Simvastatina Sandoz®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SIMVASTATINA SANDOZ®

Composición:

Principio activo: simvastatina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg o 40 mg de simvastatina;

Excipientes: almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, butilhidroxianisol (E 320), ácido cítrico monohidrato, estearato de magnesio, hipromelosa, viscosidad 6 cP, hipromelosa, viscosidad 15 cP, talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172)*, óxido de hierro rojo (E 172), etanol 96 %**, agua**.

* Contenido únicamente en los comprimidos de dosificación de 20 mg.

** Componentes que se evaporan durante el proceso de fabricación.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades fisicoquímicas:

Comprimidos de 20 mg: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color anaranjado, con una ranura en ambos lados y con la impresión 20 en un lado.

Comprimidos de 40 mg: comprimidos ovales, biconvexos, recubiertos con película, de color rojo-marrón, con una ranura en ambos lados y con la impresión 40 en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

La simvastatina es una sustancia hipolipemiante obtenida a partir del producto de fermentación de Aspergillus terreus. Tras la administración oral, la simvastatina, que es un lactona inactiva, se hidroliza en el hígado formando el correspondiente derivado beta-hidroxioácido, que posee una elevada actividad inhibitoria frente a la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), enzima que cataliza la transformación de la HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y más importante de la biosíntesis del colesterol. La simvastatina reduce los niveles normales y elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las LDL se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se catabolizan principalmente mediante receptores de alta afinidad para LDL. El mecanismo del efecto reductor del C-LDL por la simvastatina puede consistir tanto en la reducción de la concentración de C-VLDL como en la estimulación de los receptores de LDL, lo que conduce a una menor producción y un mayor catabolismo del C-LDL. El nivel de apolipoproteína B también disminuye significativamente durante el tratamiento con simvastatina. Además, la simvastatina aumenta notablemente el C-HDL y reduce los niveles de triglicéridos en plasma. Como resultado de estos cambios, se reduce la relación entre el colesterol total y el C-HDL, así como la relación entre el C-LDL y el C-HDL.

Farmacocinética.

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente, transformándose in vivo en el ácido beta-hidroxioácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en el plasma humano es muy baja. Las propiedades farmacocinéticas se han evaluado en adultos. No existen datos farmacocinéticos disponibles en niños y adolescentes.

Absorción. En humanos, la simvastatina se absorbe bien y experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso. La eliminación hepática depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el sitio principal de acción de la forma activa. Se ha demostrado que la disponibilidad del ácido beta-hidroxioácido en la circulación sistémica tras una dosis oral de simvastatina es inferior al 5 % de la dosis administrada. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración de simvastatina. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción.

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina ha demostrado que no se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida.

Distribución. La unión de la simvastatina y de su metabolito activo a las proteínas plasmáticas es > 95 %.

Eliminación. La simvastatina es sustrato del CYP3A4 (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ácido beta-hidroxioácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de una dosis radiomarcada de simvastatina en humanos, en un período de 96 horas, el 60 % del fármaco marcado se excretó en las heces y el 13 % en la orina. La cantidad recuperada en las heces representa el fármaco absorbido equivalente excretado por la bilis, así como el fármaco no absorbido. Tras la inyección intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxioácido, su vida media de eliminación es de aproximadamente 1,9 horas. En forma de inhibidores, se excreta por orina en promedio solo el 0,3 % de la dosis.

El ácido simvastatínico es captado activamente por los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Polimorfismo SLCO1B1

En portadores del alelo c.521T > C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. La exposición media (AUC) del metabolito activo principal, el ácido simvastatínico, es del 120 % en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y del 221 % en portadores homocigotos (CC), en comparación con pacientes que poseen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia del 18 % en la población europea, siendo el genotipo homocigoto CC detectado con una frecuencia del 1,5 %. En pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 existe riesgo de exposición aumentada al ácido simvastatínico, lo que puede incrementar el riesgo de desarrollar rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta como complemento a la dieta cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, reducción del peso corporal) es insuficiente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota como complemento a la dieta y a otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad) o cuando tales métodos de tratamiento no son adecuados.

Prevención cardiovascular

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica evidente o diabetes mellitus, con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para corregir otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora (véase la sección «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier componente del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase activa o aumento persistente e inexplicable de los niveles séricos de transaminasas.
• Embarazo y período de lactancia (véase también la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan aproximadamente 5 veces o más el AUC), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, y medicamentos que contienen cobicistat (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).
• Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que reciben lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Varios mecanismos pueden contribuir a la interacción potencial con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos o productos de origen vegetal que inhiben ciertas vías enzimáticas (por ejemplo, CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, OATP1B1) pueden aumentar la concentración plasmática de simvastatina y del ácido simvastatínico y provocar un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se debe consultar la información en el prospecto de todos los medicamentos que se utilicen simultáneamente para obtener más detalles sobre su posible interacción con simvastatina y/o sobre posibles cambios en enzimas o transportadores, así como sobre posibles ajustes de dosis y regímenes de administración.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Interacción farmacodinámica

Interacción con medicamentos hipolipemiantes que por separado pueden causar miopatía. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de fibratos. Además, se observa una interacción farmacocinética con gemfibrozilo, lo que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (véase el subapartado «Interacción farmacocinética» más abajo y las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En cuanto a la combinación de simvastatina y fenofibrato, no hay evidencia de que el riesgo de miopatía supere la suma de los riesgos individuales de cada fármaco. Para otros fibratos, no existen datos adecuados de farmacovigilancia ni estudios farmacocinéticos.

En ocasiones, se han asociado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina junto con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g por día) de niacina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción farmacocinética

Las recomendaciones sobre la administración concomitante de medicamentos que interactúan con simvastatina se resumen en la siguiente tabla (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Interacción con otros medicamentos asociada a un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Medicamentos que interactúan	Recomendaciones apropiadas
Inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, cobicistat, ciclosporina, danazol, gemfibrozil	Están contraindicados durante el tratamiento con simvastatina
Otros fibratos (excepto fenofibrato)	No exceder los 10 mg diarios de simvastatina
Ácido fusídico	No se recomienda asociarlo con simvastatina
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g por día)	No se recomienda administrar conjuntamente con simvastatina en pacientes de origen asiático
Amiodarona, amlodipino, verapamilo, diltiazem, elbasvir, grazoprevir	No exceder los 20 mg diarios de simvastatina
Lomitapida	En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH), la simvastatina debe administrarse en una dosis no superior a 40 mg diarios
Daptomicina	Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con simvastatina en pacientes que reciben daptomicina, salvo que los beneficios del tratamiento combinado superen el riesgo (ver sección «Precauciones de uso»)
Ticagrelor	No se recomienda la administración conjunta de ticagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg diarios
Zumo de pomelo	Evitar el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina

Interacción con otros medicamentos

Interacción con inhibidores de CYP3A4. Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al elevar la concentración plasmática de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol provocó un aumento superior a 10 veces en la exposición al ácido simvastatínico (metabolito activo en forma de ácido beta-hidroxibutírico). La telitromicina provocó un aumento 11 veces mayor en la exposición al ácido simvastatínico.

La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol, está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe suspender el tratamiento con simvastatina (y considerar el uso de una estatina alternativa) durante dicho tratamiento. Debe tenerse precaución al combinar simvastatina con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Fluconazol. Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Ciclosporina. El riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se administra ciclosporina junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). Aunque el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC para simvastatina se debe principalmente, en parte, a la inhibición de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administra danazol junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Gemfibrozilo. El gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido simvastatínico en un factor de 1,9, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.

Ácido fusídico. El riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. La administración concomitante de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración plasmática de ambos medicamentos. Si se considera necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con Simvastatina Sandoz® (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Amiodarona. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de simvastatina y amiodarona (ver sección «Precauciones y advertencias»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg y amiodarona presentaron miopatía. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento simultáneamente con amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio

• Verapamilo. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de verapamilo con simvastatina 40 mg o 80 mg (ver sección «Precauciones y advertencias»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo provocó un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con verapamilo.
• Diltiazem. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver sección «Precauciones y advertencias»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con diltiazem provocó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con diltiazem.
• Amlodipino. Los pacientes que toman amlodipino concomitantemente con simvastatina tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con amlodipino provocó un aumento de 1,6 veces en la exposición al ácido simvastatínico. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con amlodipino.
• Lomitapida. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»). Por lo tanto, en pacientes con hipercolesterolemia homocigótica (HoFH) que reciben lomitapida concomitantemente, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg al día.

Inhibidores moderados de CYP3A4. Los pacientes que toman otros medicamentos etiquetados como inhibidores moderados de CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, especialmente con dosis más altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Inhibidores del transportador OATP1B1. El ácido simvastatínico es un sustrato del transportador OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos conocidos como inhibidores del transportador OATP1B1 puede provocar un aumento en la concentración plasmática del ácido simvastatínico y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante con inhibidores de BCRP (incluyendo medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de simvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Posología y forma de administración»).

Niacina (ácido nicotínico). Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g al día) de niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de una dosis única de 2 g de ácido nicotínico de liberación prolongada con simvastatina 20 mg provocó un aumento moderado del AUC de simvastatina y del ácido simvastatínico, así como de la concentración máxima (Cmax) del ácido simvastatínico en plasma.

Daptomicina. El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y daptomicina (ver sección «Precauciones y advertencias»). Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con daptomicina, ya que cualquiera de ellos puede provocar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administra por separado. A los pacientes que reciben daptomicina se les debe suspender temporalmente el tratamiento con Simvastatina Sandoz®.

Ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumenta la Cmax de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, y aumenta la Cmax del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 %, con algunos casos individuales de aumento de estos parámetros de 2 a 3 veces. La administración concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día puede provocar reacciones adversas a simvastatina, por lo que se debe evaluar cuidadosamente frente al beneficio potencial.

Simvastatina no afectó los niveles plasmáticos de ticagrelor. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg al día.

Zumo de pomelo. El zumo de pomelo inhibe la actividad del citocromo P450 3A4. La ingesta concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1 litro al día) y simvastatina provocó un aumento séptuple en la actividad del medicamento. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y la administración de simvastatina por la noche también provocó un aumento del efecto en un factor de 1,9. Por lo tanto, durante el tratamiento con simvastatina se debe evitar el consumo de zumo de pomelo.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un seguimiento clínico cuidadoso en pacientes que toman esta combinación.

Rifampicina. Dado que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, en pacientes que reciben tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis) puede producirse una pérdida de eficacia de simvastatina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, el AUC del ácido simvastatínico disminuyó un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Efecto de simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos. Simvastatina no tiene efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4, por lo que no se espera que simvastatina afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan mediante el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales. En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes con hipercolesterolemia, simvastatina en dosis de 20–40 mg al día aumentó moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, expresado como razón internacional normalizada (INR), aumentó de un valor inicial de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en voluntarios sanos y pacientes, respectivamente. En casos muy raros se observó un aumento del INR. En pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos, se debe evaluar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y con frecuencia al comienzo del mismo, para asegurar que no hay cambios significativos. Tras alcanzar la estabilidad del tiempo de protrombina, se puede evaluar con intervalos similares a los recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Este procedimiento debe repetirse si se cambia la dosis o se suspende simvastatina. Durante el tratamiento con simvastatina en pacientes que no toman anticoagulantes no se observaron hemorragias ni cambios en el tiempo de protrombina.

Características de uso.

Miopatía/rabdomiólisis

La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular y se asocia con un aumento de la actividad de la creatincinasa superior a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces evoluciona a rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda provocada por mioglobinuria; muy raramente se han descrito casos fatales. El riesgo de miopatía aumenta con niveles elevados de actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma (incremento de los niveles plasmáticos de simvastatina y ácido simvastatínico), lo cual puede estar parcialmente relacionado con interacciones con medicamentos que interfieren con el metabolismo y/o transporte de la simvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del fármaco. En la base de datos de estudios clínicos, en los que 41413 pacientes tomaron el medicamento Simvastatina Sandoz®, de los cuales 24747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 % con dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. Durante estos estudios se realizó un seguimiento cuidadoso de los pacientes; se excluyeron ciertos medicamentos que podrían interactuar potencialmente si se administran simultáneamente.

En un estudio clínico en el que pacientes con antecedentes de infarto de miocardio recibieron Simvastatina Sandoz® a una dosis de 80 mg/día (período medio de observación: 6,7 años), la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 1,0 % en comparación con el 0,02 % en pacientes que recibieron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de miopatía en cada año posterior de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

El riesgo de aparición de miopatía es mayor en pacientes que toman 80 mg de simvastatina en comparación con aquellos que reciben tratamiento con otros estatinas con eficacia similar para reducir el colesterol LDL. Por lo tanto, la dosis de 80 mg de simvastatina debe usarse únicamente en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado la respuesta terapéutica con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere el riesgo potencial. En pacientes que toman simvastatina 80 mg y que requieran un medicamento con potencial de interacción, se debe considerar el uso de una dosis más baja de simvastatina o un régimen alternativo con menor potencial de interacción con otros medicamentos (véase más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos», «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

En un estudio clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular recibieron simvastatina a una dosis de 40 mg/día (duración media de observación: 3,9 años), la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % en pacientes no chinos (n = 7367) en comparación con el 0,24 % en pacientes de origen chino (n = 5468). Aunque en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, se debe tener precaución al administrar simvastatina a pacientes de origen asiático y prescribirles la dosis más baja posible.

Función reducida de proteínas transportadoras

La función reducida de proteínas transportadoras hepáticas del grupo OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatínico y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta disminución funcional puede deberse a la inhibición por medicamentos interaccionantes (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

En pacientes portadores del alelo genético SLCO1B1 (c.521T > C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido simvastatínico y un riesgo elevado de miopatía. Independientemente de la realización de pruebas genéticas, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de simvastatina es aproximadamente del 1 %. Los resultados del estudio SEARCH indican que los portadores homocigotos del alelo C (denominados CC), que toman simvastatina a 80 mg, tienen un riesgo del 15 % de desarrollar miopatía durante un año, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %. El riesgo correspondiente en pacientes con el genotipo más común (TT) es del 0,3 %. Siempre que sea posible, antes de prescribir simvastatina a 80 mg a pacientes individuales, se debe considerar la conveniencia de realizar genotipificación para detectar la presencia del alelo C como parte de la evaluación del balance beneficio-riesgo, y evitar la administración de dosis altas a quienes resulten portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en la genotipificación no excluye la posibilidad de que estos pacientes desarrollen miopatía.

Medición de la creatincinasa

La concentración de creatincinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso ni cuando exista cualquier otra causa probable de elevación de la creatincinasa, ya que esto dificulta la interpretación de los valores obtenidos. Si la concentración de creatincinasa está significativamente elevada al inicio (más de 5 veces el LSN), se debe repetir la medición a los 5-7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento. Todos los pacientes que comienzan tratamiento con simvastatina, así como aquellos a quienes se aumenta la dosis, deben ser advertidos sobre la posibilidad de aparición de miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante cualquier dolor muscular de origen desconocido, sensibilidad muscular o debilidad muscular. Se debe tener precaución con pacientes que presenten factores predisponentes al desarrollo de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial adecuado, se debe medir la concentración de creatincinasa antes de iniciar el tratamiento en las siguientes situaciones:

• edad avanzada (≥ 65 años);
• sexo femenino;
• disfunción renal;
• hipotiroidismo no controlado;
• antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
• antecedentes de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
• abuso de alcohol.

En tales situaciones, el riesgo del tratamiento debe evaluarse en relación con el posible beneficio, y se recomienda un monitoreo clínico. Si previamente el paciente ha tenido trastornos musculares con fibratos o estatinas, se debe iniciar el tratamiento con otro fármaco de esta clase con precaución. No debe iniciarse el tratamiento si la concentración basal de creatincinasa está significativamente elevada (más de 5 veces el LSN).

Durante el tratamiento. Si durante la administración de estatinas aparecen dolor, debilidad o calambres musculares, se debe medir la concentración de creatincinasa. Si se encuentra un aumento significativo (más de 5 veces el LSN) en ausencia de esfuerzo físico intenso, el tratamiento debe suspenderse. Si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario, aunque la concentración de creatincinasa sea inferior a 5 veces el LSN, se puede considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra causa, el tratamiento debe suspenderse. Muy raramente se han descrito casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune durante o después del tratamiento con estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y elevación de la creatincinasa en suero, que no desaparece a pesar de la suspensión de la estatina (véase la sección «Reacciones adversas»). Si los síntomas desaparecen y la concentración de creatincinasa regresa a niveles normales, se puede considerar la reintroducción de la misma estatina o de una alternativa a dosis baja y bajo estricto control. Se ha observado un mayor porcentaje de miopatía en pacientes cuya dosis se incrementó hasta 80 mg (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Se recomienda realizar determinaciones periódicas de creatincinasa, ya que esto puede ayudar a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay datos concluyentes de que este monitoreo pueda prevenir el desarrollo de miopatía. El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente en pacientes unos días antes de cirugías mayores programadas, así como tras intervenciones médicas o quirúrgicas.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente cuando se administra simvastatina conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistato, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. La administración conjunta de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración conjunta de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración conjunta de ácido fusídico con estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con HEP, el riesgo aumenta con la administración conjunta de lomitapida y simvastatina.

Por lo tanto, el uso de simvastatina con inhibidores del CYP3A4, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistato está contraindicado (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe suspender la terapia con simvastatina durante el tratamiento con estos medicamentos (y considerar el uso de una estatina alternativa). También se debe tener precaución al administrar simvastatina conjuntamente con inhibidores menos potentes del CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Se debe evitar el consumo simultáneo de zumo de pomelo y simvastatina.

La administración conjunta de simvastatina con gemfibrozilo está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Debido al mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día en pacientes que toman simvastatina junto con otros fibratos distintos del fenofibrato (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Se debe tener precaución al prescribir fenofibrato junto con simvastatina, ya que cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía.

La simvastatina no debe tomarse simultáneamente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. Si es necesario el uso de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente se le debe recomendar que consulte inmediatamente al médico si presenta dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular. El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar conjuntamente simvastatina y ácido fusídico debe evaluarse caso por caso y bajo estricta vigilancia médica.

Debe evitarse la administración conjunta de simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem. En pacientes con HEP está contraindicada la administración conjunta de lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Los pacientes que toman otros medicamentos etiquetados como inhibidores moderados del CYP3A4 junto con simvastatina, especialmente con dosis altas, pueden tener un riesgo aumentado de miopatía. Cuando se administra simvastatina conjuntamente con un inhibidor moderado del CYP3A4 (fármacos que aumentan el AUC aproximadamente 2-5 veces), puede ser necesaria la ajuste de la dosis de simvastatina. Con la administración conjunta de ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, como diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de simvastatina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración conjunta con inhibidores del BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) puede provocar un aumento de la concentración plasmática de simvastatina y elevar el riesgo de miopatía. Por lo tanto, dependiendo de la dosis prescrita de inhibidores del BCRP, debe considerarse el ajuste de la dosis de simvastatina. No se ha estudiado la administración conjunta de elbasvir y grazoprevir con simvastatina; sin embargo, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis con la administración conjunta de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico); cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía.

En un estudio clínico (mediana de seguimiento: 3,9 años) con pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles de colesterol LDL bien controlados con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no se observó beneficio adicional cardiovascular con la adición de dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). Los médicos que consideren la terapia combinada de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina deben evaluar cuidadosamente el beneficio esperado frente al riesgo potencial. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes para detectar dolor muscular, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y al aumentar la dosis de cualquiera de estos medicamentos.

En el estudio, la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 0,24 % en pacientes chinos que tomaron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, en comparación con el 1,24 % en pacientes chinos que recibieron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg junto con un combinado de liberación modificada de ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Aunque en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, dado que la frecuencia de miopatía en pacientes chinos es mayor que en no chinos, no se recomienda administrar conjuntamente simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) a pacientes de origen asiático.

El acipimox es estructuralmente similar a la niacina. Aunque no se ha estudiado el acipimox, no puede descartarse el riesgo de efectos tóxicos musculares con su uso.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración conjunta de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Daptomicina

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración conjunta de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina) con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina, ya que cada uno de estos fármacos puede provocar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administra por separado. Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente la simvastatina en pacientes que toman daptomicina, salvo cuando el beneficio de la administración conjunta supere el riesgo. Se debe consultar la información del prospecto de daptomicina para obtener más información sobre esta interacción potencial con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina) y recomendaciones adicionales sobre monitoreo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado

Durante estudios clínicos, varios pacientes adultos que recibieron simvastatina presentaron elevación persistente de las transaminasas séricas (más de 3 veces el LSN). Tras la interrupción o suspensión del fármaco, la actividad de las transaminasas generalmente regresó gradualmente a niveles basales. Antes de iniciar el tratamiento y posteriormente según indicaciones clínicas, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas en todos los pacientes. En pacientes cuya dosis de simvastatina se aumente a 80 mg/día, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas adicionales antes de comenzar la titulación, luego a los 3 meses tras alcanzar la dosis de 80 mg/día, y posteriormente periódicamente (por ejemplo, cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a pacientes con elevación de transaminasas séricas. En estos pacientes, el control de la función hepática debe repetirse inmediatamente y con mayor frecuencia. Si la concentración de transaminasas aumenta, especialmente si supera persistentemente más de 3 veces el LSN, el fármaco debe suspenderse. La alanina aminotransferasa puede provenir del tejido muscular, por lo que su elevación junto con creatincinasa puede indicar miopatía (véase más arriba «Miopatía/rabdomiólisis»).

En el período poscomercialización, rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que tomaron estatinas, incluida simvastatina. Ante la aparición de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con simvastatina, debe interrumpirse inmediatamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con simvastatina.

El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol.

Con el tratamiento con simvastatina, al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han notificado aumentos moderados (menos de 3 veces el LSN) de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecen poco después del inicio del tratamiento, suelen ser transitorios, no se asocian con síntomas y no requieren suspensión del tratamiento.

Diabetes mellitus

Algunas evidencias indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y pueden provocar hiperglucemia en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus, niveles en los que se recomienda iniciar tratamiento para la diabetes. Sin embargo, el beneficio de la reducción del riesgo vascular con estatinas supera este riesgo, por lo que no debe ser motivo para suspender el tratamiento con estatinas. El estado de pacientes con riesgo de diabetes (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², triglicéridos elevados, hipertensión arterial) debe controlarse clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de ciertas estatinas, incluida simvastatina, especialmente durante terapia prolongada (véase la sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse la terapia con estatinas.

Examen oftalmológico

En ausencia de tratamiento farmacológico, el aumento del área de opacidad del cristalino se considera un proceso de envejecimiento. Los datos disponibles de ensayos clínicos a largo plazo no indican un efecto perjudicial de la simvastatina sobre el cristalino humano.

Uso en pacientes de edad avanzada

La eficacia de simvastatina en pacientes mayores de 65 años que la recibieron durante estudios clínicos controlados fue evaluada respecto a la reducción del colesterol total y del colesterol LDL, y fue comparable a la de la población general. No se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas clínicas o de índices de laboratorio.

Sustancias auxiliares

El fármaco contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este fármaco.

Efecto sobre músculos esqueléticos

En casos aislados se ha notificado que las estatinas provocan miastenia gravis de novo o empeoran miastenia gravis u oftálmica preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso del medicamento Simvastatina Sandoz® debe suspenderse si empeoran los síntomas. Se han notificado recurrencias al reiniciar (o iniciar nuevamente) la misma o otra estatina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento Simvastatina Sandoz® está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»). No se ha establecido la seguridad del fármaco durante el embarazo. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en embarazadas. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Aunque no hay evidencia de que la frecuencia de anomalías congénitas en descendientes de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con Simvastatina Sandoz® puede reducir los niveles de mevalonato en el feto, precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la suspensión de fármacos hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto mínimo en el riesgo a largo plazo asociado con hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, no se debe administrar simvastatina a embarazadas, ni a mujeres que intentan quedar embarazadas o en quienes se sospeche embarazo. El uso de simvastatina debe suspenderse durante todo el embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Período de lactancia. Se desconoce si la simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a que una cantidad significativa del fármaco se excreta en la leche materna y al alto riesgo de reacciones adversas graves, las mujeres que toman Simvastatina Sandoz® deben abstenerse de la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No hay datos de estudios clínicos sobre el efecto de la simvastatina en la fertilidad humana. La simvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras de rata.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El medicamento Simvastatina Sandoz® no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, al conducir un vehículo o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el período poscomercialización se han notificado raramente casos de mareo.

Vía de administración y dosis.

Rango de dosis: de 5 a 80 mg por vía oral una vez al día, por la noche. Si fuera necesario, la dosis del medicamento Simvastatina Sandoz® debe aumentarse con intervalos de no menos de 4 semanas hasta la dosis máxima diaria de 80 mg, que se administra una vez al día, por la noche. La dosis de 80 mg se recomienda únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere el riesgo potencial (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Hipercolesterolemia. Al paciente se le debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que deberá seguir durante todo el tratamiento con el medicamento Simvastatina Sandoz®.

La dosis inicial habitual de simvastatina es de 10-20 mg por día, administrada en una sola toma por la noche. En pacientes que requieran una reducción considerable (más del 45 %) del nivel de LDL-C, la dosis inicial puede ser de 20-40 mg una vez al día, por la noche. El ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse según el procedimiento descrito anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homozigota. En base a los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis inicial recomendada de simvastatina es de 40 mg por día, administrada en una sola toma por la noche. El medicamento Simvastatina Sandoz® debe utilizarse como complemento a otro tratamiento reductor de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dicho tratamiento no sea adecuado.

En pacientes que toman lomitapida simultáneamente con simvastatina, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg por día (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Prevención cardiovascular. La dosis habitual del medicamento Simvastatina Sandoz® en pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad coronaria (EC) (con o sin hiperlipidemia) es de 20-40 mg por día, en una sola toma, por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. El ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse según el procedimiento descrito anteriormente.

Tratamiento concomitante

El medicamento Simvastatina Sandoz® es eficaz como monoterapia, así como en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse con más de 2 horas antes o más de 4 horas después de la toma del secuestrante de ácidos biliares. En pacientes que toman el medicamento Simvastatina Sandoz® simultáneamente con fibratos, excepto gemfibrozilo (véase la sección «Contraindicaciones»), o con fenofibrato, la dosis del medicamento Simvastatina Sandoz® no debe exceder los 10 mg por día. En pacientes que toman simultáneamente el medicamento Simvastatina Sandoz® con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem, la dosis diaria del medicamento no debe exceder los 20 mg (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de prescribir el medicamento con una dosis de 10 mg por día, y si se considera necesaria esta dosis, el medicamento debe administrarse con precaución.

Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis.

Niños (10-17 años). Para niños y adolescentes (varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido) con hipercolesterolemia familiar heterozigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día, por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta estándar reductora de colesterol, que deberán seguir durante el tratamiento con simvastatina.

Las dosis recomendadas son de 10-40 mg por día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg por día. La dosis debe ajustarse individualmente, según el objetivo terapéutico y de acuerdo con las recomendaciones para el tratamiento en pediatría (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»). El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. La experiencia con el uso del medicamento Simvastatina Sandoz® en niños prepuberales es limitada.

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 40 mg por día en niños con hipercolesterolemia familiar heterozigota. No se ha demostrado la eficacia a largo plazo del tratamiento con simvastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Niños.

La seguridad y eficacia de la simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterozigota se evaluaron en un estudio clínico controlado que incluyó varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido. El perfil de reacciones adversas en los pacientes que tomaron simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que tomaron placebo. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg en este grupo de pacientes. En este estudio no se observó impacto de la simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»). A las niñas se les debe aconsejar sobre los métodos anticonceptivos disponibles durante el tratamiento con simvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»). En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no se han estudiado durante períodos de tratamiento superiores a 48 semanas; el efecto a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual es desconocido. La simvastatina no se ha estudiado en pacientes menores de 10 años, en niños prepuberales ni en niñas que aún no hayan comenzado la menstruación.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen pocos casos de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, se recomiendan medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación, notificadas durante estudios clínicos y/o en el período poscomercialización, se clasificó según su nivel de incidencia observado en grandes estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de larga duración, incluyendo el HPS y el 4S, con participación de 20536 y 4444 pacientes, respectivamente. En el HPS solo se registraron reacciones adversas graves, así como mialgias, elevación de transaminasas séricas y creatincinasa. En el 4S se registraron todas las reacciones adversas indicadas a continuación. Si durante estos estudios la incidencia con simvastatina fue menor o similar a la del placebo, y hubo notificaciones espontáneas de eventos con relación causal razonable, dichas reacciones adversas se clasificaron como raras. En el estudio HPS, que incluyó 20536 pacientes que recibieron Simvastatina Sandoz® a una dosis de 40 mg al día (n = 10269) o placebo (n = 10267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes que recibieron Simvastatina Sandoz® 40 mg y los que recibieron placebo, durante un período medio de seguimiento de 5 años. Las tasas de interrupción por reacciones adversas fueron comparables (4,8 % en pacientes que recibieron Simvastatina Sandoz® 40 mg y 5,1 % en pacientes que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes que recibieron Simvastatina Sandoz® 40 mg. La elevación de transaminasas (más de 3 veces el valor normal máximo, confirmada por análisis repetidos) ocurrió en el 0,21 % (n = 21) de los pacientes que recibieron Simvastatina Sandoz® 40 mg, en comparación con el 0,09 % (n = 9) de los pacientes que recibieron placebo.

La frecuencia de reacciones adversas se presenta según las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), ocasionales (≥ 1/10000, < 1/1000), raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Ocasionales: anemia.

Trastornos oculares

Ocasionales: visión borrosa, alteración de la visión.

Frecuencia desconocida: miastenia oftálmica.

Trastornos psiquiátricos

Raras: insomnio.

Frecuencia desconocida: depresión.

Trastornos del sistema nervioso

Ocasionales: cefalea, parestesia, mareo, neuropatía periférica.

Raras: alteración de la memoria.

Frecuencia desconocida: miastenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuencia desconocida: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos del aparato gastrointestinal

Ocasionales: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Ocasionales: hepatitis/ictericia.

Raras: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Ocasionales: erupción cutánea, prurito, alopecia.

Raras: erupción medicamentosa liquenoide.

Trastornos del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo

Ocasionales: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección «Precauciones de uso»), mialgia, calambres musculares.

* Según los resultados de estudios clínicos, la miopatía ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron simvastatina a una dosis de 80 mg al día en comparación con aquellos que recibieron 20 mg al día (0,1 % frente a 0,02 %, respectivamente).

Raras: rotura muscular.

Frecuencia desconocida: tendinopatía, a veces complicada con rotura, miopatía necrótica inmuno-mediada**.

** Se han observado muy raramente casos de miopatía necrótica inmuno-mediada (MNIM), una miopatía autoinmune, durante o después del tratamiento con estatinas. La MNIM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatincinasa sérica que no desaparece tras la interrupción del tratamiento con estatinas, hallazgos de miopatía necrótica en la biopsia muscular sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de agentes inmunosupresores (ver sección «Precauciones de uso. Miopatía/rabdomiólisis»).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Raras: ginecomastia.

Frecuencia desconocida: disfunción eréctil.

Trastornos del sistema inmunitario

Raras: astenia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Raras: astenia. Rara vez se han notificado casos de síndrome de hipersensibilidad que incluían algunos de los siguientes síntomas: angioedema, síndrome tipo lúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad de sedimentación globular elevada, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y debilidad.

Pruebas de laboratorio

Ocasionales: elevación de las transaminasas séricas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa) (ver sección «Precauciones de uso»); elevación de la fosfatasa alcalina; elevación de la creatincinasa sérica (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante el tratamiento con estatinas, incluyendo Simvastatina Sandoz®, se han notificado elevaciones de HbA1c y de la glucemia en ayunas.

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente alteraciones de la función cognitiva (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, alteración de la memoria, confusión) asociadas al uso de estatinas, incluyendo simvastatina. En general, los casos fueron no graves y reversibles tras la interrupción del tratamiento con estatinas; el tiempo hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta años) y la desaparición de los síntomas (en promedio 3 semanas) fue variable.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado reacciones adversas adicionales: trastornos del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas; disfunción sexual; diabetes mellitus: la frecuencia de aparición dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)

En un estudio de 48 semanas de duración con niños y adolescentes (varones en estadio de Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclos menstruales) de 10 a 17 años de edad con hiperlipidemia familiar heterocigota (n = 175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes tratados con simvastatina fue generalmente similar al de aquellos que recibieron placebo. Los efectos a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual son desconocidos. No hay suficientes datos disponibles tras un año de tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Conservar el blíster en la caja de cartón.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 ó 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Sandoz Group Saglik Urunleri Ilac ve Tic. A.S.
2. Sandoz Pharma GmbH
3. S.C. Sandoz S.R.L.
4. Lek S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Ihsan Dede Cadde No 900, Sokak, Gebze-Kocaeli, TR-41400, Turquía.
2. Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Sajonia-Anhalt, Alemania.
3. Str. Livezenei, 7A, 540472, Tirgu Mures, condado de Mures, Rumanía.
4. Podlipie 16, Strzykow, 95-010, Polonia.