Сингуляр

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИНГУЛЯР® (SINGULAIR®)

Состав:

действующее вещество: монтелукаст;

1 жевательная таблетка содержит монтелукаста натрия 5,2 мг (в пересчете на монтелукаст 5 мг);

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, оксид железа красный (Е 172), натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый, аспартам (Е 951), магния стеарат.

Лекарственная форма. Жевательные таблетки.

Основные физико-химические свойства: жевательные таблетки по 5 мг: розовые круглые двояковыпуклые таблетки с тиснением «SINGULAIR» с одной стороны и «MSD 275» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

Код АТХ R03DC03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цистеиниллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) — это мощные эйкозаноиды воспаления, выделяемые различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные провоспалительные медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции, как бронхоспазм, секреция слизи, повышенная проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой селективностью и аффинностью связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст в дозе 5 мг подавляет бронхоспазм, вызванный ингаляцией LTD4. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального приёма, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляло как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. По сравнению с плацебо, монтелукаст уменьшал количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В одном из исследований приём монтелукаста значительно снижал количество эозинофилов в дыхательных путях (по анализу мокроты). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшал количество эозинофилов в периферической крови и улучшал клинический контроль астмы.

В ходе исследований у взрослых монтелукаст в дозе 10 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение утреннего показателя ОФВ1 (изменение от исходного уровня составило 10,4 % и 2,7 % соответственно), утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) (изменение от исходного уровня — 24,5 л/мин и 3,3 л/мин соответственно) и достоверное снижение общего применения β-агонистов (изменение от исходного уровня — –26,1 % и –4,6 % соответственно). Улучшение сообщаемых пациентами показателей дневных и ночных симптомов астмы было достоверно лучше, чем при применении плацебо.

Исследования у взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных кортикостероидов (изменение (%) от исходного показателя для ингаляционного беклометазона с монтелукастом по сравнению с беклометазоном соответственно по ОФВ1: 5,43 % и 1,04 %; применение β-агонистов: –8,70 % и 2,64 %). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсер) монтелукаст показал более быструю начальную реакцию, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон вызывал более выраженный средний терапевтический эффект (изменение от исходного показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно по ОФВ1: 7,49 % и 13,3 %; применение β-агониста: –28,28 % и –43,89 %). Однако у большего числа пациентов, получавших монтелукаст, была достигнута сопоставимая клиническая эффективность (т.е. у 50 % пациентов, получавших беклометазон, ОФВ1 улучшился примерно на 11 % и более по сравнению с исходным уровнем, тогда как у 42 % пациентов, получавших монтелукаст, была достигнута аналогичная эффективность).

В ходе 8-недельного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от исходного показателя ОФВ1: 8,71 % против 4,16 %, изменение утренней ПСВ: 27,9 л/мин против 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по требованию (изменение от исходного показателя — –11,7 % против +8,2 %).

В ходе 12-месячного исследования сравнения эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей лёгкой астмой монтелукаст продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с флутиказоном в увеличении (в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих препаратов неотложной помощи (первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения процентное количество дней без применения неотложной терапии увеличилось с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. Межгрупповая разница в процентном выражении среднеквадратичного (LS) увеличения количества дней без применения быстродействующих препаратов неотложной помощи была статистически значимой (–2,8; 95 % ДИ –4,7, –0,9), но в пределах заранее установленной клинической не меньшей эффективности.

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль астмы по вторичным показателям, оценивавшимся в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ1 увеличился с 1,83 л до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 л до 2,14 л в группе флутиказона. Межгрупповая разница показателя LS по увеличению ОФВ1 составила –0,02 л (95 % ДИ –0,06, 0,02). Среднее процентное увеличение от исходных значений должного ОФВ1 составило 0,6 % в группе монтелукаста и 2,7 % в группе флутиказона. Разница показателя LS от исходных значений должного ОФВ1 была достоверной: –2,2 % (95 % ДИ –3,6, –0,7).

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 % до 15,4 % в группе монтелукаста и с 38,5 % до 12,8 % в группе флутиказона. Межгрупповая разница показателя LS по проценту дней с применением β-агониста была достоверной: 2,7 (95 % ДИ 0,9, 4,5).

