle compresse a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide per la PrEP in adulti e adolescenti che praticano rapporti sessuali vaginali (o nei loro partner) non è stata ancora stabilita. I dati sull'efficacia delle compresse a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide per la PrEP nelle donne transgender sono limitati (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non diagnosticata

Tafnext - EM deve essere utilizzato esclusivamente per ridurre il rischio di infezione da HIV-1 in soggetti con confermata sieronegatività per HIV (vedere sezione «Controindicazioni»). Durante il trattamento con Tafnext - EM per PrEP, la sieronegatività per HIV deve essere verificata periodicamente (ad esempio, almeno ogni 3 mesi) mediante test combinati per antigeni/anticorpi.

Tafnext - EM da solo non costituisce un regime terapeutico completo per l'HIV-1; sono state osservate mutazioni di resistenza all'HIV-1 in soggetti con infezione da HIV non diagnosticata che assumevano solo compresse a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide.

Se sono presenti sintomi clinici compatibili con un’infezione acuta da HIV-1 e si sospetta un’infezione recente (meno di 1 mese), seguire le raccomandazioni cliniche locali e utilizzare un test approvato o autorizzato per aiutare nella diagnosi di infezione acuta o primaria da HIV-1.

Importanza dell'aderenza

L'efficacia di Tafnext - EM nel ridurre il rischio di infezione da HIV-1 è strettamente correlata all'aderenza, confermata da livelli misurabili del farmaco nel sangue (vedere sezione «Farmacodinamica»). I soggetti non infetti da HIV-1 devono essere consigliati regolarmente riguardo alla necessità di rigorosa aderenza al regime posologico giornaliero raccomandato di Tafnext - EM.

Soggetti coinfetti con virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV)

I soggetti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale hanno un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

La sicurezza e l'efficacia delle compresse a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti coinfetti da HIV-1 e epatite C non sono state stabilite.

L'interruzione del trattamento con Tafnext - EM in pazienti infetti con virus dell'epatite B può essere associata a un grave esacerbazione acuta dell'epatite. I soggetti infetti con HBV che interrompono il trattamento con Tafnext - EM devono essere attentamente monitorati clinicamente e di laboratorio per almeno alcuni mesi dopo l'interruzione della terapia. Se appropriato, può essere giustificato l'inizio di una terapia specifica per l'epatite B, specialmente in soggetti con malattia epatica progressiva o cirrosi, poiché l'esacerbazione dell'epatite dopo il trattamento può portare a decompensazione epatica.

La sicurezza e l'efficacia delle compresse a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide per la PrEP nei pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

Malattie epatiche

La sicurezza e l'efficacia delle compresse a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide nei pazienti con compromissione epatica significativa non sono state stabilite (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Nei soggetti con disfunzione epatica preesistente, compreso l'epatite cronica attiva, si osserva un'incidenza aumentata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata (TAR), pertanto devono essere monitorati secondo la prassi standard. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica in questi soggetti, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi sono evidenze di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo non ci sono prove solide che lo colleghino a un trattamento specifico. Per il monitoraggio dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle raccomandazioni stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi lipidici devono essere trattati in base alle condizioni cliniche.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influenzare la funzione mitocondriale in misura variabile, in particolare con l'uso di stavudina, didanosina e zidovudina. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati sieronegativi per HIV esposti in utero e/o post-natale agli analoghi nucleosidici. Tali casi riguardavano prevalentemente terapie contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse riportate comprendevano alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipazemia). Questi eventi erano spesso transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici tardivi (ipertensione arteriosa, convulsioni, comportamento anomalo). Attualmente non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tali risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenti sintomi clinici gravi di eziologia sconosciuta, in particolare neurologici. Queste conclusioni non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da reazione immunitaria

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della TAR, possono verificarsi reazioni infiammatorie a patogeni opportunistici asintomatici o residui, più frequentemente e potenzialmente causa di gravi condizioni cliniche o esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si osservano principalmente nelle prime settimane o mesi di TAR. Un esempio importante è la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la pneumonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato, se necessario, e trattato in modo appropriato.

Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) in seguito a reazione immunitaria, ma il periodo di insorgenza è variabile e tali reazioni possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Pazienti con HIV-1 con mutazioni

Si deve evitare l'uso di Tafnext - EM nei pazienti con HIV-1 che presentano la mutazione K65R e che hanno già ricevuto terapia antiretrovirale (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Terapia tripla nucleosidica

Sono stati riportati casi di elevata frequenza di fallimento virologico e insorgenza di resistenza precoce in pazienti con HIV-1 quando tenofovir disoproxil è stato associato a lamivudina e abacavir, o a lamivudina e didanosina in regime una volta al giorno. Pertanto, problemi simili potrebbero verificarsi se Tafnext - EM viene somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Infezioni opportunistiche

Nei pazienti con HIV in trattamento con Tafnext - EM o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV; pertanto, devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Osteonecrosi

Sebbene la sua eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione, elevato indice di massa corporea), casi di osteonecrosi sono stati osservati prevalentemente in pazienti con infezione da HIV avanzata e/o in seguito a TAR prolungata. Ai pazienti deve essere consigliato di consultare il medico in caso di affaticamento, dolore articolare, sensazione di rigidità o difficoltà nel movimento articolare.

