Singulair®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SINGULAIR®

Composición:

Principio activo: montelukast;

1 comprimido masticable contiene 5,2 mg de montelukast sódico (equivalente a 5 mg de montelukast);

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, óxido de hierro rojo (E 172), croscarmelosa sódica, aroma de cereza, aspartamo (E 951), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos masticables.

Propiedades físicas y químicas principales: comprimidos masticables de 5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, de color rosa, con la inscripción «SINGULAIR» grabada en un lado y «MSD 275» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para uso sistémico en enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Antagonistas de los receptores de leucotrienos.

Código ATC R03DC03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Las cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluyendo mastocitos y eosinófilos. Estos mediadores pro-asmáticos importantes se unen a los receptores de cisteinil leucotrienos (CysLT), presentes en las vías respiratorias humanas, y provocan respuestas como broncoespasmo, secreción de moco, aumento de la permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos.

El montelukast, tras la administración oral, es un compuesto activo que se une de forma altamente selectiva y con alta afinidad a los receptores CysLT1. En estudios clínicos, el montelukast suprime el broncoespasmo inducido por inhalación de LTD4 a la dosis de 5 mg. Se observa broncodilatación dentro de las 2 horas posteriores a la administración oral, y este efecto es aditivo al provocado por los agonistas β. El tratamiento con montelukast suprime tanto la fase temprana como la tardía de la broncoconstricción inducida por estimulación antigénica. En comparación con placebo, el montelukast reduce el número de eosinófilos en sangre periférica en adultos y niños. En un estudio específico, la administración de montelukast redujo significativamente el número de eosinófilos en las vías respiratorias (medido en esputo). En adultos y niños de 2 a 14 años, el montelukast mejora el control clínico del asma en comparación con placebo, reduciendo el número de eosinófilos en sangre periférica.

En estudios con adultos, el montelukast en dosis de 10 mg una vez al día mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa del VEF1 matutino (cambio desde el valor basal del 10,4 % frente al 2,7 %), del pico de flujo espiratorio matutino (PEF matutino) (cambio desde el valor basal de 24,5 l/min frente a 3,3 l/min) y una reducción significativa del uso total de agonistas β (cambio desde el valor basal de –26,1 % frente a –4,6 %). La mejoría en los síntomas diurnos y nocturnos del asma reportados por los pacientes fue significativamente superior a la observada con placebo.

Los estudios en adultos demostraron la capacidad del montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (cambio porcentual desde el valor basal: para beclometasona inhalada con montelukast frente a beclometasona sola, respectivamente, en el VEF1: 5,43 % frente a 1,04 %; uso de agonistas β: –8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con beclometasona inhalada (200 µg dos veces al día, con cámara espaciadora), el montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas, la beclometasona produjo un efecto terapéutico medio más pronunciado (cambio desde el valor basal para montelukast frente a beclometasona, respectivamente, en el VEF1: 7,49 % frente a 13,3 %; uso de agonistas β: –28,28 % frente a –43,89 %). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un mayor número de pacientes tratados con montelukast alcanzaron una respuesta clínica similar (es decir, mejoría del VEF1 de aproximadamente 11 % o más respecto al basal en el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona, frente al 42 % de los pacientes tratados con montelukast).

En un estudio de 8 semanas con niños de 6 a 14 años, el montelukast en dosis de 5 mg una vez al día mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa de la función respiratoria (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,71 % frente a 4,16 %; cambio en el PEF matutino: 27,9 l/min frente a 17,8 l/min) y una reducción en la frecuencia de uso de agonistas β según necesidad (cambio desde el valor basal de –11,7 % frente a +8,2 %).

En un estudio de 12 meses que comparó la eficacia del montelukast frente al fluticasona inhalado para el control del asma en niños de 6 a 14 años con asma persistente leve, el montelukast demostró una eficacia no inferior a la del fluticasona respecto al aumento (en porcentaje) del número de días sin uso de medicamentos de rescate de acción rápida (punto final primario). Durante el período medio de 12 meses de tratamiento, el porcentaje de días sin uso de terapia de rescate aumentó del 61,6 % al 84,0 % en el grupo de montelukast y del 60,9 % al 86,7 % en el grupo de fluticasona. La diferencia porcentual en el aumento medio cuadrático (LS) del número de días sin uso de medicamentos de rescate fue estadísticamente significativa (–2,8 con IC 95 % –4,7, –0,9), pero dentro del margen preestablecido de no inferioridad clínica.

Tanto el montelukast como el fluticasona también mejoraron el control del asma respecto a las variables secundarias evaluadas durante el período de tratamiento de 12 meses.

El VEF1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupos en el indicador LS respecto al aumento del VEF1 fue de –0,02 l con IC 95 % (–0,06, 0,02). El aumento medio porcentual desde los valores basales del VEF1 fue del 0,6 % en el grupo de montelukast y del 2,7 % en el grupo de fluticasona. La diferencia del indicador LS respecto al VEF1 basal fue significativa: –2,2 % con IC 95 % (–3,6, –0,7).

El porcentaje de días con uso de agonistas β disminuyó del 38,0 % al 15,4 % en el grupo de montelukast y del 38,5 % al 12,8 % en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupos en el indicador LS respecto al porcentaje de días con uso de agonistas β fue significativa: 2,7 con IC 95 % (0,9, 4,5).

La proporción de pacientes con crisis de asma (definida como un período de empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, visita no planificada al médico, atención de urgencia o hospitalización) fue del 32,2 % en el grupo de montelukast y del 25,6 % en el grupo de fluticasona; la razón de riesgos (IC 95 %) fue significativa: 1,38 (1,04, 1,84).

La proporción de pacientes que utilizaron corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante el período del estudio fue del 17,8 % en el grupo de montelukast y del 10,5 % en el grupo de fluticasona. La diferencia intergrupos en el indicador LS fue significativa: 7,3 % con IC 95 % (2,9; 11,7).

Se demostró una reducción significativa del broncoespasmo inducido por el ejercicio (BIE) en un estudio de 12 semanas en adultos (reducción máxima del VEF1 del 22,33 % con montelukast frente al 32,40 % con placebo; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 44,22 min frente a 60,64 min). Este efecto se mantuvo durante todo el período de 12 semanas del estudio. Asimismo, se demostró una reducción del BIE en un estudio corto con niños de 6 a 14 años (reducción máxima del VEF1 del 18,27 % frente al 26,11 %; tiempo hasta recuperación dentro del 5 % del VEF1 basal: 17,76 min frente a 27,98 min). El efecto en ambos estudios fue evidente al final del intervalo tras la dosis única diaria.

En pacientes con sensibilidad al ácido acetilsalicílico que recibían terapia con corticosteroides inhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast mostró, en comparación con placebo, una mejora significativa en el control del asma (cambio desde el valor basal del VEF1: 8,55 % frente a –1,74 %; cambio desde el valor basal en la reducción del uso total de agonistas β: –27,78 % frente a 2,09 %).

Farmacocinética.

Absorción

El montelukast se absorbe rápidamente tras la administración oral. Tras la administración de tabletas recubiertas con película de 10 mg en ayunas en adultos, la concentración máxima media (Cmax) en plasma se alcanza a las 3 horas (Tmax). La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 64 %. La ingesta de alimentos habituales no afecta la biodisponibilidad ni la Cmax tras la administración oral. La seguridad y eficacia se han confirmado en estudios clínicos con tabletas recubiertas con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingesta respecto a las comidas.

Para las tabletas masticables de 5 mg, el valor de Cmax en adultos se alcanza a las 2 horas tras la administración en ayunas. La biodisponibilidad media tras la administración oral es del 73 % y disminuye al 63 % si se toma con una comida estándar.

Distribución

Más del 99 % del montelukast se une a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado estacionario es de 8 a 11 litros de media. En estudios en ratas con montelukast marcado radiactivamente, el paso a través de la barrera hematoencefálica fue mínimo. Además, 24 horas tras la dosis, las concentraciones de material radiomarcado en todos los demás tejidos también fueron mínimas.

Metabolismo

El montelukast se metaboliza intensamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones de metabolitos del montelukast en estado estacionario en plasma no son detectables en adultos ni en pacientes pediátricos.

El citocromo P450 2C8 es la principal enzima implicada en el metabolismo del montelukast. Además, los citocromos CYP 3A4 y 2C9 desempeñan un papel menor en su metabolismo, aunque la itraconazol (inhibidor de CYP 3A4) no alteró los parámetros farmacocinéticos del montelukast en voluntarios sanos que recibieron 10 mg de montelukast al día. Según resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ni 2D6. La participación de los metabolitos en la acción terapéutica del montelukast es mínima.

Eliminación

El aclaramiento del montelukast en plasma en voluntarios sanos adultos es de 45 ml/min de media. Tras la administración oral de montelukast marcado isotópicamente, el 86 % se elimina por heces en 5 días y menos del 0,2 % por orina. En conjunto con la biodisponibilidad oral del montelukast, esto indica que el montelukast y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía biliar.

Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal. Dado que el montelukast y sus metabolitos se eliminan por vía biliar, no se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. No existen datos sobre el comportamiento farmacocinético del montelukast en pacientes con disfunción hepática grave (más de 9 puntos según la escala de Child-Pugh).

Tras la administración de dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces superiores a la dosis recomendada para adultos) se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observa con la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como tratamiento adyuvante en el asma bronquial en pacientes con asma persistente de leve a moderada que no está suficientemente controlada con corticosteroides inhalados, así como en aquellos con control clínico insuficiente del asma mediante agonistas de los receptores β-adrenérgicos de acción corta utilizados según sea necesario.

Como alternativa terapéutica a las dosis bajas de corticosteroides inhalados en pacientes con asma persistente leve, en quienes no se han presentado episodios graves de asma bronquial en el último tiempo que requieran el uso de corticosteroides orales, y que además no pueden utilizar corticosteroides inhalados (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Prevención del asma cuyo componente predominante es el broncoespasmo inducido por el ejercicio físico.

Alivio de los síntomas de rinitis alérgica estacional y perenne. El riesgo de presentar síntomas psiconeurológicos en pacientes con rinitis alérgica puede superar el beneficio del uso de SINGULAIR®, por lo que SINGULAIR® debe utilizarse como un medicamento de reserva en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a otras terapias alternativas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

SINGULAIR® puede administrarse junto con otros medicamentos habitualmente utilizados para la prevención o el tratamiento prolongado del asma. En estudios de interacción medicamentosa, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

En pacientes que tomaban fenobarbital simultáneamente, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del montelukast se redujo aproximadamente en un 40 %. Dado que el montelukast se metaboliza mediante el CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse precaución, especialmente en niños, cuando se administre montelukast junto con inductores del CYP 3A4, 2C8 y 2C9, como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro demostraron que el montelukast es un potente inhibidor del CYP 2C8. Sin embargo, los datos de estudios clínicos de interacción medicamentosa que incluyeron montelukast y rosiglitazona (un sustrato marcador; medicamento metabolizado por CYP 2C8) mostraron que el montelukast no es un inhibidor del CYP 2C8 in vivo. Por lo tanto, el montelukast no afecta significativamente el metabolismo de medicamentos que se metabolizan mediante esta enzima (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Estudios in vitro han demostrado que el montelukast es un sustrato del CYP 2C8 y, en menor medida, del 2C9 y 3A4. En un estudio clínico de interacción medicamentosa que utilizó montelukast y gemfibrozilo (inhibidor del CYP 2C8 y 2C9), el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica al montelukast en un factor de 4,4. Cuando se administra simultáneamente con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes del CYP 2C8, no se requiere ajuste de la dosis de montelukast, pero el médico debe considerar el riesgo aumentado de reacciones adversas.

Según los resultados de estudios in vitro, no se esperan interacciones clínicamente relevantes con inhibidores menos potentes del CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). La administración simultánea de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente del CYP 3A4, no provocó un aumento significativo de la exposición sistémica al montelukast.

Características de uso.

Debe advertirse a los pacientes que Singulair® para administración oral nunca debe utilizarse para el tratamiento de ataques agudos de asma, y que siempre deben tener a mano un medicamento adecuado para uso de emergencia. En caso de un ataque agudo, deben utilizarse agonistas β de acción corta por vía inhalatoria. Los pacientes deben consultar al médico lo antes posible si necesitan una cantidad mayor del agonista β de acción corta de la que normalmente utilizan.

No se debe realizar un reemplazo brusco de corticosteroides inhalados o orales por el medicamento Singulair®.

No existen datos que confirmen que la dosis de corticosteroides orales pueda reducirse al administrar conjuntamente montelukast.

En casos aislados, en pacientes que reciben medicamentos para el asma, incluyendo montelukast, se ha observado eosinofilia sistémica, a veces junto con manifestaciones clínicas de vasculitis, el llamado síndrome de Churg-Strauss, cuyo tratamiento se realiza mediante terapia sistémica con corticosteroides. Estos casos generalmente (aunque no siempre) se han asociado con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con corticosteroides. No se puede descartar ni confirmar la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan estar relacionados con la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de que en los pacientes aparezca eosinofilia, erupción cutánea por vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y/o neuropatía. Los pacientes que presenten tales síntomas deben ser reevaluados y su régimen terapéutico debe ser revisado.

El tratamiento con montelukast no permite a los pacientes con asma inducida por aspirina tomar aspirina u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroides.

Singulair® contiene aspartamo, que es una fuente de fenilalanina. Los pacientes con fenilcetonuria deben tener en cuenta que 1 comprimido masticable de 5 mg contiene fenilalanina en una cantidad equivalente a 0,842 mg de fenilalanina por dosis.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Estudios en animales no han demostrado efectos perjudiciales sobre el embarazo o el desarrollo embrionario/fetal.
Los datos disponibles procedentes de estudios prospectivos y retrospectivos publicados sobre el uso de montelukast en mujeres embarazadas, que evalúan malformaciones congénitas significativas en los niños, no han identificado un riesgo asociado con el uso del medicamento. Sin embargo, los estudios disponibles presentan limitaciones metodológicas, incluyendo un tamaño de muestra pequeño, recopilación retrospectiva de datos en algunos casos y grupos de comparación no homogéneos.

Singulair® debe usarse durante el embarazo únicamente si es claramente necesario.

Lactancia. Estudios en ratas han demostrado que montelukast pasa a la leche materna. No se sabe si montelukast se excreta en la leche materna humana.

Singulair® puede usarse durante la lactancia solo si se considera absolutamente necesario.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se espera que montelukast afecte la capacidad del paciente para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, muy raramente se han notificado casos de somnolencia o mareo.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben masticarse antes de tragarlas.

Los pacientes con asma y rinitis alérgica (estacional y perenne) deben tomar 1 comprimido masticable de 5 mg una vez al día. Para aliviar los síntos de rinitis alérgica, el horario de administración se ajustará individualmente.

Para el tratamiento del asma, la dosis para niños de 6 a 14 años es de 1 comprimido masticable (5 mg) al día, por la noche. Se debe tomar Singulair® una hora antes o dos horas después de las comidas. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico del medicamento Singulair® sobre los parámetros de control del asma se alcanza dentro de un día. Se debe recomendar a los pacientes continuar tomando el medicamento Singulair®, incluso cuando se haya logrado el control del asma, así como durante los períodos de exacerbación del asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal o con alteraciones hepáticas de leve a moderada intensidad. No existen datos disponibles sobre pacientes con alteración hepática grave. La dosificación es la misma para niños y niñas.

Como tratamiento alternativo a corticoides inhalados de baja dosis en asma leve persistente. Montelukast no se recomienda como monoterapia en pacientes con asma persistente de intensidad moderada. El uso de montelukast como alternativa a corticoides inhalados de baja dosis en niños con asma leve persistente debe considerarse únicamente en pacientes que no hayan tenido recientemente ataques graves de asma que requirieran corticoides orales, y que no puedan utilizar corticoides inhalados (véase la sección «Indicaciones»). El asma leve persistente se define como la aparición de síntomas asmáticos más de una vez por semana, pero menos de una vez al día, aparición de síntomas nocturnos más de dos veces al mes, pero menos de una vez por semana, y función pulmonar normal entre episodios. Si no se logra un control adecuado del asma posteriormente (generalmente dentro de un mes), se debe evaluar la necesidad de terapia antiinflamatoria adicional u otra terapia, basándose en un enfoque terapéutico escalonado para el asma. Se debe evaluar periódicamente el control del asma en los pacientes.

Uso del medicamento Singulair® en combinación con otro tratamiento para el asma. Cuando el medicamento Singulair® se utiliza como terapia adicional a corticoides inhalados, no se deben suspender bruscamente los corticoides inhalados al iniciar Singulair® (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños. Se administra a niños de 6 a 14 años.

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con el medicamento Singulair®. En estudios sobre asma crónica, se administró montelukast en dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo, hasta 900 mg/día durante aproximadamente una semana, sin que se observaran reacciones adversas clínicamente significativas.

Durante la experiencia poscomercialización y en ensayos clínicos, se han recibido informes de sobredosis aguda con el medicamento Singulair®. Estos incluyen ingestas por adultos y niños en dosis superiores a 1000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses). Los datos clínicos y de laboratorio obtenidos fueron compatibles con el perfil de seguridad en adultos y niños. En la mayoría de los casos, no se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron coherentes con el perfil de seguridad de Singulair® e incluyeron: dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.

No se sabe si el montelukast se elimina mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Montelukast fue evaluado en estudios clínicos: se administraron tabletas masticables de 5 mg a aproximadamente 1750 niños de entre 6 y 14 años de edad.

Durante los estudios clínicos, las siguientes reacciones adversas se observaron con frecuencia (de ≥ 1/100 a < 1/10) en pacientes que recibieron tratamiento con montelukast, así como con mayor frecuencia en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con placebo.

Tabla 1

Durante los estudios clínicos con tratamiento prolongado de un número reducido de pacientes adultos durante 2 años y de niños de 6 a 14 años durante 12 meses, el perfil de seguridad no cambió.

Periodo poscomercialización

Las reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización se indican según las clases de órganos y sistemas y utilizando términos específicos en la tabla 2. La frecuencia se determinó según los datos de los estudios clínicos.

Tabla 2

Fecha de caducidad. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster. 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos.

Organon Heist bv, Bélgica.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica.