Силденафил-фармак

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Силденафил-Фармак (Sildenafil-Farmak)

Состав:

действующее вещество: sildenafil;

1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с гладкой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при эректильной дисфункции.

Код АТХ G04ВЕ03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — фермента, ответственного за распад цГМФ. Помимо присутствия этого фермента в кавернозных телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в лёгочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках лёгочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации лёгочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен к ФДЭ-5. Его влияние более мощное именно на ФДЭ-5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем к ФДЭ-6, участвующей в процессах фотопреобразования в сетчатке, а также в 80 раз выше, чем к ФДЭ-1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз более высокую селективность к ФДЭ-5, чем к ФДЭ-3, цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сердечной сократимости.

Силденафил вызывает лёгкое и преходящее снижение системного артериального давления, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендованной дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.

Однократное применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов однократной дозы 100 мг силденафила перорально у 14 пациентов с тяжёлой ишемической болезнью сердца (> 70 % стеноза по меньшей мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7 % и 6 % соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее лёгочное систолическое артериальное давление снизилось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.

У нескольких пациентов, проходивших 100-оттеночный тест Фарнсворта — Манселла, через 1 час после приёма 100 мг были выявлены лёгкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий/зелёный). Через 2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этих изменений в распознавании цветов связан с ингибированием ФДЭ-6, участвующей в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтверждённой ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (однократная доза — 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в результатах проведённых исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией.

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной лёгочной гипертензией, лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и лёгочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врождённых пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая группа включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18–81 год); исходная дистанция пробы с 6-минутной ходьбой составляла 100–450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63 %) включённых в исследование пациентов была диагностирована первичная лёгочная гипертензия, у 84 (30 %) — лёгочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7 %) — лёгочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врождённых пороков сердца. Большинство пациентов относились ко II (107/277, 39 %) или III (160/277, 58 %) функциональному классу по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией пробы с 6-минутной ходьбой 378 м и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов первоначально относилась к I (1/277, 0,4 %) или IV (9/277, 3 %) классу. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или с фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 % не исследовались.

Силденафил (или плацебо) добавляли к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в качестве дополнительной терапии, как и аргининовых добавок, во время исследования не допускалось. Пациенты, у которых предыдущая терапия бозентаном была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное по плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) и 50 м (p < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Значимой разницы в силе действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых исходная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла < 325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при применении более высоких доз (улучшение, скорректированное по плацебо, составило 58 м, 65 м и 87 м при дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно).

Согласно анализу по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная по плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах в зависимости от этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани лёгочная артериальная гипертензия), функционального класса ВОЗ, пола, расы, места проживания, среднего давления в лёгочной артерии и индекса лёгочного сосудистого сопротивления.

У пациентов всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в лёгочной артерии и лёгочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный по плацебо, по среднему давлению в лёгочной артерии составил –2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Эффект от лечения, скорректированный по плацебо, по лёгочному сосудистому сопротивлению составил 178 дин.⋅с/см⁵ (р = 0,0051), 195 дин.⋅с/см⁵ (р = 0,0017) и 320 дин.⋅с/см⁵ (р < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Процентное снижение лёгочного сосудистого сопротивления через 12 недель при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) было пропорционально большим, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Влияние силденафила на летальность неизвестно.

Улучшение по меньшей мере на один функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов всех групп применения силденафила (у 28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно) по сравнению с плацебо (7 %). Отношение шансов составило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р < 0,0001) соответственно.

Данные по долгосрочной выживаемости у пациентов, ранее не получавших лечение.

Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение 3 лет 87 % пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В целом в базовом исследовании силденафил получали 207 пациентов; статус их долгосрочной выживаемости оценивался по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трёхлетней выживаемости оценивались по методу Каплана — Мейера и составили соответственно 96 %, 91 % и 82 %. Одно-, двух- и трёхлетняя выживаемость у пациентов с II функциональным классом по классификации ВОЗ на начало исследования составила соответственно 99 %, 91 % и 84 %, а у пациентов с III функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели на начало исследования составили соответственно 94 %, 90 % и 81 %.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с лёгочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом).

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании участвовали пациенты с такими формами лёгочной артериальной гипертензии, как первичная лёгочная артериальная гипертензия (212/267, 79 %) и лёгочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21 %). На исходном уровне большинство пациентов имели II функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III класс (175/267, 66 %), меньшее количество пациентов имели I класс (3/267, 1 %) или IV класс (16/267, 6 %); у нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки в зависимости от переносимости) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16-й неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, применявших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное по плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95 % ДИ [доверительный интервал]: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составил 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы < 325 м эффект от лечения составил 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной лёгочной артериальной гипертензией эффект от лечения составил 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Различие между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могло возникнуть случайно, учитывая ограниченный объём выборки.

Пациенты, применяющие силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в лёгочной артерии по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Был отмечен средний скорректированный по плацебо эффект от лечения, составивший 3,9 мм рт. ст. в пользу силденафила (95 % ДИ: –5,7; –2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, которое было вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация лёгких, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, требующее изменений терапии эпопростенолом). Применение силденафила значительно замедляло время до клинического ухудшения лёгочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17,6 %) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6 %).

Данные по долгосрочной выживаемости в исследовании применения эпопростенола.

Пациенты, включённые в исследование с применением дополнительной терапии эпопростенолом, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68 % пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В рамках начального исследования лечение силденафилом получали в общей сложности 134 пациента, их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана — Мейера составили 92 %, 81 % и 74 % соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с лёгочной артериальной гипертензией (в комбинации с бозентаном).

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (II–III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию бозентаном по меньшей мере в течение 3 месяцев. Пациенты имели первичную лёгочную артериальную гипертензию и лёгочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДИ: от –3,89 до 31,12) и 14,08 м (95 % ДИ: от –1,78 до 29,95) соответственно).

У пациентов с первичной лёгочной артериальной гипертензией и у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была выявлена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной лёгочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с исходным результатом составили 26,39 м (95 % ДИ: 10,7–42,08) и 11,84 м (95 % ДИ: от –8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с исходным результатом составили –18,32 м (95 % ДИ: от –65,66 до 29,02) и 17,50 м (95 % ДИ: от –9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.

В целом, побочные реакции были в целом схожими в двух группах лечения (силденафил в комбинации с бозентаном и монотерапия бозентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38 % мужского и 62 % женского пола) с массой тела ≥ 8 кг имели первичную лёгочную гипертензию (33 %) или вторичную лёгочную артериальную гипертензию, связанную с врождённым заболеванием сердца (системно-лёгочный шунт — 37 %, хирургическое устранение дефекта — 30 %). 63 из 234 (27 %) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) — в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов первоначально относились к I (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) функциональному классу по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0,4 %) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3 %) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.

Пациенты ранее не получали специфического лечения лёгочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не допускалось. Также никто не получал аргининовые добавки, нитраты, α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, измеряемой с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых позволяет выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни.

Пациенты были распределены в одну из трёх групп применения низких доз (10 мг), средних (10–40 мг) или высоких доз (20–80 мг) силденафила 3 раза в сутки или плацебо. Фактические дозы препарата, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию на начало лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики и/или кислород), было схожим в комбинированной группе применения силденафила (47,7 %) и в группе плацебо (41,7 %).

Первичной конечной точкой было плацебо-скорректированное изменение пика объёма потреблённого кислорода (VO₂) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16-й неделе лечения. Пик VO₂ измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 из 234 пациентов (45 %) прошли кардиопульмонарный нагрузочный тест; это были дети в возрасте ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяющим проведение тестирования. Дети в возрасте до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний исходный уровень значений пика объёма потреблённого кислорода VO₂ был сопоставим в группе силденафила (17,37–18,03 мл/кг/мин) и был несколько выше, чем в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не был статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33 % (95 % ДИ: 1,72–20,94).

Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления лёгочных сосудов и среднего давления в лёгочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления лёгочных сосудов и среднего давления в лёгочной артерии на 18 % (95 % ДИ: 2–32 %) и 27 % (95 % ДИ: 14–39 %) соответственно по сравнению с таковым при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировало статистически значимой разницы по сравнению с применением плацебо (разница — 2 %). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в лёгочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на –3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: –8,9; 1,9) и –7,3 мм рт. ст. (95 % ДИ: –12,4; –2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница составила 1,6 мм рт. ст.).

Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10 %, 4 % и 15 % при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.

Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось только при применении высоких доз силденафила. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составили 0,6 (95 % ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95 % ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.

Данные за длительный период исследования.

Из 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1:1), тогда как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения с начала двойного слепого периода для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составила 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого периода и не получавших лечение в рамках долгосрочного расширенного исследования).

Показатели трёхлетней выживаемости для пациентов с массой тела > 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана — Мейера и составили 94 %, 93 % и 85 % при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 94 % и 93 % при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Во время исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживаемостью. 37 летальных случаев произошли до того, как комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, основанное на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшемся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных случаев в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составило 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) и 22/100 (22 %) соответственно. Позднее было зарегистрировано ещё 5 летальных случаев. Летальные случаи были связаны с лёгочной артериальной гипертензией. Детям с лёгочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендованные (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

После 1 года с начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO₂. У 52 % (59/114) от общей численности пациентов, принимавших силденафил и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO₂ по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения силденафила. Аналогично у 191 из 229 пациентов (83 %), принимавших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ сохранялось на одном уровне или улучшалось по данным оценки через 1 год.

Стойкая лёгочная гипертензия новорождённых.

Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных группах с участием 59 новорождённых с стойкой лёгочной гипертензией новорождённых (СЛГН) или гипоксической дыхательной недостаточностью (ГДН) и риском СЛГН с индексом оксигенации (ИО) от > 15 до < 60. Главной целью исследования было оценить эффективность и безопасность внутривенного (в/в) применения силденафила в сочетании с ингаляциями оксида азота (NO) по сравнению с проведением только ингаляций NO.

Главная комбинированная конечная точка состояла из таких показателей: частота неэффективности лечения, определяемая как потребность в дополнительной терапии СЛГН, потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или смерть пациента во время исследования, и продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у пациентов, имевших пользу от лечения. Различие между показателями неэффективности терапии в двух группах лечения не было статистически значимым (27,6 % и 20,0 % в группе силденафила в/в + ингаляции NO и группе ингаляций NO + плацебо соответственно). Средняя продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у обеих групп пациентов, имевших пользу от лечения, составила приблизительно 4,1 дня.

Побочные явления, вызванные лечением, и серьёзные побочные явления зарегистрированы у 22 (75,9 %) и 7 (24,1 %) пациентов группы силденафила в/в + ингаляции NO соответственно и у 19 (63,3 %) и 2 (6,7 %) пациентов группы ингаляций NO + плацебо соответственно. Наиболее распространёнными побочными явлениями, вызванными лечением, в группе силденафила в/в + ингаляции NO были гипотония (8 [27,6 %] пациентов), гипокалиемия (7 [24,1 %] пациентов), анемия и синдром отмены препарата (по 4 [13,8 %] пациента), брадикардия (3 [10,3 %] пациента). В группе ингаляций NO + плацебо такими побочными явлениями были пневмоторакс (4 [13,3 %] пациента), анемия, отёк, гипербилирубинемия, повышенный уровень С-реактивного белка и гипотония (по 3 [10,0 %] пациента соответственно) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (C_max) достигается в течение 30–120 минут (в среднем — 60 минут) после перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41 % (диапазон — 25–63 %). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг 3 раза в сутки площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) и C_max повышаются пропорционально дозе. После применения дозы 80 мг 3 раза в сутки перорально наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, более чем пропорциональное. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27–60 %) выше, по сравнению с более низкими дозами. При применении силденафила во время приёма пищи скорость всасывания замедляется со средним запаздыванием времени до достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) 60 минут и средним снижением C_max на 29 %, хотя степень абсорбции существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).

Распределение.

Средний равновесный объём распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет приблизительно 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметилметаболит приблизительно на 96 % связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Биотрансформация.

Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-десметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к фосфодиэстеразе, а его активность in vitro по отношению к ФДЭ-5 составляет приблизительно 50 % активности лекарственного средства. N-десметилметаболит далее метаболизируется с периодом полувыведения приблизительно 4 часа. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией концентрация N-десметилметаболита в плазме крови составляет приблизительно 72 % от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составило 36 % такого для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.

Элиминация.

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с терминальным периодом полувыведения 3–5 часов. После перорального или внутривенного применения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (приблизительно 80 % введённой перорально дозы) и в меньшей степени — с мочой (приблизительно 13 % введённой перорально дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Здоровые добровольцы пожилого возраста (возрастом от 65 лет) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90 % концентрации силденафила и активного N-десметилметаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (возрастом 18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность.

У пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) после применения однократной пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не изменялась. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и C_max на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью значения AUC и C_max N-десметилметаболита были значительно повышены на 200 % и 79 % соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек.

Печёночная недостаточность.

У пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85 %) и C_max (47 %) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью значения AUC и C_max N-десметилметаболита были значительно повышены до 154 % и 87 % соответственно по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не изучалась.

Фармакокинетика в популяциях.

У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20–80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20–50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Также наблюдалось увеличение уровней минимальной концентрации препарата в плазме крови (C_min) в 2 раза, по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступности силденафила при пероральном применении пациентам с лёгочной артериальной гипертензией, чем здоровым добровольцам.

Дети.

Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, продемонстрировал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2–4,24 часа при массе тела 10–70 кг и не демонстрировал никаких различий, которые могли бы быть клинически значимыми. C_max после однократного применения 20 мг силденафила перорально составляла 49,104 и 165 нг/мл у пациентов с массой тела 70 кг, 20 кг и 10 кг соответственно. C_max после однократного применения 10 мг силденафила перорально составляла 24 нг/мл, 53 нг/мл и 85 нг/мл у пациентов с массой тела 70 кг, 20 кг и 10 кг соответственно. T_max составлял приблизительно 1 час и почти не зависел от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Лечение пациентов с лёгочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Эффективность препарата продемонстрирована при лечении первичной лёгочной гипертензии и лёгочной гипертензии, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани.

Дети.

Лечение лёгочной артериальной гипертензии у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата в отношении повышения толерантности к физической нагрузке или улучшения гемодинамики была продемонстрирована при лечении первичной лёгочной артериальной гипертензии и лёгочной гипертензии, ассоциированной с врождёнными пороками сердца.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства;
• одновременное применение с донорами оксида азота (например, амилнитритом) или нитратами в любой форме — из-за гипотензивного действия нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»);
• одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (включая силденафил) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевания, перечисленные ниже, — поскольку безопасность силденафила не изучалась у пациентов с такими заболеваниями:
  • тяжёлая печеночная недостаточность;
  • недавно перенесённый инсульт или инфаркт миокарда;
  • тяжёлая артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) на момент начала лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Исследования in vitro. Метаболизм силденафила опосредуется в основном следующими изоформами цитохрома P450 (CYP): 3A4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила, а индукторы — повышать его (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Исследования in vivo. Проводилась оценка одновременного применения силденафила перорально и эпопростенола внутривенно (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других средств для лечения лёгочной артериальной гипертензии (например, амbrisентана, илопроста) не изучались в ходе контролируемых клинических испытаний. Поэтому одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью.

Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 не изучались у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований лёгочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и/или повышении его биодоступности при пероральном применении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации субстратов CYP3A4 и блокаторов β-адренорецепторов. Применение этих средств было единственным фактором, который статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, принимавших субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 с β-блокаторами, была соответственно на 43 % и 66 % выше по сравнению с пациентами, не принимавшими препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше, чем при применении дозы 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение экспозиции силденафила, наблюдавшееся в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир).

Индукторы CYP3A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 — бозентаном in vivo.

Одновременное применение 125 мг бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в состоянии равновесия) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила на 63 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применения силденафила взрослым пациентам с лёгочной артериальной гипертензией, включая 12-недельное исследование оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к терапии стабильными дозами бозентана (62,5–125 мг 2 раза в сутки), свидетельствует о снижении экспозиции силденафила при одновременном применении с бозентаном, аналогичном снижению, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила пациентам, одновременно принимающим такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося мощным ингибитором Р450, в состоянии равновесия (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к увеличению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза) и увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме крови всё ещё составляли около 200 нг/мл по сравнению с примерно 5 нг/мл, наблюдавшимися при применении только силденафила. Это обусловлено выраженным действием ритонавира на широкий спектр субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с лёгочной артериальной гипертензией противопоказано.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в состоянии равновесия (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к увеличению Cmax силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозировке приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Применение однократной дозы 100 мг силденафила вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в состоянии равновесия (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) привело к увеличению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы не требуется. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56 %. Коррекция дозы не требуется.

Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавира (см. раздел «Противопоказания»). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут менее выраженными, чем эффекты ритонавира, и более выраженными, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Предполагается, что экспозиция увеличится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозировки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с лёгочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не требуется, однако одновременное применение грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется.

Однократные дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила.

Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила. Никорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он способен вызывать серьёзные взаимодействия с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние силденафила на другие лекарственные средства.

Исследования in vitro. Силденафил является слабым ингибитором следующих изоформ цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ПК50 > 150 мкМ).

Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследования in vivo. При применении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые также метаболизируются системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.

Силденафил не оказывал существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11 %), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP3A4.

Взаимодействия между силденафилом (100 мг однократно) и аценокумаролом не наблюдалось.

Силденафил (50 мг) не увеличивал время кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

В ходе исследования у здоровых добровольцев силденафил в состоянии равновесия (80 мг 3 раза в сутки) привёл к увеличению AUC бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 50 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования с участием взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией с базовой терапией бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) свидетельствует о повышении AUC бозентана на 20 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 9,8–30,8) при одновременном применении силденафила в состоянии равновесия (20 мг 3 раза в сутки) с меньшей величиной эффекта, чем наблюдалось у здоровых добровольцев при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

В ходе специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином пациентами с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления у пациентов, находившихся в положении лёжа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лёжа на спине составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были аналогичны тем, что наблюдались при применении только силденафила здоровыми добровольцами.

В ходе трёх специальных исследований взаимодействия лекарственных средств α-адреноблокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, состояние которых было стабилизировано при лечении доксазозином. У этих исследуемых групп пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа на спине соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее дополнительное снижение артериального давления в положении стоя соответственно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, состояние которых было стабилизировано при лечении доксазозином, иногда сообщали о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шла речь о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе. Одновременное применение силденафила пациентам, принимающим α-адреноблокаторы, может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных лиц (см. раздел «Особенности применения»).

Силденафил (100 мг однократно) не влияет на фармакокинетические характеристики в состоянии равновесия ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося субстратом/ингибитором CYP3A4.

С учётом известного влияния на метаболизм оксида азота/цГМФ, силденафил потенцирует гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5 (включая силденафил) (см. раздел «Противопоказания»).

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол — 30 мкг и левоноргестрел — 150 мкг) в плазме крови.

Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в состоянии равновесия у пациентов с артериальной гипертензией было связано с более выраженным снижением артериального давления по сравнению с приёмом сакубитрила/валсартана. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Эффективность силденафила у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения тяжелых форм заболевания (например, эпопростенол). Соотношение польза/риск силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией I функционального класса не определялось. Клинические исследования эффективности применения силденафила проводились при таких формах легочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) легочная артериальная гипертензия и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани или врожденными пороками сердца. Применение силденафила при других формах легочной артериальной гипертензии не рекомендуется.

Пигментная дистрофия сетчатки.

Безопасность силденафила не изучалась у пациентов с установленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из этих пациентов имеются генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому применять препарат этой категории пациентов не рекомендуется.

Сосудорасширяющее действие.

Перед применением силденафила врачи должны тщательно оценить, может ли легкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, например, с артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением силденафила. У большинства пациентов уже имелись факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта, а несколько — вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли прямая связь между указанными выше побочными реакциями и этими или другими факторами.

Препотизм.

Силденафил следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или у пациентов с состояниями, способствующими развитию препотизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях продолжительной эрекции и препотизма. В случае, если эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения препотизм может привести к повреждению тканей пениса и к стойкой потере потенции (см. раздел «Побочные реакции»).

Вазоокклюзивные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Силденафил не следует применять пациентам с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазоокклюзивных кризов, требовавших госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, что привело к досрочному завершению этого исследования.

Побочные реакции со стороны органов зрения.

При применении силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Также сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, являющейся редким состоянием, — в наблюдательном исследовании их связывали с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. раздел «Побочные реакции»). При любом внезапном нарушении зрения лечение следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы α-адренорецепторов.

Пациентам, которые принимают блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать пациентов о том, как действовать при появлении симптомов ортостатической гипотензии.

Нарушения свертывания крови.

Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил усиливает антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила у пациентов этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Антагонисты витамина К.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения повышается в случае, когда силденафил начинают применять пациентам, которые уже принимают антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани.

Окклюзионные заболевания вен.

Нет данных о применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией, вызванной окклюзионным заболеванием легочных вен. У таких пациентов при применении вазодилататоров (в основном простациклина) были зарегистрированы случаи развития угрожающего жизни отека легких. Таким образом, если при применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует заподозрить возможное наличие ассоциированного окклюзионного заболевания вен.

Информация о вспомогательных веществах. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия на таблетку, то есть практически свободен от натрия. Об этом можно проинформировать пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия.

Применение силденафила в комбинации с бозентаном.

Отсутствуют убедительные данные об эффективности применения силденафила пациентам, получающим терапию бозентаном.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5.

Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5, включая препараты силденафила, применяемые при эректильной дисфункции, у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста.

В связи с отсутствием достаточного количества информации об эффектах препарата Силденафил-Фармак у беременных женщин применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, за исключением случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.

Период беременности.

Нет данных о применении силденафила у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного влияния препарата Силденафил-Фармак на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния силденафила на постнатальное развитие.

Из-за отсутствия достаточного количества данных лекарственное средство Силденафил-Фармак не следует применять беременным женщинам, за исключением случаев, когда существует острая необходимость в применении препарата.

Период грудного вскармливания.

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период грудного вскармливания. Данные, полученные от одной женщины, показывают, что силденафил и его активный метаболит N-десметилсилденафил выделяются в грудное молоко в очень незначительном количестве. Нет клинических данных о побочных реакциях у детей, которых кормили грудью во время применения препарата, однако ожидается, что количество, поступающее в организм с молоком, не станет причиной побочных реакций. Врачи, назначающие данный препарат матерям в период грудного вскармливания, должны тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых в это время кормят грудью.

Фертильность.

С учетом данных стандартных исследований фертильности и данных доклинических исследований специфического риска для человека не существует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Силденафил-Фармак оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Поскольку в ходе клинических исследований силденафила сообщалось о развитии головокружения и нарушений зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы о том, как именно применение лекарственного средства Силденафил-Фармак может на них повлиять.

Способ применения и дозы.

Силденафил-Фармак предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 6–8 часов независимо от приема пищи.

Начало и контроль лечения должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения лёгочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения препаратом Силденафил-Фармак следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если следующая доза препарата была пропущена, следует как можно скорее принять пропущенную дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для восполнения пропущенной дозы.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства.

В целом, любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. При назначении силденафила пациентам, которые уже принимают ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Силденафил-Фармак до 20 мг 2 раза в сутки. При одновременном применении силденафила с более мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Силденафил-Фармак рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. Что касается применения силденафила в комбинации с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4, см. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может быть необходима при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризуемая пройденным расстоянием за 6 минут, у пациентов пожилого возраста может быть ниже.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только в том случае, если лечение плохо переносится.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Пациентам с нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только в том случае, если лечение плохо переносится.

Силденафил-Фармак противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда — Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения.

Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения препаратом Силденафил-Фармак не сопровождается ухудшением течения лёгочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения при отмене препарата, дозу следует снижать постепенно. В период прекращения лечения рекомендуется усиленный контроль состояния пациента.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме таблеток данной категории пациентов можно только в том случае, если дети способны безопасно проглотить таблетку, что, как правило, возможно с 5 лет.

Доза препарата для детей с массой тела более 20 кг составляет 20 мг 3 раза в сутки. Более высокие дозы препарата не следует применять этой категории пациентов. В ходе длительного расширенного исследования наблюдалось увеличение количества летальных случаев у пациентов, принимавших дозы выше рекомендованных. Поэтому детям с лёгочной артериальной гипертензией не рекомендуется применять дозы выше рекомендованных (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети в возрасте до 1 года и новорождённые.

Силденафил не следует применять новорождённым с устойчивой лёгочной гипертензией новорождённых, поскольку данное показание не входит в перечень утверждённых, и риски такого лечения превышают потенциальную пользу (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения препарата Силденафил-Фармак детям в возрасте до 1 года не установлены, информация по этому поводу отсутствует. Поэтому препарат не следует применять детям в возрасте до 1 года с массой тела менее 20 кг.

Передозировка.

В ходе клинических исследований с участием добровольцев при применении однократной дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были схожи с теми, что наблюдались при применении более низких доз силденафила, но они возникали чаще и были более тяжёлыми. Применение силденафила в дозе 200 мг вызывало увеличение частоты развития побочных реакций (головная боль, приливы крови, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения зрения).

В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия выведения силденафила с мочой.

Побочные реакции.

Резюме данных из профиля безопасности.

В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения силденафила при лёгочной артериальной гипертензии всего 207 пациентов были рандомизированы и получали лечение в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки, и 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Продолжительность лечения составляла 12 недель. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, составляла 2,9 %, 3,0 % и 8,5 % соответственно, по сравнению с 2,9 % в группе плацебо. Из 277 пациентов, получавших лечение в рамках базового исследования, 259 участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Они получали дозы до 80 мг 3 раза в сутки (что в 4 раза превышает рекомендованную дозу 20 мг 3 раза в сутки), и через 3 года 87 % из 183 пациентов в группе исследуемого лечения получали силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

В рамках плацебо-контролируемого исследования применения силденафила в качестве дополнительной терапии при внутривенном применении эпопростенола при лёгочной артериальной гипертензии всего 134 пациента получали лечение силденафилом (при фиксированной подборе дозы, начиная с 20 мг до 40 мг, а затем — до 80 мг 3 раза в сутки в зависимости от переносимости) и эпопростенолом; 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составляла 16 недель. Общая частота прекращения лечения в результате развития побочных реакций среди пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, составляла 5,2 % по сравнению с 10,7 % среди пациентов, получавших плацебо/эпопростенол. Побочные реакции, о которых сообщалось впервые и которые наблюдались чаще в группе силденафил/эпопростенол: покраснение глаз, затуманенность зрения, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные побочные реакции, а именно головная боль, приливы крови к лицу, боль в конечностях и отёк, наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/эпопростенол. Из пациентов, прошедших первоначальное исследование, 242 участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Они получали дозы до 80 мг 3 раза в сутки, через 3 года — 68 % из 133 пациентов в группе исследуемого лечения получали силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения силденафила побочные реакции обычно имели лёгкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10 %), возникавшими при применении силденафила по сравнению с плацебо, были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.

Побочные реакции, возникавшие у > 1 % пациентов, применяющих силденафил, и наблюдавшиеся чаще (разница > 1 %) при применении силденафила в базовом исследовании или согласно объединённым результатам обоих плацебо-контролируемых исследований силденафила при лечении лёгочной артериальной гипертензии в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки, приведены ниже и распределены по системно-органным классам и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой из этих групп побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Инфекции и инвазии: часто — флегмона, грипп, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Метаболические и пищеварительные нарушения: часто — задержка жидкости.

Со стороны психики: часто — бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия.

Со стороны органов зрения: часто — кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечёткость зрения, светобоязнь, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия/покраснение глаз; редко — снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах; частота неизвестна — неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, дефект поля зрения*.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — головокружение; частота неизвестна — внезапная потеря слуха.

Сосудистые нарушения: очень часто — приливы крови; частота неизвестна — артериальная гипотензия.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кашель, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, диспепсия; часто — гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, эритема, ночная потливость; частота неизвестна — сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия; частота неизвестна — приапизм, повышенная эрекция.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — повышение температуры тела.

*Нежелательные явления/побочные реакции, наблюдавшиеся с неизвестной частотой у мужчин, применявших силденафил для лечения эректильной дисфункции.

Дети.

В ходе плацебо-контролируемого исследования силденафила с участием пациентов с лёгочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 до 17 лет всего 174 пациента получали низкую (10 мг для пациентов с массой тела > 20 кг; в группе низкой дозы не было пациентов с массой тела ≤ 20 кг), среднюю (10 мг для пациентов с массой тела ≥ 8–20 кг; 20 мг для пациентов с массой тела ≥ 20–45 кг; 40 мг для пациентов с массой тела > 45 кг) или высокую (20 мг для пациентов с массой тела ≥ 8–20 кг; 40 мг для пациентов с массой тела ≥ 20–45 кг; 80 мг для пациентов с массой тела > 45 кг) дозу силденафила 3 раза в сутки; 60 пациентов получали плацебо.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в этом исследовании, были в целом сопоставимы с таковыми у взрослых. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися (с частотой ≥ 1 %) у пациентов, применявших силденафил (в комбинированных дозах), и с частотой > 1 % по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были повышение температуры тела, инфекции верхних дыхательных путей (каждая — с частотой 11,5 %), рвота (10,9 %), повышенная эрекция (в том числе внезапная эрекция у мужчин) (9,0 %), тошнота, бронхит (каждая — с частотой 4,6 %), фарингит (4,0 %), насморк (3,4 %), пневмония и ринит (каждая — с частотой 2,9 %).

Из 234 детей, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, получавшие активную терапию силденафилом, продолжили лечение с применением того же терапевтического режима; пациенты, входившие в группу плацебо в краткосрочном исследовании, были рандомизированы для применения силденафила.

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в течение краткосрочного и долгосрочного исследований, были в целом подобны тем, что наблюдались в ходе краткосрочного исследования. Побочные реакции, возникавшие с частотой > 10 % у 229 пациентов, получавших лечение силденафилом (группа комбинированных доз, включая 9 пациентов, не участвовавших в долгосрочном исследовании): инфекции верхних дыхательных путей (31 %), головная боль (26 %), рвота (22 %), бронхит (20 %), фарингит (18 %), повышение температуры тела (17 %), диарея (15 %), грипп и носовое кровотечение (каждое — с частотой 12 %). Большинство из этих побочных реакций оценивались как лёгкие или умеренно тяжёлые.

Серьёзные побочные реакции были зарегистрированы у 94 (41 %) из 229 пациентов, получавших силденафил. Из 94 пациентов с серьёзными побочными реакциями 14/55 (25,5 %) относились к группе применения низкой дозы, 35/74 (47,3 %) — средней дозы и 45/100 (45 %) — высокой дозы. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями, наблюдавшимися с частотой ≥ 1 % у пациентов, получавших силденафил (комбинированные дозы), были пневмония (7,4 %), сердечная недостаточность и лёгочная гипертензия (каждая — с частотой 5,2 %), инфекции верхних дыхательных путей (3,1 %), правожелудочковая сердечная недостаточность и гастроэнтерит (каждая — с частотой 2,6 %), обморок, бронхит, бронхопневмония и лёгочная артериальная гипертензия (каждая — с частотой 2,2 %), боль в груди и кариес (каждая с частотой 1,7 %), а также кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит и инфекции мочевыводящих путей (каждая — с частотой 1,3 %).

Связанными с лечением считались следующие серьёзные побочные реакции: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 9 блистеров (10×9) вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5

Заявитель.

АО «Фармак», Украина.

Местонахождение заявителя.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилівська, 63

Силденафил-Фармак

(Sildenafil-Farmak)

Состав:

действующее вещество: sildenafil;

1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, с гладкой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при эректильной дисфункции.

Код АТХ G04B E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфичной для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) — фермента, ответственного за распад цГМФ. Помимо присутствия этого фермента в кавернозных телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен к ФДЭ-5. Его влияние на ФДЭ-5 значительно сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем к ФДЭ-6, участвующей в процессах фотопреобразования в сетчатке, а также в 80 раз выше, чем к ФДЭ-1, и в 700 раз выше, чем к ФДЭ-2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, селективность силденафила к ФДЭ-5 более чем в 4000 раз выше, чем к ФДЭ-3 — цАМФ-специфической изоформе фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сократимости сердца.

Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. При длительном применении дозы 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с системной артериальной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составляло 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. При длительном применении дозы 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендованной дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.

Однократное применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. При длительном применении в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.

В ходе исследования гемодинамических эффектов однократной дозы 100 мг силденафила перорально у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70 % стеноза по меньшей мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7 % и 6 % соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9 %. Силденафил не оказывал влияния на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям.

У нескольких пациентов, проходивших 100-оттеночный тест Фарнсворта — Манселла, через 1 час после приема 100 мг были выявлены легкие и преходящие нарушения в распознавании цветов (синий/зеленый). Через 2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этих изменений в распознавании цветов связан с ингибированием ФДЭ-6, участвующей в фотопреобразовательном каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (однократная доза — 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфрэя и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией.

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп: применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая группа включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин; средний возраст пациентов составлял 49 лет (диапазон 18–81 год); исходная дистанция пройденного пути при 6-минутной ходьбе составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63 %) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30 %) — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7 %) — легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относились ко II (107/277, 39 %) или III (160/277, 58 %) функциональному классу по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией пройденного пути при 6-минутной ходьбе 378 м и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4 %) или IV (9/277, 3 %) классу. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или с фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 % не изучались.

Силденафил (или плацебо) добавляли к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии, а также добавок аргинина во время исследования не допускалось. Пациенты, у которых предыдущая терапия бозентаном была неэффективной, были исключены из исследования.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное по плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составляло 45 м (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) и 50 м (p < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Значимых различий в силе действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых исходная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла < 325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при применении более высоких доз (улучшение, скорректированное по плацебо, составляло 58 м, 65 м и 87 м при дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно).

Согласно анализу по функциональным классам ВОЗ, статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная по плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8-й и 12-й неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах по этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональному классу ВОЗ, полу, расе, месту проживания, среднему давлению в легочной артерии и индексу легочного сосудистого сопротивления.

У пациентов всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект лечения, скорректированный по плацебо, по среднему давлению в легочной артерии составлял –2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Эффект лечения, скорректированный по плацебо, по легочному сосудистому сопротивлению составлял 178 дин.⋅с/см⁵ (р = 0,0051), 195 дин.⋅с/см⁵ (р = 0,0017) и 320 дин.⋅с/см⁵ (р < 0,0001) при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель при применении силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) было пропорционально большим, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Влияние силденафила на летальность неизвестно.

Улучшение по меньшей мере на один функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов во всех группах применения силденафила (у 28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки соответственно) по сравнению с плацебо (7 %). Отношение шансов составляло 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р < 0,0001) соответственно.

Данные по долгосрочной выживаемости у пациентов, ранее не получавших лечение.

Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение 3 лет 87 % пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. Всего в базовом исследовании силденафил получали 207 пациентов; их статус долгосрочной выживаемости оценивался не менее чем в течение 3 лет. В этой популяции показатели одногодичной, двухгодичной и трехгодичной выживаемости оценивались по методу Каплана — Мейера и составляли соответственно 96 %, 91 % и 82 %. Одногодичная, двухгодичная и трехгодичная выживаемость у пациентов с II функциональным классом по классификации ВОЗ на начало исследования составляла соответственно 99 %, 91 % и 84 %, а у пациентов с III функциональным классом по классификации ВОЗ на начало исследования эти показатели составляли соответственно 94 %, 90 % и 81 %.

Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом).

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании участвовали пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79 %) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21 %). На исходном уровне большинство пациентов имели II функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III класс (175/267, 66 %), меньшее количество пациентов имели I класс (3/267, 1 %) или IV класс (16/267, 6 %); у нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг, а затем до 80 мг 3 раза в сутки в зависимости от переносимости) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16-й неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, принимавших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное по плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95 % ДИ [доверительный интервал]: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).

У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составлял 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы < 325 м эффект от лечения составлял 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения составлял 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Различия между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могли возникнуть случайно, учитывая ограниченный объем выборки.

Пациенты, принимавшие силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Был отмечен средний скорректированный по плацебо эффект от лечения, составлявший 3,9 мм рт. ст. в пользу силденафила (95 % ДИ: –5,7; –2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, которое было вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация легких, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, требующее изменения терапии эпопростенолом). Применение силденафила значительно отсрочивало время до клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17,6 %) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6 %).

Данные по долгосрочной выживаемости в исследовании применения эпопростенола.

Пациенты, привлеченные к участию в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенолом, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолженное исследование. В течение 3 лет 68 % пациентов получали дозу 80 мг 3 раза в сутки. В рамках начального исследования лечение силденафилом получали всего 134 пациента, их долгосрочную выживаемость оценивали не менее чем в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана — Мейера составляли 92 %, 81 % и 74 % соответственно.

Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с бозентаном).

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II–III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию бозентаном не менее 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раза в сутки) в комбинации с бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12-й неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДИ: от –3,89 до 31,12) и 14,08 м (95 % ДИ: от –1,78 до 29,95) соответственно).

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была выявлена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с исходным результатом составляли 26,39 м (95 % ДИ: 10,7–42,08) и 11,84 м (95 % ДИ: от –8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с исходным результатом составляли –18,32 м (95 % ДИ: от –65,66 до 29,02) и 17,50 м (95 % ДИ: от –9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.

В целом, побочные реакции были в целом схожими в двух группах лечения (силденафил в комбинации с бозентаном и монотерапия бозентаном) и сопоставимы с известным профилем безопасности при применении силденафила как монотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38 % мужского и 62 % женского пола) с массой тела ≥ 8 кг имели первичную легочную гипертензию (33 %) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт — 37 %, хирургическое устранение дефекта — 30 %). 63 из 234 (27 %) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) — в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) функциональному классу по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0,4 %) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3 %) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.

Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не допускалось. Также никто не получал добавки аргинина, нитраты, α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4.

Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, измеряемой с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых позволяет выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базисной терапии и показатели качества жизни.

Пациенты были распределены в одну из трех групп применения низких доз (10 мг), средних (10–40 мг) или высоких доз (20–80 мг) силденафила 3 раза в сутки или плацебо. Фактические дозы препарата, применяемые в каждой группе, зависели от массы тела. Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию на начало лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики и/или кислород), было схожим в комбинированной группе применения силденафила (47,7 %) и в группе плацебо (41,7 %).

Первичной конечной точкой было плацебо-скорректированное изменение пика объема потребленного кислорода (VO2) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16-й неделе лечения. Пик VO2 измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 из 234 пациентов (45 %) прошли кардиопульмонарный нагрузочный тест; это были дети в возрасте ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяющим проведение тестирования. Дети в возрасте до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO2 был сопоставим в группе силденафила (17,37–18,03 мл/кг/мин) и был немного выше, чем в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не был статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составляла 11,33 % (95 % ДИ: 1,72–20,94).

Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления легочных сосудов и среднего давления в легочной артерии на 18 % (95 % ДИ: 2–32 %) и 27 % (95 % ДИ: 14–39 %) соответственно по сравнению с таковым при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировало статистически значимой разницы по сравнению с применением плацебо (разница — 2 %). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в легочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на –3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: –8,9; 1,9) и –7,3 мм рт. ст. (95 % ДИ: –12,4; –2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница составляла 1,6 мм рт. ст.).

Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10 %, 4 % и 15 % при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.

Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось только при применении высоких доз силденафила. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составляли 0,6 (95 % ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95 % ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.

Данные за длительный период исследования.

Из 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1:1), тогда как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения с начала двойного слепого этапа для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составляла 1696 дней (за исключением 5 пациентов, получавших плацебо во время двойного слепого этапа и не получавших лечение в рамках долгосрочного расширенного исследования).

Показатели трехгодичной выживаемости для пациентов с массой тела > 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана — Мейера и составляли 94 %, 93 % и 85 % при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составляли 94 % и 93 % при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Во время исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживаемостью. 37 летальных случаев произошли до того, как комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, основанное на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшемся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составляло 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) и 22/100 (22 %) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальных случаев. Летальные случаи были связаны с легочной артериальной гипертензией. Детям с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендованные (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Через 1 год после начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO2. У 52 % (59/114) от общего количества пациентов, принимавших силденафил и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения силденафила. Аналогично у 191 из 229 пациентов (83 %), принимавших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ сохранялось на одном уровне или улучшалось по данным оценки через 1 год.

Стойкая легочная гипертензия новорожденных.

Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных группах с участием 59 новорожденных с постоянной легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН) или гипоксической дыхательной недостаточностью (ГДН) и риском ПЛГН с индексом оксигенации (ИО) от > 15 до < 60. Основной целью исследования было оценить эффективность и безопасность внутривенного (в/в) применения силденафила в сочетании с ингаляциями оксида азота (NO) по сравнению с проведением только ингаляций NO.

Основная комбинированная конечная точка состояла из таких показателей: частота неэффективности лечения, определяемая как потребность в дополнительной терапии ПЛГН, потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или смерть пациента во время исследования, и продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у пациентов, имевших пользу от лечения. Различия между показателями неэффективности терапии в двух группах лечения не были статистически значимыми (27,6 % и 20,0 % в группе силденафила в/в + ингаляции NO и группе ингаляций NO + плацебо соответственно). Средняя продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у обеих групп пациентов, имевших пользу от лечения, составляла приблизительно 4,1 дня.

Побочные явления, вызванные лечением, и серьезные побочные явления были зафиксированы у 22 (75,9 %) и 7 (24,1 %) пациентов группы силденафила в/в + ингаляции NO соответственно и у 19 (63,3 %) и 2 (6,7 %) пациентов группы ингаляций NO + плацебо соответственно. Наиболее распространенными побочными явлениями, вызванными лечением, в группе силденафила в/в + ингаляции NO были гипотония (8 [27,6 %] пациентов), гипокалиемия (7 [24,1 %] пациентов), анемия и синдром отмены препарата (по 4 [13,8 %] пациента), брадикардия (3 [10,3 %] пациента). В группе ингаляций NO + плацебо такими побочными явлениями были пневмоторакс (4 [13,3 %] пациента), анемия, отек, гипербилирубинемия, повышенный уровень С-реактивного белка и гипотония (по 3 [10,0 %] пациента соответственно) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание.

Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается в течение 30–120 минут (в среднем — 60 минут) после перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41 % (диапазон — 25–63 %). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 мг до 40 мг 3 раза в сутки площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) и Cmax повышаются пропорционально дозе. После применения дозы 80 мг 3 раза в сутки перорально наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, более чем пропорциональное. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27–60 %) выше, по сравнению с более низкими дозами. При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется со средним увеличением времени до достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) на 60 минут и средним снижением Cmax на 29 %, хотя степень абсорбции существенно не изменяется (AUC снижается на 11 %).

Распределение.

Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет приблизительно 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметилметаболит примерно на 96 % связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.

Биотрансформация.

Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-десметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, имеет селективность к фосфодиэстеразе, и его активность in vitro в отношении ФДЭ-5 составляет приблизительно 50 % активности лекарственного средства. N-десметилметаболит далее метаболизируется с периодом полувыведения приблизительно 4 часа. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметилметаболита в плазме крови составляет приблизительно 72 % от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляло 36 % от такового для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно.

Элиминация.

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч с терминальным периодом полувыведения 3–5 часов. После перорального или внутривенного применения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с калом (приблизительно 80 % введенной перорально дозы) и в меньшей степени — с мочой (приблизительно 13 % введенной перорально дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Здоровые добровольцы пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90 % концентрации силденафила и активного N-десметилметаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18–45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40 %.

Почечная недостаточность.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) после применения однократной пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не изменялась. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и Cmax на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметилметаболита были значительно повышены на 200 % и 79 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Child-Pugh) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85 %) и Cmax (47 %) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и Cmax N-десметилметаболита были значительно повышены до 154 % и 87 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Фармакокинетика в популяциях.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20–80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20–50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Также наблюдалось увеличение уровней минимальной концентрации препарата в плазме крови (Cmin) в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступности силденафила при пероральном применении пациентам с легочной артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети.

Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, продемонстрировал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2–4,24 часа при массе тела 10–70 кг и не демонстрировал никаких различий, которые могли бы быть клинически значимыми. Cmax после однократного применения 20 мг силденафила перорально составляла 49,104 и 165 нг/мл у пациентов с массой тела 70 кг, 20 кг и 10 кг соответственно. Cmax после однократного применения 10 мг силденафила перорально составляла 24 нг/мл, 53 нг/мл и 85 нг/мл у пациентов с массой тела 70 кг, 20 кг и 10 кг соответственно. Tmax составлял приблизительно 1 час и почти не зависел от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Лечение пациентов с лёгочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Эффективность препарата была продемонстрирована при лечении первичной лёгочной гипертензии и лёгочной гипертензии, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани.

Дети.

Лечение лёгочной артериальной гипертензии у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата в отношении повышения толерантности к физической нагрузке или улучшения гемодинамики была продемонстрирована при лечении первичной лёгочной артериальной гипертензии и лёгочной гипертензии, ассоциированной с врождёнными пороками сердца.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства;
• одновременное применение с донорами оксида азота (например, амилнитритом) или с нитратами в любой форме — из-за гипотензивного действия нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»);
• одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (включая силденафил) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• одновременное применение с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5 или нет (см. раздел «Особенности применения»);
• заболевания, перечисленные ниже, — поскольку безопасность силденафила не изучалась у пациентов с такими заболеваниями:
  • тяжёлая печеночная недостаточность;
  • недавно перенесённый инсульт или инфаркт миокарда;
  • тяжёлая артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) на начало лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на силденафил.

Исследования in vitro. Метаболизм силденафила опосредован в основном следующими изоформами цитохрома P450 (CYP): 3A4 (основной путь) и 2C9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы — увеличить его (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Исследования in vivo. Проводилась оценка одновременного применения силденафила перорально и эпопростенола внутривенно (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других средств для лечения лёгочной артериальной гипертензии (например, амbrisентана, илопроста) не изучались в ходе контролируемых клинических испытаний. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью.

Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 не изучались у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований лёгочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и/или повышении его биодоступности при пероральном применении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации с субстратами CYP3A4 и блокаторами β-адренорецепторов. Применение этих средств было единственным фактором, который статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, которые принимали субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 с β-блокаторами, была соответственно на 43 % и 66 % выше по сравнению с пациентами, которые не принимали препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при применении дозы 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение экспозиции силденафила, наблюдавшееся в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола, итраконазола, ритонавира).

Индукторы CYP3A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 — бозентаном in vivo.

Одновременное применение 125 мг бозентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила на 63 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применения силденафила взрослым пациентам с лёгочной артериальной гипертензией, включая 12-недельное исследование оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к терапии стабильными дозами бозентана (62,5–125 мг 2 раза в сутки), свидетельствует об уменьшении экспозиции силденафила при одновременном применении с бозентаном, аналогично снижению, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила пациентам, которые одновременно принимают такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося мощным ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к увеличению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза) и увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа уровни силденафила в плазме крови всё ещё составляли приблизительно 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл, наблюдавшимися при применении только силденафила. Это обусловлено выраженным действием ритонавира на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с лёгочной артериальной гипертензией противопоказано.

Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к увеличению Cmax силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозировке приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Применение однократной дозы 100 мг силденафила вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) привело к увеличению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы не требуется. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56 %. Коррекция дозы не требуется.

Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавира (см. раздел «Противопоказания»). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут менее выраженными, чем эффекты ритонавира, и более выраженными, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Предполагают, что экспозиция увеличится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозировки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с лёгочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP3A4.

Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не требуется, однако одновременное применение грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется.

Однократные дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила.

Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила. Никорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он способен к серьёзным взаимодействиям с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние силденафила на другие лекарственные средства.

Исследования in vitro. Силденафил является слабым ингибитором таких изоформ цитохрома Р450, как 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ПК50 > 150 мкМ).

Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.

Исследования in vivo. При применении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые также метаболизируются системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.

Силденафил не оказывал существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11 %), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP3A4.

Взаимодействия между силденафилом (100 мг однократно) и аценокумаролом не наблюдалось.

Силденафил (50 мг) не увеличивал время кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл.

В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) привёл к увеличению AUC бозентана (125 мг 2 раза в сутки) на 50 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования с участием взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией с базисной терапией бозентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) свидетельствует о повышении AUC бозентана на 20 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 9,8–30,8) при одновременном применении силденафила в равновесном состоянии (20 мг 3 раза в сутки) с меньшей величиной, чем наблюдалась у здоровых добровольцев при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

В ходе специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином пациентами с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления у пациентов, находившихся в положении лёжа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лёжа на спине составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были аналогичны тем, что наблюдались при применении здоровыми добровольцами только силденафила.

В ходе трёх специальных исследований взаимодействия лекарственных средств α-адреноблокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, состояние которых было стабилизировано при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа на спине соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. и среднее дополнительное снижение артериального давления, когда пациенты находились в положении стоя, соответственно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, состояние которых было стабилизировано при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях шло речь о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе. Одновременное применение силденафила пациентам, которые принимают α-адреноблокаторы, может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных лиц (см. раздел «Особенности применения»).

Силденафил (100 мг однократно) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося субстратом/ингибитором CYP3A4.

С учётом известного влияния на метаболизм оксида азота/цГМФ, силденафил потенцирует гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5 (включая силденафил) (см. раздел «Противопоказания»).

Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол — 30 мкг и левоноргестрел — 150 мкг) в плазме крови.

Добавление однократной дозы силденафила к сакубитрилу/валсартану в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано с более выраженным снижением артериального давления по сравнению с приёмом сакубитрила/валсартана. Поэтому следует быть осторожным при назначении силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

Эффективность силденафила у пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией (функциональный класс IV) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения заболевания тяжелой степени (например, эпопростенол). Соотношение польза/риск от применения силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией функционального класса I не определялось. Клинические исследования эффективности применения силденафила проводились при таких формах легочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) легочная артериальная гипертензия и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или врожденными пороками сердца. Применение силденафила при других формах легочной артериальной гипертензии не рекомендуется.

Пигментная дистрофия сетчатки.

Безопасность силденафила не изучалась у пациентов с установленными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из этих пациентов имеются генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому применять препарат данной категории пациентов не рекомендуется.

Сосудорасширяющее действие.

Перед применением силденафила врачи должны тщательно оценить, может ли легкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, например, с артериальной гипотензией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, цереброваскулярное кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и артериальную гипотензию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта, а несколько — вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли прямая связь между указанными выше побочными реакциями и этими или другими факторами.

Препатизм.

Силденафил следует применять с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или у пациентов с состояниями, способствующими развитию препатизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях продолжительной эрекции и препатизма. В случае, если эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения препатизм может привести к повреждению тканей полового члена и к стойкой потере потенции (см. раздел «Побочные реакции»).

Вазоокклюзивные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Силденафил не следует применять пациентам с легочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазоокклюзивных кризов, требовавших госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, принимавших силденафил, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, что привело к досрочному завершению этого исследования.

Побочные реакции со стороны органов зрения.

При применении силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Также сообщалось о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, являющейся редким состоянием, — в наблюдательном исследовании их связывали с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. раздел «Побочные реакции»). При любом внезапном нарушении зрения лечение следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы α-адренорецепторов.

Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, применять силденафил следует с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать пациентов о том, как действовать при появлении симптомов ортостатической гипотензии.

Нарушения свертывания крови.

Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил усиливает антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет информации о безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила у пациентов этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Антагонисты витамина К.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения повышается в случае, если силденафил начинают применять пациентам, которые уже принимают антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.

Окклюзионные заболевания вен.

Нет данных о применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией, вызванной окклюзионным заболеванием легочных вен. У таких пациентов при применении вазодилататоров (в основном простациклина) были зарегистрированы случаи развития угрожающего жизни отека легких. Таким образом, если при применении силденафила у пациентов с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует заподозрить возможное наличие ассоциированного окклюзионного заболевания вен.

Информация о вспомогательных веществах. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия на таблетку, то есть практически свободен от натрия. Об этом можно проинформировать пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия.

Применение силденафила в комбинации с бозентаном.

Отсутствуют убедительные данные об эффективности применения силденафила пациентам, получающим терапию бозентаном.

Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5.

Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5, включая препараты силденафила, применяемые при эректильной дисфункции, у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучались. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

В связи с отсутствием достаточного количества информации о влиянии препарата Силденафил-Фармак на беременных женщин применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, за исключением случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.

Период беременности.

Нет данных о применении силденафила у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного влияния препарата Силденафил-Фармак на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния силденафила на постнатальное развитие.

В связи с отсутствием достаточного количества данных лекарственный препарат Силденафил-Фармак не следует применять беременным женщинам, за исключением случаев, когда существует острая необходимость в применении препарата.

Период кормления грудью.

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период кормления грудью. Данные, полученные от одной женщины, показывают, что силденафил и его активный метаболит N-десметилсилденафил выделяются в грудное молоко в очень незначительном количестве. Нет клинических данных о побочных реакциях у детей, вскармливаемых грудью во время применения препарата, однако ожидается, что количество, поступающее в организм с молоком, не станет причиной побочных реакций. Врачи, назначающие данный препарат матерям в период кормления грудью, должны тщательно оценить клиническую необходимость применения препарата для матери и потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых в это время кормят грудью.

Фертильность.

С учетом данных стандартных исследований фертильности и данных доклинических исследований специфического риска для человека не существует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Силденафил-Фармак оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Поскольку в ходе клинических исследований силденафила сообщалось о развитии головокружения и нарушений зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы о том, как именно применение лекарственного средства Силденафил-Фармак может на них повлиять.

Способ применения и дозы.

Силденафил-Фармак предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 6–8 часов независимо от приёма пищи.

Начало и контроль лечения должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения лёгочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения препаратом Силденафил-Фармак следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.

Взрослые.

Рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если следующая доза препарата была пропущена, необходимо как можно скорее принять пропущенную дозу и продолжить приём препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для восполнения пропущенной дозы.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства.

Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. При назначении силденафила пациентам, которые уже принимают ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Силденафил-Фармак до 20 мг 2 раза в сутки. При одновременном применении силденафила с более мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Силденафил-Фармак рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. По применению силденафила в комбинации с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может быть необходимой при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризуемая пройденным за 6 минут расстоянием, у пациентов пожилого возраста может быть ниже.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжёлую почечную недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только в случае плохой переносимости лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Пациентам с нарушениями функции печени (класс А и В по классификации Чайлда — Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только в случае плохой переносимости лечения.

Силденафил-Фармак противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда — Пью) (см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения.

Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения препаратом Силденафил-Фармак не сопровождается ухудшением течения лёгочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения при отмене препарата, дозу следует снижать постепенно. В период прекращения лечения рекомендуется усиленный контроль состояния пациента.

Дети.

Применять лекарственное средство в форме таблеток данной категории пациентов можно только в том случае, если дети способны безопасно проглотить таблетку, что обычно возможно с 5 лет.

Доза препарата для детей с массой тела более 20 кг составляет 20 мг 3 раза в сутки. Более высокие дозы препарата не следует применять данной категории пациентов. В ходе длительного расширенного исследования наблюдалось увеличение количества летальных случаев у пациентов, принимавших дозы выше рекомендованных. Поэтому детям с лёгочной артериальной гипертензией не рекомендуется применять дозы выше рекомендованных (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети в возрасте до 1 года и новорождённые.

Силденафил не следует применять новорождённым с персистирующей лёгочной гипертензией новорождённых, поскольку это показание не входит в перечень утверждённых, и риски такого лечения превышают потенциальную пользу (см. раздел «Фармакодинамика»).

Безопасность и эффективность применения препарата Силденафил-Фармак детям в возрасте до 1 года не установлены, информация по этому поводу отсутствует. Поэтому препарат не следует применять детям в возрасте до 1 года с массой тела менее 20 кг.

Передозировка.

В ходе клинических исследований с участием добровольцев при однократном применении силденафила в дозе до 800 мг побочные реакции были схожи с теми, что наблюдались при применении более низких доз силденафила, но они возникали чаще и были более тяжёлыми. Применение силденафила в дозе 200 мг вызывало увеличение частоты развития побочных реакций (головная боль, приливы крови, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушения зрения).

В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

Побочные реакции.

Резюме данных из профиля безопасности.

В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения силденафила при лёгочной артериальной гипертензии всего 207 пациентов были рандомизированы и получали лечение в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки, и 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Продолжительность лечения составляла 12 недель. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг 3 раза в сутки, составляла 2,9 %, 3,0 % и 8,5 % соответственно, по сравнению с 2,9 % в группе плацебо. Из 277 пациентов, получавших лечение в рамках базового исследования, 259 участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Они получали дозы до 80 мг 3 раза в сутки (что в 4 раза превышает рекомендованную дозу 20 мг 3 раза в сутки), и через 3 года 87 % из 183 пациентов в группе исследуемого лечения получали силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

В рамках плацебо-контролируемого исследования применения силденафила в качестве дополнительной терапии при внутривенном введении эпопростенола при лёгочной артериальной гипертензии всего 134 пациента получали лечение силденафилом (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг, а затем — до 80 мг 3 раза в сутки в зависимости от переносимости) и эпопростенолом; 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составляла 16 недель. Общая частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций среди пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, составляла 5,2 % по сравнению с 10,7 % среди пациентов, получавших плацебо/эпопростенол. Побочные реакции, впервые сообщённые и наблюдавшиеся чаще в группе силденафил/эпопростенол: покраснение глаз, затуманенность зрения, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные побочные реакции, такие как головная боль, приливы крови к лицу, боль в конечностях и отёк, наблюдались чаще у пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/эпопростенол. Из пациентов, прошедших первоначальное исследование, 242 участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Они получали дозы до 80 мг 3 раза в сутки, через 3 года — 68 % из 133 пациентов в группе исследуемого лечения получали силденафил в дозе 80 мг 3 раза в сутки.

В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения силденафила побочные реакции обычно имели лёгкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10 %), возникающими при применении силденафила по сравнению с плацебо, были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.

Побочные реакции, возникавшие у > 1 % пациентов, принимавших силденафил, и наблюдавшиеся чаще (разница > 1 %) при применении силденафила в базовом исследовании или согласно комбинированным результатам обоих плацебо-контролируемых исследований силденафила при лечении лёгочной артериальной гипертензии в дозах 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки, приведены ниже и распределены по системно-органному классу и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), редко (≥ 1/1000 и < 1/100), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой из этих групп побочные реакции представлены в порядке убывания степени их тяжести.

Инфекции и инвазии: часто — флегмона, грипп, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Метаболические и пищеварительные нарушения: часто — задержка жидкости.

Со стороны психики: часто — бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия.

Со стороны органов зрения: часто — кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечёткость зрения, светобоязнь, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия/покраснение глаз; редко — снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах; частота неизвестна — неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, дефект поля зрения*.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — головокружение; частота неизвестна — внезапная потеря слуха.

Сосудистые нарушения: очень часто — приливы крови; частота неизвестна — артериальная гипотензия.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кашель, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, диспепсия; часто — гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, эритема, ночная потливость; частота неизвестна — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в конечностях; часто — миалгия, боль в спине.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто — гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: редко — кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия; частота неизвестна — приапизм, повышенная эрекция.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — повышение температуры тела.

*Нежелательные явления/побочные реакции, наблюдавшиеся с неизвестной частотой у мужчин, принимавших силденафил для лечения эректильной дисфункции.

Дети.

В ходе плацебо-контролируемого исследования силденафила с участием пациентов с лёгочной артериальной гипертензией в возрасте от 1 до 17 лет всего 174 пациента получали низкую (10 мг для пациентов с массой тела > 20 кг; в группе низкой дозы не было пациентов с массой тела ≤ 20 кг), среднюю (10 мг для пациентов с массой тела ≥ 8–20 кг; 20 мг для пациентов с массой тела ≥ 20–45 кг; 40 мг для пациентов с массой тела > 45 кг) или высокую (20 мг для пациентов с массой тела ≥ 8–20 кг; 40 мг для пациентов с массой тела ≥ 20–45 кг; 80 мг для пациентов с массой тела > 45 кг) дозу силденафила 3 раза в сутки; 60 пациентов получали плацебо.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в этом исследовании, в целом были сопоставимы с таковыми у взрослых. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися (с частотой ≥ 1 %) у пациентов, принимавших силденафил (в комбинированных дозах), и с частотой > 1 % по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были повышение температуры тела, инфекции верхних дыхательных путей (каждая — с частотой 11,5 %), рвота (10,9 %), повышенная эрекция (включая внезапную эрекцию у мужчин) (9,0 %), тошнота, бронхит (каждая — с частотой 4,6 %), фарингит (4,0 %), насморк (3,4 %), пневмония и ринит (каждая — с частотой 2,9 %).

Из 234 детей, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов участвовали в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, получавшие активную терапию силденафилом, продолжили лечение с применением того же терапевтического режима; пациенты, входившие в группу плацебо в краткосрочном исследовании, были рандомизированы для применения силденафила.

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в течение краткосрочного и долгосрочного исследований, в целом были подобны тем, что наблюдались в ходе краткосрочного исследования. Побочные реакции, возникавшие с частотой > 10 % у 229 пациентов, получавших лечение силденафилом (группа комбинированной дозы, включая 9 пациентов, не участвовавших в долгосрочном исследовании): инфекции верхних дыхательных путей (31 %), головная боль (26 %), рвота (22 %), бронхит (20 %), фарингит (18 %), повышение температуры тела (17 %), диарея (15 %), грипп и носовое кровотечение (каждое — с частотой 12 %). Большинство из этих побочных реакций оценивались как лёгкие или умеренно тяжёлые.

Серьёзные побочные реакции были зарегистрированы у 94 (41 %) из 229 пациентов, получавших силденафил. Из 94 пациентов с серьёзными побочными реакциями 14/55 (25,5 %) относились к группе применения низкой дозы, 35/74 (47,3 %) — средней дозы и 45/100 (45 %) — высокой дозы. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями, наблюдавшимися с частотой ≥ 1 % у пациентов, получавших силденафил (комбинированные дозы), были пневмония (7,4 %), сердечная недостаточность и лёгочная гипертензия (каждая — с частотой 5,2 %), инфекции верхних дыхательных путей (3,1 %), правожелудочковая сердечная недостаточность и гастроэнтерит (каждая — с частотой 2,6 %), обморок, бронхит, бронхопневмония и лёгочная артериальная гипертензия (каждая — с частотой 2,2 %), боль в груди и кариес (каждая с частотой 1,7 %), а также кардиогенный шок, вирусный гастроэнтерит и инфекции мочевыводящих путей (каждая — с частотой 1,3 %).

Связанными с лечением считались следующие серьёзные побочные реакции: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 9 блистеров (10×9) вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО НПО «МИКРОХИМ»

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в.

Заявитель.

АО «Фармак», Украина.

Местонахождение заявителя.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 63.