Nefrotossicità

Non può essere escluso il potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'esposizione cronica a basse concentrazioni di tenofovir derivante dalla somministrazione di tenofovir alafenamide.

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima o all'inizio della terapia con Tafnext - EM e di monitorarla durante il trattamento in base alla situazione clinica. Nei pazienti in cui si sviluppa un calo clinicamente significativo della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale, si deve considerare la sospensione di Tafnext - EM.

Pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi cronica

Generalmente si deve evitare l'uso di Tafnext - EM, ma può essere utilizzato negli adulti con insufficienza renale terminale (CrCl stimato < 15 ml/min) in emodialisi cronica, se il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In uno studio con emtricitabina + tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir + cobicistat in forma di compressa combinata a dose fissa (E/C/F/TAF) in adulti con HIV-1 con insufficienza renale terminale (CrCl stimato < 15 ml/min) in emodialisi cronica, l'efficacia è stata mantenuta per 48 settimane, ma l'esposizione all'emtricitabina è risultata significativamente più alta rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Sebbene non siano emerse nuove problematiche di sicurezza, le conseguenze di un'aumentata esposizione all'emtricitabina rimangono incerte (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante di altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di Tafnext - EM con determinati farmaci anticonvulsivanti (ad esempio, carbamazepina, osscarbazepina, fenobarbital e fenitoina), agenti antimicobatterici (ad esempio, rifampicina, rifabutina, rifapentina), erba di San Giovanni e inibitori della proteasi dell'HIV (IP), tranne atazanavir, lopinavir e darunavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tafnext - EM non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sulla compressa combinata a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide o sui suoi componenti in donne in gravidanza. I dati sull'uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 esiti di gravidanza). Tuttavia, un'ampia quantità di dati su donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) indica l'assenza di malformazioni congenite e di tossicità fetale/neonatale associata all'emtricitabina.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti dell'emtricitabina sui parametri di fertilità, gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale. Gli studi sugli animali con tenofovir alafenamide non hanno evidenziato prove di effetti dannosi sulla fertilità, gravidanza o sviluppo fetale.

Il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se tenofovir alafenamide sia escreto nel latte materno. L'emtricitabina penetra nel latte materno. Studi sugli animali hanno mostrato che tenofovir è escreto nel latte materno.

Non vi sono informazioni sufficienti sull'impatto di emtricitabina e tenofovir sui neonati/lattanti. Pertanto, Tafnext - EM non deve essere usato durante l'allattamento.

Per evitare la trasmissione dell'HIV ai neonati, alle donne infette da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza.

Fertilità

Non vi sono dati sulla fertilità con l'uso della compressa combinata a dose fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide nell'uomo. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto di emtricitabina o tenofovir alafenamide sui parametri di accoppiamento o fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tafnext - EM può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento.

Modalità e dosaggio.

Trattamento dell'HIV negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo non inferiore a 35 kg:

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Il medicinale Tafnext - EM deve essere assunto come indicato nella tabella seguente.

Dose del medicinale Tafnext - EM in base al terzo agente nel regime terapeutico per l'HIV

Dosaggio	Terzo farmaco nel regime di trattamento dell'HIV (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
200/10 mg una volta al giorno	Atazanavir con ritonavir o cobicistat Darunavir con ritonavir o cobicistat1 Lopinavir con ritonavir
200/25 mg una volta al giorno	Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapina, rilpivirina, raltegravir

1 Compresse 200/10 mg in combinazione con darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg, somministrate come compressa combinata a dose fissa, sono state studiate in pazienti precedentemente non trattati, vedere sezione «Farmacodinamica».

Profilassi pre-esposizione all'HIV in uomini che fanno sesso con uomini (HSH), inclusi adolescenti (con peso corporeo non inferiore a 35 kg):

Una compressa da 200/25 mg una volta al giorno.

Dosi mancate

Se una dose del medicinale è stata omessa entro 18 ore dall'assunzione abituale, il paziente deve assumere il medicinale il prima possibile e continuare con il normale schema posologico. Se una dose del medicinale è stata omessa per più di 18 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve semplicemente continuare con il normale schema posologico.