Показатель количества пациентов с приступом астмы (приступ астмы определялся как период ухудшения течения астмы, требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного визита к врачу, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2 % в группе монтелукаста и 25,6 % в группе флутиказона; коэффициент риска (95 % ДИ) достоверен: 1,38 (1,04, 1,84).

Показатель количества пациентов, применявшевших системные (в основном пероральные) кортикостероиды в период исследования, составил 17,8 % в группе монтелукаста и 10,5 % в группе флутиказона. Межгрупповая разница показателя LS была достоверной: 7,3 % (95 % ДИ 2,9; 11,7).

Достоверное снижение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), было продемонстрировано в ходе 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ1 — 22,33 % для монтелукаста против 32,40 % для плацебо; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 44,22 мин против 60,64 мин). Этот эффект наблюдался в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано в ходе краткосрочного исследования у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 — 18,27 % против 26,11 %; время до восстановления в пределах 5 % от исходного ОФВ1 — 17,76 мин против 27,98 мин). Эффект в обоих исследованиях наблюдался в конце интервала при приёме один раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к аспирину, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо приводило к значительному улучшению контроля астмы (изменение от исходного показателя ОФВ1 составило 8,55 % против –1,74 %, изменение от исходного уровня в снижении общего применения β-агониста — –27,78 % против 2,09 %).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приёма. После приёма взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64 %. Приём обычной пищи не влиял на биодоступность и Cmax при пероральном приёме. Безопасность и эффективность были подтверждены в ходе клинических исследований при приёме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг независимо от времени приёма пищи.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приёма натощак. Средняя биодоступность при пероральном приёме составляет 73 % и снижается до 63 % при приёме со стандартной пищей.

Распределение

Более 99 % монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объём распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В исследованиях на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, концентрации меченого радиоизотопом вещества во всех других тканях через 24 часа после приёма дозы также оказались минимальными.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. В исследованиях с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии в плазме крови у взрослых и детей не определялись.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста в сутки. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не ингибируют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста минимально.

Выведение

Клиренс монтелукаста в плазме крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приёма монтелукаста, меченного изотопом, 86 % выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2 % — с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном приёме это указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) нет.

При приёме высоких доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих рекомендованную дозу для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приёме рекомендованной дозы 10 мг один раз в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве дополнительной терапии при бронхиальной астме у пациентов с персистирующей астмой легкой и средней степени тяжести, которая недостаточно контролируется ингаляционными кортикостероидами, а также при недостаточном клиническом контроле астмы с помощью бета-адреномиметиков короткого действия, применяемых по необходимости.

В качестве альтернативного метода лечения вместо низких доз ингаляционных кортикостероидов у пациентов с легкой персистирующей астмой, у которых в последнее время не отмечалось серьезных приступов бронхиальной астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, а также у пациентов, не способных применять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Профилактика астмы, основным компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита. Риски возникновения психоневрологической симптоматики у пациентов с аллергическим ринитом могут превышать пользу от применения Сингуляр®, поэтому Сингуляр® следует применять в качестве резервного препарата у пациентов с неадекватным ответом или непереносимостью альтернативной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Сингуляр® можно назначать одновременно с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия лекарственных средств рекомендованная клиническая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) для монтелукаста снижалась приблизительно на 40 %. Поскольку монтелукаст метаболизируется с участием CYP 3A4, 2C8 и 2C9, следует соблюдать осторожность, особенно у детей, при одновременном назначении монтелукаста с индукторами CYP 3A4, 2C8 и 2C9, например фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включавших монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; препарат, метаболизирующийся с участием CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не оказывает существенного влияния на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с участием этого фермента (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглинида).

При исследованиях in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В ходе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP 2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, однако врач должен учитывать повышенный риск возникновения побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически значимых взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP 2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить, что Сингуляр® для приема внутрь никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они всегда должны иметь при себе соответствующий лекарственный препарат для оказания неотложной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться с врачом, если им требуется большее количество β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять ингаляционные или пероральные кортикостероидные препараты на лекарственное средство Сингуляр®.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно уменьшить при одновременном применении монтелукаста.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противовоспалительные средства, включая монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда в сочетании с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга – Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи, как правило (но не всегда), были связаны с уменьшением дозы или отменой кортикостероидного средства. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга – Стросса, нельзя ни опровергнуть, ни подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочной симптоматики, осложнений со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых появились такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзависимой астмой применять аспирин или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Сингуляр® содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка 5 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,842 мг фенилаланина на дозу.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Исследования на животных не показали вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные из опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста беременными женщинами, оценивающие значимые врождённые пороки у детей, не установили риска, связанного с применением препарата. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Сингуляр® следует применять в период беременности только при явной необходимости.

