Simvastatina Sandoz®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SIMVASTATINA SANDOZ® (SIMVASTATIN SANDOZ®)

Composizione:

principio attivo: simvastatina;

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg o 40 mg di simvastatina;

eccipienti: amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, butilidrossianisolo (E 320), acido citrico monoidrato, magnesio stearato, ipromellosa viscosità 6 cP, ipromellosa viscosità 15 cP, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172)*, ossido di ferro rosso (E 172), etanolo 96 %**, acqua**.

* Presente solo nelle compresse da 20 mg.

** Componenti che evaporano durante il processo produttivo.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 20 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore arancione, con una linea di rottura su entrambi i lati e impresso 20 su un lato.

compresse da 40 mg: compresse ovali biconvesse rivestite con film, di colore rosso-bruno, con una linea di rottura su entrambi i lati e impresso 40 su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti, monocomponenti. Inibitori della HMG-CoA-reduttasi. Codice ATC C10A A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La simvastatina è una sostanza ipolipidemizzante ottenuta dal prodotto di fermentazione di Aspergillus terreus. Dopo somministrazione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato formando il corrispondente derivato beta-idrossiacido, che possiede una marcata attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi), l'enzima che catalizza la trasformazione della HMG-CoA in mevalonato, la fase iniziale e più significativa della biosintesi del colesterolo. La simvastatina riduce i livelli normali ed elevati di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL). Le LDL derivano dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono catabolizzate principalmente tramite recettori ad alta affinità per le LDL. Il meccanismo dell'effetto riduttore delle LDL della simvastatina può coinvolgere sia una riduzione della concentrazione di C-VLDL sia una stimolazione dei recettori per le LDL, determinando una ridotta produzione e un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche il livello di apolipoproteina B si riduce significativamente durante il trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta in modo significativo il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e riduce i livelli plasmatici di trigliceridi. Questi cambiamenti determinano una riduzione del rapporto tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL.

Farmacocinetica

La simvastatina è un lattone inattivo che si idrolizza facilmente, trasformandosi in vivo nell'acido beta-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene principalmente nel fegato, mentre la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa. Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

Assorbimento. Nell'uomo la simvastatina viene ben assorbita e subisce un ampio metabolismo epatico al primo passaggio. L'eliminazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato rappresenta il sito principale d'azione della forma attiva. È stato osservato che la disponibilità dell'acido beta-idrossiacido nella circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose somministrata. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione della simvastatina. L'assunzione concomitante di cibo non influenza l'assorbimento.

La farmacocinetica di dosi singole e ripetute di simvastatina ha dimostrato che non si verifica alcun accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione. Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo alle proteine plasmatiche è > 95%.

Eliminazione. La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono l'acido beta-idrossiacido e quattro ulteriori metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina radioattiva all'uomo, entro 96 ore il 60% del radiofarmaco viene eliminato nelle feci e il 13% nell'urina. La quantità ritrovata nelle feci comprende sia il farmaco assorbito ed eliminato con la bile, sia il farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossiacido, la sua emivita media è di 1,9 ore. Mediamente, solo lo 0,3% della dose viene eliminato nelle urine sotto forma di inibitori.

L'acido simvastatinico viene attivamente captato dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Polimorfismo SLCO1B1

Nei portatori dell'allele c.521T > C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L'esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo – l'acido simvastatinico – è del 120% nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e del 221% nei portatori omozigoti (CC), rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C si riscontra nella popolazione europea con una frequenza del 18%, mentre il genotipo omozigote CC è presente con una frequenza del 1,5%. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste il rischio di un'esposizione aumentata all'acido simvastatinico, che può incrementare il rischio di sviluppare rabdomiolisi (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità) oppure quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica conclamata o diabete mellito, con livelli normali o elevati di colesterolo, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e in aggiunta ad altre terapie cardio-protettive (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Malattia epatica in fase attiva oppure aumento persistente e inspiegato dei livelli sierici delle transaminasi.
Gravidanza e allattamento (vedere anche il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, e medicinali contenenti cobicitast (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).
Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).
Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in trattamento con lomitapide e simvastatina in dosi superiori a 40 mg (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità e posologia d’impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Diversi meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o trasportatori (ad esempio OATP1B) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e dell’acido simvastatinico, aumentando così il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

È necessario consultare il foglio illustrativo di tutti i medicinali utilizzati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni riguardo alla loro potenziale interazione con la simvastatina e/o la possibile alterazione degli enzimi o dei trasportatori, e per eventuali aggiustamenti posologici e modalità di somministrazione.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Interazione farmacodinamica

Interazione con medicinali ipolipemizzanti che, se assunti singolarmente, possono causare miopatia. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’assunzione concomitante di fibrati. Inoltre, si osserva un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere il paragrafo «Interazione farmacocinetica» qui sotto e i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»). Per quanto riguarda la combinazione di simvastatina e fenofibrato, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi la somma dei singoli rischi dei due farmaci. Per gli altri fibrati, dati adeguati di farmacovigilanza e studi farmacocinetici sono mancanti.

Occasionalmente, casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di simvastatina con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g al giorno) di niacina (vedere il paragrafo «Precauzioni per l’uso»).

Interazione farmacocinetica

Le raccomandazioni relative alla somministrazione concomitante di medicinali che interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella seguente (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Precauzioni per l’uso» e «Modalità e posologia d’impiego»).

Interazione con altri medicinali associata a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Interazioni con altri farmaci	Raccomandazioni appropriate
Inibitori potenti del CYP3A4, ad esempio: itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelvinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil	Controindicati durante il trattamento con simvastatina
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	Non superare 10 mg di simvastatina al giorno
Acido fusidico	Non raccomandato con simvastatina
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g al giorno)	Non raccomandato l'uso concomitante di simvastatina in pazienti di origine asiatica
Amiodarone, amlodipina, verapamile, diltiazem, elbasvir, grazoprevir	Non superare 20 mg di simvastatina al giorno
Lo mitapide	Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HFH), la simvastatina deve essere somministrata in dosi non superiori a 40 mg al giorno
Daptomicina	Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea della simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, salvo nei casi in cui il beneficio del trattamento concomitante superi il rischio (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»)
Ticagrelor	Non è raccomandato l'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno
Succo di pompelmo	Evitare il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina

Interazione con altri medicinali

Interazione con inibitori del CYP3A4. Simvastatina Sandoz® è un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione plasmatica dell'inibitore dell'attività della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tra questi inibitori rientrano itraconazolo, chetocloconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L'assunzione concomitante di itraconazolo ha determinato un aumento dell'esposizione alla acido simvastatinico (metabolita attivo acido beta-idrossiacido) superiore a 10 volte. La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico.

La combinazione con itraconazolo, chetocloconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere sezione «Controindicazioni»).

Se non è possibile sospendere la terapia con inibitori potenti del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), si deve interrompere temporaneamente la terapia con simvastatina (e considerare l'uso di una statina alternativa) durante il trattamento concomitante. È necessario usare cautela quando si combina simvastatina con altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Fluconazolo. Sono stati segnalati raramente casi di rabdomiolisi associati all'assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Ciclosporina. Il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina; pertanto, l'uso concomitante con ciclosporina è controindicato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Sebbene il meccanismo d'azione non sia completamente chiaro, si è dimostrato che la ciclosporina aumenta l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC della simvastatina avviene principalmente, in parte, attraverso l'inibizione del CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo. Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e simvastatina; pertanto, l'uso concomitante con danazolo è controindicato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Gemfibrozil. Il gemfibrozil aumenta l'AUC dell'acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente attraverso l'inibizione del percorso di glucuronidazione e/o della proteina OATP1B1 (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). L'uso concomitante con gemfibrozil è controindicato.

Acido fusidico. Il rischio di sviluppare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. L'uso concomitante di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci. Se si ritiene necessario l'uso di acido fusidico sistemico, si deve interrompere temporaneamente l'assunzione di Simvastatina Sandoz® (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Amiodarone. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco con amiodarone.

Calcio antagonisti

Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante con verapamil ha causato un aumento di 2,3 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico, principalmente in parte attraverso l'inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono questo farmaco concomitantemente con verapamil.
Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'assunzione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante con diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico, principalmente in parte attraverso l'inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono questo farmaco concomitantemente con diltiazem.
Amlodipina. I pazienti che assumono amlodipina concomitantemente con simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante con amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell'esposizione all'acido simvastatinico. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono questo farmaco concomitantemente con amlodipina.
Lomitapide. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di lomitapide e simvastatina (vedere sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Posologia e modo di somministrazione»). Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che ricevono lomitapide concomitantemente, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati del CYP3A4. I pazienti che assumono altri medicinali etichettati come inibitori moderati del CYP3A4 concomitantemente con simvastatina, specialmente con dosi più elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori del trasportatore OATP1B1. L'acido simvastatinico è un substrato del trasportatore OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali noti come inibitori del trasportatore OATP1B1 può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell'acido simvastatinico e ad un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). L'uso concomitante con inibitori del BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina e ad un aumento del rischio di sviluppare miopatia (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Niacina (acido nicotinico). Sono stati segnalati rari casi di miopatia/rabdomiolisi associati all'assunzione concomitante di niacina (acido nicotinico) a dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno). In uno studio farmacocinetico, l'assunzione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha causato un aumento moderato dell'AUC di simvastatina e acido simvastatinico e della concentrazione massima (Cmax) di acido simvastatinico nel plasma.

Daptomicina. Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia e/o rabdomiolisi quando usato singolarmente. Ai pazienti che assumono daptomicina si deve raccomandare di sospendere temporaneamente l'assunzione di Simvastatina Sandoz®.

Ticagrelor. L'uso concomitante di ticagrelor con simvastatina aumenta la Cmax di simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, e aumenta la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52%, con alcuni casi individuali in cui questi parametri aumentano da 2 a 3 volte. L'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare reazioni avverse legate alla simvastatina, pertanto i benefici potenziali devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi.

Simvastatina non ha influenzato i livelli plasmatici di ticagrelor. L'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non è raccomandato.

Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo inibisce l'attività del citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1 litro al giorno) con simvastatina ha causato un aumento di sette volte dell'attività del farmaco. L'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha causato un aumento dell'effetto di 1,9 volte. Pertanto, durante il trattamento con simvastatina, si deve evitare l'assunzione di succo di pompelmo.

Colchicina. Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con l'assunzione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina. Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con rifampicina (ad esempio, nel trattamento della tubercolosi) è possibile una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l'AUC dell'acido simvastatinico si è ridotta del 93% con l'assunzione concomitante di rifampicina.

Effetto della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali. Simvastatina Sandoz® non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4; pertanto, non si prevede che simvastatina influenzi la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali. In due studi clinici, uno con volontari sani e l'altro con pazienti con ipercolesterolemia, la simvastatina alle dosi di 20-40 mg al giorno ha aumentato moderatamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, misurato come rapporto internazionalmente normalizzato (INR), è aumentato da un valore iniziale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 nei volontari sani e nei pazienti rispettivamente. In rari casi, è stato osservato un aumento dell'INR. Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici, si deve verificare il tempo di protrombina prima di iniziare la terapia con simvastatina e frequentemente all'inizio del trattamento, per assicurarsi dell'assenza di variazioni significative di questo parametro. Dopo aver raggiunto la stabilizzazione del tempo di protrombina, può essere controllato a intervalli come raccomandato normalmente per i pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Questa procedura deve essere ripetuta in caso di modifica della dose o di sospensione della simvastatina. Durante la terapia con simvastatina, nei pazienti che non assumono anticoagulanti, non sono stati osservati sanguinamenti né variazioni del tempo di protrombina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia/rabdomiolisi

Simvastatina Sandoz®, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, manifestata da dolore muscolare, sensibilità o debolezza muscolare e accompagnata da un aumento dell’attività della creatinchinasi superiore a dieci volte rispetto al limite superiore della norma (LSN). La miopatia talvolta si presenta sotto forma di rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria; sono stati riportati raramente casi fatali. Il rischio di miopatia aumenta a causa di un'elevata attività inibitoria plasmatica nei confronti dell’HMG-CoA reduttasi (aumento dei livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatinico), che può essere parzialmente correlata all’interazione con farmaci che interferiscono con il metabolismo e/o il trasporto della simvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di sviluppare miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nella base dati degli studi clinici, in cui 41413 pazienti hanno assunto Simvastatina Sandoz®, di cui 24747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg al giorno. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati; sono stati esclusi alcuni farmaci che, se assunti contemporaneamente, potrebbero interagire in modo potenziale.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico hanno assunto Simvastatina Sandoz® alla dose di 80 mg al giorno (periodo medio di osservazione: 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa l’1,0% rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata entro il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia nei successivi anni di trattamento è stata di circa lo 0,1% (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina rispetto a quelli trattati con altri statini con un’efficacia simile nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e con elevato rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto l’effetto terapeutico con dosi inferiori, e quando si prevede che il beneficio superi il rischio potenziale. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg e che necessitano di un farmaco interagente, si deve considerare l’uso di una dose inferiore di simvastatina o un regime alternativo con minor potenziale di interazione con altri farmaci (vedi sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari hanno assunto simvastatina alla dose di 40 mg al giorno (durata media di osservazione: 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti di origine non cinese (n = 7367) rispetto allo 0,24% nei pazienti di origine cinese (n = 5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, si raccomanda di usare simvastatina con cautela nei pazienti di origine asiatica e di prescrivere la dose più bassa possibile.

Diminuita funzionalità delle proteine trasportatrici

Una ridotta funzionalità delle proteine trasportatrici epatiche del gruppo OATP può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Tale riduzione può essere causata dall’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad esempio, ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

Nei pazienti portatori dell’allele genico SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di sviluppare miopatia associata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH mostrano che i portatori omozigoti dell’allele C (indicati come CC), che assumono simvastatina alla dose di 80 mg, hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell’allele C (CT) è dell’1,5%. Il corrispondente tasso di rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3%. Se possibile, prima di prescrivere simvastatina alla dose di 80 mg a singoli pazienti, si raccomanda di considerare la genotipizzazione per l’allele C nell’ambito della valutazione del rapporto rischio-beneficio, evitando dosi elevate nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene in base alla genotipizzazione non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un’intensa attività fisica o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei valori. In caso di aumento significativo della creatinchinasi all’inizio (più di 5 volte rispetto al LSN), il valore deve essere ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, nonché quelli a cui è stata aumentata la dose di simvastatina, devono essere informati sulla possibilità di sviluppare miopatia e sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza muscolare. Si deve prestare cautela nei pazienti con fattori predisponenti allo sviluppo di rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore iniziale appropriato, la creatinchinasi deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento nelle seguenti situazioni:

età avanzata (età ≥ 65 anni);
sesso femminile;
compromissione della funzionalità renale;
ipotiroidismo non controllato;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di tossicità muscolare indotta da statine o fibrati;
abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza il paziente ha avuto problemi muscolari con l’assunzione di un fibrato o di una statina, l’uso di un altro farmaco di questa classe deve essere iniziato con cautela. Il trattamento non deve essere iniziato se il livello iniziale di creatinchinasi è significativamente elevato (più di 5 volte rispetto al LSN).

Durante il trattamento. In caso di dolore, debolezza o crampi durante l’assunzione di una statina, il livello di creatinchinasi deve essere misurato. Se si riscontra un aumento significativo di questo livello (più di 5 volte rispetto al LSN), in assenza di sforzi fisici intensi, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se il livello di creatinchinasi è inferiore a 5 volte il LSN, si può considerare l’interruzione del trattamento. Il trattamento deve essere interrotto se si sospetta miopatia per qualsiasi altra ragione. Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante autoimmune mediata da immunocomplessi (IMNM), una miopatia autoimmune che si verifica durante o dopo il trattamento con statine. L’IMNM clinicamente si caratterizza per debolezza persistente dei muscoli prossimali e aumento della creatinchinasi nel siero, che non scompare nonostante l’interruzione delle statine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se i sintomi scompaiono e il livello di creatinchinasi ritorna alla norma, si può considerare la ripresa della stessa statina o di una statina alternativa a bassa dose e sotto stretto controllo. Una percentuale maggiore di miopatia è stata osservata nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Si raccomanda di effettuare periodicamente la determinazione della creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a individuare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati certi che tale monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta nei pazienti alcuni giorni prima di un intervento chirurgico programmato, nonché dopo interventi medici o chirurgici.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri farmaci (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») Il rischio di sviluppare miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso concomitante di questi farmaci è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con certe dosi di simvastatina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico con le statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con iperlipoproteinemia omozigote (HoFH), questo rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

Pertanto, l’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile interrompere la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più), si deve interrompere la terapia con simvastatina per tutta la durata dell’assunzione di tali farmaci (e si deve considerare l’uso di una statina alternativa). Si deve usare cautela nell’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.

L’uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati diversi dal fenofibrato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). Si deve usare cautela nell’associazione di fenofibrato con simvastatina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

Simvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico, né entro 7 giorni dall’interruzione dell’acido fusidico. Se l’uso di acido fusidico è necessario, la terapia con statine deve essere interrotta per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano la combinazione di acido fusidico e statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al paziente deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare, sensibilità o debolezza muscolare. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di simvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e condotta sotto stretta supervisione medica.

Si deve evitare l’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem. Nei pazienti con HoFH, è controindicato l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Posologia e modo di somministrazione»). I pazienti che assumono altri farmaci classificati come moderatamente inibitori del CYP3A4 in concomitanza con simvastatina, specialmente con dosi elevate, possono avere un rischio aumentato di sviluppare miopatia. Quando si assume simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte), potrebbe essere necessario aggiustare la dose di simvastatina. Con l’uso concomitante di certi inibitori moderati del CYP3A4, come il diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). L’uso concomitante con inibitori del BCRP (ad esempio, elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina e a un rischio maggiore di miopatia. Pertanto, a seconda della dose prescritta degli inibitori del BCRP, si deve considerare l’aggiustamento della dose di simvastatina. L’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, tuttavia la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci contenenti elbasvir o grazoprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’assunzione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione: 3,9 anni), in cui partecipavano pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di colesterolo LDL ben controllati con simvastatina 40 mg al giorno con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo cardiovascolare aggiungendo dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico). I medici che considerano l’opzione di una terapia combinata di simvastatina con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina devono attentamente valutare il beneficio atteso e il rischio potenziale. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di dolore muscolare, sensibilità o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e quando si aumenta la dose di uno di questi farmaci.

Nello studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto all’1,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg in combinazione con un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è più alta rispetto ai non cinesi, non si raccomanda di prescrivere contemporaneamente simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) ai pazienti di origine asiatica.

L’acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l’acipimox non sia stato studiato, non si può escludere il rischio di effetti tossici muscolari con questo farmaco.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con daptomicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Daptomicina

Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, simvastatina) con daptomicina. Si deve usare cautela nell’associazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia e/o rabdomiolisi quando usato singolarmente. Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente l’assunzione di simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, salvo quando il beneficio dell’uso concomitante supera il rischio. Si deve consultare il foglio illustrativo del daptomicina per ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, simvastatina) e ulteriori raccomandazioni di monitoraggio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato

Negli studi clinici, in alcuni adulti che assumevano simvastatina è stato osservato un aumento persistente dei livelli sierici di transaminasi (più di 3 volte il LSN). Nell’interruzione o sospensione del farmaco, l’attività delle transaminasi in questi pazienti di solito ritornava gradualmente ai livelli iniziali. Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, si raccomanda di effettuare prove funzionali epatiche in tutti i pazienti. Nei pazienti in cui si prevede un aumento della dose di simvastatina a 80 mg al giorno, prove funzionali epatiche aggiuntive devono essere effettuate prima dell’inizio della titolazione, poi dopo 3 mesi dal raggiungimento della dose di 80 mg al giorno e successivamente periodicamente (ad esempio, ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con aumento delle transaminasi sieriche. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere ripetuto immediatamente e più frequentemente in seguito. Se il livello di transaminasi aumenta, specialmente con un superamento persistente superiore a 3 volte il LSN, il farmaco deve essere sospeso. L’alanina aminotransferasi può provenire dal tessuto muscolare, quindi un aumento di alanina aminotransferasi con creatinchinasi può indicare miopatia (vedi sopra «Miopatia/rabdomiolisi»).

Nel periodo post-marketing, sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. In caso di comparsa di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con simvastatina, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene trovata un’etiologia alternativa, non si deve riprendere l’assunzione di simvastatina.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcol.

Con il trattamento con simvastatina, come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (inferiori a 3 volte il LSN) dell’attività delle transaminasi sieriche. Questi cambiamenti si manifestano presto dopo l’inizio del trattamento, spesso sono transitori, non sono associati a sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito

Alcune evidenze indicano che le statine come classe aumentano il livello di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di diabete mellito possono causare un livello di iperglicemia che richiede l’inizio del trattamento per il diabete. Tuttavia, il beneficio della riduzione del rischio vascolare con le statine supera questo rischio, quindi non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. Lo stato dei pazienti con rischio di sviluppare diabete mellito (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², trigliceridi elevati, ipertensione arteriosa) deve essere monitorato clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale con l’assunzione di alcune statine, inclusa simvastatina, specialmente durante un trattamento prolungato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi corrispondenti possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

Esame oculistico

In assenza di trattamento farmacologico, l’aumento dell’area di opacizzazione del cristallino è considerato un risultato del processo di invecchiamento. I dati attuali di studi clinici a lungo termine non indicano un effetto dannoso di simvastatina sul cristallino dell’occhio umano.

Uso nei pazienti anziani

L’efficacia dell’uso di simvastatina nel trattamento di pazienti di età superiore a 65 anni, che l’hanno assunta durante studi clinici controllati, è stata valutata in relazione alla riduzione del colesterolo totale e del colesterolo LDL ed è risultata paragonabile a quella dell’intera popolazione. Non è stato osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse clinicamente rilevanti o di laboratorio.

Sostanze ausiliarie

Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Effetti sui muscoli scheletrici

In singoli casi sono stati riportati casi in cui le statine hanno causato de novo o aggravato una miastenia grave preesistente o una miastenia oftalmica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di Simvastatina Sandoz® deve essere interrotto in caso di peggioramento dei sintomi. Sono stati riportati ricadute quando è stata ripresa (nuovamente) la stessa o un’altra statina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Simvastatina Sandoz® è controindicata in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). La sicurezza dell’uso del farmaco in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina su donne in gravidanza. Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Sebbene non ci siano prove che la frequenza di anomalie congenite nei figli di pazienti che hanno assunto simvastatina o un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con Simvastatina Sandoz® potrebbe ridurre nel feto il livello di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere prescritta alle donne in gravidanza né a quelle che cercano di rimanere incinte o in cui vi sia il sospetto di gravidanza. L’uso di simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia confermato che la donna non è incinta (vedi sezione «Controindicazioni»).

Periodo di allattamento. Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché una quantità significativa del farmaco viene escreta nel latte materno e a causa del rischio elevato di reazioni avverse gravi, le donne che assumono Simvastatina Sandoz® devono astenersi dall’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Non ci sono dati sugli studi clinici dell’effetto di simvastatina sulla fertilità umana. Simvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Simvastatina Sandoz® non ha effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, nella guida di autoveicoli o nel lavoro con macchinari meccanici, si deve considerare che nel periodo post-marketing sono stati raramente riportati casi di vertigini.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose raccomandata varia da 5 a 80 mg per via orale una volta al giorno, alla sera. Se necessario, la dose di Simvastatina Sandoz® deve essere aumentata a intervalli di almeno 4 settimane fino alla dose massima giornaliera di 80 mg, assunta una volta al giorno alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi più basse e quando si prevede che il beneficio superi il rischio potenziale (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Precauzioni per l’uso»).

Ipercolesterolemia. Al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere seguita per tutta la durata del trattamento con Simvastatina Sandoz®.

La dose iniziale abituale di simvastatina è di 10-20 mg al giorno, assunti una volta al giorno alla sera. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa (> 45%) dei livelli di colesterolo LDL, la dose iniziale può essere di 20-40 mg una volta al giorno alla sera. La titolazione della dose, se necessaria, deve essere effettuata come descritto sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata di simvastatina − è di 40 mg al giorno, assunti una volta al giorno alla sera. Simvastatina Sandoz® deve essere utilizzata come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e lomitapide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Prevenzione cardiovascolare. La dose abituale di Simvastatina Sandoz® nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (con o senza iperlipidemia) è di 20-40 mg al giorno, assunti una volta al giorno alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’attività fisica. La titolazione della dose, se necessaria, deve essere effettuata come descritto sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina Sandoz® è efficace sia come monoterapia che in associazione con sequestranti degli acidi biliari. La dose deve essere assunta almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono Simvastatina Sandoz® contemporaneamente a fibrati, eccetto gemfibrozil (vedere la sezione «Controindicazioni»), o a fenofibrato, la dose di Simvastatina Sandoz® non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono contemporaneamente Simvastatina Sandoz® con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem, la dose giornaliera del medicinale non deve superare i 20 mg (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale moderata non è necessario modificare la posologia. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) si deve valutare attentamente l’opportunità di iniziare il trattamento con una dose di 10 mg al giorno e, se tale dose è considerata necessaria, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini (10-17 anni). Nei bambini e negli adolescenti (ragazzi allo stadio puberale II secondo Tanner o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, assunti alla sera. Prima di iniziare il trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante il trattamento.

Le dosi raccomandate sono comprese tra 10 e 40 mg al giorno; la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno. La dose deve essere titolata individualmente in base all’obiettivo terapeutico, secondo le raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Precauzioni per l’uso»). La titolazione della dose deve essere effettuata a intervalli di almeno 4 settimane. L’esperienza con Simvastatina Sandoz® nei bambini prepuberi è limitata.

La sicurezza e l’efficacia delle dosi superiori a 40 mg al giorno nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate. L’efficacia a lungo termine del trattamento con simvastatina nell’infanzia nel ridurre la morbilità e la mortalità nell’età adulta non è stata dimostrata.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato che includeva ragazzi allo stadio puberale II secondo Tanner o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. In questo studio non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dei bambini né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Modalità e posologia di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Le ragazze devono essere informate sui metodi contraccettivi disponibili durante il trattamento con simvastatina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»). Per i pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane; gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini prepuberi né nelle ragazze che non hanno ancora avuto le mestruazioni.

Sovradosaggio.

Sono noti alcuni casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti sono guariti senza conseguenze. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, si raccomandano misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito, riportate durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing, è stata classificata in base alla valutazione del loro livello in ampi studi clinici randomizzati controllati con placebo, tra cui lo studio HPS e lo studio 4S, che hanno coinvolto rispettivamente 20536 e 4444 pazienti. Nello studio HPS sono state registrate solo reazioni avverse gravi, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono state registrate tutte le reazioni avverse elencate di seguito. Se durante questi studi il tasso con simvastatina era inferiore o simile a quello con placebo e si sono verificati segnalazioni spontanee di eventi con un rapporto causale plausibile, tali reazioni avverse sono state classificate come rare. Nello studio HPS, che ha coinvolto 20536 pazienti trattati con Simvastatina Sandoz® 40 mg al giorno (n = 10269) o con placebo (n = 10267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili nei pazienti trattati con Simvastatina Sandoz® 40 mg e in quelli trattati con placebo, per un periodo medio di studio di 5 anni. I tassi di interruzione per effetti indesiderati sono risultati comparabili (4,8% nei pazienti trattati con Simvastatina Sandoz® 40 mg e 5,1% in quelli trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con Simvastatina Sandoz® 40 mg. L’aumento delle transaminasi (oltre 3 volte il valore massimo normale, confermato da un secondo esame) si è verificato nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastatina Sandoz® 40 mg, rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

La frequenza delle reazioni avverse è riportata secondo le seguenti categorie: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rara (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico

Rara: anemia.

Disturbi visivi

Rara: offuscamento della vista, disturbi visivi.

Frequenza non nota: miastenia oftalmica.

Disturbi psichici

Rari: insonnia.

Frequenza non nota: depressione.

Sistema nervoso

Rari: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.

Rari: disturbi della memoria.

Frequenza non nota: miastenia.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Frequenza non nota: malattia interstiziale polmonare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi gastrointestinali

Rari: costipazione, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Disturbi epatobiliari

Rari: epatite/ittero.

Rari: insufficienza epatica fatale e non fatale.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Rari: eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Rari: eruzione medicamentosa lichenoide.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo

Rari: miopatia* (incluso miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), mialgia, crampi muscolari.

* Negli studi clinici, la miopatia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno rispetto a quelli trattati con 20 mg al giorno (0,1% contro 0,02% rispettivamente).

Rari: rottura muscolare.

Frequenza non nota: tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante mediata da immunosoppressione**.

** Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunosoppressione (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con statine. L’IMNM si caratterizza clinicamente per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che non si risolvono dopo l’interruzione della statina, segni di miopatia necrotizzante all’esame istologico muscolare senza marcata infiammazione, e miglioramento con terapie immunosoppressive (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Miopatia/rabdomiolisi»).

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie

Rari: ginecomastia.

Frequenza non nota: disfunzione erettile.

Sistema immunitario

Rari: astenia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Rari: astenia. Sono stati riportati raramente casi di sindrome da ipersensibilità, che includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e debolezza.

Esami di laboratorio

Rari: aumento delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamil transpeptidasi) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); aumento della fosfatasi alcalina; aumento della creatinchinasi sierica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durante l’assunzione di statine, inclusa Simvastatina Sandoz®, sono stati riportati aumenti di HbA1c e della glicemia a digiuno.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, amnesia, disturbi di memoria, confusione mentale) associati all’uso di statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi sono stati non gravi e reversibili dopo l’interruzione della statina; il tempo di insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a anni) e la loro scomparsa (in media 3 settimane) è risultato variabile.

Con l’assunzione di alcune statine sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati: disturbi del sonno, inclusi incubi notturni; disfunzione sessuale; diabete mellito: la frequenza di insorgenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Popolazione pediatrica (età 10-17 anni)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) di età compresa tra 10 e 17 anni con iperlipidemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con simvastatina è risultato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non sono noti. Non vi sono dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare la confezione blister nella scatola di cartone.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sandoz Group Saglik Urunleri Ilac ve Tic. A.S.
Sandoz GmbH.
S.C. Sandoz S.R.L.
Lek S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ihsan Dede Cadde No 900. Sokak, Gebze-Kocaeli, TR-41400, Turchia.
Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Sassonia-Anhalt, Germania.
Strada Livezenei, 7A, 540472, Târgu Mureș, distretto di Mureș, Romania.
Podlipie 16, Strzyżów, 95-010, Polonia.