Se il vomito si verifica entro 1 ora dall'assunzione del medicinale, deve essere assunta un’ulteriore compressa.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale.

Alterazioni della funzionalità renale

Negli adulti o negli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo non inferiore a 35 kg) con clearance della creatinina stimata (CrCl) ≥ 30 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Tafnext - EM. Il trattamento con Tafnext - EM deve essere interrotto nei soggetti in cui il valore stimato di clearance della creatinina scende al di sotto di 30 ml/min durante il trattamento (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Negli adulti con insufficienza renale allo stadio terminale (CrCl stimato < 15 ml/min) sottoposti a emodialisi cronica, non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Tafnext - EM; tuttavia, l'uso di Tafnext - EM deve essere evitato, ma può essere utilizzato in questi pazienti se si ritiene che il beneficio atteso superi il rischio potenziale (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nei giorni di emodialisi, il medicinale Tafnext - EM deve essere assunto dopo il completamento della seduta di emodialisi.

L'uso del medicinale Tafnext - EM deve essere evitato nei soggetti con CrCl stimato ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min o < 15 ml/min che non sono sottoposti a emodialisi cronica, poiché la sicurezza dell'uso del medicinale in queste popolazioni non è stata stabilita.

Non vi sono dati disponibili per raccomandazioni posologiche nei bambini di età inferiore a 18 anni con insufficienza renale allo stadio terminale.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose del medicinale Tafnext - EM.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo < 35 kg non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Donne

L'efficacia del medicinale per la PrEP non è ancora stata stabilita negli adulti e negli adolescenti che hanno rapporti sessuali vaginali (o nei loro partner).

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Il medicinale Tafnext - EM deve essere assunto una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Non si raccomanda di masticare o frantumare le compresse rivestite con film a causa del sapore amaro.

Per i soggetti che non possono deglutire la compressa intera, è possibile dividerla a metà e assumere entrambe le metà una dopo l’altra, assicurandosi che l’intera dose sia assunta immediatamente.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo < 35 kg non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato per segni di tossicità (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, che includono il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

L’emtricitabina può essere rimossa mediante emodialisi, che elimina circa il 30% della dose di emtricitabina entro un periodo di dialisi di 3 ore, iniziato entro 1,5 ore dall’assunzione della dose di emtricitabina. Il tenofovir viene efficacemente eliminato mediante emodialisi con un coefficiente di estrazione di circa il 54%. Non è noto se l’emtricitabina o il tenofovir possano essere rimossi mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

Trattamento dell'infezione da HIV-1. La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza ottenuti da tutti gli studi di fase 2 e 3 in cui pazienti con infezione da HIV hanno ricevuto medicinali contenenti emtricitabina e tenofovir alafenamide, nonché sull'esperienza post-marketing. Negli studi clinici su adulti precedentemente non trattati, che assumevano emtricitabina e tenofovir alafenamide in associazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide (come fumarato) 10 mg (E/C/F/TAF) per 144 settimane, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati furono diarrea (7%), nausea (11%) e cefalea (6%).

PrEP. In uno studio della durata di 96 settimane, non sono state osservate nuove reazioni avverse alla combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide, in cui 5387 uomini cisgender e donne transgender sieronegative al virus HIV-1, che avevano rapporti sessuali con uomini, assumevano una volta al giorno la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide oppure emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF) per la profilassi pre-esposizione (PrEP) all'HIV-1. L'effetto indesiderato più comune nei partecipanti che assumevano la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide fu la diarrea (5%), seguita da nausea (4%), cefalea e affaticamento (2% ciascuno). L'impatto sui biomarcatori delle malattie renali e ossee è stato simile a quello osservato nel trattamento dell'infezione da HIV-1 con la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide. Nessuna nuova reazione avversa alla combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide è stata osservata dal 96° al 144° settimana nei partecipanti che assumevano in aperto la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir alafenamide (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Gli effetti indesiderati¹ sono elencati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10) e non comune (≥ 1/1000 a < 1/100).

Frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:	anemia2
Disturbi psichiatrici
Comune:	sogni anomali
Patologie del sistema nervoso
Comune:	cefalea, capogiro
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	nausea
Comune:	diarrea, vomito, dolore addominale, meteorismo
Non comune:	dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	eruzione cutanea
Non comune:	angioedema3,4, prurito, orticaria4
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:	artralgia
Condizioni generali
Comune:	affaticamento

1 A eccezione di angioedema, anemia e orticaria (vedi note 2, 3 e 4), tutte le reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici con farmaci contenenti F/TAF. La frequenza è stata ottenuta dagli studi clinici di fase 3 con E/C/F/TAF, che hanno coinvolto 866 pazienti adulti precedentemente non trattati, durante 144 settimane di terapia.

