Singulair®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SINGULAIR® (SINGULAIR®)

Composizione:

Principio attivo: montelukast;

1 compressa masticabile contiene montelukast sodico 5,2 mg (equivalente a 5 mg di montelukast);

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, ossido di ferro rosso (E 172), sodio croscarmellosa, aromatizzante al ciliegio, aspartame (E 951), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse masticabili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse masticabili da 5 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore rosa, con impressa la scritta «SINGULAIR» su un lato e «MSD 275» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati per uso sistemico nelle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Antagonisti dei recettori dei leucotrieni.

Codice ATC R03D C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da diverse cellule, tra cui i mastociti e gli eosinofili. Questi mediatori pro-asmatici importanti si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), presenti nelle vie respiratorie umane, e provocano una risposta caratterizzata da broncospasmo, secrezione di muco, aumento della permeabilità vascolare e infiltrazione di eosinofili.

Il montelukast, somministrato per via orale, è un composto attivo che si lega in modo altamente selettivo e con elevata affinità ai recettori CysLT1. Studi clinici hanno dimostrato che il montelukast inibisce il broncospasmo indotto dall'inalazione di LTD4 alla dose di 5 mg. Il suo effetto broncodilatatore si manifesta entro 2 ore dalla somministrazione orale ed è additivo rispetto all'effetto dei β-agonisti. Il trattamento con montelukast inibisce sia la fase precoce che quella tardiva della broncocostrizione indotta da stimolazione antigenica. Rispetto al placebo, il montelukast riduce significativamente il numero di eosinofili nel sangue periferico sia negli adulti che nei bambini. In uno studio specifico, l'assunzione di montelukast ha ridotto in modo significativo il numero di eosinofili nelle vie respiratorie (misurati nell'espettorato). Negli adulti e nei bambini di età compresa tra 2 e 14 anni, il montelukast riduce il numero di eosinofili nel sangue periferico e migliora il controllo clinico dell'asma rispetto al placebo.

Negli studi effettuati su adulti, il montelukast alla dose di 10 mg una volta al giorno ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del VEMS mattutino (variazione dal basale rispettivamente del 10,4% e del 2,7%), della velocità di picco espiratoria (VPE) mattutina (variazione dal basale rispettivamente di 24,5 l/min e 3,3 l/min) e una riduzione statisticamente significativa dell'uso complessivo di β-agonisti (variazione dal basale rispettivamente di –26,1% e –4,6%). Il miglioramento dei sintomi diurni e notturni dell'asma riferiti dai pazienti è risultato statisticamente superiore rispetto al placebo.

Studi su adulti hanno dimostrato la capacità del montelukast di potenziare l'effetto clinico dei corticosteroidi inalatori (variazione percentuale dal basale per il beclometasone inalatorio con montelukast rispetto al solo beclometasone: per il VEMS rispettivamente 5,43% e 1,04%; per l'uso di β-agonisti rispettivamente –8,70% e 2,64%). Rispetto al beclometasone inalatorio (200 mcg due volte al giorno, con dispositivo spacer), il montelukast ha mostrato una risposta iniziale più rapida, anche se durante lo studio di 12 settimane il beclometasone ha determinato un effetto terapeutico medio più marcato (variazione dal basale per montelukast rispetto a beclometasone: per il VEMS rispettivamente 7,49% e 13,3%; per l'uso di β-agonisti rispettivamente –28,28% e –43,89%). Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti trattati con montelukast ha raggiunto una risposta clinica simile (cioè, il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha mostrato un miglioramento del VEMS di circa l'11% o superiore rispetto al basale, mentre tale risposta è stata osservata nel 42% dei pazienti trattati con montelukast).

In uno studio di 8 settimane su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni, il montelukast alla dose di 5 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente la funzione respiratoria rispetto al placebo (variazione dal basale del VEMS: 8,71% rispetto a 4,16%; variazione della VPE mattutina: 27,9 l/min rispetto a 17,8 l/min) e ridotto la frequenza di utilizzo di β-agonisti su richiesta (variazione dal basale rispettivamente –11,7% rispetto a +8,2%).

In uno studio di confronto di 12 mesi sull'efficacia del montelukast e del fluticasone inalatorio nel controllo dell'asma in bambini di età compresa tra 6 e 14 anni con asma persistente di lieve entità, il montelukast si è dimostrato non inferiore al fluticasone riguardo all'aumento percentuale dei giorni senza uso di farmaci di soccorso a rapido effetto (endpoint primario). Nel periodo medio di 12 mesi di trattamento, la percentuale di giorni senza uso di terapia di soccorso è aumentata dal 61,6% all'84,0% nel gruppo montelukast e dal 60,9% all'86,7% nel gruppo fluticasone. La differenza percentuale tra i gruppi nel miglioramento medio quadrato (LS) del numero di giorni senza uso di farmaci di soccorso a rapido effetto è risultata statisticamente significativa (–2,8 con IC 95% –4,7, –0,9), ma entro i limiti prestabiliti di non inferiorità clinica.

Il montelukast e il fluticasone hanno inoltre migliorato il controllo dell'asma rispetto alle variabili secondarie valutate durante il periodo di trattamento di 12 mesi.

Il VEMS è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone. La differenza intergruppo nel valore LS relativo all'aumento del VEMS è stata di –0,02 l (IC 95% –0,06, 0,02). L'aumento medio percentuale rispetto ai valori basali del VEMS previsto è stato dello 0,6% nel gruppo montelukast e del 2,7% in quello fluticasone. La differenza del valore LS rispetto ai basali del VEMS previsto è risultata significativa: –2,2% (IC 95% –3,6, –0,7).

La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita dal 38,0% al 15,4% nel gruppo montelukast e dal 38,5% al 12,8% in quello fluticasone. La differenza intergruppo nel valore LS rispetto alla percentuale di giorni con uso di β-agonisti è risultata significativa: 2,7 (IC 95% 0,9, 4,5).

La percentuale di pazienti con esacerbazione asmatica (definita come periodo di peggioramento dell'asma che richiede trattamento con corticosteroidi orali, visite mediche non programmate, cure di emergenza o ospedalizzazione) è stata del 32,2% nel gruppo montelukast e del 25,6% in quello fluticasone; il rapporto di rischio (IC 95%) è risultato significativo: 1,38 (1,04, 1,84).

La percentuale di pazienti che hanno assunto corticosteroidi sistemici (principalmente orali) durante lo studio è stata del 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% in quello fluticasone. La differenza intergruppo nel valore LS è risultata significativa: 7,3% (IC 95% 2,9; 11,7).

Una riduzione significativa del broncospasmo indotto dall'esercizio fisico (BIE) è stata dimostrata in uno studio di 12 settimane su adulti (riduzione massima del VEMS: 22,33% per montelukast rispetto a 32,40% per placebo; tempo di recupero entro il 5% del VEMS basale: 44,22 minuti rispetto a 60,64 minuti). Questo effetto è stato osservato durante l'intero periodo di studio di 12 settimane. Una riduzione del BIE è stata inoltre dimostrata in uno studio breve su bambini di età compresa tra 6 e 14 anni (riduzione massima del VEMS: 18,27% rispetto a 26,11%; tempo di recupero entro il 5% del VEMS basale: 17,76 minuti rispetto a 27,98 minuti). L'effetto in entrambi gli studi è stato dimostrato alla fine dell'intervallo di somministrazione una volta al giorno.

In pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico in terapia con corticosteroidi inalatori e/o orali, il trattamento con montelukast ha determinato, rispetto al placebo, un significativo miglioramento del controllo dell'asma (variazione dal basale del VEMS: +8,55% rispetto a –1,74%; variazione nella riduzione complessiva dell'uso di β-agonisti: –27,78% rispetto a +2,09%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il montelukast viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Dopo assunzione a digiuno da parte di adulti di compresse rivestite con film da 10 mg, la concentrazione media massima (Cmax) nel plasma è stata raggiunta dopo 3 ore (Tmax). La biodisponibilità media per via orale è del 64%. L'assunzione di cibo normale non influenza né la biodisponibilità né la Cmax dopo somministrazione orale. La sicurezza e l'efficacia sono state confermate negli studi clinici con compresse rivestite con film da 10 mg, indipendentemente dal momento del pasto.

Per le compresse masticabili da 5 mg, il valore di Cmax negli adulti è stato raggiunto dopo 2 ore dall'assunzione a digiuno. La biodisponibilità media per via orale è del 73% e si riduce al 63% con l'assunzione insieme a un pasto standard.

Distribuzione

Oltre il 99% del montelukast è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è mediamente compreso tra 8 e 11 litri. Studi condotti su ratti con montelukast marcato radioattivamente hanno mostrato un passaggio minimo attraverso la barriera emato-encefalica. Inoltre, in tutti gli altri tessuti, le concentrazioni del materiale marcato radioisotopicamente sono risultate minime 24 ore dopo la somministrazione della dose.

Metabolismo

Il montelukast è ampiamente metabolizzato. Negli studi con dosi terapeutiche, le concentrazioni dei metaboliti del montelukast nel plasma allo stato stazionario negli adulti e nei bambini non sono rilevabili.

Il citocromo P450 2C8 è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo del montelukast. Inoltre, i citocromi CYP 3A4 e 2C9 svolgono un ruolo minore, anche se l'itraconazolo (inibitore del CYP 3A4) non ha modificato i parametri farmacocinetici del montelukast in volontari sani che assumevano 10 mg di montelukast al giorno. Secondo risultati di studi in vitro con microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non inibiscono i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 e 2D6. Il contributo dei metaboliti all'effetto terapeutico del montelukast è minimo.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast in volontari sani adulti è mediamente di 45 ml/min. Dopo somministrazione orale di montelukast marcato isotopicamente, l'86% della dose viene escreta nelle feci entro 5 giorni e meno dello 0,2% nell'urina. Insieme alla biodisponibilità orale del montelukast, ciò indica che il farmaco e i suoi metaboliti vengono eliminati quasi completamente attraverso la bile.

Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Studi in pazienti con insufficienza renale non sono stati condotti. Poiché il montelukast e i suoi metaboliti vengono eliminati attraverso la bile, non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del montelukast in pazienti con compromissione epatica grave (oltre 9 punti secondo la scala di Child-Pugh).

Con l'assunzione di dosi elevate di montelukast (20 e 60 volte superiori alla dose raccomandata per adulti) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica della teofillina. Questo effetto non si verifica con la dose raccomandata di 10 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia aggiuntiva nell’asma bronchiale in pazienti con asma persistente da lieve a moderata, insufficientemente controllata da corticosteroidi inalatori, e in caso di insufficiente controllo clinico dell’asma con agonisti β-adrenergici a breve durata d’azione utilizzati secondo necessità.

Come alternativa terapeutica invece di basse dosi di corticosteroidi inalatori in pazienti con asma persistente lieve, nei quali negli ultimi tempi non si sono verificati episodi gravi di asma bronchiale che richiedessero l’uso di corticosteroidi per via orale, e che non possono assumere corticosteroidi inalatori (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prevenzione dell’asma in cui il componente predominante sia il broncospasmo indotto dall’esercizio fisico.

Alleviamento dei sintomi di rinite allergica stagionale e perenne. Il rischio di insorgenza di sintomi psiconeurologici in pazienti con rinite allergica può superare il beneficio derivante dall’uso di Singulair®; pertanto, Singulair® deve essere utilizzato come terapia di riserva in pazienti con risposta inadeguata o intolleranza a terapie alternative.

Controindicazioni.

Ipersensibilità verso uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Singulair® può essere somministrato insieme ad altri medicinali comunemente utilizzati per la prevenzione o il trattamento cronico dell’asma. Negli studi sull’interazione tra farmaci, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina.

In pazienti che assumevano contemporaneamente fenobarbital, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del montelukast risultava ridotta di circa il 40%. Poiché il montelukast è metabolizzato tramite il CYP 3A4, 2C8 e 2C9, è necessario prestare cautela, specialmente nei bambini, quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente ad induttori del CYP 3A4, 2C8 e 2C9, come fenitoina, fenobarbital e rifampicina.

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un potente inibitore del CYP 2C8. Tuttavia, i dati di studi clinici sull’interazione tra farmaci, che includevano montelukast e rosiglitazone (substrato marcatore; farmaco metabolizzato dal CYP 2C8), hanno mostrato che il montelukast non è un inibitore del CYP 2C8 in vivo. Pertanto, il montelukast non influisce in modo significativo sul metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (ad esempio paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

Studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un substrato del CYP 2C8 e, in misura minore, del CYP 2C9 e 3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci con montelukast e gemfibrozil (inibitore del CYP 2C8 e 2C9), il gemfibrozil ha aumentato l’esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. Quando il montelukast viene somministrato contemporaneamente a gemfibrozil o ad altri potenti inibitori del CYP 2C8, non è necessaria alcuna correzione della dose, ma il medico deve considerare il rischio aumentato di reazioni avverse.

Secondo i risultati degli studi in vitro, non ci si attende l’insorgenza di interazioni clinicamente rilevanti con inibitori meno potenti del CYP 2C8 (ad esempio trimetoprim). La somministrazione contemporanea di montelukast con itraconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, non ha causato un aumento significativo dell’esposizione sistemica al montelukast.

Caratteristiche nell'uso.

I pazienti devono essere avvertiti che Singulair® per uso orale non deve mai essere utilizzato per il trattamento delle crisi asmatiche acute e che devono sempre avere a portata di mano un appropriato medicinale di soccorso. In caso di crisi acuta, si devono utilizzare β-agonisti inalatori a breve durata d'azione. I pazienti devono consultare il medico il più rapidamente possibile se dovessero necessitare di una quantità maggiore del solito di β-agonista a breve durata d'azione.

Non si deve effettuare una sostituzione brusca di corticosteroidi inalatori o orali con il medicinale Singulair®.

Non vi sono dati che confermino che la dose di corticosteroidi orali possa essere ridotta quando si somministra montelukast in associazione.

In rari casi, in pazienti che assumono farmaci antiasmatici, incluso montelukast, può manifestarsi eosinofilia sistemica, talvolta associata a manifestazioni cliniche di vasculite, nota come sindrome di Churg-Strauss, il cui trattamento richiede terapia sistemica con corticosteroidi. Tali casi si sono verificati generalmente (ma non sempre) in concomitanza con la riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento con corticosteroidi. Non si può escludere né confermare la possibilità che gli antagonisti dei recettori dei leucotrieni possano essere associati all’insorgenza della sindrome di Churg-Strauss. I medici devono essere consapevoli della possibilità che nei pazienti si manifesti eosinofilia, eruzioni cutanee da vasculite, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere rivalutati e la loro terapia deve essere riconsiderata.

Il trattamento con montelukast non consente ai pazienti con asma indotto dall’acido acetilsalicilico di assumere acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei.

Singulair® contiene aspartame, una fonte di fenilalanina. I pazienti affetti da fenilchetonuria devono considerare che 1 compressa masticabile da 5 mg contiene fenilalanina in una quantità equivalente a 0,842 mg di fenilalanina per dose.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

I dati disponibili da studi prospettici e retrospettivi pubblicati sull’uso di montelukast in donne in gravidanza, che valutano la presenza di malformazioni congenite significative nei neonati, non hanno evidenziato un rischio associato all’uso del medicinale. Tuttavia, gli studi disponibili presentano limitazioni metodologiche, tra cui un ridotto numero di soggetti, in alcuni casi raccolta retrospettiva dei dati e gruppi di confronto non omogenei.

Singulair® deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento. Studi su ratti hanno dimostrato che montelukast viene escreto nel latte. Non è noto se montelukast venga escreto nel latte materno nell’uomo.

Singulair® può essere usato durante l’allattamento solo se ritenuto assolutamente necessario.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non si prevede che montelukast influisca sulla capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati molto raramente sonnolenza o capogiri.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere masticate prima di essere deglutite.

Ai pazienti con asma e rinite allergica (stagionale e perenne) deve essere somministrata 1 compressa masticabile da 5 mg una volta al giorno. Per alleviare i sintomi della rinite allergica, il momento della somministrazione può essere scelto individualmente.

Per il trattamento dell’asma, la dose nei bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni è di 1 compressa masticabile (5 mg) al giorno, da assumersi alla sera. Singulair® deve essere assunto 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. Non è necessario alcun aggiustamento posologico per questa fascia d’età.

Recomandazioni generali. L’effetto terapeutico del medicinale Singulair® sui parametri di controllo dell’asma si manifesta entro 1 giorno. Si raccomanda ai pazienti di continuare l’assunzione del medicinale Singulair®, anche qualora sia stato raggiunto un adeguato controllo dell’asma, nonché durante i periodi di riacutizzazione dell’asma.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale o con compromissione epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con compromissione epatica grave. La posologia è la stessa per ragazzi e ragazze.

Come terapia alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nell’asma persistente di grado lieve. Il montelukast non è raccomandato come monoterapia nei pazienti con asma persistente di grado moderato. L’uso del montelukast come alternativa ai corticosteroidi inalatori a basso dosaggio nei bambini con asma persistente di grado lieve dovrebbe essere considerato solo in pazienti che negli ultimi tempi non hanno avuto episodi gravi di asma che richiedessero l’uso di corticosteroidi orali e che non possono utilizzare corticosteroidi inalatori (vedere la sezione «Indicazioni»). L’asma persistente di grado lieve è definita come la comparsa di sintomi asmatici più di una volta alla settimana ma meno di una volta al giorno, la comparsa di sintomi notturni più di due volte al mese ma meno di una volta alla settimana, e funzionalità polmonare normale tra gli episodi. Se non si ottiene un adeguato controllo dell’asma in seguito (di solito entro 1 mese), si dovrà valutare la necessità di un trattamento antinfiammatorio aggiuntivo o alternativo, in base a un approccio terapeutico graduale all’asma. Lo stato di controllo dell’asma nei pazienti deve essere valutato periodicamente.

Uso del medicinale Singulair® in relazione ad altre terapie per l’asma. Quando il medicinale Singulair® è utilizzato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi inalatori, il medicinale Singulair® non deve sostituire bruscamente i corticosteroidi inalatori (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Bambini. Il medicinale è indicato per bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con il medicinale Singulair®. Negli studi sull’asma cronico, il montelukast è stato somministrato a pazienti adulti fino a 200 mg/giorno per 22 settimane e in studi a breve termine fino a 900 mg/giorno per circa una settimana, senza che si verificassero reazioni avverse clinicamente significative.

Durante l’uso post-marketing e negli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con il medicinale Singulair®. Tali casi hanno incluso l’assunzione del medicinale da parte di adulti e bambini a dosi superiori a 1000 mg (circa 61 mg/kg in un bambino di 42 mesi). I dati clinici e di laboratorio ottenuti erano coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli adulti e nei bambini. Nella maggior parte dei casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse più frequentemente osservate erano in linea con il profilo di sicurezza del medicinale Singulair® e includevano: dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast possa essere eliminato mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il montelukast è stato valutato durante studi clinici: compresse masticabili da 5 mg sono state somministrate a circa 1750 bambini di età compresa tra i 6 e i 14 anni.

Durante gli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state osservate comunemente (da ≥ 1/100 a < 1/10) nei pazienti trattati con montelukast e con una frequenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Tabella 1

Durante gli studi clinici, con un trattamento prolungato di un piccolo numero di adulti per 2 anni e di bambini di età compresa tra 6 e 14 anni per 12 mesi, il profilo di sicurezza non è cambiato.

Periodo post-marketing

Le reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing sono elencate per classi di sistemi e organi e utilizzando termini standardizzati nella tabella 2. La frequenza è determinata in base ai dati degli studi clinici.

Tabella 2

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister. 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.

Organon Heist bv, Belgio.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio.