Symbastatyna Sandoz®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Symbastatyna Sandoz® (SIMVASTATIN SANDOZ®)

Skład:

substancja czynna: symwastatyna;

1 tabletka powlekana zawiera 20 mg lub 40 mg symwastatyny;

substancje pomocnicze: skrobia prażmielona, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza jednowodna, butylohydroksyanizol (E 320), kwas cytrynowy jednowodny, stearynian magnezu, hydroksypropylometyloceluloza, lepkość 6 cP, hydroksypropylometyloceluloza, lepkość 15 cP, talk, ditlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172)*, tlenek żelaza czerwony (E 172), etanol 96 %**, woda**.

* Odpowiednio tylko w tabletach o dawce 20 mg.

** Składniki odparowywane w trakcie produkcji.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 20 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, pomarańczowe, z rowkiem z obu stron i oznaczeniem tłoczonym 20 po jednej stronie.

tabletki 40 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane, czerwono-brązowe, z rowkiem z obu stron i oznaczeniem tłoczonym 40 po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10A A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Symbastatyna to substancja hipolipidemiczna uzyskiwana z produktu fermentacji Aspergillus terreus. Po podaniu doustnym symbastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, ulega hydrolizie w wątrobie z utworzeniem odpowiedniego pochodnego kwasu beta-hydroksy, które wykazuje silną aktywność hamującą wobec reduktazy HMG-CoA (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA reduktazy) – enzymu katalizującego przekształcenie HMG-CoA w mevalonian, będące początkowym i najważniejszym etapem biosyntezy cholesterolu. Symbastatyna obniża zarówno normalny, jak i podwyższony poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL). LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i ulega katabolizmowi głównie poprzez receptory o wysokiej powinowactwie do LDL. Mechanizm obniżającego stężenie LDL działania symbastatyny może obejmować zarówno obniżenie stężenia Ch-VLDL, jak i stymulację receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszonej produkcji i zwiększonego katabolizmu Ch-LDL. Poziom apolipoproteiny B znacząco obniża się również podczas leczenia symbastatyną. Ponadto, symbastatyna istotnie zwiększa poziom Ch-HDL oraz obniża stężenie trójglicerydów we krwi. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do Ch-HDL oraz Ch-LDL do Ch-HDL.

Farmakokinetyka.

Symbastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo ulega hydrolizie, przekształcając się in vivo w kwas beta-hydroksy, silny inhibitor reduktazy HMG-CoA. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie, szybkość hydrolizy we krwi ludzkiej jest bardzo niska. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.

Wchłanianie. U człowieka symbastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnemu pierwszoprzebiegowemu metabolizmowi w wątrobie. Wydzielanie do wątroby zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Stwierdzono, że dostępność kwasu beta-hydroksy w krążeniu ogólnoustrojowym po dawce doustnej symbastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów we krwi osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu symbastatyny. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie.

Farmakokinetyka pojedynczych i wielokrotnych dawek symbastatyny wykazała brak akumulacji leku po wielokrotnym podawaniu.

Rozkład. Wiązanie symbastatyny i jego aktywnego metabolitu z białkami osocza przekracza 95%.

Eliminacja. Symbastatyna jest substratem CYP3A4 (zobacz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Głównymi metabolitami symbastatyny obecnymi we krwi człowieka są kwas beta-hydroksy oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. W ciągu 96 godzin po podaniu doustnej dawki radioaktywnej symbastatyny u człowieka 60% znacznika wydzielone zostało z kałem, a 13% – z moczem. Ilość wydzielona z kałem reprezentuje równoważnik wchłoniętego leku wydalonego z żółcią oraz leku nie wchłoniętego. Po wstrzyknięciu dożylnym metabolitu kwasu beta-hydroksy jego okres półwylu wynosi średnio 1,9 godziny. W formie inhibitorów z moczem wydala się średnio jedynie 0,3% dawki.

Kwas symbastatynowy jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pomocą białka transportowego OATP1B1.

Symbastatyna jest substratem białka transportowego efluksu – białka oporności nowotworu piersi (BCRP).

Polimorfizm SLCO1B1

U nosicieli allelu c.521T > C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnie stężenie (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu symbastatynowego – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u nosicieli homozygotycznych (CC), w porównaniu z pacjentami o najczęstszej genotypie (TT). Allel C występuje w populacji europejskiej z częstością 18%, przy czym genotyp homozygotyczny CC występuje z częstością 1,5%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symbastatynowy, co może zwiększać ryzyko rozwoju rabdomiolizy (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Hipercholesterolemia

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę oraz inne metody nielikwidacyjne (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) jest niewystarczająca.

Leczenie homozigotycznej hipercholesterolemii rodzinnej jako dodatek do diety oraz innych metod obniżających poziom lipidów (np. afereza lipoprotein o niskiej gęstości) lub w przypadku, gdy te metody leczenia są niewłaściwe.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Obniżenie śmiertelności i zachorowalności sercowo-naczyniowej u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą sercowo-naczyniową lub cukrzycą, z normalnym lub podwyższonym poziomem cholesterolu, jako terapia dodatkowa w korekcji innych czynników ryzyka oraz w połączeniu z inną terapią kardioprotekcyjną (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników leku.
• Aktywne choroby wątroby lub niejasne, trwałe podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy.
• Ciąża i karmienie piersią (patrz również sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leków zwiększających AUC około 5 razy lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Pacjentom z homozigotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy otrzymują lomitapid i Symbastatynę Sandoz® w dawkach przekraczających 40 mg (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Kilka mechanizmów może przyczynić się do potencjalnych interakcji z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Leki lub leki roślinne hamujące niektóre ścieżki enzymatyczne (np. CYP3A4) i/lub transportery (np. OATP1B1) mogą zwiększyć stężenie symwastatyny i kwasu symwastatynowego w osoczu krwi i prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii/rozpadu mięśni szkieletowych.

Należy zapoznać się z instrukcją do leku dla wszystkich jednocześnie stosowanych leków w celu uzyskania dodatkowych informacji o ich potencjalnych interakcjach z symwastatyną i/lub możliwości zmian w enzymach lub transporterach oraz możliwej korekcie dawek i schematów stosowania.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z lekami obniżającymi poziom lipidów, które przy stosowaniu oddzielnie mogą powodować miopatię. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu z fibratami. Ponadto obserwuje się interakcję farmakokinetyczną z gemfibrozylem, prowadzącą do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz podsekcja „Interakcje farmakokinetyczne” poniżej oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku kombinacji symwastatyny i fenofibratu nie ma potwierdzenia, że ryzyko miopatii przekracza sumę indywidualnych ryzyk każdego z leków. W odniesieniu do innych fibratów brakuje wystarczających danych z nadzoru farmakoterapeutycznego i badań farmakokinetycznych.

Czasami przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny z lekami lipidomodyfikującymi w dawkach (≥ 1 g na dobę) niacyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne

Zalecenia dotyczące jednoczesnego przepisywania leków oddziałujących z symwastatyną podsumowano w poniższej tabeli (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Interakcje z innymi lekami związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Wpływ innych leków na symwastatynę

Interakcje z inhibitorami CYP3A4. Symwastatyna jest substytutem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy poprzez podniesienie stężenia plazmatycznego aktywnego metabolitu symwastatynowego kwasu (kwasu beta-hydroksykwasowego) podczas terapii symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadziło do ponad 10-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas (aktywny metabolit). Telitromycyna powodowała 11-krotny wzrost ekspozycji na symwastatynowy kwas.

Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazana, podobnie jak z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jeśli nie można odstawić terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej), należy zawiesić leczenie symwastatyną (i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny) na czas trwania takiej terapii. Należy ostrożnie łączyć symwastatynę z innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fluikonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Fluikonazol. Rzadko opisywano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny i fluikonazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC dla symwastatyny następuje przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie w połączeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Gemfibrozyl. Gemfibrozyl zwiększa AUC symwastatynowego kwasu 1,9-krotnie, prawdopodobnie poprzez hamowanie drogi glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fuzydowy. Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydowego w formie doustnej lub dożylnej ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) nie jest jeszcze znany. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jednoczesne stosowanie tej kombinacji może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu. Jeśli konieczne jest zastosowanie leków systemowych zawierających kwas fuzydowy, należy przerwać stosowanie leku Symbastatyna Sandoz® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amiodaron. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu symwastatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania klinicznego o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących symwastatynę 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z amiodaronem.

Inhibitory kanału wapniowego

• Werapamil. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu werapamylu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z werapamylem prowadziło do 2,3-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z werapamylem.
• Diltiazem. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym przyjmowaniu diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z diltiazemem prowadziło do 2,7-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z diltiazemem.
• Amlodypina. Pacjenci przyjmujący amlodypinę jednocześnie z symwastatyną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie z amlodypiną prowadziło do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na symwastatynowy kwas. Dlatego dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z amlodypiną.
• Lomitapid. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Dlatego u pacjentów z HoFH przy jednoczesnym leczeniu z lomitapidem dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4. Pacjenci przyjmujący inne leki oznaczone jako wykazujące umiarkowany efekt hamujący na CYP3A4 jednocześnie z symwastatyną, szczególnie w wyższych dawkach symwastatyny, mają zwiększony ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1. Symwastatynowy kwas jest substytutem białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne przepisywanie leków znanych jako inhibitory białka transportowego OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatynowego kwasu w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory białka oporności na nowotwory piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Niacyna (kwas nikotynowy). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach lipidomodyfikujących (≥ 1 g na dobę). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne przyjmowanie jednorazowej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu z symwastatyną 20 mg prowadziło do umiarkowanego wzrostu AUC symwastatyny i symwastatynowego kwasu oraz maksymalnego stężenia (Cmax) symwastatynowego kwasu w osoczu.

Daptomycyna. Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków może wywołać miopatię i/lub rabdomiolizę stosowany oddzielnie. Pacjentom stosującym daptomycynę należy tymczasowo przerwać stosowanie leku Symbastatyna Sandoz®.

Tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększa Cmax symwastatynowego kwasu o 64% i AUC o 52%, przy czym w niektórych przypadkach indywidualnych obserwowano wzrost tych parametrów 2–3-krotnie. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z dawkami symwastatyny przekraczającymi 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane związane z symwastatyną, dlatego należy porównać je z potencjalną korzyścią.
Symwastatyna nie wpływała na stężenie tikagreloru w osoczu. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z dawkami symwastatyny przekraczającymi 40 mg nie jest zalecane.

Sok grejpfrutowy. Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Jednoczesne spożycie dużej ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1 l na dobę) i symwastatyny powodowało siedmiokrotne zwiększenie aktywności leku. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i podanie symwastatyny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego zwiększenia działania. Dlatego podczas leczenia symwastatyną należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kolchicyna. Opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Ryfampicyna. Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności symwastatyny. W trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem zdrowych ochotników AUC dla symwastatynowego kwasu zmniejszyła się o 93% przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych leków. Symwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4, dlatego nie oczekuje się, że symwastatyna będzie wpływać na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4.

Leki przeciwpłytkowe. W dwóch badaniach klinicznych, jednym z udziałem zdrowych ochotników, a drugim z udziałem pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawkach 20–40 mg na dobę umiarkowanie zwiększała działanie antykoagulantów kumarynowych: czas protrombinowy, określany jako międzynarodowe znormalizowane stosunek (INR), wzrósł z początkowej wartości 1,7 do 1,8 i z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i pacjentów. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano podwyższone INR. U pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi należy sprawdzić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii symwastatyną i często monitorować na początku terapii, aby upewnić się, że nie występuje istotna zmiana tego parametru. Po osiągnięciu stabilizacji czasu protrombinowego można go kontrolować w odstępach czasu zalecanych dla pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi. Po zmianie dawki lub odstawieniu symwastatyny procedurę tę należy powtórzyć. Podczas terapii symwastatyną u pacjentów nie przyjmujących antykoagulantów nie obserwowano krwawień ani zmian czasu protrombinowego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Miopatia/rabdomioliza

Symbastatyna, tak jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, objawiającą się bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni oraz wzrostem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie przekraczającym górny limit normy (GLN). Miopatia może czasem przyjmować postać rabdomiolizy, z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią; bardzo rzadko odnotowano przypadki śmiertelne. Ryzyko miopatii wzrasta w wyniku wysokiego stężenia inhibitora HMG-CoA-reduktazy we krwi (wzrost stężenia symbastatyny i kwasu symbastatynowego we krwi), co może częściowo wynikać z interakcji z lekami wpływającymi na metabolizm i/lub transport symbastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki leku. W bazie danych z badań klinicznych, w których 41413 pacjentów przyjmowało lek Symbastatyna Sandoz®, 24747 (około 60%) z nich uczestniczyło w badaniach z średnią długością obserwacji co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach 20, 40 i 80 mg na dobę. W trakcie tych badań prowadzono ścisłą obserwację pacjentów; wykluczono niektóre leki, które przy jednoczesnym stosowaniu mogły potencjalnie oddziaływać.

W trakcie badania klinicznego, w którym pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego przyjmowali lek Symbastatyna Sandoz® w dawce 80 mg na dobę (średnia długość obserwacji – 6,7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów przyjmujących 20 mg na dobę. Około połowa tych przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Częstość miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Efekty niepożądane”).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących 80 mg symbastatyny w porównaniu do pacjentów leczonych innymi statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu LDL-C. Dawkę symbastatyny 80 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto efektu leczenia przy niższych dawkach, oraz gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symbastatynę w dawce 80 mg, którym konieczne jest leczenie interakcyjne, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki symbastatyny lub alternatywnego trybu leczenia o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami (patrz poniżej „Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami”, „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych przyjmowali symbastatynę w dawce 40 mg na dobę (średnia długość obserwacji 3,9 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 0,05% u pacjentów niechińskich (n = 7367) w porównaniu do 0,24% u pacjentów chińskich (n = 5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy zachować ostrożność przy stosowaniu symbastatyny u pacjentów pochodzenia azjatyckiego i przepisać im najniższą dawkę.

Obniżona funkcja białek transportujących

Przy obniżonej funkcji wątrobowych białek transportujących z rodziny OATP może wzrastać ekspozycja systemowa na kwas symbastatynowy i zwiększać się ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Obniżona funkcja może wynikać z hamowania przez interakcje leków (np. cyklosporyna) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T > C).

U pacjentów, którzy są nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T > C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększoną ekspozycję systemową na kwas symbastatynowy i zwiększone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne, ryzyko rozwoju miopatii związane z wysokimi dawkami (80 mg) symbastatyny wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że nosiciele homozygotyczni allelu C (oznaczani jako CC), przyjmujący symbastatynę w dawce 80 mg, mają 15-procentowe ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku, podczas gdy ryzyko u nosicieli heterozygotycznych allelu C (CT) wynosi 1,5%. Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najpowszechniejszym genotypem (TT) wynosi 0,3%. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symbastatyny w dawce 80 mg poszczególnym pacjentom, należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w kierunku obecności allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać przepisywania wysokich dawek pacjentom, którzy okażą się nosicielami genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej

Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być mierzony po intensywnym wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności jakiejkolwiek prawdopodobnej alternatywnej przyczyny podwyższenia CK, ponieważ utrudnia to interpretację istniejących wartości. Przy istotnym podwyższeniu poziomu CK na początku (ponad 5-krotnie w porównaniu z GLN) poziom ten powinien być ponownie zmierzony po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem. Wszystkim pacjentom rozpoczynającym terapię symbastatyną oraz pacjentom, u których dawkę symbastatyny zwiększono, należy przekazać informację o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu mięśni o niejasnym pochodzeniu, bólu mięśni lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. W celu ustalenia odpowiedniej wartości początkowej, poziom kinazy kreatynowej należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• wiek starszy (wiek ≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• niekontrolowany hipotyreozę;
• wywiad osobisty lub rodzinny chorób mięśni dziedzicznych;
• wywiad mięśniowej toksyczności spowodowanej statyną lub fibratem;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, a także zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli pacjent wcześniej miał zaburzenia mięśniowe podczas przyjmowania fibratu lub statyny, stosowanie innego leku z tej klasy należy rozpocząć z ostrożnością. Leczenie nie powinno być rozpoczynane, jeśli początkowy poziom CK jest istotnie podwyższony (ponad 5-krotnie w porównaniu z GLN).

Podczas leczenia. W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów mięśni podczas przyjmowania statyny przez pacjenta, należy zmierzyć poziom kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono, że ten poziom, przy braku poważnych obciążeń fizycznych, jest istotnie podwyższony (ponad 5-krotnie w porównaniu z GLN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziom CK jest poniżej 5-krotnego przekroczenia GLN, można rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Bardzo rzadko obserwowano przypadki autoimmunologicznej miopatii martwiczej (AIM), autoimmunologicznej miopatii podczas lub po leczeniu statynami, związane z przyjmowaniem statyn. AIM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które nie ustępuje mimo przerwania przyjmowania statyn (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Jeśli objawy ustąpią i poziom CK powróci do normy, należy rozważyć ponowne przyjmowanie tej samej statyny lub alternatywnej statyny w niskiej dawce i pod ścisłą kontrolą. Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii subklinicznych. Jednak nie ma wiarygodnych danych, że takie monitorowanie może zapobiegać rozwojowi miopatii. Terapię symbastatyną należy tymczasowo przerwać u pacjentów kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami operacyjnymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symbastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami symbastatyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób dawkowania i stosowania”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu kwasu fuzydynowego ze statynami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów z HChG przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symbastatyny ryzyko to wzrasta.

W związku z tym stosowanie symbastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) nie można odstawić, należy przerwać terapię symbastatyną na czas przyjmowania tych leków (i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny). Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu symbastatyny z pewnymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób dawkowania i stosowania”). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego i symbastatyny.

Stosowanie symbastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy dawka symbastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symbastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób dawkowania i stosowania”). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fenofibratu w połączeniu z symbastatyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię.

Symbastatyny nie należy przyjmować jednoczesnie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydynowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu stosowania kwasu fuzydynowego. Jeśli stosowanie kwasu fuzydynowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fuzydynowego. Były doniesienia o rabdomiolizie (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydynowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni. Terapię statyną można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fuzydynowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydynowym, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania symbastatyny i kwasu fuzydynowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i prowadzić pod ścisłą obserwacją medyczną.

Należy unikać jednoczesnego stosowania symbastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. Pacjentom z HChG przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie lomitapidu i symbastatyny w dawkach powyżej 40 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób dawkowania i stosowania”). Pacjenci przyjmujący inne leki oznaczone jako wykazujące umiarkowany efekt hamujący na CYP3A4, jednocześnie ze symbastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu symbastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 2-5-krotnie) może być konieczna korekta dawki symbastatyny. W przypadku jednoczesnego stosowania z niektórymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, np. diltiazemem, zalecana jest maksymalna dawka 20 mg symbastatyny (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Symbastatyna jest substratem białka transportującego BCRP (białko odporności nowotworu piersi). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. z elbasvirą i grazoprevirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia symbastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii. Dlatego w zależności od przepisanej dawki inhibitorów BCRP należy wziąć pod uwagę korektę dawki symbastatyny. Jednoczesne stosowanie elbasviry i grazopreviru z symbastatyną nie było badane, jednak dawka dzienna symbastatyny nie powinna przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami zawierającymi elbasvir lub grazoprevir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g na dobę) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może powodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem LDL-C w wyniku przyjmowania symbastatyny w dawce 40 mg na dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść sercowo-naczyniowa z dodania lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g na dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana. Lekarze rozważający możliwość kombinowanej terapii symbastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g na dobę) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę powinni dokładnie ważyć oczekiwaną korzyść i potencjalne ryzyko. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24% wśród pacjentów chińskich przyjmujących symbastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symbastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 1,24% pacjentów chińskich, którym przepisano symbastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symbastatynę w dawce 10/40 mg razem z kombinowanym lekiem modyfikowanego uwalniania kwasu nikotynowego/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii u pacjentów chińskich jest wyższa niż u pacjentów niechińskich, nie zaleca się jednoczesnego przepisywania pacjentom pochodzenia azjatyckiego symbastatyny i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g na dobę) niazyny (kwasu nikotynowego).

Acipimox jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acipimox nie był badany, ryzyko rozwoju toksycznych efektów mięśniowych podczas przyjmowania tego leku nie jest wykluczone.

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Daptomycyna

Były doniesienia o przypadkach miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy (np. symbastatyny) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę przy stosowaniu oddzielnie. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania symbastatyny pacjentom przyjmującym daptomycynę, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z jednoczesnego stosowania przewyższa ryzyko. Należy zapoznać się z instrukcją do daptomycyny w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat tej potencjalnej interakcji z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (np. z symbastatyną) i dalszych zaleceń dotyczących monitorowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wpływ na wątrobę

W trakcie badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów przyjmujących symbastatynę zaobserwowano trwałe podwyższenie poziomu transaminaz surowicy (ponad 3-krotnie w porównaniu z GLN). Po przerwaniu lub odstawieniu leku u tych pacjentów aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo powracała do poziomu wyjściowego. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się wykonanie badań czynności wątroby. Pacjentom, u których planuje się zwiększenie dawki symbastatyny do 80 mg na dobę, dodatkowe badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem dozowania, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg na dobę, a następnie okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) w pierwszym roku leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których poziom transaminaz surowicy wzrósł. U tych pacjentów kontrolę czynności wątroby należy powtórzyć natychmiast i częściej prowadzić dalej. W przypadku wzrostu poziomu transaminaz, szczególnie przy trwałym przekroczeniu ponad 3-krotnie w porównaniu z GLN, lek należy odstawić. Aminotransferaza alaninowa może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie aminotransferazy alaninowej w połączeniu z kinazą kreatynową może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”).

W okresie po marketingowym rzadko zgłaszano przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symbastatynę. W przypadku wystąpienia ciężkiego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia symbastatyną należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie stwierdzi się alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania symbastatyny.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu.

Podczas leczenia symbastatyną, tak jak innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, zgłaszano umiarkowane (poniżej 3-krotnego w porównaniu z GLN) zwiększenie aktywności transaminaz surowicy. Te zmiany pojawiały się niedługo po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca

Niektóre dowody wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiperglikemii, przy którym zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyść z obniżenia ryzyka naczyniowego przez statyny przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być przyczyną odstawienia leczenia statynami. Stan pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6-6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższone trójglicerydy, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Choroba śródmiążynowa płuc

O zgłoszeniach przypadków choroby śródmiążynowej płuc informowano podczas przyjmowania niektórych statyn, w tym symbastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Odpowiednie objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiążynowa płuc, terapię statyną należy przerwać.

Badanie okulistyczne

W przypadku braku jakiejkolwiek terapii lekowej zwiększenie powierzchni zmętnienia soczewki uznaje się za skutek procesu starzenia. Dane z dotychczasowych długoterminowych badań klinicznych nie wskazują na szkodliwy wpływ symbastatyny na soczewkę oka człowieka.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność stosowania symbastatyny w leczeniu chorych w wieku powyżej 65 lat, którzy przyjmowali ją w trakcie kontrolowanych badań klinicznych, oceniano w odniesieniu do obniżenia poziomu cholesterolu ogólnego i LDL-C i okazała się taka sama jak w populacji ogólnej. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości reakcji niepożądanych klinicznie ani laboratoryjnie.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedostateczność laktozy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

W pojedynczych przypadkach zgłaszano, że statyny powodują de novo lub nasilają istniejącą miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie leku Symbastatyna Sandoz® należy przerwać w przypadku nasilenia objawów. Były zgłoszenia nawrotów po wprowadzeniu (ponownie) tej samej lub innej statyny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek Symbastatyna Sandoz® jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Bezpieczeństwo stosowania leku w czasie ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych symbastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po narażeniu wewnątrzmaczynowym na inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Choć nie ma żadnych dowodów, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentek przyjmujących symbastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy różni się od tej obserwowanej w populacji ogólnej, leczenie matki lekiem Symbastatyna Sandoz® może obniżyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym, a zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży nieznacznie wpływa na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów symbastatynę nie można przepisywać kobietom w ciąży, a także kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Stosowanie symbastatyny należy przerwać na cały okres ciąży lub do momentu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy symbastatyna lub jej metabolity wydzielają się w mleku matki. Ponieważ znaczna ilość leku wydziela się w mleko matki, a także z powodu dużego ryzyka poważnych reakcji niepożądanych, kobietom przyjmującym lek Symbastatyna Sandoz® należy zalecić zaprzestanie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symbastatyny na płodność człowieka. Symbastatyna nie wpływała na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Symbastatyna Sandoz® nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi innych urządzeń mechanicznych. Jednak przy prowadzeniu samochodu lub pracy z innymi urządzeniami mechanicznymi należy wziąć pod uwagę, że w okresie po marketingowym rzadko zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Zakres dawkowania to od 5 do 80 mg doustnie raz dziennie wieczorem. W razie potrzeby dawkę leku Symbastatyna Sandoz® należy zwiększać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie, aż do maksymalnej dawki dobowej 80 mg, stosowanej raz dziennie wieczorem. Dawka 80 mg zalecana jest wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów terapii niższymi dawkami, oraz gdy oczekuje się, że korzyści przewyższy potencjalne ryzyko (patrz punkty „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Hipercholesterolemia. Pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres stosowania leku Symbastatyna Sandoz®.

Zwykle początkowa dawka simwastatyny wynosi 10–20 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (ponad 45%) obniżenie poziomu cholesterolu LDL, dawka początkowa może wynosić 20–40 mg raz dziennie wieczorem. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z wyżej opisanym sposobem.

Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna. Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego, zalecana dawka początkowa simwastatyny to – 40 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. Lek Symbastatyna Sandoz® należy stosować jako uzupełnienie innych terapii obniżających poziom lipidów (np. aferezy LDL) lub wtedy, gdy takie terapie nie są odpowiednie.

U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują lomitapid, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Profilaktyka sercowo-naczyniowa. Zwykłą dawkę leku Symbastatyna Sandoz® u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwotnej serca (ChNS) (z hiperlipidemią lub bez) stanowi 20–40 mg na dobę, podawane jednorazowo wieczorem. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć równocześnie z dietą i aktywnością fizyczną. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z wyżej opisanym sposobem.

Terapia towarzysząca

Lek Symbastatyna Sandoz® jest skuteczny zarówno jako monoterapia, jak i w połączeniu z chwytaczami kwasów żółciowych. Dawkę należy przyjmować albo > 2 godziny przed, albo > 4 godziny po zażyciu chwytacza kwasów żółciowych. U pacjentów przyjmujących lek Symbastatyna Sandoz® równocześnie z fibratami, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt „Przeciwwskazania”), lub z fenofibratem, dawka leku Symbastatyna Sandoz® nie powinna przekraczać 10 mg na dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie z lekiem Symbastatyna Sandoz® amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem, dobowe dawkowanie leku nie powinno przekraczać 20 mg (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie ocenić wskazania do stosowania leku w dawce 10 mg na dobę i, jeśli takie dawkowanie uznaje się za konieczne, lek należy stosować z ostrożnością.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki.

Dzieci (10–17 lat). U dzieci i nastolatków (chłopców w stadium wiekowym II wg Tanner i starszych oraz dziewcząt, u których cykl menstruacyjny trwa co najmniej rok) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz dziennie wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać podczas terapii simwastatyną.

Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem leczenia i zaleceniami terapii w pediatrii (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Dobór dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodniowych. Doświadczenie w stosowaniu leku Symbastatyna Sandoz® u dzieci w wieku przedpuberacyjnym jest ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały ocenione. Długoterminowa skuteczność terapii simwastatyną w dzieciństwie w zakresie obniżenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłym życiu nie została ustalona.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność simwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną oceniano w ramach kontrolowanego badania klinicznego u chłopców w stadium wiekowym II wg Tanner i starszych oraz u dziewcząt, u których cykl menstruacyjny trwał co najmniej rok. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Dawki powyżej 40 mg nie były badane w tej grupie pacjentów. W badaniu tym nie zaobserwowano wpływu simwastatyny na wzrost i rozwój płciowy dzieci ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Dziewczynki należy poinstruować o dostępnych metodach antykoncepcji podczas stosowania simwastatyny (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i laktacji”). U pacjentów w wieku do 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni; oddalone skutki na fizyczny, umysłowy i płciowy rozwój są nieznane. Simwastatyna nie była badana u dzieci poniżej 10. roku życia, u dzieci w wieku przedpuberacyjnym oraz u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączki.

Przedawkowanie.

Znane są pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez skutków. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Częstotliwość niżej wymienionych efektów ubocznych zgłaszanych podczas badań klinicznych i/lub w okresie postmarketingowym sklasyfikowano na podstawie oceny ich częstości w trakcie dużych, długotrwałych, randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych placebo, w tym badania HPS i 4S, w których wzięło udział odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów. W badaniu HPS rejestrowano jedynie poważne efekty uboczne, a także mialgia, podwyższenie aminotransferaz surowicy i kinazy kreatynowej. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione efekty uboczne. Jeśli w trakcie tych badań częstość występowania efektów ubocznych podczas przyjmowania simvastatyny była niższa lub zbliżona do tej obserwowanej przy przyjmowaniu placebo oraz jeśli spontaniczne zgłoszenia dotyczyły zjawisk mających uzasadnione powiązanie przyczynowe, efekty te sklasyfikowano jako rzadkie. W badaniu HPS, w którym uczestniczyło 20536 pacjentów przyjmujących lek Symbastatyna Sandoz® w dawce 40 mg na dobę (n = 10269) lub placebo (n = 10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących lek Symbastatyna Sandoz® 40 mg i u pacjentów przyjmujących placebo, średnio przez okres 5 lat badania. Częstość odstawienia leku z powodu efektów ubocznych była porównywalna (4,8 % u pacjentów przyjmujących lek Symbastatyna Sandoz® 40 mg i 5,1 % u pacjentów przyjmujących placebo). Częstotliwość miopatii wynosiła < 0,1 % u pacjentów przyjmujących lek Symbastatyna Sandoz® 40 mg. Podwyższenie aminotransferaz (ponad 3-krotne w porównaniu z wartościami wyjściowymi, potwierdzone powtórnym oznaczeniem) wystąpiło u 0,21 % (n = 21) pacjentów przyjmujących lek Symbastatyna Sandoz® 40 mg, w porównaniu do 0,09 % (n = 9) pacjentów przyjmujących placebo.

Częstotliwość efektów ubocznych podano zgodnie z następującymi kategoriami: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), pojedyncze przypadki (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego

Pojedyncze przypadki: anemia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Pojedyncze przypadki: zamazane widzenie, zaburzenia widzenia.

Nieznana częstość: miastenia okulistyczna.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: bezsenność.

Nieznana częstość: depresja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Pojedyncze przypadki: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa.

Rzadko: zaburzenia pamięci.

Nieznana częstość: miastenia.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy brzusznej

Nieznana częstość: choroba śródmiąższowa płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Pojedyncze przypadki: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

Pojedyncze przypadki: zapalenie wątroby/żółtaczka.

Rzadko: śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Pojedyncze przypadki: wysypka, świąd, łysienie.

Rzadko: wysypka lekowa typu likenoidalna.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Pojedyncze przypadki: miopatia* (w tym miopatia), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), mialgia, skurcze mięśni.

* Wyniki badań klinicznych wskazują, że miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg na dobę niż u pacjentów przyjmujących 20 mg na dobę (0,1 % vs. 0,02 % odpowiednio).

Rzadko: zerwanie mięśni.

Nieznana częstość: tendinopatia, czasem powikłana zerwaniem, immunoo pośredniczona miopatia martwicza**.

** Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunoo pośredniczonej miopatii martwiczej (IMM), autoimmunologicznej miopatii, podczas lub po leczeniu statynami. IMM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje po odstawieniu statyny, obecnością cech miopatii martwiczej w biopsji mięśnia bez znaczącego stanu zapalnego oraz poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Miopatia/rabdomioliza”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: ginekomastia.

Nieznana częstość: dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego

Rzadko: osłabienie.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania

Rzadko: osłabienie. Rzadko zgłaszano zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z następujących objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół typu tocznia, reumatyczna polimialgia, dermatomiozyt, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, podwyższone OB, artretyzm i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, zawroty głowy, duszność i osłabienie.

Badania

Pojedyncze przypadki: podwyższenie stężenia aminotransferaz surowicy (alaninotransaminazy, asparaginianotransaminazy i gammaglutamylotranspeptydazy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej; podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas stosowania statyn, w tym leku Symbastatyna Sandoz®, zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c oraz poziomu glukozy we krwi na czczo.

W okresie postmarketingowym rzadko pojawiały się doniesienia o zaburzeniach funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związanych z zastosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie rzecz biorąc, przypadki te nie były poważne i odwracalne po odstawieniu statyny; czas od początku wystąpienia objawów (od 1 dnia do lat) oraz czas ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był różny.

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano dodatkowe efekty uboczne: zaburzenia snu, w tym koszmary nocne; zaburzenia seksualne; cukrzyca: częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (w wieku 10–17 lat)

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopców w stadium dojrzewania wg Tanner’a II lub wyższym oraz dziewcząt z co najmniej jednorocznym cyklem menstruacyjnym) w wieku 10–17 lat z hiperlipidemią rodzinną heterozygotyczną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i płciowy nie jest znany. Brakuje wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnione przedstawicieli powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać blister w pudełku kartonowym.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

1. Sandoz Grup Saglik Urunleri Ilac A.S.
2. Solutas Pharma GmbH.
3. S.C. Sandoz S.R.L.
4. Lek S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Ihsan Dede Kadde № 900. Sokak, Gebze-Kocaeli, TR-41400, Turcja.
2. Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Saksonia-Anhal, Niemcy.
3. Ul. Livezeni, 7A, 540472, Târgu Mureș, okręg Mureș, Rumunia.
4. Ul. Podlipie, 16, Strzykow, 95-010, Polska.