Siluet®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SILUET® (SILUETTE®)

Composizione:

Principi attivi: Dienogest, etinilestradiolo;

1 compressa rivestita con film contiene 2 mg di dienogest e 0,03 mg di etinilestradiolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, ipromellosa (tipo 2910), talco, poliacrilina potassica, stearato di magnesio;

rivestimento: Opadry II 85F18422 bianco (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione «G53» su un lato, l'altro lato senza incisione. Diametro circa 5,5 mm.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni sessuali e modulatori del sistema sessuale. Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Codice ATC G03AA16.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Tutti i metodi contraccettivi ormonali sono caratterizzati da un tasso molto basso di fallimento contraccettivo quando utilizzati secondo le istruzioni. Il tasso di fallimento può essere più elevato se il medicinale non viene utilizzato correttamente (ad esempio, se si salta una compressa).

Negli studi condotti con il medicinale Siluet®, è stato calcolato l'indice di Pearl:

• indice di Pearl non corretto – 0,454 (intervallo di confidenza (IC) al 95 % superiore: 0,701);
• indice di Pearl corretto – 0,182 (intervallo di confidenza al 95 % superiore: 0,358).

Siluet®, compresse rivestite con film, è un contraccettivo orale combinato (COC) con effetto antiandrogeno, contenente etinilestradiolo e dienogest come progestinico.

L'effetto contraccettivo delle compresse Siluet® si basa sull'interazione di diversi fattori, tra cui i più importanti sono l'inibizione dell'ovulazione e il cambiamento della secrezione cervicale.

L'effetto antiandrogeno della combinazione di etinilestradiolo e dienogest si basa principalmente sulla riduzione dei livelli di androgeni nel plasma.

Il dienogest è un derivato del nortestosterone con un'affinità in vitro per i recettori del progesterone da 10 a 30 volte inferiore rispetto ad altri progestinici sintetici. I dati in vivo sugli animali indicano una forte attività progestinica e un'attività antiandrogena. Il dienogest non mostra significativa attività androgena, mineralcorticosteroidea o glucocorticosteroidea in vivo.

La dose di dienogest necessaria per inibire l'ovulazione è di 1 mg/giorno.

L'uso di COC ad alta dose (0,05 mg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro dell'endometrio e delle ovaie. Se ciò valga anche per i COC a basso dosaggio, non è ancora chiaro.

Farmacocinetica

Etinilestradiolo

Assorbimento. L'etinilestradiolo viene assorbito rapidamente e completamente dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel siero è di circa 67 pg/ml e viene raggiunta entro 1,5-4 ore. Durante l'assorbimento e il primo passaggio epatico, l'etinilestradiolo subisce un'intensa metabolizzazione, con una biodisponibilità orale media di circa il 44 %.

Distribuzione. L'etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all'albumina sierica (circa il 98 %) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Il volume apparente di distribuzione dell'etinilestradiolo è di circa 2,8-8,6 l/kg.

Bi trasformazione. L'etinilestradiolo subisce una coniugazione presistemica nella mucosa intestinale e nel fegato. Il metabolismo avviene principalmente tramite idrossilazione aromatica, ma si formano anche numerosi metaboliti idrossilati e metilati, sia liberi che coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance è di 2,3-7 ml/min/kg.

Eliminazione. Il livello di etinilestradiolo nel siero decresce in modo bifasico, con emivite di circa 1 ora e 10-20 ore, rispettivamente. L'etinilestradiolo non viene escreto inalterato; i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine e la bile in rapporto 4:6. L'emivita dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Condizione di equilibrio. Lo stato di equilibrio si raggiunge durante la seconda metà del ciclo di assunzione, quando la concentrazione di etinilestradiolo nel siero è circa il doppio rispetto a quella dopo una singola dose.

Dienogest

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il dienogest viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione massima nel plasma (51 ng/ml) viene raggiunta 2,5 ore dopo l'assunzione di una compressa. La biodisponibilità assoluta in associazione con etinilestradiolo è del 96 %.