2 Questa reazione avversa non è stata osservata negli studi clinici con farmaci contenenti F/TAF, ma è stata rilevata negli studi clinici o nell'esperienza post-marketing con emtricitabina quando somministrata in associazione con altri farmaci antiretrovirali.

3 Questa reazione avversa è stata rilevata durante il monitoraggio post-marketing dei farmaci contenenti emtricitabina.

4 Questa reazione avversa è stata rilevata durante il monitoraggio post-marketing dei farmaci contenenti tenofovir alafenamide.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della TAR (terapia antiretrovirale combinata), possono insorgere reazioni infiammatorie a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come morbo di Graves e epatite autoimmune); tuttavia, l'intervallo di tempo registrato per la loro comparsa è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio della terapia (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Necrosi ossea

Sono stati riportati casi di necrosi ossea, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, infezione da HIV in stadio avanzato o esposizione prolungata alla TAR. La frequenza è sconosciuta (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Modifiche nei parametri lipidici di laboratorio

Negli studi condotti su pazienti precedentemente non trattati, nei gruppi di trattamento contenenti tenofovir alafenamide fumarato e tenofovir disoproxil fumarato, si è osservato un aumento rispetto ai valori basali dei parametri lipidici a digiuno, di colesterolo totale, colesterolo diretto delle lipoproteine a bassa densità (LDL), colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi alla 144ª settimana. L'aumento medio di questi parametri rispetto ai valori iniziali è risultato maggiore nel gruppo E/C/F/TAF rispetto al gruppo elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) alla 144ª settimana (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento riguardo al colesterolo totale a digiuno, colesterolo diretto LDL e HDL e trigliceridi). La mediana (Q1, Q3) della variazione del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL alla 144ª settimana è stata 0,2 (-0,3; 0,7) nel gruppo E/C/F/TAF e 0,1 (-0,4; 0,6) nel gruppo E/C/F/TDF (p = 0,006 per la differenza tra i gruppi di trattamento).

In uno studio su pazienti con soppressione virologica che sono passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a emtricitabina/tenofovir alafenamide, mantenendo un terzo farmaco antiretrovirale, si è osservato un aumento rispetto ai valori basali dei parametri lipidici di colesterolo totale, colesterolo diretto LDL e trigliceridi nel gruppo emtricitabina/tenofovir alafenamide, rispetto a una variazione trascurabile nel gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (p ≤ 0,009 per la differenza tra i gruppi riguardo alle variazioni dai valori basali). I valori medi di colesterolo HDL e glucosio a digiuno o del rapporto tra colesterolo totale HDL e colesterolo HDL in qualsiasi gruppo di trattamento alla 96ª settimana non hanno mostrato variazioni significative. Nessuna di queste modifiche è stata considerata clinicamente rilevante.

In uno studio su pazienti adulti con soppressione virologica che sono passati da abacavir/lamivudina a emtricitabina/tenofovir alafenamide, mantenendo un terzo farmaco antiretrovirale, sono state osservate variazioni minime dei parametri lipidici.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, è possibile un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio clinico aperto in cui pazienti pediatrici da 12 a < 18 anni, infettati da HIV-1 e precedentemente non trattati, hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in associazione con elvitegravir e cobicistat in 50 adolescenti è risultato simile a quello osservato negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti con compromissione renale

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 144 settimane in uno studio clinico aperto (GS-US-292-0112) che ha coinvolto 248 pazienti infettati da HIV-1, precedentemente non trattati (n = 6) o con soppressione virologica (n = 242), con compromissione renale lieve o moderata (velocità stimata di filtrazione glomerulare secondo Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min), che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa. Il profilo di sicurezza nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata è risultato simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata valutata per 48 settimane in uno studio in cui 55 pazienti con HIV-1 e soppressione virologica, con insufficienza renale allo stadio terminale (eGFRCG < 15 ml/min) in emodialisi cronica, hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi cronica che hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compresse combinate a dose fissa, non sono emerse nuove problematiche di sicurezza.

Pazienti con co-infezione HIV/HBV

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compresse combinate a dose fissa (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide [E/C/F/TAF]) è stata valutata in 72 pazienti co-infetti da HIV/HBV, in trattamento per l'HIV, in uno studio della durata massima di 48 settimane, durante il quale i pazienti sono stati passati da un altro regime di terapia antiretrovirale (che includeva tenofovir disoproxil fumarato [TDF] in 69 dei 72 pazienti) a E/C/F/TAF. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa combinata a dose fissa in pazienti con co-infezione HIV/HBV è risultato simile a quello dei pazienti con infezione da HIV-1 da sola (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale, ben chiuso, a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Annora Pharma Private Limited / Annora Pharma Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.

Richiedente.

Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.