INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego środka farmaceutycznego Syldefinil-Farmak (Sildenafil-Farmak)

Skład:

substancja czynna: sildenafil;

1 tabletka zawiera 28,09 mg cytrynianu syldenafile, co odpowiada 20 mg syldenafile;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wapnia wodorofosforan bezwodny, sodowa krzemionka koloidalna bezwodna, kroskarboksymetoluloza sodowa, stearynian magnezu, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki od białego do prawie białego koloru, o gładkiej powierzchni, powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki stosowane w zaburzeniach czynności odcinkowych.

Kod ATC G04BE03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Syldefinil jest silnym i selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) — enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP. Oprócz obecności tego enzymu w ciałach jamistych prącia, PDE5 występuje również w układzie naczyniowym płuc. W ten sposób syldefinil zwiększa stężenie cGMP w mięśniach gładkich naczyń płucnych, co prowadzi do ich rozluźnienia. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym może to prowadzić do rozszerzenia naczyń płucnych i w mniejszym stopniu do rozszerzenia naczyń krążenia ogólnego.

Skutki farmakodynamiczne.

Badania in vitro wykazały, że syldefinil jest selektywny wobec PDE5. Jego działanie jest silniejsze na PDE5 niż na inne znane fosfodiesterazy. Jego selektywność jest 10-krotnie wyższa wobec PDE6, uczestniczącej w procesach fototransdukcji w siatkówce, oraz 80-krotnie wyższa wobec PDE1 i 700-krotnie wyższa wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności syldefinil ma ponad 4000-krotnie wyższą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3, izoformy cAMP-fosfodiesterazy zaangażowanej w regulację kurczliwości serca.

Syldefinil powoduje lekkie i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego ogólnego, które w większości przypadków nie ma objawów klinicznych. Po długotrwałym stosowaniu dawki 80 mg 3 razy na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ogólnym średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiło odpowiednio 9,4 mm Hg i 9,1 mm Hg. Po długotrwałym stosowaniu dawki 80 mg 3 razy na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym obserwowano mniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego (obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2 mm Hg). Po zastosowaniu zalecanej dawki 20 mg 3 razy na dobę nie obserwowano obniżenia ani ciśnienia skurczowego, ani rozkurczowego.

Jednorazowe podanie syldefinilu w dawce do 100 mg doustnie u zdrowych ochotników nie prowadziło do klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG. Po długotrwałym stosowaniu w dawce 80 mg 3 razy na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG.

W badaniu hemodynamicznych skutków jednorazowej dawki 100 mg syldefinilu doustnie u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w spoczynku obniżyły się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Średnie ciśnienie tętnicze płucne skurczowe obniżyło się o 9%. Syldefinil nie wpływał na wyrzut serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.

U kilku pacjentów, którzy przeszli test Farnswortha-Munsella w 100 odcieniach, po 1 godzinie od przyjęcia 100 mg stwierdzono lekkie i przemijające różnice w rozpoznawaniu kolorów (niebieski/zielony). Po 2 godzinach takie efekty nie były obserwowane. Mechanizm tej zmiany w rozpoznawaniu kolorów może być związany z hamowaniem PDE6, uczestniczącej w kaskadzie reakcji fototransdukcji w siatkówce. Syldefinil nie wpływał na ostrość wzroku ani czułość kontrastową. W małym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z dokumentalnie potwierdzoną wczesną wiekową zwyrodnieniową plamą żółtą (n = 9) syldefinil (dawka pojedyncza — 100 mg) nie wykazał żadnych istotnych zmian w wynikach przeprowadzonych badań wzroku (ostrość wzroku, siatka Amslera, modelowanie rozpoznawania kolorów sygnału świetlnego, perimetria Humphrey’a i fotostres).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 278 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, nadciśnieniem tętniczym płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej i nadciśnieniem tętniczym płucnym po operacyjnej korekcji wrodzonych wad serca. Pacjenci byli losowani do jednej z czterech grup: placebo, syldefinil 20 mg, 40 mg lub 80 mg 3 razy na dobę. Spośród 278 losowanych pacjentów 277 otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Grupa badawcza obejmowała 68 (25%) mężczyzn i 209 (75%) kobiet; średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18–81 lat); wyjściowy dystans w teście 6-minutowego chodzenia wynosił od 100 do 450 m (średnio 344 m). U 175 (63%) pacjentów włączonych do badania zdiagnozowano pierwotne nadciśnienie płucne, u 84 (30%) — nadciśnienie tętnicze płucne związane z chorobą tkanki łącznej, a u 18 (7%) — nadciśnienie tętnicze płucne po operacyjnej korekcji wrodzonych wad serca. Większość pacjentów należała do II (107/277, 39%) lub III (160/277, 58%) klasy funkcjonalnej według klasyfikacji WHO, z wyjściowym średnim dystansem w teście 6-minutowego chodzenia odpowiednio 378 m i 326 m; mniejsza część pacjentów początkowo należała do klasy I (1/277, 0,4%) lub IV (9/277, 3%). Pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory < 45% lub frakcją skrócenia lewej komory < 0,2% nie badano.

Syldefinil (lub placebo) był dodawany do podstawowej terapii pacjentów, która mogła obejmować kombinację antykoagulantów, digoxyny, blokerów kanałów wapniowych, diuretyków lub tlenu. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptorów endoteliny jako terapii dodatkowej, jak również suplementów argininy, podczas badania nie było dozwolone. Pacjentów, u których poprzednia terapia bosentanem była nieskuteczna, wykluczono z badania.

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebytego w ciągu 6 minut w 12. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebytego w ciągu 6 minut obserwowano po zastosowaniu wszystkich dawek syldefinilu w porównaniu z placebo. Skorygowane względem placebo zwiększenie dystansu 6-minutowego chodzenia wynosiło odpowiednio 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) i 50 m (p < 0,0001) przy zastosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy na dobę. Nie obserwowano istotnej różnicy w działaniu syldefinilu w zależności od wielkości dawki. U pacjentów, u których wyjściowy dystans przebyty w ciągu 6 minut był < 325 m, poprawę skuteczności obserwowano po zastosowaniu wyższych dawek (poprawa skorygowana względem placebo wynosiła odpowiednio 58 m, 65 m i 87 m przy dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy na dobę).

Zgodnie z analizą według klas funkcjonalnych WHO, statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebytego w ciągu 6 minut obserwowano po zastosowaniu dawki 20 mg. Dla klas II i III dystans przebyty, skorygowany względem placebo, zwiększył się odpowiednio o 49 m (p = 0,0007) i 45 m (p = 0,0031) w porównaniu z placebo.

Zwiększenie dystansu przebytego było widoczne po 4 tygodniach leczenia, a ten efekt utrzymywał się w 8. i 12. tygodniu. Ogólnie wyniki były porównywalne w podgrupach według etiologii (pierwotne lub związane z chorobą tkanki łącznej nadciśnienie tętnicze płucne), klasy funkcjonalnej WHO, płci, rasy, miejsca zamieszkania, średniego ciśnienia w tętnicy płucnej i wskaźnika oporu naczyń płucnych.

U pacjentów we wszystkich grupach stosowania syldefinilu osiągnięto statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej i oporu naczyń płucnych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekt terapii skorygowany względem placebo dla średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wynosił –2,7 mm Hg (p = 0,04), 3,0 mm Hg (p = 0,01) i 5,1 mm Hg (p < 0,0001) przy zastosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy na dobę odpowiednio. Efekt terapii skorygowany względem placebo dla oporu naczyń płucnych wynosił 178 dyn·s/cm⁵ (p = 0,0051), 195 dyn·s/cm⁵ (p = 0,0017) i 320 dyn·s/cm⁵ (p < 0,0001) przy zastosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy na dobę odpowiednio. Procentowe obniżenie oporu naczyń płucnych po 12 tygodniach przy zastosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy na dobę (11,2%, 12,9%, 23,3%) było proporcjonalnie większe niż obniżenie oporu naczyń ogólnego krążenia (7,2%, 5,9%, 14,4%). Wpływ syldefinilu na śmiertelność jest nieznany.

Poprawa co najmniej o jedną klasę funkcjonalną WHO po 12 tygodniach obserwowano u większego odsetka pacjentów we wszystkich grupach stosowania syldefinilu (odpowiednio 28%, 36% i 42% pacjentów otrzymujących syldefinil w dawce 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy na dobę) w porównaniu z placebo (7%). Stosunek szans wynosił odpowiednio 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).

Dane dotyczące długoterminowej przeżywalności u pacjentów wcześniej nie leczonych.

Pacjenci uczestniczący w badaniu podstawowym spełniali kryteria uczestnictwa w długoterminowym otwartym badaniu rozszerzonym. Przez 3 lata 87% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg 3 razy na dobę. Ogólnie w badaniu podstawowym syldefinil otrzymywało 207 pacjentów; ich długoterminową przeżywalność oceniano co najmniej przez 3 lata. W tej populacji wskaźniki przeżywalności jedno-, dwu- i trzyletniej oszacowano metodą Kaplana-Meiera i wynosiły odpowiednio 96%, 91% i 82%. Jedno-, dwu- i trzyletnia przeżywalność u pacjentów z II klasą funkcjonalną według klasyfikacji WHO na początku badania wynosiła odpowiednio 99%, 91% i 84%, a u pacjentów z III klasą funkcjonalną według klasyfikacji WHO na początku badania wynosiła odpowiednio 94%, 90% i 81%.

Skuteczność stosowania leku u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym (w połączeniu z epoprosteneolem).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 267 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym, których stan był stabilizowany za pomocą wewnątrzżylowego podania epoprostenu. W badaniu uczestniczyli pacjenci z następującymi formami nadciśnienia tętniczego płucnego: pierwotne nadciśnienie tętnicze płucne (212/267, 79%) i nadciśnienie tętnicze płucne związane z chorobami tkanki łącznej (55/267, 21%). Na poziomie wyjściowym większość pacjentów miała II klasę funkcjonalną według klasyfikacji WHO (68/267, 26%) lub III klasę (175/267, 66%), mniejsza liczba pacjentów miała I klasę (3/267, 1%) lub IV klasę (16/267, 6%); u kilku pacjentów (5/267, 2%) klasa funkcjonalna była nieznana. Pacjenci byli losowani do grupy stosowania syldefinilu lub placebo (z ustaloną dozą, od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg 3 razy na dobę w zależności od tolerancji) w połączeniu z wewnątrzżylowym podawaniem epoprostenu.

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebytego w ciągu 6 minut w 16. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. W grupach pacjentów stosujących syldefinil obserwowano statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebytego w ciągu 6 minut w porównaniu z placebo. Zanotowano średnie skorygowane względem placebo zwiększenie dystansu chodzenia o 26 m na korzyść syldefinilu (95% CI [przedział ufności]: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

U pacjentów z wyjściowym dystansem ≥ 325 m efekt terapii wyniósł 38,4 m na korzyść syldefinilu; u pacjentów z wyjściowym dystansem chodzenia < 325 m efekt terapii wyniósł 2,3 m na korzyść placebo. U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym płucnym efekt terapii wyniósł 31,1 m w porównaniu z 7,7 m u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej. Różnica między wynikami w tych podgrupach, wyodrębnionych przy randomizacji, mogła powstać przypadkowo, biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę próbek.

Pacjenci stosujący syldefinil osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo. Zanotowano średnie skorygowane względem placebo działanie terapii wynoszące 3,9 mm Hg na korzyść syldefinilu (95% CI: –5,7; –2,1) (p = 0,00003). Czas do początku pogorszenia klinicznego, który był wtórnym punktem końcowym, określano jako czas od randomizacji pacjentów do wystąpienia pierwszego przypadku pogorszenia klinicznego (zgon, przeszczepienie płuc, rozpoczęcie terapii bosentanem lub pogorszenie kliniczne wymagające zmiany terapii epoprostenelem). Stosowanie syldefinilu istotnie opóźniało czas do pogorszenia klinicznego nadciśnienia tętniczego płucnego w porównaniu z placebo (p = 0,0074). W grupie placebo przypadki pogorszenia klinicznego obserwowano u 23 pacjentów (17,6%) w porównaniu z 8 pacjentami w grupie syldefinilu (6%).

Dane dotyczące długoterminowej przeżywalności w badaniu z zastosowaniem epoprostenu.

Pacjentów, którzy zostali włączeni do badania z dodatkową terapią epoprostenelem, spełniało kryteria włączenia do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego. Przez 3 lata 68% pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg 3 razy na dobę. W ramach pierwotnego badania leczenie syldefinilem otrzymywało łącznie 134 pacjentów, ich długoterminową przeżywalność oceniano co najmniej przez 3 lata. W tej populacji wyniki oceny przeżywalności po 1, 2 i 3 latach metodą Kaplana-Meiera wynosiły odpowiednio 92%, 81% i 74%.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym (w połączeniu z bosentanem).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie z udziałem 103 klinicznie stabilnych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym (klasy funkcjonalne II–III według klasyfikacji WHO), którzy otrzymywali terapię bosentanem co najmniej przez 3 miesiące. Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie tętnicze płucne oraz nadciśnienie tętnicze płucne związane z chorobą tkanki łącznej. Pacjenci byli losowani do grupy stosowania syldefinilu (20 mg 3 razy na dobę) w połączeniu z bosentanem (62,5–125 mg 2 razy na dobę) lub do grupy stosowania placebo. Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebytego w ciągu 6 minut w 12. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Uzyskane wyniki wskazują na brak istotnej różnicy w średnich wartościach zmiany dystansu przebytego w ciągu 6 minut w 12. tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym w grupach syldefinilu (20 mg 3 razy na dobę) i placebo (13,62 m (95% CI: od –3,89 do 31,12) i 14,08 m (95% CI: od –1,78 do 29,95) odpowiednio).

U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym płucnym oraz u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej zaobserwowano różnicę w wartościach dystansu przebytego w ciągu 6 minut. U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym płucnym (67 pacjentów) średnie wartości zmiany dystansu przebytego w ciągu 6 minut w porównaniu z wynikiem wyjściowym wynosiły 26,39 m (95% CI: 10,7–42,08) i 11,84 m (95% CI: od –8,83 do 32,52) w grupach syldefinilu i placebo odpowiednio. Jednocześnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów) średnie wartości zmiany w porównaniu z wynikiem wyjściowym wynosiły –18,32 m (95% CI: od –65,66 do 29,02) i 17,50 m (95% CI: od –9,41 do 44,41) w grupach syldefinilu i placebo odpowiednio.

Ogólnie rzecz biorąc, reakcje niepożądane były ogólnie podobne w obu grupach leczenia (syldefinil w połączeniu z bosentanem i monoterapia bosentanem) i porównywalne z znanym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu syldefinilu jako monoterapii (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne z równoległymi grupami w celu ustalenia optymalnych dawek leku z udziałem 234 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Pacjenci (38% płci męskiej i 62% płci żeńskiej) o masie ciała ≥ 8 kg mieli pierwotne nadciśnienie płucne (33%) lub wtórne nadciśnienie tętnicze płucne związane z wrodzoną chorobą serca (szunt systemowo-płucny — 37%, operacyjna korekcja defektu — 30%). 63 z 234 (27%) pacjentów miało poniżej 7 lat (niska dawka syldefinilu = 2; średnia dawka = 17; wysoka dawka = 28; placebo = 16), a 171 z 234 (73%) — od 7 lat (niska dawka syldefinilu = 40; średnia dawka = 38; wysoka dawka = 49; placebo = 44). Większość pacjentów początkowo należała do klasy I (75/234, 32%) lub II (120/234, 51%) według WHO; mniejsza część pacjentów należała do klasy III (35/234, 15%) lub IV (1/234, 0,4%); u niewielkiej liczby pacjentów (3/234, 1,3%) klasa funkcjonalna WHO była nieznana.

Pacjenci wcześniej nie otrzymywali specyficznej terapii nadciśnienia tętniczego płucnego. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptorów endoteliny podczas badania nie było dozwolone. Również nikt nie otrzymywał suplementów argininy, nitratów, blokerów α i silnych inhibitorów CYP450 3A4.

Pierwotnym celem badania było ocenienie skuteczności długotrwałego podania doustnego syldefinilu przez 16 tygodni dzieciom w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego, mierzonego za pomocą testu obciążeniowego kardiopulmonalnego u pacjentów, których rozwój pozwala na wykonanie tego testu (n = 115). Wtórny punkt końcowy obejmował monitorowanie hemodynamiki, ocenę objawów, klasę funkcjonalną WHO, zmianę podstawowej terapii i wskaźniki jakości życia.

Pacjenci byli przydzielani do jednej z trzech grup stosowania niskich dawek (10 mg), średnich (10–40 mg) lub wysokich dawek (20–80 mg) syldefinilu 3 razy na dobę lub placebo. Rzeczywiste dawki leku stosowane w każdej grupie zależały od masy ciała. Ilościowe proporcje pacjentów otrzymujących terapię wspierającą na początku leczenia (antykoagulanta, digoxynę, blokery kanałów wapniowych, diuretyki i/lub tlen) były podobne w połączonej grupie stosowania syldefinilu (47,7%) i w grupie placebo (41,7%).

Pierwotnym punktem końcowym była skorygowana względem placebo zmiana szczytowego zużycia tlenu (VO2) w procentach wartości wyjściowej do wartości uzyskanej w 16. tygodniu leczenia. Szczytowe VO2 mierzono za pomocą testu obciążeniowego kardiopulmonalnego w grupie, w której stosowano połączone dawki leku. Ogólnie 106 z 234 pacjentów (45%) przeszło test obciążeniowy kardiopulmonalny; byli to dzieci w wieku ≥ 7 lat o poziomie rozwoju umożliwiającym wykonanie testu. Dzieci poniżej 7 roku życia (połączone dawki syldefinilu = 47; placebo = 16) oceniano tylko pod kątem wtórnych punktów końcowych. Średnie wartości wyjściowe szczytowego zużycia tlenu VO2 były porównywalne w grupie syldefinilu (17,37–18,03 ml/kg/min) i były nieco wyższe niż w grupie placebo (20,02 ml/kg/min). Wynik analizy podstawowej (przy stosowaniu połączonych dawek w porównaniu z placebo) nie był statystycznie istotny (p = 0,056). Oczekiwana różnica między średnimi dawkami syldefinilu i placebo wynosiła 11,33% (95% CI: 1,72–20,94).

Obserwowano zależne od dawki zwiększenie wskaźnika oporu naczyń płucnych i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej. Przy stosowaniu średnich i wysokich dawek syldefinilu zaobserwowano obniżenie wskaźnika oporu naczyń płucnych i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej o 18% (95% CI: 2–32%) i 27% (95% CI: 14–39%) odpowiednio w porównaniu z placebo; natomiast stosowanie niskich dawek syldefinilu nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z placebo (różnica — 2%). Grupy średnich i wysokich dawek syldefinilu wykazały zmianę średniego ciśnienia w tętnicy płucnej od poziomu wyjściowego w porównaniu z placebo o –3,5 mm Hg (95% CI: –8,9; 1,9) i –7,3 mm Hg (95% CI: –12,4; –2,1) odpowiednio. Grupa niskiej dawki wykazała nieistotną różnicę w porównaniu z placebo (różnica wyniosła 1,6 mm Hg).

Obserwowano poprawę indeksu sercowego we wszystkich grupach stosowania syldefinilu (10%, 4% i 15% przy stosowaniu niskich, średnich i wysokich dawek syldefinilu odpowiednio) w porównaniu z placebo.

Istotna poprawa klasy funkcjonalnej w porównaniu z placebo obserwowana była tylko przy stosowaniu wysokich dawek syldefinilu. Wskaźniki stosunku szans w grupach niskiej, średniej i wysokiej dawki syldefinilu w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 0,6 (95% CI: 0,18; 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75; 6,69) i 4,52 (95% CI: 1,56; 13,10).

Dane z długotrwałego okresu badania.

Spośród 234 dziecięcych pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w ramach krótkoterminowego, kontrolowanego placebo badania, 220 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Pacjenci, którzy podczas krótkoterminowego badania byli w grupie placebo, zostali losowo ponownie przydzieleni do grup stosowania syldefinilu. Pacjenci o masie ciała ≤ 20 kg zostali włączeni do grup średniej lub wysokiej dawki (1:1), natomiast pacjenci o masie ciała > 20 kg zostali włączeni do grup niskiej, średniej i wysokiej dawki (1:1:1). Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali syldefinil, do grup niskiej, średniej i wysokiej dawki weszło odpowiednio 55, 74 i 100 pacjentów. W trakcie krótko- i długoterminowego badania ogólna długość leczenia od początku fazy podwójnie ślepej dla poszczególnych pacjentów była w zakresie od 3 do 3129 dni. Dla grup syldefinilu średnia długość stosowania syldefinilu wynosiła 1696 dni (z wyłączeniem 5 pacjentów, którzy otrzymywali placebo w fazie podwójnie ślepej i nie otrzymywali leczenia w ramach długoterminowego badania rozszerzonego).

Wskaźniki trzyletniej przeżywalności dla pacjentów o masie ciała > 20 kg na poziomie wyjściowym oszacowano metodą Kaplana-Meiera i wyniosły odpowiednio 94%, 93% i 85% przy stosowaniu niskich, średnich i wysokich dawek leku. Dla pacjentów o masie ciała ≤ 20 kg na poziomie wyjściowym wskaźniki przeżywalności wyniosły 94% i 93% przy stosowaniu średnich i wysokich dawek leku odpowiednio (patrz sekcja „Szczególne wskazania” i „Reakcje niepożądane”).

Podczas badania zarejestrowano 42 przypadki śmiertelne, które miały miejsce podczas leczenia lub w okresie dalszej obserwacji przeżywalności. 37 przypadków śmiertelnych miało miejsce przed podjęciem przez komitet monitorujący dane decyzji o obniżeniu dawek, która opierała się na nierównowadze poziomu śmiertelności obserwowanej przy zwiększaniu dawek syldefinilu. Spośród tych 37 przypadków liczba (%) przypadków śmiertelnych w grupach niskiej, średniej i wysokiej dawki syldefinilu wyniosła odpowiednio 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) i 22/100 (22%). Później zarejestrowano jeszcze 5 przypadków śmiertelnych. Przypadki śmiertelne były związane z nadciśnieniem tętniczym płucnym. Dzieciom z nadciśnieniem tętniczym płucnym nie należy stosować dawek syldefinilu przekraczających zalecane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

Po 1 roku od początku placebo-kontrolowanego badania przeprowadzono ocenę szczytowego VO2. U 52% (59/114) ogólnej liczby pacjentów stosujących syldefinil, których rozwój pozwala na wykonanie testu obciążeniowego kardiopulmonalnego, nie zaobserwowano obniżenia szczytowego VO2 w porównaniu z poziomem wyjściowym zarejestrowanym na początku stosowania syldefinilu. Analogicznie u 191 z 229 pacjentów (83%), którzy stosowali syldefinil, stan funkcjonalny według klasyfikacji WHO utrzymywał się na tym samym poziomie lub poprawił się według oceny po 1 roku.

Ustalone nadciśnienie płucne u noworodków.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie w dwóch równoległych grupach z udziałem 59 noworodków z ustalonym nadciśnieniem płucnym u noworodków (UNPN) lub hipoksyjną niewydolnością oddechową (HNO) i ryzykiem UNPN z indeksem oxygenacji (IO) od >15 do <60. Głównym celem badania było ocenienie skuteczności i bezpieczeństwa wewnątrzżylowego (w/ż) podania syldefinilu w połączeniu z inhalacjami tlenku azotu (NO) w porównaniu z samymi inhalacjami NO.

Głównym połączonym punktem końcowym były następujące wskaźniki: częstość nieskuteczności terapii, określana jako potrzeba dodatkowej terapii UNPN, potrzeba ekstrakorpowej membranowej oxygenacji (EKMO) lub śmierć pacjenta podczas badania, oraz długość inhalacji NO po rozpoczęciu w/ż podania badanego leku u pacjentów, którzy mieli korzyść z terapii. Różnica między wskaźnikami nieskuteczności terapii w dwóch grupach leczenia nie była statystycznie istotna (27,6% i 20,0% w grupie syldefinil w/ż + inhalacje NO i grupie inhalacji NO + placebo odpowiednio). Średnia długość inhalacji NO po rozpoczęciu w/ż podania badanego leku u obu grup pacjentów, którzy mieli korzyść z terapii, wynosiła około 4,1 dnia.

Reakcje niepożądane spowodowane terapią i poważne reakcje niepożądane zanotowano u 22 (75,9%) i 7 (24,1%) pacjentów grupy syldefinil w/ż + inhalacje NO odpowiednio oraz u 19 (63,3%) i 2 (6,7%) pacjentów grupy inhalacji NO + placebo odpowiednio. Najczęstsze reakcje niepożądane spowodowane terapią w grupie syldefinil w/ż + inhalacje NO to hipotensja (8 [27,6%] pacjentów), hipokaliemia (7 [24,1%] pacjentów), anemia i zespół odstawienia leku (po 4 [13,8%] pacjentów), bradykardia (3 [10,3%] pacjentów). W grupie inhalacji NO + placebo takimi reakcjami niepożądanymi były pierwotne płuco (4 [13,3%] pacjentów), anemia, obrzęk, hiperbilirubinemia, podwyższony poziom białka C-reaktywnego i hipotensja (po 3 [10,0%] pacjentów odpowiednio) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Syldefinil szybko się wchłania. Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 30–120 minut (średnio — 60 minut) po doustnym podaniu leku na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 41% (zakres — 25–63%). Po doustnym podaniu syldefinilu w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg 3 razy na dobę doustnie, pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie — czas” (AUC) i Cmax wzrastają proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawki 80 mg 3 razy na dobę doustnie obserwuje się wzrost stężenia syldefinilu w osoczu krwi większy niż proporcjonalny. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym biodostępność syldefinilu po podaniu w dawce 80 mg 3 razy na dobę jest średnio o 43% (90% CI: 27–60%) wyższa w porównaniu z niższymi dawkami. Po zastosowaniu syldefinilu podczas spożywania posiłku tempo wchłaniania spowalnia się ze średnią opóźnieniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) o 60 minut i średnim obniżeniem Cmax o 29%, mimo że stopień absorpcji istotnie się nie zmienia (AUC zmniejsza się o 11%).

Rozkład.

Średni objętość rozkładu w stanie równowagi syldefinilu wynosi 105 l, co wskazuje na jego rozkład w tkankach. Po doustnym podaniu syldefinilu w dawce 20 mg 3 razy na dobę średnie maksymalne całkowite stężenie syldefinilu w osoczu krwi w stanie równowagi wynosi około 113 ng/ml. Syldefinil i jego główny krążący metabolit N-desmetylowy wiążą się w przybliżeniu w 96% z białkami osocza. Wiązanie z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku.

Biotransformacja.

Syldefinil metabolizowany jest głównie przez wątrobowe mikrosomalne izoenzymy CYP3A4 (główna droga) i CYP2C9 (droga wtórna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku N-desmetylowania syldefinilu. Ten metabolit, podobnie jak syldefinil, ma selektywność wobec fosfodiesterazy, a jego aktywność in vitro wobec PDE5 wynosi około 50% aktywności leku. N-desmetylowy metabolit jest dalej metabolizowany z okresem półtrwania około 4 godziny. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym stężenie N-desmetylowego metabolitu w osoczu krwi wynosi około 72% stężenia syldefinilu po podaniu dawki 20 mg 3 razy na dobę (działanie farmakologiczne metabolitu wynosiło 36% działania syldefinilu). Dalszy wpływ na skuteczność jest nieznany.

Eliminacja.

Całkowity klirens syldefinilu wynosi 41 l/h z końcowym okresem półtrwania 3–5 godzin. Po doustnym lub wewnątrzżylowym podaniu syldefinil wydalany jest w postaci metabolitów głównie z kałem (około 80% podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu — z moczem (około 13% podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zdrowi ochotnicy w podeszłym wieku (w wieku od 65 lat) mieli obniżony klirens syldefinilu, co prowadziło do wzrostu stężenia syldefinilu i aktywnego metabolitu N-desmetylowego w osoczu krwi o 90% w porównaniu z analogicznymi wartościami u młodszych zdrowych ochotników (w wieku 18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi odpowiednie zwiększenie stężenia wolnego syldefinilu w osoczu krwi wynosi około 40%.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 50 mg syldefinilu farmakokinetyka ostatniego nie zmieniała się. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldefinilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100% i 88% odpowiednio w porównaniu z analogicznymi wartościami u zdrowych ochotników tej samej grupy wiekowej bez niewydolności nerek. Ponadto u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wartości AUC i Cmax metabolitu N-desmetylowego były istotnie zwiększone o 200% i 79% odpowiednio w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) klirens syldefinilu był zmniejszony, co prowadziło do wzrostu AUC (85%) i Cmax (47%) w porównaniu z analogicznymi wartościami u ochotników tej samej grupy wiekowej bez niewydolności wątroby. Ponadto u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wartości AUC i Cmax metabolitu N-desmetylowego były istotnie zwiększone do 154% i 87% odpowiednio w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Farmakokinetyka syldefinilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka w populacjach.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym płucnym po zastosowaniu leku w badanym zakresie dawek 20–80 mg 3 razy na dobę średnie stężenia w stanie równowagi były o 20–50% wyższe niż u zdrowych ochotników. Obserwowano również wzrost poziomów minimalnego stężenia leku w osoczu krwi (Cmin) dwukrotnie w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Te dane wskazują na niższy klirens i/lub wyższą biodostępność syldefinilu po doustnym podaniu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym płucnym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Dzieci.

Analiza profilu farmakokinetycznego syldefinilu u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych wykazała, że ekspozycja na lek u dzieci zależy od masy ciała. Okres półtrwania syldefinilu w osoczu krwi wynosił 4,2–4,24 godziny przy masie ciała 10–70 kg i nie wykazywał żadnych różnic, które mogłyby mieć znaczenie kliniczne. Cmax po pojedynczym podaniu 20 mg syldefinilu doustnie wynosiła 49,104 i 165 ng/ml u pacjentów o masie ciała 70 kg, 20 kg i 10 kg odpowiednio. Cmax po pojedynczym podaniu 10 mg syldefinilu doustnie wynosiła 24 ng/ml, 53 ng/ml i 85 ng/ml u pacjentów o masie ciała 70 kg, 20 kg i 10 kg odpowiednio. Tmax wynosił około 1 godziny i prawie nie zależał od masy ciała.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli.

Leczenie pacjentów z hiper- tężnią płucną II i III klasy funkcjonalnej według klasyfikacji WHO w celu poprawy tolerancji wysiłku fizycznego. Wykazano skuteczność leku w leczeniu pierwotnej hipertensji płucnej oraz hipertensji płucnej związanej z chorobą tkanki łącznej.

Dzieci.

Leczenie hipertensji arterii płucnej u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg. Skuteczność leku w zakresie zwiększenia tolerancji wysiłku fizycznego lub poprawy hemodynamiki została wykazana w leczeniu pierwotnej hipertensji arterii płucnej oraz hipertensji płucnej związanej z wrodzonymi wadami serca.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku;
jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (np. amylonitrytem) lub z nitratami w dowolnej formie — z powodu hipotensyjnego działania nitratów (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym syldenafilu) z agonistami guanylozyklazy, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
jednoczesne stosowanie z najpotężniejszymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
utrata wzroku w jednym oku spowodowana niezatorową przednią neuropatią nerwu ocznego, niezależnie od tego, czy ta patologia była związana z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
choroby wymienione poniżej — ponieważ bezpieczeństwo syldenafilu nie zostało zbadane u pacjentów z tymi chorobami:
- ciężka niewydolność wątroby;
- niedawny wylew mózgu lub zawał mięśnia sercowego;
- ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg) na początku leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na syldenafil.

Badania in vitro. Metabolizm syldenafilu jest głównie pośredniczony przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP), w szczególności CYP3A4 (główna droga) i CYP2C9 (droga uboczna). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, a induktory — zwiększać go (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Badania in vivo. Oceniono jednoczesne stosowanie syldenafilu doustnie i epoprostenolu dożylnie (patrz sekcje „Efekty niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania syldenafilu i innych leków stosowanych w leczeniu hipertensji arterii płucnej (np. ambrisentanu, iloprostu) nie były badane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego stosowanie tych leków jednocześnie należy prowadzić z ostrożnością.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania syldenafilu z innymi inhibitorami PDE5 nie były badane u pacjentów z hipertensją arterii płucnej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych hipertensji arterii płucnej wskazują na zmniejszenie klirensu syldenafilu i/lub zwiększenie jego biodostępności przy jednoczesnym doustnym stosowaniu z substratami CYP3A4 oraz w połączeniu z substratami CYP3A4 i blokerami β-adrenergicznymi. Stosowanie tych leków było jedynym czynnikiem, który statystycznie istotnie wpływał na farmakokinetykę syldenafilu u pacjentów z hipertensją arterii płucnej. Ekspozycja na syldenafil u pacjentów stosujących substraty CYP3A4 oraz substraty CYP3A4 i blokery β-adrenergiczne była odpowiednio o 43 % i 66 % wyższa niż u pacjentów nie stosujących leków tych klas. Przy dawce 80 mg 3 razy dziennie ekspozycja na syldenafil była 5-krotnie wyższa niż przy dawce 20 mg 3 razy dziennie. Zakres stężeń obejmuje zwiększenie ekspozycji na syldenafil obserwowane w specjalnie zaprojektowanych badaniach interakcji z inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem najpotężniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir).

Induktory CYP3A4 mają istotny wpływ na farmakokinetykę syldenafilu u pacjentów z hipertensją arterii płucnej, co potwierdzono w badaniu klinicznym interakcji z induktorem CYP3A4 – bosentanem in vivo.

Jednoczesne stosowanie 125 mg bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i być może CYP2C19) 2 razy dziennie i 80 mg syldenafilu 3 razy dziennie (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni spowodowało zmniejszenie AUC syldenafilu o 63 %. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych stosowania syldenafilu u dorosłych pacjentów z hipertensją arterii płucną, w tym 12-tygodniowego badania oceny skuteczności i bezpieczeństwa doustnego stosowania syldenafilu w dawce 20 mg 3 razy dziennie dodatkowo do terapii stabilnymi dawkami bosentanu (62,5–125 mg 2 razy dziennie), wskazuje na zmniejszenie ekspozycji na syldenafil przy jednoczesnym stosowaniu z bosentanem, podobnie jak zmniejszenie obserwowane u zdrowych ochotników (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy dokładnie monitorować skuteczność stosowania syldenafilu u pacjentów jednoczesnie stosujących takie silne induktory CYP3A4, jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec, ryfampicyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, który jest silnym inhibitorym P450, w stanie stacjonarnym (500 mg 2 razy dziennie) z syldenafilem (100 mg pojedyncza dawka) spowodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 300 % (4-krotnie) i zwiększenie AUC syldenafilu w osoczu o 1000 % (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia syldenafilu w osoczu wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml obserwowanych przy stosowaniu tylko syldenafilu. Jest to spowodowane silnym działaniem rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru u pacjentów z hipertensją arterii płucnej jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV saquinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie stacjonarnym (1200 mg 3 razy dziennie) z syldenafilem (100 mg pojedyncza dawka) spowodowało zwiększenie Cmax syldenafilu o 140 % i zwiększenie AUC syldenafilu o 210 %. Syldenafil nie wpływa na farmakokinetykę saquinawiru. Rekomendacje dawkowania podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Stosowanie pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu razem z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorym CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg 2 razy dziennie przez 5 dni) spowodowało zwiększenie ekspozycji systemowej syldenafilu (AUC) o 182 %. U zdrowych ochotników płci męskiej nie uzyskano potwierdzenia wpływu azitromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji ani okres półtrwania syldenafilu czy jego głównego krążącego metabolitu. Korekta dawki nie jest wymagana. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4, przy jednoczesnym stosowaniu z syldenafilem (50 mg) u zdrowych ochotników powodowała zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu o 56 %. Korekta dawki nie jest wymagana.

Oczekuje się, że efekty takich najpotężniejszych inhibitorów CYP3A4, jak ketokonazol i itrakonazol, będą analogiczne do efektów rytonawiru (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Oczekuje się, że efekty takich inhibitorów CYP3A4, jak klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, będą mniejsze niż efekty rytonawiru i większe niż efekty inhibitorów CYP3A4, takich jak saquinawir lub erytromycyna. Zakłada się, że ekspozycja zwiększy się 7-krotnie. Dlatego przy stosowaniu inhibitorów CYP3A4 zaleca się dostosowanie dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wśród pacjentów z hipertensją arterii płucnej wskazują, że jednoczesne stosowanie syldenafilu i kombinacji blokerów β-adrenergicznych z substratami CYP3A4 może prowadzić do dodatkowego zwiększenia ekspozycji na syldenafil w porównaniu do stosowania tylko z substratami CYP3A4.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorym metabolizmu CYP3A4 w ścianie jelita i może prowadzić do umiarkowanego zwiększenia stężenia syldenafilu w osoczu. Korekta dawki nie jest wymagana, ale jednoczesne stosowanie soku grejpfrutowego i syldenafilu nie jest zalecane.

Pojedyncze dawki środków przeciwwkwasowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływają na biodostępność syldenafilu.

Jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (30 μg etynylestradiolu i 150 μg lewonorgestrelu) nie wpływało na farmakokinetykę syldenafilu. Nikorandyl jest hybrydowym aktywatorem kanałów potasowych i nitratem. Z uwagi na obecność składnika nitratowego może powodować poważne interakcje z syldenafilem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ syldenafilu na inne leki.

Badania in vitro. Syldenafil jest słabym inhibitorym izoenzymów cytochromu P450, takich jak izoenzymy 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM).

Brak danych dotyczących interakcji syldenafilu z niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.

Badania in vivo. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu (50 mg) z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które również są metabolizowane przez układ CYP2C9, nie zaobserwowano istotnych interakcji.

Syldenafil nie miał istotnego wpływu na ekspozycję na atorwastatynę (AUC zwiększyła się o 11 %), co wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu syldenafilu na CYP3A4.

Nie zaobserwowano interakcji między syldenafilem (100 mg pojedyncza dawka) a acenokumarolem.

Syldenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldenafil (50 mg) nie nasilał efektu hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu we krwi 80 mg/dl.

W badaniu u zdrowych ochotników syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg 3 razy dziennie) spowodował zwiększenie AUC bosentanu (125 mg 2 razy dziennie) o 50 %. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badania u dorosłych pacjentów z hipertensją arterii płucną z terapią podstawową bosentanem (62,5–125 mg 2 razy dziennie) wskazuje na zwiększenie AUC bosentanu o 20 % (95 % przedział ufności (PU): 9,8–30,8) przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu w stanie stacjonarnym (20 mg 3 razy dziennie) z mniejszą wielkością efektu niż zaobserwowaną u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu 80 mg syldenafilu 3 razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie specjalnego badania interakcji, w którym syldenafil (100 mg) był stosowany jednoczesnie z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego u pacjentów w pozycji leżącej na plecach o 8 mmHg. Odpowiednie dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej na plecach wyniosło 7 mmHg. Wielkość tych dodatkowych obniżeń ciśnienia tętniczego była podobna do obserwowanej przy stosowaniu tylko syldenafilu przez zdrowych ochotników.

W trzech specjalnych badaniach interakcji leków bloker α-adrenoreceptorowy doksazozyna (4 mg i 8 mg) i syldenafil (25 mg, 50 mg lub 100 mg) były jednoczesnie stosowane pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas leczenia doksazozyną. U tych grup badawczych zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej na plecach odpowiednio o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej odpowiednio o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Przy jednoczesnym stosowaniu syldenafilu i doksazozyny u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas leczenia doksazozyną, czasem zgłaszano wystąpienie objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach opisano przypadki zawrotów głowy i stanu przedomdleniowego, ale bez omdlenia. Jednoczesne stosowanie syldenafilu u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorowe może prowadzić do objawowej hipotensji u osób predysponowanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Syldenafil (100 mg pojedyncza dawka) nie wpływa na farmakokinetyczne charakterystyki w stanie stacjonarnym inhibitora proteazy HIV saquinawiru, który jest substratem/inhibitorem CYP3A4.

Zgodnie z znanym wpływem na metabolizm tlenku azotu/cGMP, syldenafil nasilał efekty hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub nitratami w dowolnej formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny ogólnoustrojowy efekt obniżania ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów uczestniczących w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego klinicznego efektu jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (w tym syldenafilem) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Syldenafil nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenia doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylestradiol — 30 μg oraz lewonorgestrel — 150 μg) w osoczu.

Dodanie pojedynczej dawki syldenafilu do sakuwibtrylu/walsartanu w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się z istotnie silniejszym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z przyjmowaniem samego sakuwibtrylu/walsartanu. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu syldenafilu pacjentom otrzymującym sakuwibtryl/walsartan.

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Nie stwierdzono skuteczności syldefinilu u pacjentów z ciężką nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV). W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy stosować leki zalecane w leczeniu ciężkiej postaci choroby (np. epoprostenol). Stosunek korzyści do ryzyka stosowania syldefinilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym klasy I czynnościowej nie został określony. Badania kliniczne dotyczące skuteczności syldefinilu przeprowadzono w przypadku takich form nadciśnienia płucnego, jak pierwotne (idiopatyczne) nadciśnienie płucne oraz nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej lub wadami wrodzonymi serca. Stosowanie syldefinilu w innych formach nadciśnienia płucnego nie jest zalecane.

Retinopatia pigmentowa.

Bezpieczeństwo syldefinilu nie zostało zbadane u pacjentów z potwierdzonymi dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak retinopatia pigmentowa (u niektórych z tych pacjentów stwierdza się genetyczne zaburzenia fosfodiesterazy siatkówki), dlatego nie zaleca się stosowania leku tej grupie pacjentów.

Działanie rozkurczające naczynia.

Przed zastosowaniem syldefinilu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy lekkie lub umiarkowane działanie rozkurczające naczynia syldefinilu nie może negatywnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi stanami współistniejącymi, takimi jak hipotensja tętnicza, hipowolemia, ciężkie zaburzenia odpływu krwi z lewej komory lub dysfunkcja autonomiczna.

Czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

W okresie stosowania syldefinilu po wprowadzeniu na rynek w celu korekty zaburzeń erekcji u mężczyzn zgłaszano wystąpienie poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwotok mózgowo-naczyniowy, przejściowy atak niedokrwienia, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które zbiegły się czasowo ze stosowaniem syldefinilu. Większość pacjentów miała już istniejące czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele działań niepożądanych obserwowano podczas lub bezpośrednio po stosowaniu stosunku płciowego, a kilka – niedługo po zastosowaniu syldefinilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy powyższymi działaniami niepożądanymi a tymi lub innymi czynnikami.

Przepizm.

Syldefinil należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomiczną deformacją prącia (np. krzywizna prącia, włóknienie jamiste lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi przepizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i przepizmu. W przypadku, gdy erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia przepizm może prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utracie potencji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kryzy wazookluzji u pacjentów z anemią sierpowatą.

Nie należy stosować syldefinilu pacjentom z nadciśnieniem płucnym wtórnym w przebiegu anemii sierpowatej. W badaniu klinicznym przypadki kryzów wazookluzji wymagające hospitalizacji odnotowano częściej u pacjentów stosujących syldefinil w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo, co doprowadziło do przedwczesnego zakończenia tego badania.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku.

W trakcie stosowania syldefinilu i innych inhibitorów PDE5 otrzymywano doniesienia spontaniczne o zaburzeniach wzroku. Zgłaszano również przypadki niezwiązanego z tętnicami przedniego niedokrwieniowego zapalenia nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego – w badaniach obserwacyjnych powiązano je ze stosowaniem syldefinilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować terapię alternatywną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Blokery α-adrenoreceptorów.

Pacjentom stosującym blokery α-adrenoreceptorów należy stosować syldefinil z ostrożnością, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do hipotensji objawowej u niektórych podatnych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W celu minimalizacji ryzyka hipotensji ortostatycznej leczenie syldefinilem można rozpoczynać wyłącznie u hemodynamicznie stabilnych pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów. Ponadto należy poinformować pacjentów, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Zaburzenia krzepnięcia krwi.

Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro syldefinil potencjalnie nasila działanie przeciwagregacyjne sodu nitroprusyku. Brak informacji dotyczącej bezpieczeństwa stosowania syldefinilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrą wrzawą żołądka. W związku z tym stosowanie syldefinilu u pacjentów z tej grupy jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Antagoniści witaminy K.

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym ryzyko krwawienia wzrasta, gdy syldefinil zaczyna się stosować pacjentom, którzy już przyjmują antagoniści witaminy K, szczególnie dotyczy to pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej.

Choroby okluzyjne żył.

Brak danych dotyczących stosowania syldefinilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym spowodowanym chorobą okluzyjną żył płucnych. U takich pacjentów przy stosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) odnotowano przypadki wystąpienia zagrażającego życiu obrzęku płuc. W związku z tym, jeśli u pacjentów z nadciśnieniem płucnym pojawiają się objawy obrzęku płuc podczas stosowania syldefinilu, należy podejrzewać możliwość współistniejącej choroby okluzyjnej żył.

Informacja dotycząca substancji pomocniczych. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu. O tym można poinformować pacjentów przestrzegających diety o niskiej zawartości sodu.

Stosowanie syldefinilu w połączeniu z bosentanem.

Brak przekonujących danych dotyczących skuteczności stosowania syldefinilu u pacjentów otrzymujących terapię bosentanem.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania syldefinilu z innymi inhibitorami PDE5, w tym lekami syldefinilu stosowanymi w zaburzeniach erekcji, u pacjentów z nadciśnieniem płucnym nie zostały zbadane. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Ze względu na brak wystarczającej ilości informacji o działaniach leku Syldefinil-Farmak u ciężarnych kobiet nie zaleca się stosowania tego leku kobietom w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, z wyjątkiem przypadków, gdy stosowane są odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Okres ciąży.

Brak danych dotyczących stosowania syldefinilu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni wpływ leku Syldefinil-Farmak na przebieg ciąży i rozwój embrionu/płodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ syldefinilu na rozwój poporodowy.

Ze względu na brak wystarczającej ilości danych lek Syldefinil-Farmak nie powinien być stosowany u ciężarnych kobiet, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba stosowania leku.

Okres karmienia piersią.

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w okresie karmienia piersią. Dane uzyskane od jednej kobiety wskazują, że syldefinil i jego aktywny metabolit N-desmetylosyldefinil wydzielają się w bardzo małych ilościach do mleka matki. Brak danych klinicznych dotyczących działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią podczas stosowania leku, jednak oczekuje się, że ilość przechodząca do organizmu niemowlęcia z mlekiem nie spowoduje działań niepożądanych. Lekarze przepisujący ten lek matkom w okresie karmienia piersią powinni dokładnie rozważyć kliniczną konieczność stosowania leku dla matki i potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych w tym czasie piersią.

Plodność.

Ze względu na dane standardowych badań dotyczących płodności oraz dane badań przedklinicznych nie istnieje specyficzne ryzyko dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Syldefinil-Farmak wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Ponieważ w badaniach klinicznych z zastosowaniem syldefinilu zgłaszano zawroty głowy i zaburzenia wzroku, pacjentów należy poinformować przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami, jak dokładnie lek Syldefinil-Farmak może na nich wpływać.

Sposób stosowania i dawki

Syldefinil-Farmak przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w odstępach około 6–8 godzin niezależnie od przyjęcia posiłku.

Leczenie należy rozpoczynać i kontrolować lekarzowi z doświadczeniem w leczeniu nadciśnienia płucnego tętniczego. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego podczas leczenia lekiem Syldefinil-Farmak należy rozważyć możliwość zastosowania terapii alternatywnej.

Dorośli

Zalecaną dawką leku jest 20 mg 3 razy na dobę. Jeżeli pominięto przyjęcie kolejnej dawki leku, należy jak najszybciej przyjąć następną dawkę i kontynuować stosowanie leku w normalnym trybie. Nie należy stosować podwójnej dawki leku w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Pacjenci stosujący inne leki.

Ogólnie modyfikację dawki należy przeprowadzać wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku przepisywania syldenafilem pacjentom, którzy już stosują inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Syldefinil-Farmak do 20 mg 2 razy na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilem z silniejszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, zaleca się zmniejszenie dawki leku Syldefinil-Farmak do 20 mg 1 raz na dobę. W sprawie stosowania syldenafilem w połączeniu z najmocniejszymi inhibitorami CYP3A4 patrz sekcja „Przeciwwskazania”. Korekta dawki syldenafilem może być konieczna w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat.

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Skuteczność kliniczna, wyrażona dystansem przebytym w ciągu 6 minut, może być mniejsza u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Konieczność zmniejszenia dawki leku do 20 mg 2 razy na dobę może być rozważona po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i tylko wtedy, gdy leczenie jest źle tolerowane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Konieczność zmniejszenia dawki leku do 20 mg 2 razy na dobę może być rozważona po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i tylko wtedy, gdy leczenie jest źle tolerowane.

Syldefinil-Farmak jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugh) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przerywanie leczenia.

Dane są ograniczone i wskazują, że nagłe przerywanie leczenia lekiem Syldefinil-Farmak nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu nadciśnienia płucnego tętniczego. Niemniej jednak, aby uniknąć możliwego nagłego pogorszenia klinicznego podczas odstawiania leku, dawkę należy zmniejszać stopniowo. W okresie przerywania leczenia zaleca się wzmocnioną kontrolę stanu pacjenta.

Dzieci

Leku w formie tabletek można stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie przełknąć tabletkę, co zazwyczaj jest możliwe od 5 roku życia.

Dawką leku u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg jest 20 mg 3 razy na dobę. Wyższych dawek nie należy stosować tej grupie pacjentów. W trakcie długotrwałego, rozszerzonego badania obserwowano wzrost liczby przypadków śmiertelnych u pacjentów stosujących dawki wyższe niż zalecane. Dlatego dzieciom z nadciśnieniem płucnym tętniczym nie zaleca się stosowania dawek wyższych niż zalecane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci poniżej 1 roku życia i noworodki.

Syldenafila nie należy stosować niemowlętom z trwałym nadciśnieniem płucnym noworodków, ponieważ to wskazanie nie należy do zatwierdzonych, a ryzyko takiego leczenia przeważa nad potencjalną korzyścią (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Syldefinil-Farmak u dzieci poniżej 1 roku życia nie zostały ustalone, brak informacji w tym zakresie. Dlatego leku nie należy stosować dzieciom poniżej 1 roku życia o masie ciała mniejszej niż 20 kg.

Przedawkowanie

Podczas badań klinicznych z udziałem ochotników, po jednorazowym podaniu dawki syldenafilem do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach syldenafilem, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilem w dawce 200 mg powodowało wzrost częstości występowania reakcji niepożądanych (bóle głowy, zaczerwienienie skóry, zawroty głowy, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, zatkany nos, zaburzenia wzroku).

W przypadku przedawkowania stosuje się standardowe środki wspomagające. Przyspieszenie klirensu syldenafilem podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafilem z moczem.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie danych z profilu bezpieczeństwa.

W ramach podstawowego, placebo-kontrolowanego badania stosowania syldenaﬁlu w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej, łącznie 207 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup leczonych syldenaﬁlem w dawce 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy dziennie, a 70 pacjentów do grupy placebo. Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia wśród pacjentów przyjmujących syldenaﬁl w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy dziennie wynosiła odpowiednio 2,9 %, 3,0 % i 8,5 %, w porównaniu do 2,9 % w grupie placebo. Spośród 277 pacjentów leczonych w ramach podstawowego badania, 259 wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Otrzymywali oni dawki do 80 mg trzy razy dziennie (co odpowiada czterokrotnie wyższej dawce niż zalecana dawka 20 mg trzy razy dziennie), a po 3 latach 87 % spośród 183 pacjentów z grupy leczonej badanym lekiem przyjmowało syldenaﬁl w dawce 80 mg trzy razy dziennie.

W ramach placebo-kontrolowanego badania stosowania syldenaﬁlu jako terapii wspomagającej w połączeniu z wlewnym podawaniem epoprostenolu w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej, łącznie 134 pacjentów otrzymywało leczenie syldenaﬁlem (w ustalonej dawce, początkowo 20 mg, następnie 40 mg, a potem 80 mg trzy razy dziennie, w zależności od tolerancji) i epoprostenolem; 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas trwania leczenia wynosił 16 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia reakcji niepożądanych wśród pacjentów przyjmujących syldenaﬁl/epoprostenol wynosiła 5,2 %, w porównaniu do 10,7 % wśród pacjentów przyjmujących placebo/epoprostenol. Reakcje niepożądane, które po raz pierwszy pojawiły się częściej w grupie syldenaﬁl/epoprostenol: zaczerwienienie oczu, zamazanie wzroku, zatkany nos, nocne pocenie się, ból pleców i suchość w ustach. Znane reakcje niepożądane, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, ból kończyn i obrzęk, występowały częściej u pacjentów przyjmujących syldenaﬁl/epoprostenol niż u pacjentów przyjmujących placebo/epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy ukończyli pierwotne badanie, 242 wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Otrzymywali oni dawki do 80 mg trzy razy dziennie, a po 3 latach 68 % spośród 133 pacjentów z grupy leczonej badanym lekiem przyjmowało syldenaﬁl w dawce 80 mg trzy razy dziennie.

W dwóch placebo-kontrolowanych badaniach stosowania syldenaﬁlu reakcje niepożądane miały zazwyczaj lekki lub umiarkowany stopień nasilenia. Najczęstsze reakcje niepożądane (z częstością ≥ 10 %), które występowały przy stosowaniu syldenaﬁlu w porównaniu do placebo, to: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, niestrawność, biegunka i ból kończyn.

Reakcje niepożądane, które występowały u > 1 % pacjentów przyjmujących syldenaﬁl i obserwowane częściej (różnica > 1 %) przy stosowaniu syldenaﬁlu w podstawowym badaniu lub zgodnie z połączonymi wynikami obu placebo-kontrolowanych badań syldenaﬁlu w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy dziennie, podano poniżej i uporządkowano według klasy układów narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej z tych grup reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Infekcje i inwazje: często — zapalenie tkanki podskórnej, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, katar, zapalenie żołądka i jelit.

Z boku krwi i układu chłonnego: często — anemia.

Zaburzenia metaboliczne i zaburzenia odżywiania: często — zatrzymanie płynów.

Z boku psychiki: często — bezsenność, niepokój.

Z boku układu nerwowego: bardzo często — ból głowy; często — migrena, drżenie, parestezje, uczucie pieczenia, hipestezja.

Z boku narządów wzroku: często — krwawienie do siatkówki, zaburzenia wzroku, nieostrość widzenia, fotofobia, chromatopsja, cyjanopsja, podrażnienie oczu, zaczerwienienie/naczynienie oczu; rzadko — obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie, nietypowe uczucia w oczach; częstość nieznana — niezwytnicza przednia neuropatia nerwu wzrokowego*, zamknięcie naczyń siatkówki*, defekt pola widzenia*.

Z boku narządów słuchu i równowagi: często — zawroty głowy; częstość nieznana — nagła utrata słuchu.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często — zaczerwienienie twarzy; częstość nieznana — hipotensja tętnicza.

Z boku układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często — krwawienie z nosa, kaszel, zatkany nos.

Z boku przewodu pokarmowego: bardzo często — biegunka, niestrawność; często — zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, hemoroidy, wzdęcia brzucha, suchość w ustach.

Z boku skóry i tkanek podskórnych: często — łysienie, zaczerwienienie, nocne pocenie się; częstość nieznana — wysypka.

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często — ból kończyn; często — ból mięśni, ból pleców.

Z boku nerek i układu moczowego: rzadko — krwiomocz.

Z boku układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko — krwawienie z prącia, krwienie nasieniowe, ginekomastia; częstość nieznana — zaburzenia erekcji, nasilenie erekcji.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: często — podwyższenie temperatury ciała.

*Zdarzenia niepożądane/reakcje niepożądane, które występowały z nieznaną częstością u mężczyzn przyjmujących syldenaﬁl w leczeniu zaburzeń erekcji.

Dzieci.

W trakcie placebo-kontrolowanego badania syldenaﬁlu z udziałem pacjentów z tętniczą hipertensją płucną w wieku od 1 do 17 lat, łącznie 174 pacjentów otrzymywało niską (10 mg dla pacjentów o wadze > 20 kg; w grupie niskiej dawki nie było pacjentów o masie ciała ≤ 20 kg), średnią (10 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 8–20 kg; 20 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 20–45 kg; 40 mg dla pacjentów o masie ciała > 45 kg) lub wysoką (20 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 8–20 kg; 40 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 20–45 kg; 80 mg dla pacjentów o masie ciała > 45 kg) dawkę syldenaﬁlu trzy razy dziennie; 60 pacjentów otrzymywało placebo.

Reakcje niepożądane obserwowane w tym badaniu były ogólnie porównywalne z tymi u dorosłych. Najczęstsze reakcje niepożądane, które występowały (z częstością ≥ 1 %) u pacjentów przyjmujących syldenaﬁl (w połączonych dawkach) i częściej (różnica > 1 %) niż u pacjentów przyjmujących placebo, to: podwyższenie temperatury ciała, infekcje dróg oddechowych górnych (każda — z częstością 11,5 %), wymioty (10,9 %), nasilenie erekcji (w tym nagła erekcja u mężczyzn) (9,0 %), nudności, zapalenie oskrzeli (każda — z częstością 4,6 %), zapalenie gardła (4,0 %), katar (3,4 %), zapalenie płuc i katar (każda — z częstością 2,9 %).

Spośród 234 dzieci leczonych w ramach krótkoterminowego, placebo-kontrolowanego badania, 220 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Pacjenci otrzymujący aktywne leczenie syldenaﬁlem kontynuowali terapię w tym samym trybie terapeutycznym; pacjenci, którzy w krótkoterminowym badaniu byli w grupie placebo, zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej syldenaﬁlem.

Najczęstsze reakcje niepożądane zarejestrowane w trakcie krótkoterminowego i długoterminowego badania były ogólnie podobne do tych obserwowanych w trakcie krótkoterminowego badania. Reakcje niepożądane, które występowały z częstością > 10 % u 229 pacjentów leczonych syldenaﬁlem (grupa połączonych dawek, w tym 9 pacjentów, którzy nie wzięli udziału w długoterminowym badaniu): infekcje dróg oddechowych górnych (31 %), ból głowy (26 %), wymioty (22 %), zapalenie oskrzeli (20 %), zapalenie gardła (18 %), podwyższenie temperatury ciała (17 %), biegunka (15 %), grypa i krwawienie z nosa (każda — z częstością 12 %). Większość z tych reakcji niepożądanych była oceniana jako lekkie lub umiarkowane.

Ciężkie reakcje niepożądane zostały zarejestrowane u 94 (41 %) spośród 229 pacjentów przyjmujących syldenaﬁl. Spośród 94 pacjentów z ciężkimi reakcjami niepożądanymi, 14/55 (25,5 %) należało do grupy niskiej dawki, 35/74 (47,3 %) — średniej dawki i 45/100 (45 %) — wysokiej dawki. Najczęstsze ciężkie reakcje niepożądane, które występowały z częstością ≥ 1 % u pacjentów przyjmujących syldenaﬁl (połączone dawki), to: zapalenie płuc (7,4 %), niewydolność serca i hipertensja płucna (każda — z częstością 5,2 %), infekcje dróg oddechowych górnych (3,1 %), niewydolność prawokomorowa serca i zapalenie żołądka i jelit (każda — z częstością 2,6 %), omdlenie, zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli i płuc oraz tętnicza hipertensja płucna (każda — z częstością 2,2 %), ból w klatce piersiowej i próchnica (każda z częstością 1,7 %), a także szok kardiogenny, wirusowe zapalenie żołądka i jelit oraz infekcje dróg moczowych (każda — z częstością 1,3 %).

Z leczeniem powiązano następujące ciężkie reakcje niepożądane: zapalenie jelita i okrężnicy, drgawki, nadwrażliwość, świsty, hipoksja, niedosłuch przewodnikowy i arytmia komorowa.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze. 9 blisterów (10×9) wraz z instrukcją dla zastosowania medycznego umieszcza się w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV NF „MIKROCHIM”.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5

Wnioskodawca.

AT „Farmak”, Ukraina.

Lokalizacja wnioskodawcy.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 63

Syldefinil-Farmak

(Sildenafil-Farmak)

Skład:

substancja czynna: sildenafil;

1 tabletka zawiera 28,09 mg cytrynianu sildenafilu, co odpowiada 20 mg sildenafilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, wapnia wodorofosforan bezwodny, sodowa crospawyłkowa celuloza, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwowypukłe tabletki od białego do prawie białego koloru, z gładką powierzchnią, powleczone powłoką filmową.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki stosowane przy zaburzeniach funkcji erekcji.

Kod ATC G04BE03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Syldefinil jest silnym i selektywnym inhibitorem cyklicznej guanylofosfodiesterazy typu 5 (PDE5) cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) — enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP. Ponadto, oprócz obecności tego enzymu w ciałach jamistych prącia, PDE5 występuje również w układzie naczyniowym płuc. W związku z tym syldefinil zwiększa stężenie cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń płucnych, co prowadzi do ich rozluźnienia. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym może to prowadzić do rozszerzenia naczyń płucnych i w mniejszym stopniu do rozszerzenia naczyń krążenia ogólnoustrojowego.

Skutki farmakodynamiczne.

Badania in vitro wykazały, że syldefinil jest selektywny wobec PDE5. Jego działanie jest silniejsze na PDE5 niż na inne znane fosfodiesterazy. Jego selektywność jest 10 razy wyższa niż wobec PDE6, uczestniczącej w procesach fototransdukcji w siatkówce, oraz 80 razy wyższa niż wobec PDE1 i 700 razy wyższa niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności syldefinil wykazuje ponad 4000 razy większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3, izoformy cAMP-specyficznej fosfodiesterazy zaangażowanej w regulację kurczliwości serca.

Syldefinil powoduje lekkie i przemijające obniżenie ciśnienia tętniczego ogólnoustrojowego, co w większości przypadków nie ma przejawów klinicznych. Po długotrwałym stosowaniu dawki 80 mg 3 razy dziennie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ogólnoustrojowym średnie obniżenie poziomu ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiło odpowiednio 9,4 mmHg i 9,1 mmHg. Po długotrwałym stosowaniu dawki 80 mg 3 razy dziennie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym zaobserwowano mniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego (obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2 mmHg). Po zastosowaniu zalecanej dawki 20 mg 3 razy dziennie nie zaobserwowano obniżenia ani ciśnienia skurczowego, ani rozkurczowego.

Jednorazowe podanie syldefinilu w dawce do 100 mg doustnie u zdrowych ochotników nie prowadziło do klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG. Po długotrwałym stosowaniu w dawce 80 mg 3 razy dziennie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG.

W trakcie badania skutków hemodynamicznych jednorazowej dawki 100 mg syldefinilu doustnie u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (> 70 % zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w spoczynku obniżyły się odpowiednio o 7 % i 6 % w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Średnie ciśnienie tętnicze płucne skurczowe obniżyło się o 9 %. Syldefinil nie wpływał na wyrzut serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.

U kilku pacjentów, którzy wykonywali test Farnswortha-Munsella w 100 odcieniach, po 1 godzinie od przyjęcia 100 mg stwierdzono lekkie i przemijające różnice w rozpoznawaniu kolorów (niebieski/zielony). Po 2 godzinach takie efekty nie były obserwowane. Mechanizm tych zmian w rozpoznawaniu kolorów może być związany z hamowaniem PDE6, która uczestniczy w kaskadzie reakcji fototransdukcji w siatkówce. Syldefinil nie wpływał na ostrość wzroku ani czułość kontrastową. W małym badaniu placebo-kontrolowanym wśród pacjentów z dokumentalnie potwierdzoną wczesną wiekową zwyrodnieniową plamki (n = 9) syldefinil (dawka pojedyncza — 100 mg) nie wykazał istotnych zmian w wynikach przeprowadzonych badań wzroku (ostrość wzroku, siatka Amslera, modelowanie rozpoznawania kolorów sygnału świetlnego, perimetria Humphrey’a i fotostres).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 278 pacjentów z pierwotną nadciśnieniem płucnym, nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej i nadciśnieniem płucnym po chirurgicznym usunięciu wrodzonych wad serca. Pacjenci zostali zrandomizowani do jednej z 4 grup: placebo, syldefinil 20 mg, 40 mg lub 80 mg 3 razy dziennie. Spośród 278 zrandomizowanych pacjentów 277 otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Grupa badawcza obejmowała 68 (25 %) mężczyzn i 209 (75 %) kobiet; średni wiek pacjentów wynosił 49 lat (zakres 18–81 lat); wyjściowy dystans w teście 6-minutowego chodu wynosił od 100 do 450 m (średnio 344 m). U 175 (63 %) włączonych do badania pacjentów zdiagnozowano pierwotne nadciśnienie płucne, u 84 (30 %) — nadciśnienie płucne związkane z chorobą tkanki łącznej, a u 18 (7 %) — nadciśnienie płucne po chirurgicznym usunięciu wrodzonych wad serca. Większość pacjentów należała do II (107/277, 39 %) lub III (160/277, 58 %) klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO z wyjściowym dystansem w teście 6-minutowego chodu odpowiednio 378 m i 326 m; mniejsza część pacjentów początkowo należała do I (1/277, 0,4 %) lub IV (9/277, 3 %) klasy. Pacjentów z frakcją wyrzutu lewej komory < 45 % lub z frakcją skrócenia lewej komory < 0,2 % nie badano.

Syldefinil (lub placebo) był dodawany do podstawowej terapii pacjentów, która mogła obejmować kombinację antykoagulantów, digoxyny, blokerów kanałów wapniowych, diuretyków lub tlenu. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny jako terapii wspomagającej, jak również suplementów argininy, podczas badania nie było dozwolone. Pacjentów, u których poprzednia terapia bosentanem była nieskuteczna, wykluczono z badania.

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 12 tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebywanego w ciągu 6 minut obserwowano po stosowaniu wszystkich dawek syldefinilu w porównaniu z placebo. Skorygowane względem placebo zwiększenie dystansu w teście 6-minutowego chodu wynosiło odpowiednio 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) i 50 m (p < 0,0001) przy stosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy dziennie. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności syldefinilu w zależności od wielkości dawki. U pacjentów, u których wyjściowy dystans przebywany w ciągu 6 minut wynosił < 325 m, poprawiona skuteczność była obserwowana po stosowaniu wyższych dawek (poprawa skorygowana względem placebo wynosiła odpowiednio 58 m, 65 m i 87 m przy dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy dziennie).

Zgodnie z analizą według klas czynnościowych WHO statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebywanego w ciągu 6 minut obserwowano po stosowaniu dawki 20 mg. Dla klas II i III dystans przebyty, skorygowany względem placebo, zwiększył się odpowiednio o 49 m (p = 0,0007) i 45 m (p = 0,0031) w porównaniu z placebo.

Zwiększenie dystansu przebywanego było widoczne po 4 tygodniach leczenia, a efekt ten utrzymywał się w 8 i 12 tygodniu. Ogólnie wyniki były porównywalne w podgrupach według etiologii (pierwotne lub związane z chorobą tkanki łącznej nadciśnienie płucne), klasy czynnościowej WHO, płci, rasy, miejsca zamieszkania, średniego ciśnienia w tętnicy płucnej i wskaźnika oporu naczyń płucnych.

U pacjentów we wszystkich grupach stosowania syldefinilu osiągnięto statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej i oporu naczyń płucnych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekt terapii skorygowany względem placebo w odniesieniu do średniego ciśnienia w tętnicy płucnej wynosił –2,7 mmHg (p = 0,04), –3,0 mmHg (p = 0,01) i –5,1 mmHg (p < 0,0001) przy stosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy dziennie odpowiednio. Efekt terapii skorygowany względem placebo w odniesieniu do oporu naczyń płucnych wynosił 178 dyn·s/cm⁵ (p = 0,0051), 195 dyn·s/cm⁵ (p = 0,0017) i 320 dyn·s/cm⁵ (p < 0,0001) przy stosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy dziennie odpowiednio. Procentowe obniżenie oporu naczyń płucnych po 12 tygodniach przy stosowaniu syldefinilu w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy dziennie (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) było proporcjonalnie większe niż obniżenie oporu naczyń ogólnoustrojowych (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Wpływ syldefinilu na śmiertelność jest nieznany.

Poprawa o co najmniej jedną klasę czynnościową WHO po 12 tygodniach była obserwowana u większego odsetka pacjentów we wszystkich grupach stosowania syldefinilu (u 28 %, 36 % i 42 % pacjentów otrzymujących syldefinil w dawce 20 mg, 40 mg i 80 mg 3 razy dziennie odpowiednio) w porównaniu z placebo (7 %). Stosunek szans wynosił odpowiednio 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) i 5,75 (p < 0,0001).

Dane dotyczące długoterminowej przeżywalności u pacjentów wcześniej nieleczonego.

Pacjenci uczestniczący w badaniu podstawowym spełniali kryteria uczestnictwa w długoterminowym otwartym badaniu rozszerzonym. Przez 3 lata 87 % pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg 3 razy dziennie. Ogólnie w badaniu podstawowym leczenie syldefinilem otrzymało 207 pacjentów; ich długoterminową przeżywalność oceniano co najmniej przez 3 lata. W tej populacji wskaźniki przeżywalności jedno-, dwu- i trzyletniej oszacowano metodą Kaplana-Meiera i wynosiły odpowiednio 96 %, 91 % i 82 %. Jedno-, dwu- i trzyletnia przeżywalność u pacjentów z II klasą czynnościową WHO na początku badania wynosiła odpowiednio 99 %, 91 % i 84 %, a u pacjentów z III klasą czynnościową WHO na początku badania wynosiła odpowiednio 94 %, 90 % i 81 %.

Skuteczność stosowania leku u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym (w połączeniu z epoprostenolem).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 267 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, których stan był ustabilizowany za pomocą dożylnej infuzji epoprostenu. W badaniu uczestniczyli pacjenci z następującymi formami nadciśnienia płucnego: pierwotne nadciśnienie płucne (212/267, 79 %) i nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej (55/267, 21 %). Na poziomie wyjściowym większość pacjentów miała II klasę czynnościową WHO (68/267, 26 %) lub III klasę (175/267, 66 %), mniejsza liczba pacjentów miała I klasę (3/267, 1 %) lub IV klasę (16/267, 6 %); u kilku pacjentów (5/267, 2 %) klasa czynnościowa była nieznana. Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy stosowania syldefinilu lub placebo (z ustalonym doboru dawki, począwszy od 20 mg do 40 mg, a następnie do 80 mg 3 razy dziennie w zależności od tolerancji) w połączeniu z dożylnym podawaniem epoprostenu.

Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 16 tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. W grupach pacjentów stosujących syldefinil zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w porównaniu z placebo. Zaobserwowano średnie skorygowane względem placebo zwiększenie dystansu chodu o 26 m na korzyść syldefinilu (95 % CI [przedział ufności]: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

U pacjentów z wyjściowym dystansem ≥ 325 m efekt terapii wynosił 38,4 m na korzyść syldefinilu; u pacjentów z wyjściowym dystansem chodu < 325 m efekt terapii wynosił 2,3 m na korzyść placebo. U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym efekt terapii wynosił 31,1 m w porównaniu z 7,7 m u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej. Różnica między wynikami w tych podgrupach, wyodrębnionych przy randomizacji, mogła powstać przypadkowo, biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę próby.

Pacjenci stosujący syldefinil osiągnęli statystycznie istotne obniżenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo. Zaobserwowano średnie skorygowane względem placebo działanie terapii wynoszące 3,9 mmHg na korzyść syldefinilu (95 % CI: –5,7; –2,1) (p = 0,00003). Czas do początku pogorszenia klinicznego, który był wtórnym punktem końcowym, określano jako czas od randomizacji pacjentów do wystąpienia pierwszego przypadku pogorszenia klinicznego (śmiertelny skutek, przeszczepienie płuc, rozpoczęcie terapii bosentanem lub pogorszenie kliniczne wymagające zmiany terapii epoprostenum). Stosowanie syldefinilu istotnie opóźniało czas do pogorszenia klinicznego nadciśnienia płucnego w porównaniu z placebo (p = 0,0074). W grupie placebo przypadki pogorszenia klinicznego obserwowano u 23 pacjentów (17,6 %) w porównaniu z 8 pacjentami w grupie syldefinilu (6 %).

Dane dotyczące długoterminowej przeżywalności w badaniu stosowania epoprostenu.

Pacjentów, którzy zostali włączeni do badania z dodatkową terapią epoprostenum, spełniali kryteria włączenia do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego. Przez 3 lata 68 % pacjentów otrzymywało dawkę 80 mg 3 razy dziennie. W ramach pierwotnego badania leczenie syldefinilem otrzymywało łącznie 134 pacjentów, ich długoterminową przeżywalność oceniano co najmniej przez 3 lata. W tej populacji wyniki oceny przeżywalności po 1, 2 i 3 latach metodą Kaplana-Meiera wynosiły odpowiednio 92 %, 81 % i 74 %.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym (w połączeniu z bosentanem).

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie z udziałem 103 klinicznie stabilnych pacjentów z nadciśnieniem płucnym (klasy czynnościowe II–III wg klasyfikacji WHO), którzy otrzymywali terapię bosentanem co najmniej przez 3 miesiące. Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne lub nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej. Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy stosowania syldefinilu (20 mg 3 razy dziennie) w połączeniu z bosentanem (62,5–125 mg 2 razy dziennie) lub do grupy stosowania placebo. Pierwotnym punktem końcowym była zmiana dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 12 tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Uzyskane wyniki wskazują na brak istotnej różnicy w średnich wartościach zmiany dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w 12 tygodniu w porównaniu z wynikiem wyjściowym w grupach syldefinilu (20 mg 3 razy dziennie) i placebo (13,62 m (95 % CI: od –3,89 do 31,12) i 14,08 m (95 % CI: od –1,78 do 29,95) odpowiednio).

U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym i u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej zaobserwowano różnicę w wartościach dystansu przebywanego w ciągu 6 minut. U pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym (67 pacjentów) średnie wartości zmiany dystansu przebywanego w ciągu 6 minut w porównaniu z wynikiem wyjściowym wynosiły 26,39 m (95 % CI: 10,7–42,08) i 11,84 m (95 % CI: od –8,83 do 32,52) w grupach syldefinilu i placebo odpowiednio. Jednocześnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łącznej (36 pacjentów) średnie wartości zmiany w porównaniu z wynikiem wyjściowym wynosiły –18,32 m (95 % CI: od –65,66 do 29,02) i 17,50 m (95 % CI: od –9,41 do 44,41) w grupach syldefinilu i placebo odpowiednio.

Ogólnie rzecz biorąc, działania niepożądane były ogólnie podobne w obu grupach leczenia (syldefinil w połączeniu z bosentanem i monoterapia bosentanem) i porównywalne z znanym profilem bezpieczeństwa przy stosowaniu syldefinilu jako monoterapii (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci. Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe, placebo-kontrolowane badanie kliniczne w równoległych grupach mające na celu ustalenie optymalnych dawek leku z udziałem 234 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Pacjenci (38 % płci męskiej i 62 % płci żeńskiej) o masie ciała ≥ 8 kg mieli pierwotne nadciśnienie płucne (33 %) lub wtórne nadciśnienie płucne związane z wrodzoną wadą serca (przesunięcie przepływu krwi z układu ogólnoustrojowego do płucnego — 37 %, chirurgiczne usunięcie wady — 30 %). 63 z 234 (27 %) pacjentów miało mniej niż 7 lat (niska dawka syldefinilu = 2; średnia dawka = 17; wysoka dawka = 28; placebo = 16), a 171 z 234 (73 %) — 7 lat i więcej (niska dawka syldefinilu = 40; średnia dawka = 38; wysoka dawka = 49; placebo = 44). Większość pacjentów początkowo należała do klasy I (75/234, 32 %) lub II (120/234, 51 %) wg klasyfikacji WHO; mniejsza część pacjentów należała do klasy III (35/234, 15 %) lub IV (1/234, 0,4 %); u niewielkiej liczby pacjentów (3/234, 1,3 %) klasa czynnościowa WHO była nieznana.

Pacjenci wcześniej nie otrzymywali specyficznej terapii nadciśnienia płucnego. Stosowanie prostacykliny, analogów prostacykliny i antagonistów receptora endoteliny podczas badania nie było dozwolone. Ponadto nikt nie otrzymywał suplementów argininy, nitratów, blokerów α i silnych inhibitorów CYP450 3A4.

Pierwotnym celem badania była ocena skuteczności długotrwałego doustnego stosowania syldefinilu przez 16 tygodni u dzieci w celu poprawy tolerancji obciążenia fizycznego, mierzonego za pomocą testu wysiłkowego kardiopulmonalnego u pacjentów, których rozwój pozwala na wykonanie tego testu (n = 115). Wtórny punkt końcowy obejmował monitorowanie hemodynamiki, ocenę objawów, klasę czynnościową WHO, zmianę podstawowej terapii i wskaźniki jakości życia.

Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z trzech grup stosowania niskich dawek (10 mg), średnich (10–40 mg) lub wysokich dawek (20–80 mg) syldefinilu 3 razy dziennie lub placebo. Rzeczywiste dawki leku stosowane w każdej grupie zależały od masy ciała. Ilościowe proporcje pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą na początku leczenia (antykoagulanta, digoxynę, blokery kanałów wapniowych, diuretyki i/lub tlen) były podobne w połączonej grupie stosowania syldefinilu (47,7 %) i w grupie placebo (41,7 %).

Pierwotnym punktem końcowym była skorygowana względem placebo zmiana szczytowego zużycia tlenu (VO2) w procentach wartości wyjściowej do wartości uzyskanej w 16 tygodniu leczenia. Szczytowe VO2 mierzono za pomocą testu wysiłkowego kardiopulmonalnego w grupie, w której stosowano połączone dawki leku. Ogólnie 106 z 234 pacjentów (45 %) przeszło test wysiłkowy kardiopulmonalny; byli to dzieci w wieku ≥ 7 lat o poziomie rozwoju umożliwiającym wykonanie testu. Dzieci poniżej 7 roku życia (połączona dawka syldefinilu = 47; placebo = 16) oceniano tylko pod kątem wtórnych punktów końcowych. Średnie wartości wyjściowe szczytowego zużycia tlenu VO2 były porównywalne w grupie syldefinilu (17,37–18,03 ml/kg/min) i były nieco wyższe niż w grupie placebo (20,02 ml/kg/min). Wynik analizy podstawowej (przy stosowaniu połączonych dawek w porównaniu z placebo) nie był istotny statystycznie (p = 0,056). Oczekiwana różnica między średnimi dawkami syldefinilu i placebo wynosiła 11,33 % (95 % CI: 1,72–20,94).

Obserwowano zależne od dawki zwiększenie wskaźnika oporu naczyń płucnych i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej. Przy stosowaniu średnich i wysokich dawek syldefinilu zaobserwowano obniżenie wskaźnika oporu naczyń płucnych i średniego ciśnienia w tętnicy płucnej o 18 % (95 % CI: 2–32 %) i 27 % (95 % CI: 14–39 %) odpowiednio w porównaniu z placebo; natomiast stosowanie niskich dawek syldefinilu nie wykazało istotnej statystycznie różnicy w porównaniu z placebo (różnica — 2 %). Grupy średnich i wysokich dawek syldefinilu wykazały zmianę średniego ciśnienia w tętnicy płucnej od wartości wyjściowej w porównaniu z placebo o –3,5 mmHg (95 % CI: –8,9; 1,9) i –7,3 mmHg (95 % CI: –12,4; –2,1) odpowiednio. Grupa niskiej dawki wykazała nieistotną różnicę w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 1,6 mmHg).

Obserwowano poprawę wskaźnika sercowego we wszystkich grupach stosowania syldefinilu (10 %, 4 % i 15 % przy stosowaniu niskich, średnich i wysokich dawek syldefinilu odpowiednio) w porównaniu z placebo.

Istotna poprawa klasy czynnościowej w porównaniu z placebo była obserwowana tylko przy stosowaniu wysokich dawek syldefinilu. Wartości stosunku szans w grupach niskiej, średniej i wysokiej dawki syldefinilu w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 0,6 (95 % CI: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % CI: 0,75; 6,69) i 4,52 (95 % CI: 1,56; 13,10).

Dane z długoterminowego badania.

Spośród 234 dzieci otrzymujących leczenie w ramach krótkoterminowego badania placebo-kontrolowanego, 220 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Pacjentów, którzy podczas krótkoterminowego badania byli w grupie placebo, ponownie losowano do grup stosowania syldefinilu. Pacjentów o masie ciała ≤ 20 kg włączono do grup średniej lub wysokiej dawki (1:1), natomiast pacjentów o masie ciała > 20 kg włączono do grup niskiej, średniej i wysokiej dawki (1:1:1). Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali syldefinil, do grup niskiej, średniej i wysokiej dawki weszło odpowiednio 55, 74 i 100 pacjentów. W trakcie krótko- i długoterminowego badania całkowity czas leczenia od początku fazy podwójnie ślepej dla poszczególnych pacjentów wynosił od 3 do 3129 dni. Dla grup syldefinilu średnia długość stosowania syldefinilu wynosiła 1696 dni (z wyłączeniem 5 pacjentów, którzy otrzymywali placebo w trakcie fazy podwójnie ślepej i nie otrzymywali leczenia w ramach długoterminowego badania rozszerzonego).

Wskaźniki przeżywalności trzyletniej dla pacjentów o masie ciała > 20 kg na poziomie wyjściowym oszacowano metodą Kaplana-Meiera i wynosiły odpowiednio 94 %, 93 % i 85 % przy stosowaniu niskich, średnich i wysokich dawek leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Podczas badania zarejestrowano 42 przypadki śmiertelne, które wystąpiły podczas leczenia lub w okresie dalszej obserwacji przeżywalności. 37 przypadków śmiertelnych miało miejsce przed tym, jak komitet monitorujący dane podjął decyzję o obniżeniu dawek, opartą na nierównowadze poziomu śmiertelności obserwowanej przy zwiększaniu dawek syldefinilu. Spośród tych 37 przypadków liczba (%) zgonów w grupach niskiej, średniej i wysokiej dawki syldefinilu wynosiła odpowiednio 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) i 22/100 (22 %). Następnie zarejestrowano jeszcze 5 przypadków śmiertelnych. Zgony były związane z nadciśnieniem płucnym. Dzieciom z nadciśnieniem płucnym nie należy stosować dawek syldefinilu przekraczających zalecane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Po 1 roku od początku badania placebo-kontrolowanego przeprowadzono ocenę szczytowego VO2. U 52 % (59/114) ogólnej liczby pacjentów stosujących syldefinil i o poziomie rozwoju umożliwiającym wykonanie testu wysiłkowego kardiopulmonalnego nie zaobserwowano obniżenia szczytowego VO2 w porównaniu z poziomem wyjściowym zarejestrowanym na początku stosowania syldefinilu. Analogicznie u 191 z 229 pacjentów (83 %), którzy stosowali syldefinil, stan czynnościowy wg klasyfikacji WHO był utrzymywany na tym samym poziomie lub poprawił się w ocenie po 1 roku.

Utrwalone nadciśnienie płucne u noworodków.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badanie w dwóch równoległych grupach z udziałem 59 niemowląt z utrwalonym nadciśnieniem płucnym u noworodków (UNP) lub hipoksją niedostateczności oddechowej (HNO) i ryzykiem UNP z indeksem oksygenacji (IO) od > 15 do < 60. Głównym celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa dożylnej (i.v.) aplikacji syldefinilu w połączeniu z inhalacją tlenku azotu (NO) w porównaniu z samymi inhalacjami NO.

Głównym połączonym punktem końcowym były następujące wskaźniki: częstość nieskuteczności terapii, określana jako potrzeba dodatkowej terapii UNP, potrzeba ekstrakorpowej membranowej oksygenacji (EKMO) lub śmierć pacjenta podczas badania, oraz długość inhalacji NO po rozpoczęciu dożylnej aplikacji badanego leku u pacjentów, którzy mieli korzyść z terapii. Różnica w częstości nieskuteczności terapii w dwóch grupach leczenia nie była istotna statystycznie (27,6 % i 20,0 % w grupie syldefinilu i.v. + inhalacje NO oraz grupie inhalacji NO + placebo odpowiednio). Średnia długość inhalacji NO po rozpoczęciu dożylnej aplikacji badanego leku w obu grupach pacjentów, którzy mieli korzyść z terapii, wynosiła około 4,1 dnia.

Działania niepożądane związane z leczeniem i poważne działania niepożądane zanotowano u 22 (75,9 %) i 7 (24,1 %) pacjentów grupy syldefinilu i.v. + inhalacje NO odpowiednio oraz u 19 (63,3 %) i 2 (6,7 %) pacjentów grupy inhalacji NO + placebo odpowiednio. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem w grupie syldefinilu i.v. + inhalacje NO były hipotensja (8 [27,6 %] pacjentów), hipokaliemia (7 [24,1 %] pacjentów), anemia i zespół odstawienia leku (po 4 [13,8 %] pacjentów), bradykardia (3 [10,3 %] pacjentów). W grupie inhalacji NO + placebo takimi działaniami niepożądanymi były: napięciowe zapalenie opłucnej (4 [13,3 %] pacjentów), anemia, obrzęk, hiperbilirubinemia, podwyższony poziom białka C-reaktywnego i hipotensja (po 3 [10,0 %] pacjentów odpowiednio) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Syldefinil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie leku we krwi (Cmax) osiąga się w ciągu 30–120 minut (średnio — 60 minut) po doustnym podaniu leku na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 41 % (zakres — 25–63 %). Po doustnym podaniu syldefinilu w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg 3 razy dziennie doustnie pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie — czas” (AUC) i Cmax wzrastają proporcjonalnie do dawki. Po podaniu dawki 80 mg 3 razy dziennie doustnie obserwuje się wzrost stężenia syldefinilu we krwi większy niż proporcjonalny. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym biodostępność syldefinilu po podaniu dawki 80 mg 3 razy dziennie jest średnio o 43 % (90 % CI: 27–60 %) wyższa w porównaniu z niższymi dawkami. Po zastosowaniu syldefinilu podczas spożywania posiłku prędkość wchłaniania jest opóźniona ze średnią opóźnieniem czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (Tmax) o 60 minut i średnim obniżeniem Cmax o 29 %, mimo że stopień absorpcji istotnie się nie zmienia (AUC zmniejsza się o 11 %).

Rozkład.

Średni objętość rozkładu w stanie równowagi syldefinilu wynosi 105 l, co wskazuje na jego rozkład w tkankach. Po doustnym podaniu syldefinilu w dawce 20 mg 3 razy dziennie średnie maksymalne całkowite stężenie syldefinilu we krwi w stanie równowagi wynosi około 113 ng/ml. Syldefinil i jego główny krążący metabolit N-desmetylosyldefinil są w przybliżeniu w 96 % związane z białkami osocza. Wiązanie z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku.

Biotransformacja.

Syldefinil jest metabolizowany głównie przez wątrobowe izoenzymy mikrosomalne CYP3A4 (główna droga) i CYP2C9 (droga uboczna). Głównym krążącym metabolitem jest produkt N-desmetylowania syldefinilu. Ten metabolit, podobnie jak syldefinil, wykazuje selektywność wobec fosfodiesterazy, a jego aktywność in vitro wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności leku. N-desmetylowy metabolit jest dalej metabolizowany z okresem półwyprowadzenia około 4 godziny. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym stężenie N-desmetylowego metabolitu we krwi wynosi około 72 % stężenia syldefinilu po podaniu dawki 20 mg 3 razy dziennie (działanie farmakologiczne metabolitu wynosiło 36 % działania syldefinilu). Dalszy wpływ na skuteczność jest nieznany.

Eliminacja.

Całkowity klirens syldefinilu wynosi 41 l/h z końcowym okresem półwyprowadzenia 3–5 godzin. Po doustnym lub dożylnej aplikacji syldefinil jest wydalany w postaci metabolitów głównie z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu — z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Zdrowi ochotnicy w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) mieli obniżony klirens syldefinilu, co prowadziło do wzrostu stężenia syldefinilu i aktywnego N-desmetylowego metabolitu we krwi o 90 % w porównaniu z analogicznymi wartościami u młodszych zdrowych ochotników (w wieku 18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza odpowiadające zwiększenie stężenia wolnego syldefinilu we krwi wynosi około 40 %.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) po podaniu jednorazowej doustnej dawki 50 mg syldefinilu farmakokinetyka ostatniego nie ulegała zmianie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldefinilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax o 100 % i 88 % odpowiednio w porównaniu z analogicznymi wartościami u zdrowych ochotników tej samej grupy wiekowej bez niewydolności nerek. Ponadto u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wartości AUC i Cmax N-desmetylowego metabolitu były istotnie podwyższone o 200 % i 79 % odpowiednio w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym marskością wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) klirens syldefinilu był zmniejszony, co prowadziło do wzrostu AUC (85 %) i Cmax (47 %) w porównaniu z analogicznymi wartościami u ochotników tej samej grupy wiekowej bez niewydolności wątroby. Ponadto u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby wartości AUC i Cmax N-desmetylowego metabolitu były istotnie podwyższone do 154 % i 87 % odpowiednio w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Farmakokinetyka syldefinilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka w populacjach.

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym po zastosowaniu leku w badanym zakresie dawek 20–80 mg 3 razy dziennie średnie stężenia w stanie równowagi były o 20–50 % wyższe niż u zdrowych ochotników. Obserwowano również wzrost stężeń minimalnego stężenia leku we krwi (Cmin) dwukrotnie w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. Te dane wskazują na niższy klirens i/lub wyższą biodostępność syldefinilu po doustnym podaniu pacjentom z nadciśnieniem płucnym w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Dzieci.

Analiza profilu farmakokinetycznego syldefinilu u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych wykazała, że ekspozycja na lek u dzieci zależy od masy ciała. Okres półtrwania syldefinilu we krwi wynosił 4,2–4,24 godziny przy masie ciała 10–70 kg i nie wykazywał żadnych różnic, które mogłyby mieć znaczenie kliniczne. Cmax po jednorazowym podaniu 20 mg syldefinilu doustnie wynosiła 49,104 i 165 ng/ml u pacjentów o masie ciała 70 kg, 20 kg i 10 kg odpowiednio. Cmax po jednorazowym podaniu 10 mg syldefinilu doustnie wynosiła 24 ng/ml, 53 ng/ml i 85 ng/ml u pacjentów o masie ciała 70 kg, 20 kg i 10 kg odpowiednio. Tmax wynosił około 1 godziny i prawie nie zależał od masy ciała.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Dorośli.

Leczenie pacjentów z hipercholesterolemią tętnicą płucną II i III klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO w celu poprawy tolerancji obciążenia fizycznego. Wykazano skuteczność leku w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii płucnej oraz hipercholesterolemii płucnej związanej z chorobą tkanki łącznej.

Dzieci.

Leczenie hipercholesterolemii tętniczej płucnej u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg. Skuteczność leku w zakresie poprawy tolerancji obciążenia fizycznego lub ulepszenia hemodynamiki wykazano w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii tętniczej płucnej oraz hipercholesterolemii tętniczej płucnej związanej z wadami wrodzonymi serca.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku;
jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (np. amylonitrytem) lub z nitratami w jakiejkolwiek formie — ze względu na działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym Syldefinil-Farmak) ze stymulatorami cyklazy guanylowej, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
jednoczesne stosowanie z najpotężniejszymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
utrata wzroku w jednym oku z powodu niezakrzepowego przedniego niedokrwienia nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy ta patologia była związana z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
choroby wymienione poniżej — ponieważ bezpieczeństwo Syldefinil-Farmak nie zostało zbadane u pacjentów z tymi chorobami:
- ciężka niewydolność wątroby;
- niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego;
- ciężka hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze < 90/50 mmHg) na początku leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na Syldefinil-Farmak.

Badania in vitro. Metabolizm Syldefinil-Farmak jest głównie pośredniczony przez izoformy cytochromu P450 (CYP), w szczególności 3A4 (główna droga) i 2C9 (droga uboczna). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszyć klirens Syldefinil-Farmak, a induktory mogą go zwiększyć (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Przeciwwskazania”).

Badania in vivo. Oceniono jednoczesne stosowanie Syldefinil-Farmak doustnie i epoprostenolu dożylne (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania Syldefinil-Farmak i innych leków stosowanych w leczeniu hipercholesterolemii tętniczej płucnej (np. ambrisentanu, iloprostu) nie były badane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania Syldefinil-Farmak z innymi inhibitorami PDE5 nie były badane u pacjentów z hipercholesterolemią tętniczą płucną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej danych uzyskanych w trakcie badań klinicznych hipercholesterolemii tętniczej płucnej wskazują na zmniejszenie klirensu Syldefinil-Farmak i/lub zwiększenie jego biodostępności przy jednoczesnym doustnym stosowaniu z substratami CYP3A4 oraz w kombinacji z substratami CYP3A4 i blokerami β-adrenergicznymi. Stosowanie tych leków było jedynym czynnikiem, który statystycznie istotnie wpływał na farmakokinetykę Syldefinil-Farmak u pacjentów z hipercholesterolemią tętniczą płucną. Eksponencja Syldefinil-Farmak u pacjentów stosujących substraty CYP3A4 oraz substraty CYP3A4 i blokery β-adrenergiczne była odpowiednio o 43 % i 66 % wyższa niż u pacjentów, którzy nie stosowali leków tych klas. Przy dawce 80 mg 3 razy na dobę eksponencja Syldefinil-Farmak była 5 razy wyższa niż przy dawce 20 mg 3 razy na dobę. Zakres ten obejmuje zwiększenie eksponencji Syldefinil-Farmak obserwowane w specjalnie zaprojektowanych badaniach interakcji z inhibitorami CYP3A4 (z wyjątkiem najpotężniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir).

Induktory CYP3A4 mają istotny wpływ na farmakokinetykę Syldefinil-Farmak u pacjentów z hipercholesterolemią tętniczą płucną, co potwierdzono w badaniu klinicznym interakcji z induktorem CYP3A4, bosentanem in vivo.

Jednoczesne stosowanie 125 mg bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i potencjalnie CYP2C19) 2 razy na dobę i 80 mg Syldefinil-Farmak 3 razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni prowadziło do zmniejszenia AUC Syldefinil-Farmak o 63 %. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych stosowania Syldefinil-Farmak u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią tętniczą płucną, w tym 12-tygodniowego badania oceny skuteczności i bezpieczeństwa doustnego stosowania Syldefinil-Farmak w dawce 20 mg 3 razy na dobę dodatkowo do terapii stabilnymi dawkami bosentanu (62,5–125 mg 2 razy na dobę), wskazuje na zmniejszenie eksponencji Syldefinil-Farmak przy jednoczesnym stosowaniu z bosentanem, podobnie jak obserwowano u zdrowych ochotników (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy dokładnie monitorować skuteczność stosowania Syldefinil-Farmak u pacjentów jednoczesnie stosujących takie potężne induktory CYP3A4, jak karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, dziurawiec i ryfampicyna.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, potężnego inhibitora P450, w stanie stacjonarnym (500 mg 2 razy na dobę) z Syldefinil-Farmak (100 mg pojedynczo) prowadziło do zwiększenia Cmax Syldefinil-Farmak o 300 % (4-krotnie) i zwiększenia AUC Syldefinil-Farmak w osoczu o 1000 % (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia Syldefinil-Farmak w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml obserwowanych przy stosowaniu tylko Syldefinil-Farmak. Jest to spowodowane silnym działaniem rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Na podstawie tych danych farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie Syldefinil-Farmak i rytonawiru u pacjentów z hipercholesterolemią tętniczą płucną jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w stanie stacjonarnym (1200 mg 3 razy na dobę) z Syldefinil-Farmak (100 mg pojedynczo) prowadziło do zwiększenia Cmax Syldefinil-Farmak o 140 % i zwiększenia AUC Syldefinil-Farmak o 210 %. Syldefinil-Farmak nie wpływa na farmakokinetykę sakwinawiru. Rekomendacje dotyczące dawkowania podano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Stosowanie pojedynczej dawki 100 mg Syldefinil-Farmak razem z erytromycyną, umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, w stanie stacjonarnym (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) prowadziło do zwiększenia ekspozycji systemowej Syldefinil-Farmak (AUC) o 182 %. U zdrowych ochotników płci męskiej nie uzyskano potwierdzenia wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji ani okres półtrwania Syldefinil-Farmak lub jego głównego krążącego metabolitu. Korekta dawki nie jest wymagana. Cymetydyna (800 mg), inhibitor cytochromu P450 i niestosunkowy inhibitor CYP3A4, przy jednoczesnym stosowaniu z Syldefinil-Farmak (50 mg) u zdrowych ochotników powodowała zwiększenie stężenia Syldefinil-Farmak w osoczu o 56 %. Korekta dawki nie jest wymagana.

Oczekuje się, że efekty najpotężniejszych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol i itrakonazol, będą analogiczne do efektów rytonawiru (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Oczekuje się, że efekty inhibitorów CYP3A4, takich jak klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, będą mniejsze niż efekty rytonawiru i większe niż efekty inhibitorów CYP3A4, takich jak sakwinawir lub erytromycyna. Przewiduje się, że ekspozycja zwiększy się 7-krotnie. Dlatego przy stosowaniu inhibitorów CYP3A4 zaleca się korektę dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wśród pacjentów z hipercholesterolemią tętniczą płucną wskazują, że jednoczesne stosowanie Syldefinil-Farmak i kombinacji blokerów β-adrenergicznych z substratami CYP3A4 może prowadzić do dodatkowego zwiększenia ekspozycji Syldefinil-Farmak w porównaniu do stosowania tylko z substratami CYP3A4.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem metabolizmu CYP3A4 w ścianie jelita i może prowadzić do umiarkowanego zwiększenia stężenia Syldefinil-Farmak w osoczu. Korekta dawki nie jest wymagana, ale jednoczesne stosowanie soku grejpfrutowego i Syldefinil-Farmak nie jest zalecane.

Pojedyncze dawki środków przeciwwkwasowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływają na biodostępność Syldefinil-Farmak.

Jednoczesne stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych (30 μg etyniloestradiolu i 150 μg lewonorgestrelu) nie wpływało na farmakokinetykę Syldefinil-Farmak. Nikorandyl jest hybrydowym aktywatorem kanałów potasowych i nitratem. Z uwagi na obecność składnika nitratowego może powodować poważne interakcje z Syldefinil-Farmak (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ Syldefinil-Farmak na inne leki.

Badania in vitro. Syldefinil-Farmak jest słabym inhibitorem izoform cytochromu P450, takich jak izoformy 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM).

Nie ma danych dotyczących interakcji Syldefinil-Farmak z niestosunkowymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.

Badania in vivo. Przy stosowaniu Syldefinil-Farmak (50 mg) jednoczesnie z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które również są metabolizowane przez układ CYP2C9, nie zaobserwowano istotnych interakcji.

Syldefinil-Farmak nie miał istotnego wpływu na ekspozycję atorwastatyny (AUC zwiększyła się o 11 %), co wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu Syldefinil-Farmak na CYP3A4.

Nie zaobserwowano interakcji między Syldefinil-Farmak (100 mg pojedynczo) a acenokumarolem.

Syldefinil-Farmak (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego stosowaniem kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Syldefinil-Farmak (50 mg) nie nasilał działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnich maksymalnych stężeniach alkoholu we krwi 80 mg/dl.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach Syldefinil-Farmak w stanie stacjonarnym (80 mg 3 razy na dobę) prowadził do zwiększenia AUC bosentanu (125 mg 2 razy na dobę) o 50 %. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badania u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią tętniczą płucną z terapią podstawową bosentanem (62,5–125 mg 2 razy na dobę) wskazuje na zwiększenie AUC bosentanu o 20 % (95 % przedział ufności (CI): 9,8–30,8) przy jednoczesnym stosowaniu Syldefinil-Farmak w stanie stacjonarnym (20 mg 3 razy na dobę), z mniejszą wielkością efektu niż obserwowano u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu 80 mg Syldefinil-Farmak 3 razy na dobę (patrz sekcja „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas specjalnego badania interakcji, w którym Syldefinil-Farmak (100 mg) był stosowany jednoczesnie z amlodypiną u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego u pacjentów w pozycji leżącej na plecach o 8 mmHg. Odpowiednie dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji leżącej na plecach wyniosło 7 mmHg. Wielkość tych dodatkowych obniżeń ciśnienia tętniczego była podobna do obserwowanej przy stosowaniu tylko Syldefinil-Farmak przez zdrowych ochotników.

W trzech specjalnych badaniach interakcji leków α-blokera doksazozyny (4 mg i 8 mg) i Syldefinil-Farmak (25 mg, 50 mg lub 100 mg) stosowano jednoczesnie u pacjentów z łagodnym przerostem gruczołu krokowego, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas leczenia doksazozyną. U tych grup badawczych zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej na plecach odpowiednio o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej odpowiednio o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. Przy jednoczesnym stosowaniu Syldefinil-Farmak i doksazozyny u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas leczenia doksazozyną, czasem zgłaszano występowanie objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach opisano przypadki zawrotów głowy i stanu przedobojawowego, ale bez omdlenia. Jednoczesne stosowanie Syldefinil-Farmak u pacjentów stosujących blokery α-adrenergiczne może prowadzić do objawowej hipotensji u osób predysponowanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Syldefinil-Farmak (100 mg pojedynczo) nie wpływał na farmakokinetyczne właściwości w stanie stacjonarnym inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, który jest substratem/inhibitorem CYP3A4.

Zgodnie z znanym wpływem na metabolizm tlenku azotu/cGMP, Syldefinil-Farmak nasilał działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ryocyguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny ogólnoustrojowy efekt obniżania ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Badania kliniczne wykazały, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5 (w tym Syldefinil-Farmak) jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Syldefinil-Farmak nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenia doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradiol — 30 μg i lewonorgestrel — 150 μg) w osoczu.

Dodanie pojedynczej dawki Syldefinil-Farmak do sacubitrylu/valsartanu w stanie stacjonarnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiązało się z istotnie silniejszym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z przyjmowaniem samych sacubitrylu/valsartanu. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu Syldefinil-Farmak pacjentom otrzymującym sacubitryl/valsartan.

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Nie ustalono skuteczności syldefinilu u pacjentów z ciężką nadciśnieniem płucnym (klasa czynnościowa IV). W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy stosować leki zalecane w leczeniu ciężkiej postaci choroby (np. epoprostenol). Stosunek korzyści do ryzyka stosowania syldefinilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym klasy I czynnościowej nie został określony. Badania kliniczne dotyczące skuteczności syldefinilu przeprowadzono w przypadku takich postaci nadciśnienia płucnego jak pierwotne (idiopatyczne) nadciśnienie płucne oraz nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej lub wadami wrodzonymi serca. Stosowanie syldefinilu w innych postaciach nadciśnienia płucnego nie jest zalecane.

Retinopatia pigmentowa.

Bezpieczeństwo syldefinilu nie zostało zbadane u pacjentów z potwierdzonymi dziedzicznymi chorobami zwyrodnieniowymi siatkówki, takimi jak retinopatia pigmentowa (u niektórych z tych pacjentów występują genetyczne zaburzenia fosfodiesterazy siatkówkowej), dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tej grupy pacjentów.

Działanie rozszerzające naczynia.

Lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy łagodne lub umiarkowane działanie rozszerzające naczynia syldefinilu może niekorzystnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi stanami współistniejącymi, takimi jak hipotensja tętnicza, hipowolemia, ciężkie zaburzenia odpływu z lewej komory serca lub dysfunkcja autonomiczna.

Czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

W okresie stosowania syldefinilu po wprowadzeniu na rynek w celu korekty zaburzeń erekcji u mężczyzn zgłaszano poważne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwotok mózgowy, przemijające ataki niedokrwienne, nadciśnienie tętnicze i niedociśnienie tętnicze, które czasowo pokrywały się ze stosowaniem syldefinilu. Większość pacjentów miała już wcześniej istniejące czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele działań niepożądanych wystąpiło podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a kilka — niedługo po zażyciu syldefinilu bez aktywności seksualnej. Dlatego niemożliwe jest ustalenie, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy powyższymi działaniami niepożądanymi a tymi lub innymi czynnikami.

Przepizm.

Syldefinil należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznym zniekształceniem prącia (np. krzywizna prącia, włóknienie jamiste lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi rozwojowi przepizmu (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i przepizmu. W przypadku, gdy erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia przepizm może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kryzy wazookluzyjne u pacjentów z anemią sierpowatą.

Nie należy stosować syldefinilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym w przebiegu anemii sierpowatej. W badaniu klinicznym przypadki kryzów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji odnotowano częściej u pacjentów stosujących syldefinil w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo, co doprowadziło do przedwczesnego zakończenia tego badania.

Działania niepożądane ze strony narządu wzroku.

Podczas stosowania syldefinilu oraz innych inhibitorów PDE5 otrzymano samorzutne zgłoszenia o zaburzeniach wzroku. Zgłoszono również przypadki niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego — w badaniu obserwacyjnym powiązano je ze stosowaniem syldefinilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować terapię alternatywną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Blokery α-adrenoreceptorów.

Stosowanie syldefinilu u pacjentów przyjmujących blokery α-adrenoreceptorów należy prowadzić z ostrożnością, ponieważ ta kombinacja może prowadzić do hipotensji objawowej u niektórych podatnych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Aby zminimalizować ryzyko hipotensji ortostatycznej, leczenie syldefinilem można rozpoczynać wyłącznie u pacjentów hemodynamicznie stabilnych przyjmujących blokery α-adrenoreceptorów. Ponadto należy poinformować pacjentów o działaniach w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Zaburzenia krzepnięcia krwi.

Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro syldefinil wzmacnia działanie przeciwagregacyjne nitroprusydku sodu. Brak informacji na temat bezpieczeństwa stosowania syldefinilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrą wrzodą żołądka. Dlatego stosowanie syldefinilu u pacjentów z tej grupy jest możliwe wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Antagoniści witaminy K.

U pacjentów z nadciśnieniem płucnym ryzyko krwawienia wzrasta, gdy syldefinil zaczyna się stosować u pacjentów, którzy już przyjmują antagoniści witaminy K, szczególnie dotyczy to pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z chorobą tkanki łączonej.

Choroby okluzyjne żył.

Brak danych dotyczących stosowania syldefinilu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym spowodowanym okluzyjną chorobą żył płucnych. U takich pacjentów przy stosowaniu leków rozszerzających naczynia (głównie prostacykliny) odnotowano przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc. Dlatego, jeśli u pacjentów z nadciśnieniem płucnym pojawiają się objawy obrzęku płuc po zastosowaniu syldefinilu, należy podejrzewać możliwość współistniejącej okluzyjnej choroby żył.

Stosowanie syldefinilu w połączeniu z bosentanem.

Brak przekonujących danych dotyczących skuteczności stosowania syldefinilu u pacjentów otrzymujących terapię bosentanem.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami PDE5.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania syldefinilu z innymi inhibitorami PDE5, w tym z lekami zawierającymi syldefinil stosowanymi w zaburzeniach erekcji, nie zostały zbadane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Ze względu na brak wystarczającej ilości informacji o działaniu leku Syldefinil-Farmak na ciężarne kobiety nie zaleca się stosowania tego leku u kobiet w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, z wyjątkiem przypadków, gdy stosowane są odpowiednie środki antykoncepcyjne.

Okres ciąży.

Ze względu na brak wystarczającej ilości danych lek Syldefinil-Farmak nie powinien być stosowany u ciężarnych kobiet, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba stosowania leku.

Okres karmienia piersią.

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane od jednej kobiety wskazują, że syldefinil i jego aktywny metabolit N-desmetylosyldefinil wydzielają się w bardzo małych ilościach do mleka matki. Brak danych klinicznych dotyczących działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią podczas stosowania leku, jednak oczekuje się, że ilość przechodząca z mlekiem nie spowoduje działań niepożądanych. Lekarze przepisujący ten lek matkom w okresie karmienia piersią powinni dokładnie rozważyć kliniczną potrzebę stosowania leku u matki i potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.

Płodność.

Ze względu na dane z badań standardowych dotyczących płodności oraz dane badań przedklinicznych, nie istnieje specyficzne ryzyko dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Syldefinil-Farmak wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów. Ponieważ w badaniach klinicznych z udziałem syldefinilu zgłaszano zawroty głowy i zaburzenia wzroku, pacjentów należy poinformować o możliwym wpływie leku Syldefinil-Farmak na ich funkcje przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Syldefinil-Farmak przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy przyjmować w odstępach około 6–8 godzin niezależnie od spożycia pokarmu.

Leczenie powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz doświadczony w leczeniu nadciśnienia płucnego tętniczego. W przypadku pogorszenia się stanu klinicznego podczas leczenia lekiem Syldefinil-Farmak należy rozważyć możliwość zastosowania terapii alternatywnej.

Dorośli.

Zalecana dawka leku wynosi 20 mg 3 razy na dobę. Jeżeli pominięto przyjęcie następnej dawki, należy jak najszybciej przyjąć tę dawkę i kontynuować stosowanie leku w normalnym trybie. Nie należy stosować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Pacjenci stosujący inne leki.

Ogólnie modyfikacja dawki powinna być przeprowadzana wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W przypadku przepisywania syldenafilem pacjentom, którzy już stosują inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna lub sakwinawir, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Syldefinil-Farmak do 20 mg 2 razy na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilem z silniejszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak klaritromycyna, telitromycyna i nefazodon, zaleca się zmniejszenie dawki leku Syldefinil-Farmak do 20 mg 1 raz na dobę. W przypadku stosowania syldenafilem w połączeniu z najmocniejszymi inhibitorami CYP3A4 – patrz sekcja „Przeciwwskazania”. Korekta dawki syldenafilem może być konieczna w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym (65 lat i więcej).

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Skuteczność kliniczna, wyrażona dystansem przebytym w ciągu 6 minut, może być mniejsza u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Konieczność zmniejszenia dawki leku do 20 mg 2 razy na dobę może być rozważona po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka i tylko wtedy, gdy leczenie jest źle tolerowane.

Syldefinil-Farmak jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przerywanie leczenia.

Dane są ograniczone, ale sugerują, że nagłe przerywanie leczenia lekiem Syldefinil-Farmak nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu nadciśnienia płucnego tętniczego. Niemniej jednak, aby uniknąć możliwego nagłego pogorszenia się stanu klinicznego po odstawieniu leku, dawkę należy stopniowo zmniejszać. W okresie przerywania leczenia zaleca się wzmocnioną kontrolę stanu pacjenta.

Dzieci.

Leku w postaci tabletek można stosować tej grupie pacjentów tylko wtedy, gdy dzieci są w stanie bezpiecznie połknąć tabletę, co zazwyczaj jest możliwe od 5. roku życia.

Dawka leku u dzieci o masie ciała powyżej 20 kg wynosi 20 mg 3 razy na dobę. Wyższych dawek nie należy stosować tej grupie pacjentów. W trakcie długotrwałego, rozszerzonego badania obserwowano wzrost liczby przypadków śmiertelnych u pacjentów stosujących dawki wyższe niż zalecane. Dlatego dzieciom z nadciśnieniem płucnym tętniczym nie zaleca się stosowania dawek wyższych niż zalecane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci poniżej 1 roku życia i noworodki.

Syldenafilem nie należy leczyć niemowląt z trwałym nadciśnieniem płucnym noworodków, ponieważ to wskazanie nie należy do zatwierdzonych, a ryzyko takiego leczenia przewyższa potencjalną korzyść (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Syldefinil-Farmak u dzieci poniżej 1 roku życia nie zostały ustalone, brak informacji w tym zakresie. Dlatego lek nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 1 roku życia o masie ciała mniejszej niż 20 kg.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych z udziałem ochotników, po jednorazowym przyjęciu dawki syldenafilem do 800 mg, działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach syldenafilem, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafilem w dawce 200 mg powodowało wzrost częstości występowania działań niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, rumień, dolegliwości trawienne, zatkany nos, zaburzenia wzroku).

W przypadku przedawkowania stosuje się standardowe środki wspierające. Przyspieszenie klirensu syldenafilem przez hemodializę jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafilem z moczem.

Efekty uboczne.

Podsumowanie danych z profilu bezpieczeństwa.

W ramach podstawowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania dotyczącego stosowania syldenafilu w przypadku tętniczej hipertensji płucnej, 207 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej syldenafil w dawce 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy dziennie, a 70 pacjentów do grupy placebo. Czas trwania leczenia wynosił 12 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia wśród pacjentów otrzymujących syldenafil w dawkach 20 mg, 40 mg i 80 mg trzy razy dziennie wynosiła odpowiednio 2,9 %, 3,0 % i 8,5 %, w porównaniu do 2,9 % w grupie placebo. Spośród 277 pacjentów leczonych w ramach podstawowego badania, 259 wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Otrzymywali dawki do 80 mg trzy razy dziennie (co stanowi czterokrotność zalecanej dawki 20 mg trzy razy dziennie), a po 3 latach 87 % spośród 183 pacjentów z grupy leczonej syldenafilu otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy dziennie.

W ramach randomizowanego, kontrolowanego placebo badania dotyczącego stosowania syldenafilu jako terapii wspomagającej w połączeniu z wlewnym dożylnym stosowaniem epoprostenolu w przypadku tętniczej hipertensji płucnej, 134 pacjentów otrzymywało syldenafil (w ustalonej dawce, początkowo 20 mg, następnie 40 mg, a następnie 80 mg trzy razy dziennie, w zależności od tolerancji) oraz epoprostenol; 131 pacjentów otrzymywało placebo i epoprostenol. Czas trwania leczenia wynosił 16 tygodni. Ogólna częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia efektów ubocznych wśród pacjentów otrzymujących syldenafil/epoprostenol wynosiła 5,2 %, w porównaniu do 10,7 % wśród pacjentów otrzymujących placebo/epoprostenol. Efekty uboczne, które po raz pierwszy pojawiły się i występowały częściej w grupie syldenafil/epoprostenol: zaczerwienienie oczu, zamazanie widzenia, zatkany nos, nocne pocenie się, ból pleców i suchość w ustach. Znane efekty uboczne, takie jak ból głowy, zaczerwienienie twarzy, ból kończyn i obrzęk, występowały częściej u pacjentów otrzymujących syldenafil/epoprostenol w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo/epoprostenol. Spośród pacjentów, którzy wzięli udział w pierwotnym badaniu, 242 wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Otrzymywali dawki do 80 mg trzy razy dziennie, a po 3 latach 68 % spośród 133 pacjentów z grupy leczonej syldenafilu otrzymywało dawkę 80 mg trzy razy dziennie.

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach stosowania syldenafilu efekty uboczne miały zazwyczaj charakter łagodny lub umiarkowany. Najczęstsze efekty uboczne (częstość ≥ 10 %), które występowały przy stosowaniu syldenafilu w porównaniu do placebo, to: ból głowy, zaczerwienienie twarzy, dyspepsja, biegunka i ból kończyn.

Efekty uboczne, które występowały u > 1 % pacjentów przyjmujących syldenafil i obserwowane częściej (różnica > 1 %) w porównaniu do grupy placebo, w ramach podstawowego badania lub zgodnie z połączonymi wynikami obu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań syldenafilu w leczeniu tętniczej hipertensji płucnej w dawkach 20 mg, 40 mg lub 80 mg trzy razy dziennie, są wymienione poniżej i sklasyfikowane według układów narządowych oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej z tych grup efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącej według nasilenia.

Infekcje i inwazje: często — zapalenie tkanki podskórnej, grypa, zapalenie oskrzeli, zatokowe zapalenie nosa, katar, zapalenie żołądka i jelit.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często — anemia.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: często — zatrzymanie płynu.

Zaburzenia psychiczne: często — bezsenność, niepokój.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często — ból głowy; często — migrena, drżenie, parestezje, uczucie pieczenia, hipozestezja.

Zaburzenia narządu wzroku: często — krwawienie do siatkówki, zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, fotofobia, chromatopsja, cyjanopsja, podrażnienie oczu, hiperemia/zaczerwienienie oczu; rzadko — obniżenie ostrości wzroku, podwójne widzenie, nietypowe uczucia w oczach; częstość nieznana — niezwytyczna przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzroku*, zamknięcie naczyń siatkówki*, defekt pola widzenia*.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: często — zawroty głowy; częstość nieznana — nagła utrata słuchu.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często — zaczerwienienie twarzy; częstość nieznana — hipotensja tętnicza.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często — krwawienie z nosa, kaszel, zatkany nos.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często — biegunka, dyspepsja; często — zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, hemoroidy, wzdęcia brzucha, suchość w ustach.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: często — łysienie, rumień, nocne pocenie się; częstość nieznana — wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo często — ból kończyn; często — mialgia, ból pleców.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadko — hematuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko — krwawienie z penisa, hematospermia, ginekomastia; częstość nieznana — zaburzenia erekcji, przedłużona erekcja.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: często — podwyższenie temperatury ciała.

*Niepożądane zdarzenia/efekty uboczne, które występowały z nieznaną częstością u mężczyzn przyjmujących syldenafil w celu leczenia zaburzeń erekcji.

Dzieci.

W trakcie randomizowanego, kontrolowanego placebo badania syldenafilu z udziałem pacjentów w wieku od 1 do 17 lat z tętniczą hipertensją płucną, łącznie 174 pacjentów otrzymywało niską (10 mg dla pacjentów o masie ciała > 20 kg; w grupie niskiej dawki nie było pacjentów o masie ciała ≤ 20 kg), średnią (10 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 8–20 kg; 20 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 20–45 kg; 40 mg dla pacjentów o masie ciała > 45 kg) lub wysoką (20 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 8–20 kg; 40 mg dla pacjentów o masie ciała ≥ 20–45 kg; 80 mg dla pacjentów o masie ciała > 45 kg) dawkę syldenafilu trzy razy dziennie; 60 pacjentów otrzymywało placebo.

Efekty uboczne obserwowane w tym badaniu były ogólnie porównywalne z efektami u dorosłych. Najczęstsze efekty uboczne obserwowane (częstość ≥ 1 %) u pacjentów przyjmujących syldenafil (w połączonych dawkach) i występujące częściej (różnica > 1 %) niż u pacjentów otrzymujących placebo to: podwyższenie temperatury ciała, infekcje górnych dróg oddechowych (każda z częstością 11,5 %), wymioty (10,9 %), zwiększenie erekcji (w tym nagła erekcja u mężczyzn) (9,0 %), nudności, zapalenie oskrzeli (każda z częstością 4,6 %), zapalenie gardła (4,0 %), katar (3,4 %), zapalenie płuc i katar (każda z częstością 2,9 %).

Spośród 234 dzieci leczonych w ramach krótkoterminowego, kontrolowanego placebo badania, 220 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym. Pacjenci otrzymujący aktywne leczenie syldenafilem kontynuowali terapię w tym samym trybie; pacjenci, którzy w krótkoterminowym badaniu byli w grupie placebo, zostali ponownie randomizowani do otrzymywania syldenafilu.

Najczęstsze efekty uboczne zarejestrowane podczas badań krótko- i długoterminowych były ogólnie podobne do tych obserwowanych w trakcie krótkoterminowego badania. Efekty uboczne występujące z częstością > 10 % u 229 pacjentów otrzymujących syldenafil (grupa połączonych dawek, w tym 9 pacjentów, którzy nie wzięli udziału w badaniu długoterminowym): infekcje górnych dróg oddechowych (31 %), ból głowy (26 %), wymioty (22 %), zapalenie oskrzeli (20 %), zapalenie gardła (18 %), podwyższenie temperatury ciała (17 %), biegunka (15 %), grypa i krwawienie z nosa (każda z częstością 12 %). Większość z tych efektów ubocznych była oceniana jako łagodne lub umiarkowane.

Ciężkie efekty uboczne zarejestrowano u 94 (41 %) spośród 229 pacjentów otrzymujących syldenafil. Spośród 94 pacjentów z ciężkimi efektami ubocznymi, 14/55 (25,5 %) należało do grupy niskiej dawki, 35/74 (47,3 %) — średniej dawki i 45/100 (45 %) — wysokiej dawki. Najczęstsze ciężkie efekty uboczne, które występowały z częstością ≥ 1 % u pacjentów przyjmujących syldenafil (połączone dawki), to: zapalenie płuc (7,4 %), niewydolność serca i hipertensja płucna (każda z częstością 5,2 %), infekcje górnych dróg oddechowych (3,1 %), niewydolność prawej komory serca i zapalenie żołądka i jelit (każda z częstością 2,6 %), omdlenie, zapalenie oskrzeli, zapalenie oskrzeli i płuc oraz tętnicza hipertensja płucna (każda z częstością 2,2 %), ból w klatce piersiowej i próchnica (każda z częstością 1,7 %), a także szok kardiogenny, wirusowe zapalenie żołądka i jelit oraz infekcje dróg moczowych (każda z częstością 1,3 %).

Ciężkie efekty uboczne uznane za związane z leczeniem to: enterokolit, drgawki, nadwrażliwość, strydor, hipoksja, niedosłuch czuciowo-słuchowy oraz arytmia komorowa.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma kluczowe znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 9 blisterów (10×9) wraz z instrukcją dla lekarza umieszczonych w tekturowym opakowaniu.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

NFV „MIKROCHIM” Sp. z o.o.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa 24-w.

Wnioskodawca.

S.A. „Farmak”, Ukraina.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowska 63.