Силует®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СИЛУЭТ® (SILUETTE®)

Состав:

действующие вещества: диеногест, этинилэстрадиол;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит диеногеста 2 мг и этинилэстрадиола 0,03 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза (тип 2910), тальк, калия полакрилин, магния стеарат;

оболочка: опадрай II 85F18422 белый (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «G53» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Диаметр около 5,5 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестогены и эстрогены, фиксированные комбинации. Код АТХ G03АA16.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Все гормональные методы контрацепции характеризуются очень низким показателем контрацептивных неудач при применении согласно инструкции. Показатель контрацептивных неудач может быть выше, если препарат не применять в соответствии с инструкцией (например, пропуск таблетки).

В ходе исследований с препаратом Силует® был рассчитан индекс Перля:

• нескорректированный индекс Перля — 0,454 (верхний 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,701);
• скорректированный индекс Перля — 0,182 (верхний 95 % доверительный интервал: 0,358).

Силует®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, — это комбинированный пероральный контрацептив (КОК) с антиандрогенным эффектом, содержащий этинилэстрадиол и диеногест в качестве прогестагена.

Контрацептивный эффект таблеток Силует® основан на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение цервикальной секреции.

Антиандрогенный эффект комбинации этинилэстрадиола и диеногеста в основном обусловлен снижением уровня андрогенов в плазме крови.

Диеногест — производное нортестостерона с аффинностью in vitro к прогестагеновым рецепторам, в 10–30 раз меньшей по сравнению с другими синтетическими прогестагенами. Данные in vivo на животных свидетельствуют о сильной прогестагенной активности и антиандрогенной активности. Диеногест не проявляет значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.

Доза диеногеста, приводящая к подавлению овуляции, составляет 1 мг/сут.

При применении высокодозированных КОК (0,05 мг этинилэстрадиола) снижается риск рака эндометрия и яичников. Касается ли это низкодозированных КОК, остается неясным.

Фармакокинетика.

Этинилэстрадиол.

Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке крови составляет приблизительно 67 пкг/мл и достигается в течение 1,5–4 часов. В процессе всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол подвергается обширному метаболизму, что приводит к средней пероральной биодоступности около 44 %.

Распределение. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбумином сыворотки (приблизительно 98 %) и индуцирует увеличение сывороточных концентраций глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Видимый объем распределения этинилэстрадиола составляет приблизительно 2,8–8,6 л/кг.

Биотрансформация. Этинилэстрадиол подвергается пре-системной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола — ароматическое гидроксилирование, однако дополнительно образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, среди которых присутствуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Клиренс составляет 2,3–7 мл/мин/кг.

Выведение. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно с периодами полувыведения приблизительно 1 час и 10–20 часов соответственно. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизмененном виде; его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет приблизительно 1 сутки.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови примерно вдвое выше по сравнению с приемом однократной дозы.

Диеногест.

Всасывание. После перорального приема диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (51 нг/мл) достигается через 2,5 часа после приема одной таблетки. Абсолютная биодоступность при совместном применении с этинилэстрадиолом составляет 96 %.

Распределение. Диеногест связывается с альбумином сыворотки и не связывается с ГСПС или глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). Только 10 % общей концентрации диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90 % неспецифически связаны с альбумином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПС не влияет на связывание диеногеста с белками сыворотки крови. Видимый объем распределения диеногеста находится в пределах от 37 до 45 л.

Биотрансформация. Диеногест метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования и конъюгации с образованием в основном эндокринологически неактивных метаболитов. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы, так что в плазме крови не наблюдается ни одного активного метаболита, а только диеногест в неизмененном виде. Общий клиренс (CL/F) составляет 3,6 л/ч после однократного применения.

Выведение. Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения около 9 часов. Лишь незначительная часть диеногеста экскретируется почками в неизмененном виде. После внутреннего приема дозы 0,1 мг/кг массы тела выведение с калом и мочой имеет соотношение приблизительно 3:2. После внутреннего приема около 86 % примененной дозы выводится в течение 6 дней, большая часть — 42 % — выводится с мочой в первые 24 часа.

Состояние равновесия. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПС. При ежедневном применении концентрация вещества в сыворотке крови возрастает в 1,5 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня применения.

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Силует® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно в отношении венозной тромбоэмболии (ВТЕ), а также сравнить риск венозной тромбоэмболии при приеме препарата Силует® с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии одного из нижеперечисленных состояний. Если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ):

• текущая венозная тромбоэмболия (применение антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА));

• известная наследственная или приобретенная склонность к развитию венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

• большое хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

• высокий риск развития венозной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»);

• наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

  • текущая артериальная тромбоэмболия, в том числе в анамнезе (например, инфаркт миокарда), или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • цереброваскулярные заболевания, включая инсульт в анамнезе, или наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));
  • известная наследственная или приобретенная склонность к развитию артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокая вероятность артериальной тромбоэмболии в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного из таких серьезных факторов риска, как:

• сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;

• тяжелая артериальная гипертензия;

• тяжелая дислипопротеинемия;

• панкреатит в настоящее время или в анамнезе, если связан с тяжелой гипертриглицеридемией;

• тяжелое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись к норме;

• наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных);

• известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов;

• установленная или подозреваемая беременность;

• вагинальное кровотечение неустановленной этиологии;

• повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Противопоказано одновременное применение препарата Силует® и лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, лекарственных средств, содержащих глексапревир/пирентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание. Следует ознакомиться с информацией по лекарственному средству, применяемому одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, у пациентов, получавших лечение глексапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, также наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому женщинам, которые применяют лекарственное средство Силует®, необходимо перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестаген, или негормональные методы) перед началом терапии указанными комбинациями лекарственных средств. Применение лекарственного средства Силует® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии этими комбинированными препаратами.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Силует®.

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, изменяет характер менструального кровотечения и/или вызывает потерю эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, принимающим лекарственные средства, индуцирующие ферменты, следует временно дополнительно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции помимо комбинированного перорального контрацептива (КПК). Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия препаратом-индуктором начинается в период применения последних таблеток КПК из текущей упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке без обычного перерыва.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется применять барьерный или другой надежный негормональный метод контрацепции.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК за счет индукции ферментов), например: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КГК

При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ/ВГС-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. При наличии любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальной взаимодействия с ингибиторами ферментов остается неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена, прогестина или обоих компонентов.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние препарата Силует® на другие лекарственные средства.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрация в плазме крови и тканях может увеличиваться (например, циклоспорин) или уменьшаться (например, ламотриджин). Однако данные in vitro свидетельствуют о том, что подавление ферментов системы CYP диеногестом в терапевтической дозе маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например, при применении теофиллина) или умеренное (например, при применении тизанидина) повышение их плазменных концентраций.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, а также показатели коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы.

Особенности применения.

Предупреждение. При наличии любого из состояний или факторов риска, указанных ниже, необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Силует®.

При обострении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщине рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о необходимости прекращения применения препарата.

В случае подозреваемой или подтверждённой ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КОК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

Нарушения кровообращения.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

Применение любых КГК увеличивает риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин по сравнению с теми, кто их не применяет. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском развития ВТЭ. Другие лекарственные средства, такие как Силует®, могут повышать этот риск в 1,6 раза. Решение о применении препарата, отличного от тех, которые имеют наименьший риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознаёт риск развития ВТЭ, связанного с применением препарата Силует®, степень влияния имеющихся у неё факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является наибольшим в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва продолжительностью 4 недели или более.

У женщин, которые не применяют КГК и не являются беременными, частота возникновения ВТЭ составляет приблизительно 2 случая на 10 000 женщин в год. Однако у каждой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше в зависимости от наличия у неё факторов риска (см. ниже).

Согласно данным эпидемиологических исследований у женщин, при применении комбинированных пероральных контрацептивов в низких дозах (< 50 мкг этинилэстрадиола) у 6–12 пациенток из 10 000 развивается ВТЭ в течение 1 года.

Предполагается, что среди 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел, у около 61 развивается ВТЭ в течение одного года.

По оценкам², у 8–11 женщин из 10 000, применяющих КГК, содержащие диеногест и этинилэстрадиол, развивается ВТЭ в течение одного года.

Количество случаев ВТЭ в год было меньшим, чем ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может иметь летальные последствия в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин в год

Чрезвычайно редко сообщалось о случаях тромбоза других сосудов, в частности печеночных, мезентериальных, почечных вен или артерий, а также вен или артерий сетчатки у женщин, принимающих КГК.

1 В среднем 5–7 случаев на 10 000 женщина-лет на основе расчёта относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таким у женщин, которые не получают КГК (около 2,3–3,6 случаев).

2 По данным мета-анализа, риск ВТЭ у женщин, применяющих диеногест и этинилэстрадиол, несколько выше по сравнению с женщинами, применяющими КОК, содержащие левоноргестрел (относительный риск 1,57 в диапазоне от 1,07 до 2,30).

Факторы риска развития ВТЭ.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может значительно увеличиваться при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Препарат Силует® противопоказан женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза/риск неблагоприятное (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1. Факторы риска развития ВТЭ.

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на возникновение или прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и особенно в первые 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Применение при беременности или грудном вскармливании»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии)

При появлении нижеперечисленных симптомов женщине следует немедленно обратиться за медицинской помощью, а также сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

• односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;
• боль или повышенную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
• ощущение тепла в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы эмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

• внезапное появление одышки неизвестной причины или учащённое дыхание;
• внезапный кашель, возможно с кровью (гемоптозис);
• внезапную боль в груди;
• сильное головокружение или нарушение равновесия;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифичными и могут быть неправильно истолкованы как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать: внезапную боль, отёк и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальными симптомами могут быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, и которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ).

По данным эпидемиологических исследований, применение КОК ассоциируется с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к летальному исходу.

Факторы риска развития АТЕ.

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий при применении КОК возрастает у женщин с факторами риска, описанными в таблице 2. Препарат Силует® противопоказан, если у женщины имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. КОК не следует назначать, если соотношение польза/риск является неблагоприятным (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2. Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

При появлении нижеперечисленных симптомов женщине необходимо срочно обратиться за медицинской помощью, а также сообщить врачу, что она принимает КОК.

Симптомы цереброваскулярных расстройств могут включать:

• внезапное онемение или слабость лица, руки или ноги, особенно с одной стороны;
• внезапные нарушения ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации;
• внезапное спутанность сознания, нарушение речи или понимания;
• внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз;
• внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины;
• потеря сознания или обморок, с судорогами или без них.

Временный характер симптомов может указывать на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или переполнения в грудной клетке, руке или ниже грудины;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, живот;
• ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или одышка;
• усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение;
• сильная слабость, тревожность или одышка;
• учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли.

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (более 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, в какой степени результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, такие как сексуальное поведение и другие факторы, включая инфекцию папилломавирусом человека.

Метаанализ данных 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК. Этот повышенный риск постепенно возвращается к базовому уровню, соответствующему возрасту женщины, в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин моложе 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим риском рака молочной железы.

В редких случаях у женщин, принимающих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При возникновении сильной боли в эпигастральной области, увеличении печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КОК.

Новообразования могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Другие состояния.

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжёлой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обратиться к врачу при возникновении перепадов настроения и симптомов депрессии, даже если они появляются вскоре после начала лечения.

Женщины с гипертриглицеридемией и те, у кого это нарушение имеется в семейном анамнезе, относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Однако если клинически выраженная артериальная гипертензия развивается во время применения КОК, целесообразно отменить КОК и провести лечение артериальной гипертензии. При необходимости применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотензии с помощью антигипертензивной терапии. Следует прекратить применение КОК, если при артериальной гипертензии, диагностированной до начала приёма КОК, сохраняются стабильно высокие показатели артериального давления, несмотря на адекватную антигипертензивную терапию.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением КОК окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость в прекращении применения КОК до нормализации показателей функции печени. При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые возникших во время беременности или предыдущего применения половых гормонов, приём КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с сахарным диабетом, принимающих низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщинам с сахарным диабетом необходимо тщательное обследование в период применения КОК, особенно в начале приёма.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Женщины, склонные к развитию хлоазмы, должны избегать прямого солнечного света и ультрафиолетового облучения во время приёма КОК.

Медицинское обследование/консультация.

Перед началом или возобновлением применения препарата Силует® необходимо тщательно изучить анамнез пациентки, включая семейный, провести медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, включая риск, связанный с применением препарата Силует®, по сравнению с риском при применении других КОК, симптомы ВТЭ и АТЕ, известные факторы риска и действия, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации. Частота и характер медицинских осмотров должны зависеть от установленных протоколов лечения и адаптироваться к каждой отдельной женщине.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске таблеток, расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла.

При применении всех КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (незначительные кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы приёма препарата. С учётом этого, оценку любых нерегулярных кровотечений можно проводить только после периода адаптации организма к препарату, который составляет приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после нескольких регулярных циклов, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения наличия опухолей или беременности. К диагностическим мероприятиям может быть отнесён кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены в период перерыва в приёме таблеток. Если КОК принимались в соответствии с указаниями, описанными в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если применение контрацептива было нерегулярным перед первым отсутствующим кровотечением отмены или если кровотечение отмены отсутствует в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Этот лекарственный препарат содержит 47,66 мг лактозы в одной таблетке. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не должны применять этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Препарат противопоказан к применению в период беременности.

При наступлении беременности во время применения препарата Силует® приём этого лекарственного средства необходимо немедленно прекратить. Результаты обширных эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, а также на наличие тератогенного действия при непреднамеренном применении КОК в период беременности.

Исследования на животных показали наличие побочных эффектов во время беременности и лактации. На основании данных исследований на животных нельзя исключить побочные эффекты вследствие гормонального воздействия действующих веществ. Однако общий опыт применения КОК во время беременности не свидетельствует о наличии нежелательного влияния у людей.

При возобновлении применения препарата Силует® следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Период лактации. КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК. Эти количества могут повлиять на ребёнка. В связи с этим препарат Силует® не рекомендуется применять до полного окончания периода грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось. У женщин, принимающих КОК, не наблюдается влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения.

Для перорального применения.

Дозировка.

Как принимать препарат Силует®

Таблетки необходимо принимать ежедневно примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Прием первой таблетки из каждой последующей упаковки должен начинаться после 7-дневного перерыва, в течение которого, как правило, наступает кровотечение отмены, которое обычно начинается через 2–3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться к началу приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать лечение препаратом Силует®

Если гормональные контрацептивы ранее (в прошлом месяце) не применялись. Прием таблеток следует начинать в первый день менструального кровотечения.

Переход с другого комбинированного перорального контрацептива (КПК).
Рекомендуется начать прием таблеток Силует® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК, но не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КПК.

Переход с вагинального кольца или трансдермального пластыря.
Рекомендуется начать применение препарата в день удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря, но не позднее дня, когда должно быть следующее применение этих препаратов.

Переход с метода, основанного на применении только прогестогена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном.
Можно начать прием препарата Силует® в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности.
Прием препарата следует начать немедленно в тот же день после операции. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или после аборта во II триместре беременности.
Рекомендуется начать прием препарата Силует® на 21–28-й день после родов или аборта во II триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения таблеток. Однако если половой акт уже имел место, перед началом применения КПК следует исключить возможную беременность или дождаться первой менструации.

См. раздел «Применение в период беременности или лактации» относительно периода грудного вскармливания.

Пропуск приема таблетки.

Если опоздание с приемом таблетки не превышает 12 часов, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять сразу, как только это обнаружится. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток не должен превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной практике следует руководствоваться следующими рекомендациями:

• 1-я неделя

Необходимо как можно скорее принять последнюю пропущенную таблетку, даже если придется принимать две таблетки одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. Если в течение предыдущих 7 дней имел место половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

• 2-я неделя

Необходимо как можно скорее принять последнюю пропущенную таблетку, даже если придется принимать две таблетки одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. При условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска нет необходимости в применении дополнительных противозачаточных средств. Однако при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

• 3-я неделя

Риск снижения надежности возрастает при приближении 7-дневного интервала в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. При соблюдении одного из нижеприведенных вариантов не возникает необходимости в применении дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из нижеприведенных вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение последующих 7 дней.

1. Необходимо как можно скорее принять последнюю пропущенную таблетку, даже если придется принимать две таблетки одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки следует начать сразу же после окончания предыдущей, то есть перерыва в приеме таблеток быть не должно. У женщины вряд ли начнется кровотечение отмены до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение.
2. Также можно порекомендовать прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае перерыв в приеме препарата должен составлять не более 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать с следующей упаковки.

Если после пропуска приема таблеток не наступает ожидаемое кровотечение отмены во время первого обычного перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть возможность беременности.

Рекомендации при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта.

При тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата; в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3–4 часов после приема таблетки произошла рвота, необходимо как можно скорее принять новую таблетку. Если прошло более 12 часов, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Способ применения и дозы», подпункт «Пропуск приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свою обычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную таблетку(-и) из другой блистерной упаковки.

Как отложить наступление кровотечения отмены.

Чтобы отсрочить кровотечение отмены, следует продолжать принимать таблетки Силует® из новой упаковки и не делать перерыв в приеме препарата. При желании срок приема можно продлить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазание. Обычный прием препарата Силует® возобновляют после обычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы перенести время наступления менструации на другой день недели, отличный от предусмотренного текущей схемой приема, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструалоподобного кровотечения и выше риск прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не применять. Препарат Силует® не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Силует® противопоказан женщинам с тяжелыми заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Силует® специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения у данной группы пациенток.

Дети. Препарат показан для применения только после наступления менструаций.

Передозировка.

Острая токсичность диеногеста и этинилэстрадиола при пероральном применении очень низкая. Например, если ребенок примет несколько таблеток препарата Силует® одновременно, появление симптомов интоксикации маловероятно. Симптомы, которые могут наблюдаться в этом случае, включают тошноту, рвоту и незначительное вагинальное кровотечение у юных девочек. Специфическое лечение, как правило, не требуется. При необходимости может быть проведена симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Побочные реакции указаны в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как частые (от ≥1/100 до ≤ 1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100) и единичные (от ≥1/10000 до <1/1000). Другие побочные реакции, наблюдавшиеся только в период постмаркетингового наблюдения и частоту которых нельзя оценить, указаны в колонке «Частота неизвестна».

3включая увеличение частоты сердечных сокращений

4включая боль в верхней и нижней части живота, дискомфорт в брюшной полости/вздутие

5 включая макулярную сыпь

6 включая генерализованный зуд

7 включая ощущение дискомфорта и напряженности молочных желез

8 включая меноррагию, гипоменорею, олигоменорею и аменорею

9 в том числе вагинальные кровотечения и метроррагии

10 включая нагрубание и отек молочных желез

11 в том числе слабость и недомогание

Наиболее подходящий термин MedDRA использован для описания каждой побочной реакции.

Синонимы или связанные состояния не приведены, но должны быть приняты во внимание.

Описание отдельных побочных реакций

Ниже перечислены серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся у женщин, принимавших КОК (см. также раздел «Особенности применения»).

Опухоли

• Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается у женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, частота является незначительной по отношению к общему риску рака молочной железы. Связь с применением КОК неизвестна.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).
• Рак шейки матки.

Другие состояния

• Гипертриглицеридемия (повышенный риск панкреатита при применении КОК).
• Артериальная гипертензия.
• Развитие или обострение заболеваний, связь которых с приемом КОК не установлена окончательно: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.
• Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.
• Нарушения функции печени.
• Изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую резистентность к инсулину.
• Болезнь Крона, язвенный колит.
• Хлоазма.

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Данное лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Препарат хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.