Distribuzione. Il dienogest si lega all'albumina sierica e non si lega alla SHBG né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 10 % della concentrazione totale di dienogest nel siero è presente come steroide libero, mentre il 90 % è legato in modo non specifico all'albumina. L'aumento della SHBG indotto dall'etinilestradiolo non influenza il legame del dienogest alle proteine sieriche. Il volume apparente di distribuzione del dienogest varia tra 37 e 45 litri.

Bi trasformazione. Il dienogest viene metabolizzato principalmente tramite idrossilazione e coniugazione, formando metaboliti per lo più privi di attività endocrina. Questi metaboliti vengono rapidamente eliminati dal plasma, pertanto nel plasma non si riscontrano metaboliti attivi, ma solo dienogest in forma inalterata. La clearance totale (CL/F) è di 3,6 l/ora dopo una singola dose.

Eliminazione. Il livello di dienogest nel siero decresce con un'emivita di circa 9 ore. Solo una piccola quantità di dienogest viene escreta invariata dai reni. Dopo somministrazione orale di una dose di 0,1 mg/kg di peso corporeo, l'escrezione fecale e urinaria ha un rapporto di circa 3:2. Entro 6 giorni dall'assunzione orale, circa l'86 % della dose somministrata viene eliminata, con la maggior parte (42 %) escreta nelle urine entro le prime 24 ore.

Condizione di equilibrio. La farmacocinetica del dienogest non dipende dal livello di SHBG. Con l'assunzione giornaliera, la concentrazione della sostanza nel siero aumenta di 1,5 volte, raggiungendo lo stato di equilibrio entro 4 giorni di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Prima di prescrivere il medicinale Siluet®, è necessario valutare la presenza di fattori di rischio individuali nella donna, in particolare per quanto riguarda la tromboembolia venosa (TEV), e confrontare il rischio di TEV associato all'assunzione di Siluet® con il rischio associato all'assunzione di altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Controindicazioni.

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni. Se una qualsiasi di queste condizioni insorge per la prima volta durante l'assunzione di un COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):

• tromboembolia venosa attuale (trattamento con anticoagulanti) o in anamnesi (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));

• nota predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (incluso il fattore V di Leiden), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S;

• intervento chirurgico maggiore con prolungata immobilizzazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);

• elevato rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali»);

• presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):

  • tromboembolia arteriosa attuale, inclusa quella in anamnesi (ad esempio infarto miocardico), o presenza di sintomi prodromici (ad esempio angina pectoris);
  • malattie cerebrovascolari, inclusi ictus in anamnesi o sintomi prodromici (ad esempio attacco ischemico transitorio (TIA));
  • nota predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia o presenza di anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
  • emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
  • elevato rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di multipli fattori di rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali») o alla presenza di uno dei seguenti gravi fattori di rischio:

• diabete mellito con complicanze vascolari;

• grave ipertensione arteriosa;

• grave dislipoproteinemia;

• pancreatite attuale o in anamnesi, se associata a grave ipertrigliceridemia;

• grave malattia epatica attuale o in anamnesi, finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità;

• presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni);

• tumori noti o sospetti (ad esempio degli organi riproduttivi o delle ghiandole mammarie) dipendenti dagli ormoni sessuali;

• gravidanza accertata o sospetta;

• sanguinamento vaginale di etiologia sconosciuta;

• ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

È controindicato l'uso concomitante del medicinale Siluet® con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nota. È necessario consultare le informazioni relative al medicinale concomitante per identificare potenziali interazioni.

Interazioni farmacodinamiche

Negli studi clinici condotti su pazienti trattati con medicinali per l'epatite C virale (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stata osservata un'incremento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, in particolare contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, un aumento delle ALT è stato osservato anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, in particolare nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, le donne che assumono il medicinale Siluet® devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio contraccettivi contenenti solo progestinici o metodi non ormonali) prima dell'inizio della terapia con le suddette combinazioni di medicinali. L'assunzione del medicinale Siluet® può essere ripresa 2 settimane dopo la fine della terapia con questi medicinali combinati.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali su Siluet®.

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali. Ciò determina un aumento della clearance degli ormoni sessuali, con conseguente alterazione del profilo emorragico mestruale e/o perdita dell'efficacia contraccettiva.

Terapia

L'induzione enzimatica può manifestarsi entro pochi giorni dal trattamento. L'induzione massima si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, l'induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato (COC). Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua sospensione.

Se la terapia con un medicinale induttore inizia durante l'assunzione delle ultime compresse del COC nel blister corrente, la somministrazione delle compresse del blister successivo deve iniziare immediatamente dopo la fine di quelle del blister precedente, senza l'intervallo abituale.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con principi attivi induttori epatici si raccomanda un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Principi attivi che aumentano la clearance del COC (riduzione dell'efficacia del COC per induzione enzimatica), ad esempio: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; inoltre, possibilmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Principi attivi con effetto variabile sulla clearance dei COC

L'assunzione concomitante di COC con numerose combinazioni di inibitori della proteasi HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L'effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare potenziali interazioni, è necessario consultare le informazioni relative al medicinale per il trattamento dell'HIV/HCV assunto concomitantemente. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Principi attivi che riducono la clearance del COC (inibitori enzimatici)

Il significato clinico delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane incerto.

L'assunzione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeno, progestinico o di entrambi i componenti.

L'etoricoxib alle dosi da 60 a 120 mg/giorno ha dimostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte rispettivamente, quando somministrato contemporaneamente a un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Effetto del medicinale Siluet® su altri medicinali.

I contraccettivi orali possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica e tissutale può aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina). Tuttavia, dati in vitro indicano che l'inibizione degli enzimi del sistema CYP da parte del dienogest in dose terapeutica è improbabile.

I dati clinici indicano che l'etinilestradiolo inibisce la clearance dei substrati del CYP1A2, causando un lieve (ad esempio con teofillina) o moderato (ad esempio con tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.

Altre forme di interazione

Analisi di laboratorio

L'uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici di funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, i livelli di proteine plasmatiche trasportatrici come il globulina legante i corticosteroidi, le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Di norma, tali variazioni rientrano nei limiti della norma.

Caratteristiche d'uso.

Avvertenza. In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicato di seguito, si raccomanda di discutere con la donna l'opportunità di utilizzare il medicinale Siluet®.

In caso di peggioramento o prima insorgenza di una qualsiasi delle condizioni o dei fattori di rischio indicati di seguito, si raccomanda alla donna di consultare il medico, il quale potrà decidere se interrompere l'assunzione del medicinale.

In caso di sospetta o confermata TVP o TEA, l'uso della COC deve essere sospeso. Se è stata avviata una terapia anticoagulante, si deve garantire un'alternativa contraccettiva adeguata a causa dell'effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).

Disturbi circolatori.

Rischio di tromboembolia venosa (TVP).

L'uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TVP) nelle donne rispetto a quelle che non le usano. I farmaci contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TVP. Altri medicinali, come Siluet®, possono aumentare questo rischio fino a 1,6 volte. La decisione di utilizzare un medicinale diverso da quelli con il rischio più basso di TVP deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TVP associato all'uso di Siluet®, l'impatto dei fattori di rischio individuali presenti e il fatto che il rischio di TVP è più elevato durante il primo anno di trattamento. Secondo alcuni dati, il rischio di TVP può aumentare quando si riprende l'uso della COC dopo un'interruzione di 4 settimane o più.

Nelle donne che non usano COC e non sono in stato di gravidanza, la frequenza di insorgenza di TVP è di circa 2 casi ogni 10.000 donne all'anno. Tuttavia, in una singola donna il livello di rischio può essere significativamente più alto a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

Secondo dati epidemiologici, nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati a basse dosi (< 50 µg di etinilestradiolo), da 6 a 12 pazienti su 10.000 svilupperanno una TVP nell'arco di 1 anno.

Si stima che tra 10.000 donne che assumono COC contenenti levonorgestrel, circa 61 svilupperanno una TVP nell'arco di un anno.

Secondo stime2, tra 8 e 11 donne su 10.000 che assumono COC contenenti dienogest ed etinilestradiolo svilupperanno una TVP nell'arco di un anno.

Il numero di casi di TVP all'anno è stato inferiore a quello osservato durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TVP può avere conseguenze letali nel 1−2% dei casi.

Numero di casi di TVP ogni 10.000 donne all'anno

Sono stati riportati molto raramente casi di trombosi di altri vasi, in particolare vene epatiche, mesenteriche, renali o arterie, nonché vene o arterie della retina, in donne che assumono COC.

1 In media 5−7 casi ogni 10.000 donne-anno, calcolati in base al rischio relativo dell'uso di COC contenenti levonorgestrel rispetto a donne che non usano COC (circa 2,3−3,6 casi).

2 Secondo un'analisi metanalitica, il rischio di TVP nelle donne che assumono dienogest ed etinilestradiolo è leggermente superiore rispetto a quello delle donne che assumono COC contenenti levonorgestrel (rischio relativo 1,57, intervallo da 1,07 a 2,30).

Fattori di rischio per lo sviluppo di TVP.

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC può aumentare significativamente in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedi tabella 1).

Il medicinale Siluet® è controindicato nelle donne con più fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l'aumento del rischio può essere maggiore della somma dei singoli rischi associati a ciascun fattore; pertanto, si deve considerare il rischio complessivo di sviluppare TVP. L'uso di COC non deve essere prescritto se il rapporto rischio/beneficio è negativo (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1. Fattori di rischio per lo sviluppo di TVP.

Non esiste un consenso unanime riguardo al possibile impatto della varicosi venosa e della tromboflebite superficiale sullo sviluppo o il progresso del tromboembolismo venoso.

È necessario prestare attenzione al rischio aumentato di tromboembolia durante la gravidanza e in particolare nelle prime 6 settimane dopo il parto (per informazioni su gravidanza e allattamento, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

In caso di comparsa dei sintomi elencati di seguito, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un CCO.

I sintomi di trombosi venosa profonda (TVP) possono includere:

• gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o di un’area lungo una vena della gamba;
• dolore o sensibilità aumentata alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;
• sensazione di calore accentuata nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della pelle della gamba.

I sintomi di embolia polmonare (EP) possono includere:

• improvviso insorgere di dispnea di origine sconosciuta o accelerazione del respiro;
• tosse improvvisa, eventualmente con sangue (emottisi);
• dolore improvviso al torace;
• grave capogiro o disturbi dell’equilibrio;
• battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio dispnea, tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come fenomeni più comuni e meno gravi (ad esempio infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere: dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, il sintomo iniziale può essere una riduzione dell’acuità visiva senza dolore, che può progredire fino alla perdita della vista. A volte la perdita visiva si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE).

Secondo dati epidemiologici, l’uso di CCO è associato a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto miocardico) o eventi cerebrovascolari (attacco ischemico transitorio, ictus). Le complicanze tromboemboliche arteriose possono portare a esiti letali.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE.

Il rischio di sviluppare complicanze tromboemboliche arteriose o eventi cerebrovascolari con l’uso di CCO aumenta nelle donne con i fattori di rischio descritti nella Tabella 2. Il medicinale Siluet® è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o multipli fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se la donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei singoli fattori di rischio, pertanto occorre considerare il rischio complessivo. I CCO non devono essere prescritti se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2. Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Sintomi ATE

Se si manifestano i sintomi elencati di seguito, la donna deve rivolgersi immediatamente a un medico e informarlo che sta assumendo un contraccettivo ormonale combinato (COC).

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono includere:

• intorpidimento o debolezza improvvisi del viso, delle braccia o delle gambe, specialmente da un solo lato del corpo;
• disturbi improvvisi dell'andatura, vertigini, perdita di equilibrio o di coordinazione;
• confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;
• peggioramento improvviso della vista di uno o entrambi gli occhi;
• mal di testa improvviso, intenso o prolungato, senza causa apparente;
• perdita di coscienza o svenimento, con o senza convulsioni.

La natura transitoria dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico (IM) possono includere:

• dolore, disagio, pressione, pesantezza, sensazione di costrizione o di pienezza nel torace, nel braccio o sotto lo sterno;
• sensazione di disagio con irradiazione alla schiena, alla mascella, alla gola, al braccio o all'addome;
• sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o acidità;
• sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;
• debolezza intensa, ansia o difficoltà respiratorie;
• palpitazioni rapide o irregolari.

Neoplasie.

Alcuni studi epidemiologici indicano un aumento aggiuntivo del rischio di cancro della cervice uterina con l'uso prolungato di contraccettivi orali (oltre 5 anni), ma questa affermazione rimane controversa poiché non è chiaro fino a che punto i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale e altri fattori, in particolare l'infezione da papillomavirus umano.

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente fino a tornare al livello basale, correlato all'età della donna, entro 10 anni dalla sospensione del COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne sotto i 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati tra le donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno.

In rari casi, nelle donne che assumono COC sono state osservate tumefazioni epatiche benigne e, ancora più raramente, maligne. In alcuni casi, queste neoplasie hanno causato emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di dolore intenso nell'area epigastrica, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica nelle donne che assumono COC.

Tali neoplasie possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti letali.

Altre condizioni.

L'umore depresso e la depressione sono reazioni avverse comuni nell'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidio. Le donne devono essere informate della necessità di consultare un medico in caso di alterazioni dell'umore o sintomi depressivi, anche se compaiono poco dopo l'inizio del trattamento.

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di tale disturbo appartengono al gruppo a rischio di pancreatite durante l'uso di COC.

Sebbene siano stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è raro. Tuttavia, se si verifica ipertensione clinicamente significativa durante l'uso di COC, è opportuno sospendere il COC e trattare l'ipertensione arteriosa. Se appropriato, l'uso di COC può essere ripreso dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antipertensiva. L'uso di COC deve essere interrotto se, durante il trattamento, la pressione arteriosa rimane costantemente elevata nonostante un'adeguata terapia antipertensiva, in caso di ipertensione arteriosa diagnosticata prima dell'assunzione di COC.

Sono stati riportati l'insorgenza o il peggioramento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e con l'uso di COC, ma il loro legame con l'uso di COC non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestazionale; perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

In caso di disturbi epatici acuti o cronici, può rendersi necessaria la sospensione del COC fino al ripristino della normale funzionalità epatica. L'assunzione di COC deve essere interrotta in caso di recidiva di ittero colestasico e/o prurito, insorti per la prima volta durante la gravidanza o un precedente uso di ormoni sessuali.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabetiche che assumono COC a basso dosaggio (< 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne con diabete mellito devono essere attentamente monitorate durante l'uso di COC, specialmente all'inizio del trattamento.

Sono stati osservati casi di peggioramento di depressione endogena, epilessia, malattia di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC.

Talvolta può svilupparsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari e alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Visita medica/consulenza.

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione del farmaco Siluet®, è necessario effettuare un'accurata anamnesi della paziente, compresa quella familiare, una visita medica e escludere la gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa e effettuare un esame medico, tenendo conto delle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni d'uso (vedi sezione «Precauzioni d'uso»). Si deve informare la donna sulle informazioni riguardanti la trombosi venosa e arteriosa, compreso il rischio associato all'uso del farmaco Siluet®, rispetto ad altri COC, sui sintomi di TVP e ATE, sui fattori di rischio noti e sulle azioni da intraprendere in caso di sospetto tromboembolico.

Si raccomanda alle pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e di seguire le raccomandazioni in esso contenute. La frequenza e la natura dei controlli medici devono essere basate sui protocolli terapeutici stabiliti e adattati a ciascuna singola donna.

Le pazienti devono essere avvertite che i contraccettivi ormonali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Diminuzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può essere ridotta in caso di dimenticanza delle compresse, disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni del ciclo.

Con l'uso di tutti i COC possono verificarsi emorragie irregolari (perdite ematiche leggere o sanguinamenti da rottura), specialmente nei primi mesi di assunzione del farmaco. Per questo motivo, qualsiasi valutazione di emorragie irregolari deve essere effettuata solo dopo un periodo di adattamento dell'organismo al farmaco, pari a circa tre cicli.

Se le emorragie irregolari persistono o si verificano dopo diversi cicli regolari, si devono considerare cause non ormonali e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche, comprese quelle per escludere la presenza di neoplasie o di gravidanza. Tra le indagini diagnostiche può essere incluso il curettage.

In alcune donne può non verificarsi l'emorragia da sospensione durante l'interruzione dell'assunzione delle compresse. Se il COC è stato assunto correttamente secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione del contraccettivo è stata irregolare prima della prima assenza di emorragia da sospensione o se l'emorragia da sospensione manca per due cicli consecutivi, prima di continuare l'uso del COC è necessario escludere la gravidanza.

Questo medicinale contiene 47,66 mg di lattosio in una compressa. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il farmaco è controindicato durante la gravidanza.

In caso di gravidanza durante l'assunzione del farmaco Siluet®, l'assunzione di questo medicinale deve essere immediatamente interrotta. I risultati di ampi studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei figli di madri che avevano assunto COC prima della gravidanza, né un'azione teratogena nell'uso accidentale di COC durante la gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi durante la gravidanza e l'allattamento. Sulla base dei dati degli studi sugli animali, non si possono escludere effetti avversi dovuti all'azione ormonale delle sostanze attive. Tuttavia, l'esperienza generale sull'uso di COC durante la gravidanza non indica effetti indesiderati nell'uomo.

Nel riprendere l'assunzione del farmaco Siluet®, si deve considerare il rischio aumentato di TVP nel periodo postparto (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni d'uso»).

Periodo di allattamento. I COC possono influenzare l'allattamento al seno, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno durante l'assunzione di COC. Queste quantità possono influire sul neonato. Per questo motivo, il farmaco Siluet® non è raccomandato fino al termine completo dell'allattamento al seno.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non si osserva alcun effetto sull'abilità di guidare veicoli o di usare macchinari nelle donne che assumono COC.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Per uso orale.

Dosaggio.

Come assumere il medicinale Siluet®

Le compresse devono essere assunte ogni giorno più o meno allo stesso orario, se necessario con un piccolo quantitativo di liquido, seguendo l’ordine indicato sulla confezione blister. È necessario assumere 1 compressa al giorno per 21 giorni consecutivi. L’assunzione della prima compressa di ogni nuova confezione deve iniziare dopo un’interruzione di 7 giorni, durante la quale solitamente si verifica un’emorragia da sospensione, che generalmente inizia 2-3 giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa e potrebbe non terminare prima dell’inizio dell’assunzione delle compresse della confezione successiva.

Come iniziare il trattamento con Siluet®

Se non sono stati utilizzati contraccettivi ormonali nel periodo precedente (mese precedente). L’assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno dell’emorragia mestruale.

Passaggio da un altro contraccettivo orale combinato (COC).

È consigliabile iniziare l’assunzione delle compresse di Siluet® il giorno successivo all’assunzione dell’ultima compressa attiva del COC precedente, ma non oltre il giorno successivo alla normale pausa di assunzione o dopo l’assunzione delle compresse placebo del COC precedente.

Passaggio da anello vaginale o cerotto transdermico.

È consigliabile iniziare l’assunzione del medicinale il giorno della rimozione dell’anello vaginale o del cerotto transdermico, ma non oltre il giorno in cui sarebbe necessaria la successiva applicazione di questi prodotti.

Passaggio da un metodo basato sull’utilizzo esclusivo di progestinici («mini-pillola», iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico.

È possibile iniziare l’assunzione del medicinale Siluet® in qualsiasi giorno dopo l’interruzione della «mini-pillola» (in caso di impianto o sistema intrauterino – il giorno della rimozione, in caso di iniezione – al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza.

L’assunzione del medicinale deve iniziare immediatamente nello stesso giorno dell’intervento. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Dopo parto o aborto nel II trimestre di gravidanza.

Si raccomanda di iniziare l’assunzione del medicinale Siluet® dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l’aborto nel II trimestre di gravidanza. Se l’assunzione delle compresse inizia successivamente, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l’assunzione del COC si deve escludere una possibile gravidanza o attendere la prima mestruazione.

Per quanto riguarda il periodo di allattamento al seno, vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento al seno».

Omissione dell’assunzione di una compressa.

Se il ritardo nell’assunzione della compressa non supera le 12 ore, l’effetto contraccettivo del medicinale non si riduce. La compressa saltata deve essere assunta non appena ci si accorge dell’omissione. La compressa successiva della confezione deve essere assunta all’ora abituale.

Se il ritardo nell’assunzione della compressa supera le 12 ore, la protezione contraccettiva può diminuire. In tal caso, è necessario seguire due regole fondamentali:

1. L’interruzione nell’assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. L’inibizione adeguata del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con un’assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a ciò, nella vita quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• 1^ settimana

Assumere la compressa saltata più recente il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all’ora abituale. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio il preservativo. Se nei precedenti 7 giorni è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse saltate e più vicino è il periodo di sospensione di 7 giorni, maggiore è il rischio di gravidanza.

• 2^ settimana

Assumere la compressa saltata più recente il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all’ora abituale. Se le compresse sono state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti all’omissione, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Tuttavia, se si è saltata più di una compressa, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per 7 giorni.

• 3^ settimana

Il rischio di riduzione dell’efficacia aumenta avvicinandosi all’interruzione di 7 giorni nell’assunzione delle compresse. Tuttavia, rispettando lo schema di assunzione è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle opzioni riportate di seguito, non sarà necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti l’omissione. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni riportate di seguito e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi per i successivi 7 giorni.

1. Assumere la compressa saltata più recente il prima possibile, anche se ciò comporta l’assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all’ora abituale. L’assunzione delle compresse da una nuova confezione deve iniziare immediatamente dopo il termine della precedente, cioè non deve esserci alcuna interruzione nell’assunzione delle compresse. È improbabile che la donna inizi un’emorragia da sospensione prima del termine delle compresse della seconda confezione, anche se potrebbero verificarsi spotting o emorragie intermestruali.
2. Si può anche consigliare di interrompere l’assunzione delle compresse dalla confezione in corso. In tal caso, l’interruzione nell’assunzione del medicinale non deve superare i 7 giorni, inclusi i giorni di omissione delle compresse; l’assunzione delle compresse deve riprendere con la confezione successiva.

Se dopo l’omissione dell’assunzione di una compressa non si verifica l’emorragia da sospensione prevista durante la prima pausa abituale nell’assunzione del medicinale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali.

In caso di gravi disturbi gastrointestinali è possibile un assorbimento incompleto del medicinale; in tal caso si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Se entro 3-4 ore dall’assunzione della compressa si verifica vomito, è necessario assumere una nuova compressa il prima possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, è necessario seguire le istruzioni per l’assunzione del medicinale riportate nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione», sottosezione «Omissione dell’assunzione di una compressa». Se la donna non desidera modificare il proprio schema abituale di assunzione del medicinale, deve assumere una compressa(-e) aggiuntiva(-e) da un’altra confezione blister.

Come rimandare l’emorragia da sospensione.

Per ritardare l’emorragia da sospensione, si devono continuare ad assumere le compresse di Siluet® da una nuova confezione senza interrompere l’assunzione del medicinale. Se lo si desidera, il periodo di assunzione può essere prolungato fino al termine delle compresse della seconda confezione. In questo caso, potrebbero verificarsi emorragie intermestruali o spotting. L’assunzione abituale del medicinale Siluet® riprende dopo la normale pausa di 7 giorni nell’assunzione delle compresse.

Per spostare l’inizio delle mestruazioni a un altro giorno della settimana rispetto a quello previsto dallo schema attuale di assunzione, si raccomanda di accorciare l’interruzione nell’assunzione delle compresse di tanti giorni quanti sono quelli desiderati. Si deve notare che più breve sarà l’interruzione, maggiore sarà la probabilità di assenza di emorragia mestruale e maggiore il rischio di emorragie intermestruali o spotting durante l’assunzione delle compresse della seconda confezione (come nel caso del ritardo dell’emorragia da sospensione).

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non utilizzare. Il medicinale Siluet® non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica

Il medicinale Siluet® è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con insufficienza renale

Il medicinale Siluet® non è stato specificamente studiato in pazienti con alterazioni della funzione renale. I dati disponibili non indicano la necessità di modificare la modalità di somministrazione in questo gruppo di pazienti.

Neonati. Il medicinale è indicato solo dopo l’inizio delle mestruazioni.

Sovradosaggio.

La tossicità acuta del Dienogest e dell’etinilestradiolo per via orale è molto bassa. Ad esempio, se un bambino assume più compresse di Siluet® contemporaneamente, è improbabile che si manifestino sintomi da intossicazione. I sintomi che potrebbero verificarsi in questo caso includono nausea, vomito e lieve emorragia vaginale in giovani ragazze. In genere non è necessario un trattamento specifico. Se necessario, può essere effettuata una terapia sintomatica.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: comune (da ≥1/100 a ≤1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100) e raro (da ≥1/10000 a <1/1000). Altre reazioni avverse osservate solo durante il periodo di sorveglianza post-marketing, la cui frequenza non può essere stimata, sono indicate nella colonna «Frequenza sconosciuta».

3compresa l’aumento della frequenza cardiaca

4compresi dolore nell’addome superiore e inferiore, disagio addominale/distensione

5compresi eruzione maculare

6compresi prurito generalizzato

7compresi sensazione di disagio e tensione nelle ghiandole mammarie

8compresi menorragia, ipomenorrea, oligomenorrea e amenorrea

9inclusi sanguinamenti vaginali e metrorragie

10compresi indurimento e gonfiore delle ghiandole mammarie

11inclusi debolezza e malessere

Il termine MedDRA più appropriato è stato utilizzato per descrivere ogni reazione avversa.

I sinonimi o le condizioni correlate non sono riportati, ma devono essere presi in considerazione.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state osservate in donne che utilizzavano contraccettivi orali (vedere anche il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Neoplasie

• L’incidenza diagnostica del cancro al seno è leggermente aumentata nelle donne che assumono contraccettivi orali. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l’incidenza è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. Il legame con l’uso di contraccettivi orali non è noto.
• Tumori epatici (benigni e maligni).
• Cancro del collo dell’utero.

Altre condizioni

• Ipertrigliceridemia (aumentato rischio di pancreatite con l’uso di contraccettivi orali).
• Ipertensione arteriosa.
• Sviluppo o peggioramento di malattie il cui legame con l’assunzione di contraccettivi orali non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associati a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell’udito associata a otosclerosi.
• Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.
• Disturbi della funzione epatica.
• Alterazioni della tolleranza al glucosio o effetti sulla resistenza periferica all’insulina.
• Morbo di Crohn, colite ulcerosa.
• Cloasma.

Interazioni

Possono verificarsi sanguinamenti da rottura e/o riduzione dell’effetto contraccettivo a causa di interazioni tra altri medicinali (induttori enzimatici) e i contraccettivi orali (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Questo medicinale non richiede condizioni particolari di temperatura per la conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce.

Conservare il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 21 compresse in un blister; 1 o 3 blister con un astuccio di cartone per la conservazione del blister in una confezione.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Gedeon Richter Plc., Ungheria.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

H-1103 Budapest, Demréti út 19-21, Ungheria.