Грудное вскармливание. Исследования на крысах показали, что монтелукаст проникает в молоко. Неизвестно, выводится ли монтелукаст с грудным молоком у женщин.

Сингуляр® можно применять в период грудного вскармливания только в том случае, если это считается абсолютно необходимым.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Не ожидается, что монтелукаст будет влиять на способность пациента управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует тщательно разжевывать перед проглатыванием.

Пациентам с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом (сезонным и круглогодичным) необходимо принимать 1 жевательную таблетку по 5 мг 1 раз в сутки. Для облегчения симптомов аллергического ринита время приема подбирают индивидуально.

Для лечения астмы доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет составляет 1 жевательную таблетку (5 мг) в сутки, вечером. Сингуляр® следует принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Коррекция дозы для этой возрастной группы не требуется.

Общие рекомендации. Терапевтическое действие лекарственного средства Сингуляр® на показатели контроля астмы наступает в течение 1 дня. Пациентам следует рекомендовать продолжать прием лекарственного средства Сингуляр®, даже если достигнут контроль над астмой, а также в периоды обострения астмы.

Коррекция дозы не требуется для пациентов с нарушением функции почек или с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Данные по применению у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют. Дозировка для мальчиков и девочек одинакова.

В качестве альтернативного метода лечения вместо низкодозовых ингаляционных кортикостероидов при лёгкой персистирующей астме. Монтелукаст не рекомендуется в качестве монотерапии пациентам с умеренной персистирующей астмой. Применение монтелукаста в качестве альтернативы низкодозовым ингаляционным кортикостероидам у детей с лёгкой персистирующей астмой следует рассматривать только у пациентов, у которых в последнее время не было серьёзных приступов астмы, требующих применения пероральных кортикостероидов, и которые не могут применять ингаляционные кортикостероиды (см. раздел «Показания»). Лёгкая персистирующая астма определяется как возникновение симптомов астмы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день, возникновение ночных симптомов чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю, нормальная функция лёгких в межприступные периоды. Если адекватный контроль астмы не достигнут в дальнейшем (обычно в течение 1 месяца), необходимо определить необходимость дополнительной или иной противовоспалительной терапии, основываясь на последовательной системе лечения астмы. Состояние пациентов следует периодически оценивать с точки зрения контроля астмы.

Применение лекарственного средства Сингуляр® в сочетании с другой терапией астмы. Когда лекарственное средство Сингуляр® применяется в качестве дополнительной терапии к ингаляционным кортикостероидам, резко заменять ингаляционные кортикостероиды на лекарственное средство Сингуляр® не следует (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Применяется детям в возрасте от 6 до 14 лет.

Передозировка.

Специфических сведений о лечении передозировки лекарственного средства Сингуляр® нет. В ходе исследований хронической астмы монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 недель, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно одной недели, при этом клинически значимых побочных реакций не наблюдалось.

При постмаркетинговом применении и в ходе клинических исследований поступали сообщения о случаях острой передозировки лекарственного средства Сингуляр®. Они включали приём препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (примерно 61 мг/кг у ребёнка в возрасте 42 месяца). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдались побочные реакции, соответствующие профилю безопасности лекарственного средства Сингуляр®, и включали: боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст при помощи перитонеального диализа или гемодиализа.

Побочные реакции.

Монтелукаст оценивался во время клинических исследований: жевательные таблетки по 5 мг применяли примерно у 1750 детей в возрасте от 6 до 14 лет.

В ходе клинических исследований нижеперечисленные побочные реакции наблюдались часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1

Во время клинических исследований при длительном лечении небольшого количества взрослых пациентов в течение 2 лет и детей в возрасте от 6 до 14 лет в течение 12 месяцев профиль безопасности не изменялся.

Послепродажный период

Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период, указаны по классам систем органов и с использованием специальных терминов в таблице 2. Частота определена по данным клинических исследований.

Таблица 2

Срок годности. 2 года.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере. По 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп энд Доум Б.В., Нидерланды.

Органон Хейст бв, Бельгия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.

Индастрипарк 30, 2220, Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия.