Симвастатин сандоз®: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СИМВАСТАТИН САНДОЗ® (SIMVASTATIN SANDOZ®)

Состав:

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг или 40 мг симвастатина;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, моногидрат, магния стеарат, гипромеллоза, вязкость 6 сП, гипромеллоза, вязкость 15 сП, тальк, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172)*, оксид железа красный (Е 172), этанол 96 %**, вода**.

* Содержится только в таблетках с дозировкой 20 мг.

** Компоненты испаряются в процессе производства.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 20 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 20 с одной стороны.

таблетки по 40 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета, с риской с обеих сторон и тиснением 40 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Симвастатин — гиполипидемическое вещество, получаемое из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Симвастатин снижает как нормальный, так и повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). ЛПНП образуется из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется главным образом посредством рецепторов с высокой аффинностью к ЛПНП. Механизм снижения уровня ЛПНП под действием симвастатина может включать как уменьшение концентрации ХС-ЛПОНП, так и стимуляцию ЛПНП-рецепторов, что приводит к снижению продукции и увеличению катаболизма ХС-ЛПНП. Уровень апопротеина B также значительно снижается при лечении симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно повышает уровень ХС-ЛПВП и снижает концентрацию триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП к ХС-ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, легко гидролизующимся in vivo до бета-гидроксикислоты — мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит преимущественно в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала. Фармакокинетические свойства оценивались у взрослых. Данные о фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Всасывание. У человека симвастатин хорошо всасывается и подвергается обширному первичному печёночному метаболизму. Выделение в печень зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Было установлено, что биодоступность бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального приёма симвастатина составляет менее 5 % от дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1–2 часа после приёма симвастатина. Приём пищи одновременно с препаратом не влияет на всасывание.

Фармакокинетика однократных и многократных доз симвастатина показала, что при многократном применении накопления препарата не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и четыре дополнительных активных метаболита. После приёма человеком пероральной дозы радиоактивно меченого симвастатина за 96 часов 60 % радиоактивности выделялось с калом и 13 % — с мочой. Количество, выделенное с калом, представляет собой как абсорбированный препарат, экскретируемый с желчью, так и неабсорбированный препарат. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения в среднем составляет 1,9 часа. С мочой в форме ингибиторов выводится в среднем лишь 0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами посредством транспортера ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера — белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллеля c.521T > C гена SLCO1B1 наблюдается снижение активности белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами с наиболее распространённым генотипом (ТТ). Аллель С встречается в европейской популяции с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС выявляется с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другому липидснижающему лечению (например, аферезу липопротеинов низкой плотности) или в случаях, когда такие методы лечения не подходят.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом с нормальным или повышенным уровнем холестерина в качестве дополнительной терапии на фоне коррекции других факторов риска и применения другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.
Заболевания печени в активной фазе или неясного происхождения и стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки.
Беременность и период грудного вскармливания (см. также раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телиромицин и нефазодон, а также лекарственных средств, содержащих кобицитстат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Одновременный приём гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающим ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несколько механизмов могут способствовать потенциальной взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или растительные препараты, ингибирующие определённые ферментные пути (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению всех одновременно используемых препаратов для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или возможных изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, а также о возможной необходимости коррекции дозы и режимов применения.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействие с липидснижающими лекарственными средствами, которое при отдельном применении может вызвать миопатию. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, наблюдается фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, приводящее к увеличению уровня симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетическое взаимодействие» ниже и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Что касается комбинации симвастатина и фенофибрата, то нет подтверждений того, что риск миопатии превышает сумму индивидуальных рисков каждого препарата. По поводу других фибратов адекватные данные фармаконадзора и фармакокинетических исследований отсутствуют.

Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приёмом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г в сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Рекомендации по одновременному назначению лекарственных средств, взаимодействующих с симвастатином, обобщены в таблице ниже (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, ассоциированное с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Препараты, взаимодействующие с симвастатином	Соответствующие рекомендации
Мощные ингибиторы CYP3A4, например: итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, кобицистат, циклоспорин, даназол, гемфиброзил	Противопоказаны при приеме симвастатина
Другие фибраты (за исключением фенофибрата)	Не превышать 10 мг симвастатина в сутки
Фузидиевая кислота	Не рекомендуется совместное применение с симвастатином
Ниацин (никотиновая кислота) (≥ 1 г в сутки)	Не рекомендуется назначать совместно с симвастатином пациентам азиатского происхождения
Амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем, элбасвир, гразопревир	Не превышать 20 мг симвастатина в сутки
Ломитапид	Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) симвастатин назначают в дозе не более 40 мг в сутки
Даптомицин	Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения симвастатина у пациентов, получающих даптомицин, за исключением случаев, когда польза от одновременного применения превышает риск (см. раздел «Особенности применения»)
Тикагрелор	Не рекомендуется одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки
Грейпфрутовый сок	При приеме симвастатина следует избегать употребления грейпфрутового сока

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск миопатии и рабдомиолиза за счёт увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекарственные средства, содержащие кобицитстат. Совместный приём итраконазола приводил к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз. Телитромицин вызывал 11-кратное повышение экспозиции симвастатиновой кислоты.

Комбинирование с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина) на период такой терапии. С осторожностью следует комбинировать симвастатин с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Флуконазол. Редко сообщали о случаях рабдомиолиза, ассоциированных с одновременным приёмом симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении циклоспорина со симвастатином, поэтому применение в сочетании с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия до конца неясен, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично за счёт подавления CYP3A4 и/или белка OATP1B1.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном назначении даназола со симвастатином, поэтому применение в сочетании с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счёт подавления пути глюкуронизации и/или белка OATP1B1 (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Совместное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиевая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении системной фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический, фармакокинетический или оба) до сих пор неизвестен. Имелись сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Одновременное применение этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Если считается необходимым применение системных препаратов фузидиевой кислоты, применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Амиодарон. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приёме симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6 % пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приёме верапамила с симвастатином 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с верапамилом привёл к 2,3-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь, частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.
Дилтиазем. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном приёме дилтиазема с симвастатином 80 мг (см. раздел «Особенности применения»). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с дилтиаземом привёл к 2,7-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты, в первую очередь, частично за счёт подавления CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с дилтиаземом.
Амлодипин. Пациенты, принимающие амлодипин одновременно со симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В ходе фармакокинетического исследования совместный приём с амлодипином привёл к 1,6-кратному увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.
Ломитапид. Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Таким образом, для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, маркированные как проявляющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно со симвастатином, особенно с более высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1. Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Совместное назначение лекарственных средств, известных как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие элбасвир или гразопревир) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приёмом с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования совместный приём однократной дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привёл к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также максимальной концентрации (Cmax) симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Даптомицин. Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина (см. раздел «Особенности применения»). Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из них может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз при применении по отдельности. Пациентам, применяющим даптомицин, следует временно приостановить применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз®.

Тикагрелор. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также повышает Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 %, причём у некоторых пациентов наблюдались индивидуальные случаи увеличения этих показателей в 2–3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции на симвастатин, поэтому их следует сопоставить с потенциальной пользой.

Симвастатин не влиял на уровень тикагрелора в плазме крови. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина свыше 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок. Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома P450 3A4. Одновременное употребление большого количества сока грейпфрута (более 1 л в сутки) и симвастатина вызывало семикратное увеличение активности препарата. Употребление 240 мл грейпфрутового сока утром и применение симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раза. Поэтому во время лечения симвастатином следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Колхицин. Имелись сообщения о миопатии и рабдомиолизе при одновременном приёме колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов, принимающих эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, получающих длительную терапию рифампицином (например, при лечении туберкулёза), возможна потеря эффективности симвастатина. В ходе фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев AUC для симвастатиновой кислоты снизилась на 93 % при совместном введении рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств. Симвастатин не оказывает ингибирующего влияния на цитохром P450 3A4, поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях, в одном из которых участвовали здоровые добровольцы, а в другом — пациенты с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20–40 мг в сутки умеренно усиливал действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определяемое как международное нормализованное отношение (МНО), увеличивалось с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 у здоровых добровольцев и пациентов соответственно. В очень редких случаях наблюдалось повышенное значение МНО. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, следует проверять протромбиновое время до начала терапии симвастатином и достаточно часто — в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии значимого изменения этого показателя. После достижения стабилизации протромбинового времени его можно проверять через интервалы времени, которые обычно рекомендуются для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы или отмене симвастатина эту процедуру необходимо повторить. Во время терапии симвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, не наблюдалось кровотечений или изменений протромбинового времени.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызывать миопатию, проявляющуюся болью в мышцах, болезненностью или слабостью мышц и сопровождающуюся повышением активности креатинкиназы более чем в десять раз выше верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с острой почечной недостаточностью или без неё, обусловленной миоглобинурией; очень редко отмечались летальные случаи. Риск миопатии возрастает при высоком уровне ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (повышение концентрации симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови), что частично может быть связано с взаимодействием с лекарственными средствами, препятствующими метаболизму и/или транспорту симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, 24747 (около 60 %) из которых были включены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота возникновения миопатии составляла приблизительно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг в сутки. В ходе этих исследований за пациентами тщательно наблюдали; были исключены некоторые лекарственные средства, потенциально взаимодействующие при одновременном применении.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с анамнезом инфаркта миокарда получали лекарственное средство Симвастатин Сандоз® в дозе 80 мг в сутки (средний период наблюдения — 6,7 года), частота возникновения миопатии составляла около 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших 20 мг в сутки. Около половины случаев миопатии возникали в течение первого года лечения. Частота миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Риск возникновения миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с пациентами, получающими терапию другими статинами с аналогичной эффективностью в отношении снижения ХС-ЛПНП. Поэтому дозу симвастатина 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут терапевтический эффект на более низких дозах, и когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Пациентам, принимающим симвастатин 80 мг и нуждающимся в препарате, вызывающем взаимодействие, следует применять более низкую дозу симвастатина или альтернативный режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг в сутки (средняя продолжительность наблюдения — 3,9 года), частота возникновения миопатии составляла около 0,05 % для пациентов некитайского происхождения (n = 7367) по сравнению с 0,24 % для пациентов китайского происхождения (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, симвастатин следует применять с осторожностью пациентам азиатского происхождения и назначать им минимальную дозу.

Сниженная функция белков-транспортеров

При снижении функции печеночных белков-транспортеров семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может быть вызвано подавлением взаимодействующими лекарственными средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, являющихся носителями генотипа SLCO1B1 (c.521T > C).

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), кодирующего менее активный белок ОАТР1В1, отмечается повышенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Независимо от генетического тестирования, риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет около 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что у гомозиготных носителей аллеля С (обозначаемых как СС), принимающих симвастатин в дозе 80 мг, риск развития миопатии в течение года составляет 15 %, тогда как у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) — 1,5 %. Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3 %. По возможности, перед назначением симвастатина в дозе 80 мг отдельным пациентам следует рассмотреть целесообразность проведения у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения пользы и риска и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой вероятной альтернативной причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию имеющихся значений. При значительном повышении уровня креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) уровень следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением. Всем пациентам, начинающим терапию симвастатином, а также пациентам, которым была увеличена доза симвастатина, следует сообщить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу при появлении любой мышечной боли неясного происхождения, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами, способствующими развитию рабдомиолиза. С целью установления соответствующего исходного значения уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в следующих ситуациях:

пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет);
женский пол;
нарушение функции почек;
неконтролируемый гипотиреоз;
наличие в анамнезе или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрата или статина, применение другого лекарственного средства этого класса следует начинать с осторожностью. При значительном исходном повышении уровня креатинкиназы (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) лечение начинать не следует.

Во время лечения. При появлении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровень креатинкиназы. Если установлено, что этот уровень, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровень креатинкиназы ниже чем в 5 раз по сравнению с ВГН, можно рассмотреть возможность прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами, связанной с применением статинов. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов (см. раздел «Побочные реакции»). Если симптомы исчезли и уровень креатинкиназы вернулся к норме, следует рассмотреть возможность повторного приема того же статина или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем. Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это помогает выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Терапию симвастатином следует временно прекратить у пациентов за несколько дней до проведения плановых крупных хирургических вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры по снижению риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, нефазодоном, лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возрастает при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Таким образом, применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, с нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицитстат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC примерно в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть возможность применения альтернативного статина). Также следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат вместе с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидиновую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидиновой кислоты. Если применение фузидиновой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидиновой кислоты. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидиновой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении у него боли в мышцах, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Лечение статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного приема симвастатина и фузидиновой кислоты следует рассматривать только в каждом отдельном случае и проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Одновременного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. Пациентам с ГоСГ противопоказано одновременное применение ломитапида и симвастатина в дозах более 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, помеченные как имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно со статином, особенно с высокими дозами, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC примерно в 2–5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. При одновременном применении определенных умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазема, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, с элбасвиром и гразопревиром) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Поэтому в зависимости от назначенной дозы ингибиторов BCRP необходимо учитывать корректировку дозы симвастатина. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с одновременным приемом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором участвовали пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем ХС-ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг в сутки с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась. Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвесить ожидаемую пользу и потенциальный риск. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли в мышцах, болезненности или мышечной слабости, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных средств.

В исследовании частота развития миопатии составляла около 0,24 % среди пациентов-китайцев, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 1,24 % пациентов-китайцев, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов-китайцев выше, чем среди пациентов-некитайцев, не рекомендуется назначать пациентам азиатского происхождения одновременно симвастатин и липидомодифицирующие дозы (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты).

Аципимокс по структуре схож с ниацином. Несмотря на то, что аципимокс не изучался, риск развития мышечных токсических эффектов при приеме этого препарата не исключен.

Риск миопатии и/или рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Даптомицин

Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при применении по отдельности. Необходимо рассмотреть возможность временного прекращения применения симвастатина пациентам, принимающим даптомицин, за исключением случаев, когда польза от одновременного применения превышает риск. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению даптомицина для получения дополнительной информации об этой потенциальной взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, с симвастатином) и дальнейших рекомендаций по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

В ходе клинических исследований у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН). При прекращении приема симвастатина или отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз, как правило, постепенно возвращалась к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, которым планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышается уровень сывороточных трансаминаз. У этих пациентов контроль функции печени следует повторять немедленно и проводить чаще в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз повышается, особенно при стойком превышении более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, препарат необходимо отменить. Аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. При появлении тяжелого поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время лечения симвастатином необходимо немедленно прервать терапию. Если альтернативная этиология не найдена, не следует возобновлять прием симвастатина.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими липидснижающими средствами, сообщалось о умеренном (ниже чем 3-кратное по сравнению с ВГН) увеличении активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто носили преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Определенные доказательства указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начать лечение сахарного диабета. Однако польза от снижения статинами сосудистого риска превышает этот риск, поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Состояние пациентов с риском развития сахарного диабета (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные триглицериды, артериальная гипертензия) необходимо контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при приеме некоторых статинов, включая симвастатин, особенно во время длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Соответствующие проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. На сегодняшний день данные длительных клинических испытаний не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения пациентов в возрасте от 65 лет, получавших его в ходе контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровня общего холестерина и ХС-ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличения частоты побочных реакций, проявлявшихся клинически или по лабораторным показателям, не зафиксировано.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными расстройствами, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не должны принимать этот препарат.

Влияние на скелетные мышцы

В отдельных случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или усугубляют уже существующую миастению gravis или офтальмологическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует прекратить в случае усиления симптомов. Сообщалось о рецидивах, когда вводили (повторно) тот же или другой статин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® противопоказано при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Безопасность применения препарата при беременности не установлена. Не проводилось никаких контролируемых клинических исследований симвастатина с участием беременных. Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Хотя нет никаких доказательств того, что частота врожденных аномалий у потомства пациентов, принимавших симвастатин или другой аналогичный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от таковой в общей популяции, лечение матери препаратом Симвастатин Сандоз® может снизить уровень мевалоната у плода, который является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз — это хронический процесс, и обычно прекращение приема липидснижающих средств во время беременности незначительно влияет на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или у которых есть подозрение на беременность. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до тех пор, пока не будет подтверждено, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственного средства выделяется в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, следует воздержаться от кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Нет данных о клинических исследованиях влияния симвастатина на фертильность человека. Симвастатин не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем или работе с другими механическими средствами следует учитывать, что в период постмаркетингового применения редко поступали сообщения о головокружении.

Способ применения и дозы.

Диапазон дозировки – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки, вечером. При необходимости дозу лекарственного средства Симвастатин Сандоз® следует увеличивать с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, которую принимают 1 раз в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендуется только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения более низкими дозами, и когда ожидается, что польза превышает потенциальный риск (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться на протяжении всего курса применения лекарственного средства Симвастатин Сандоз®.

Обычно начальная доза симвастатина составляет 10–20 мг в сутки, принимаемых однократно вечером. Пациентам, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки, вечером. Подбор доз, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. С учетом результатов контролируемого клинического исследования рекомендуемая начальная доза симвастатина – 40 мг в сутки, принимаемых однократно вечером. Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® следует применять в качестве дополнения к другому липидснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение не является приемлемым.

Пациентам, которые одновременно с симвастатином принимают ломитапид, доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычная доза лекарственного средства Симвастатин Сандоз® для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг в сутки однократно, вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, при необходимости, следует проводить способом, изложенным выше.

Сопутствующая терапия

Лекарственное средство Симвастатин Сандоз® эффективно как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо за > 2 часа до, либо через > 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Пациентам, которые принимают лекарственное средство Симвастатин Сандоз® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза лекарственного средства Симвастатин Сандоз® не должна превышать 10 мг в сутки. Пациентам, которые одновременно с лекарственным средством Симвастатин Сандоз® принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза лекарственного средства не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозировки. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такое дозирование считается необходимым, лекарственное средство следует назначать с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Дети (10–17 лет). Детям и подросткам (юноши стадии II по Таннеру и старше и девушки, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, принимаемых вечером. Перед началом лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы – 10–40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения, согласно рекомендациям по лечению в педиатрии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более. Опыт применения препарата Симвастатин Сандоз® детям препубертатного возраста ограничен.

Безопасность и эффективность применения доз выше 40 мг в сутки детям с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием юношей стадии II по Таннеру и старше и девушек, у которых менструальный цикл присутствует не менее одного года. Профиль побочных реакций у пациентов, принимавших симвастатин, в целом был схож с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Дозы выше 40 мг не исследовались в данной группе пациентов. В этом исследовании не было зафиксировано влияния симвастатина на рост и половое развитие детей, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Девочек следует проконсультировать относительно существующих методов контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности и грудного вскармливания»). У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность не изучались в течение периодов лечения продолжительностью более 48 недель; отдаленное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Симвастатин не изучался у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Передозировка.

На сегодня известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Специфического лечения передозировки не существует. При передозировке рекомендованы симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота нижеперечисленных побочных реакций, о которых сообщалось во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровня в ходе крупных длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов. В исследовании HPS регистрировались только серьезные побочные реакции, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В исследовании 4S регистрировались все нижеперечисленные побочные реакции. Если в ходе этих исследований частота при приеме симвастатина была ниже или сопоставима с таковой при приеме плацебо, а также имелись аналогичные спонтанные сообщения о явлениях, имевших обоснованную причинную связь, такие побочные реакции классифицировались как редкие. В ходе исследования HPS с участием 20536 пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® в дозе 40 мг в сутки (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимы у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг, и пациентов, принимавших плацебо, в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных реакций были сопоставимы (4,8 % у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг, и 5,1 % у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла < 0,1 % у пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг. Повышение трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВНЧ, подтвержденное повторным анализом) наблюдалось у 0,21 % (n = 21) пациентов, принимавших лекарственное средство Симвастатин Сандоз® 40 мг, по сравнению с 0,09 % (n = 9) пациентов, принимавших плацебо.

Частота побочных реакций приведена по следующим категориям: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны органов зрения

Редко: помутнение зрения, нарушение зрения.

Частота неизвестна: офтальмологическая миастения.

Психические нарушения

Редко: бессонница.

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Частота неизвестна: миастения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, боли в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Печеночно-желчные нарушения

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко: летальный и нелетальный печеночный недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: сыпь, зуд, алопеция.

Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Редко: миопатия* (включая миозит), рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

* По результатам клинических исследований, миопатия возникала чаще у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1 % против 0,02 % соответственно).

Очень редко: разрыв мышц.

Частота неизвестна: тендинопатия, иногда осложняющаяся разрывом, иммуноопосредованная некротическая миопатия**.

** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые не исчезают после прекращения приема статинов, признаками некротической миопатии при биопсии мышц без выраженного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

Частота неизвестна: эректильная дисфункция.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: астения.

Общие нарушения и нарушения условий приема

Очень редко: астения. Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, включающем некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, одышка, слабость.

Лабораторные исследования

Редко: повышение уровня сывороточных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая лекарственное средство Симвастатин Сандоз®, сообщалось о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки натощак.

В постмаркетинговый период редко поступали сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом, случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала симптомов (от 1 дня до лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было различным.

При приеме некоторых статинов сообщалось о дополнительных побочных реакциях: нарушения сна, включая ночные кошмары; сексуальная дисфункция; сахарный диабет: частота возникновения будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Дети и подростки (в возрасте 10–17 лет)

В ходе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики в возрасте стадии Таннера II и выше и девочки, у которых уже имеется менструальный цикл не менее одного года) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n = 175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом сопоставим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Долгосрочные эффекты на физическое, умственное и половое развитие неизвестны. Недостаточно данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить блистер в картонной коробке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сандоз Групп Саглик Урунлері Ілакларі Сан. ве Тік. А.С.
Салютас Фарма ГмбХ.
С.К. Сандоз С.Р.Л.
Лек С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ихсан Деде Кадде № 900. Сокак, Гебзе-Кокаели, ТР-41400, Турция.
Отто-фон-Гюрке-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Анхальт, Германия.
Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, уезд Муреш, Румыния.
Ул. Подлипие, 16, Стриков, 95-010, Польша.