Sildenafil-Farmak

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Sildenafil-Farmak (Sildenafil-Farmak)

Composizione:

principio attivo: sildenafil;

1 compressa contiene 28,09 mg di citrato di sildenafil, equivalente a 20 mg di sildenafil;

eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato di calcio anidro, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse da bianco a quasi bianco, con superficie liscia, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati per la disfunzione erettile.

Codice ATC G04BE03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il sildenafil è un potente e selettivo inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per il guanosina monofosfato ciclico (cGMP), l'enzima responsabile della degradazione del cGMP. Oltre alla sua presenza nei corpi cavernosi del pene, la PDE5 è presente anche nel sistema vascolare polmonare. Pertanto, il sildenafil aumenta i livelli di cGMP nelle cellule muscolari lisce dei vasi polmonari, determinandone il rilassamento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, ciò può portare a vasodilatazione del circolo vascolare polmonare e, in misura minore, a dilatazione dei vasi del circolo sistemico.

Effetti farmacodinamici.

Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo per la PDE5. Il suo effetto è più potente sulla PDE5 rispetto ad altre fosfodiesterasi conosciute. La sua selettività è 10 volte maggiore rispetto alla PDE6, coinvolta nei processi di fototrasduzione nella retina, 80 volte maggiore rispetto alla PDE1 e 700 volte maggiore rispetto alla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, il sildenafil ha una selettività per la PDE5 superiore di oltre 4000 volte rispetto alla PDE3, un'isoforma della fosfodiesterasi specifica per l'AMPc coinvolta nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Il sildenafil provoca un lieve e transitorio abbassamento della pressione arteriosa sistemica, che nella maggior parte dei casi non ha manifestazioni cliniche. Dopo un uso prolungato della dose di 80 mg 3 volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa sistemica, la riduzione media dei valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto ai valori basali è stata rispettivamente di 9,4 mmHg e 9,1 mmHg. Dopo un uso prolungato della dose di 80 mg 3 volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, si è osservata una riduzione meno marcata della pressione arteriosa (riduzione della pressione sistolica e diastolica di 2 mmHg). Con l'assunzione della dose raccomandata di 20 mg 3 volte al giorno, non si è osservata alcuna riduzione né della pressione sistolica né di quella diastolica.

La somministrazione singola di sildenafil alla dose fino a 100 mg per via orale in volontari sani non ha determinato effetti clinicamente significativi sugli elettrocardiogrammi (ECG). Dopo un uso prolungato alla dose di 80 mg 3 volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, non si sono osservati effetti clinicamente significativi sugli ECG.

Nel corso di uno studio sugli effetti emodinamici di una dose singola di 100 mg di sildenafil per via orale in 14 pazienti con grave cardiopatia ischemica (>70% di stenosi di almeno un'arteria coronarica), i valori medi della pressione arteriosa sistolica e diastolica a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7% e del 6% rispetto ai valori basali. La pressione arteriosa polmonare sistolica media è diminuita del 9%. Il sildenafil non ha influenzato l'output cardiaco e non ha peggiorato il flusso sanguigno nelle arterie coronariche stenotiche.

In alcuni pazienti sottoposti al test di Farnsworth-Munsell a 100 tonalità, un'ora dopo l'assunzione di 100 mg sono state osservate lievi e transitorie alterazioni nella discriminazione dei colori (blu/verde). Tali effetti non sono stati osservati dopo 2 ore. Il meccanismo di queste alterazioni nella discriminazione dei colori potrebbe essere legato all'inibizione della PDE6, coinvolta nella cascata di reazioni fotoconvertive nella retina. Il sildenafil non ha influenzato l'acuità visiva né la sensibilità al contrasto. In uno studio in piccolo gruppo controllato con placebo in pazienti con documentata degenerazione maculare legata all'età precoce (n = 9), il sildenafil (dose singola di 100 mg) non ha mostrato alterazioni significative nei risultati degli esami della vista (acuità visiva, griglia di Amsler, simulazione del riconoscimento dei colori del semaforo, perimetria di Humphrey e stress fotico).

Efficacia e sicurezza clinica.

Efficacia in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 278 pazienti con ipertensione polmonare primaria, ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo e ipertensione arteriosa polmonare post-correzione chirurgica di malformazioni cardiache congenite. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi: placebo, sildenafil 20 mg, 40 mg o 80 mg 3 volte al giorno. Dei 278 pazienti randomizzati, 277 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Il gruppo in studio comprendeva 68 (25%) uomini e 209 (75%) donne; l'età media dei pazienti era di 49 anni (range 18–81 anni); la distanza iniziale nel test dei 6 minuti era compresa tra 100 e 450 m (in media 344 m). In 175 (63%) dei pazienti inclusi nello studio è stata diagnosticata ipertensione polmonare primaria, in 84 (30%) ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo e in 18 (7%) ipertensione arteriosa polmonare post-correzione chirurgica di malformazioni cardiache congenite. La maggior parte dei pazienti apparteneva alla classe funzionale II (107/277, 39%) o III (160/277, 58%) secondo la classificazione OMS, con una distanza media nel test dei 6 minuti rispettivamente di 378 m e 326 m; una minor parte dei pazienti apparteneva inizialmente alla classe I (1/277, 0,4%) o IV (9/277, 3%). I pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 45% o frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 0,2% non sono stati studiati.

Il sildenafil (o il placebo) è stato aggiunto alla terapia di base dei pazienti, che poteva includere una combinazione di anticoagulanti, digossina, bloccanti dei canali del calcio, diuretici o ossigeno. L'uso di prostacicline, analoghi delle prostacicline e antagonisti dei recettori dell'endotelina come terapia aggiuntiva, così come gli integratori di arginina, non era consentito durante lo studio. I pazienti nei quali la precedente terapia con bosentan era risultata inefficace sono stati esclusi dallo studio.

Il punto finale primario era la variazione della distanza percorsa in 6 minuti alla 12ª settimana rispetto al valore iniziale. Un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti è stato osservato con tutte le dosi di sildenafil rispetto al placebo. L'aumento corretto per placebo della distanza percorsa in 6 minuti è stato di 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) e 50 m (p < 0,0001) con le dosi di sildenafil di 20 mg, 40 mg e 80 mg 3 volte al giorno rispettivamente. Non è stata osservata una differenza significativa nell'efficacia del sildenafil in base alla dose. Nei pazienti con distanza iniziale percorsa in 6 minuti < 325 m, è stata osservata una maggiore efficacia con dosi più elevate (miglioramento corretto per placebo di 58 m, 65 m e 87 m con le dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg 3 volte al giorno rispettivamente).

Secondo l'analisi per classi funzionali OMS, un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti è stato osservato con la dose di 20 mg. Per le classi II e III, la distanza percorsa, corretta per placebo, è aumentata rispettivamente di 49 m (p = 0,0007) e 45 m (p = 0,0031) rispetto al placebo.

L'aumento della distanza percorsa è stato evidente già dopo 4 settimane di trattamento e tale effetto si è mantenuto alle settimane 8 e 12. Nel complesso, i risultati sono stati comparabili nei sottogruppi in base all'eziologia (ipertensione arteriosa polmonare primaria o associata a malattia del tessuto connettivo), classe funzionale OMS, sesso, razza, luogo di residenza, pressione media arteriosa polmonare e indice di resistenza vascolare polmonare.

Nei pazienti di tutti i gruppi trattati con sildenafil si è ottenuta una riduzione statisticamente significativa della pressione media arteriosa polmonare e della resistenza vascolare polmonare rispetto ai pazienti che assumevano placebo. L'effetto del trattamento, corretto per placebo, sulla pressione media arteriosa polmonare è stato di –2,7 mmHg (p = 0,04), 3,0 mmHg (p = 0,01) e 5,1 mmHg (p < 0,0001) con le dosi di sildenafil di 20 mg, 40 mg e 80 mg 3 volte al giorno rispettivamente. L'effetto del trattamento, corretto per placebo, sulla resistenza vascolare polmonare è stato di 178 din·s/cm⁵ (p = 0,0051), 195 din·s/cm⁵ (p = 0,0017) e 320 din·s/cm⁵ (p < 0,0001) con le dosi di sildenafil di 20 mg, 40 mg e 80 mg 3 volte al giorno rispettivamente. La riduzione percentuale della resistenza vascolare polmonare dopo 12 settimane con le dosi di sildenafil di 20 mg, 40 mg e 80 mg 3 volte al giorno (11,2%, 12,9%, 23,3%) è stata proporzionalmente maggiore rispetto alla riduzione della resistenza vascolare sistemica (7,2%, 5,9%, 14,4%). L'effetto del sildenafil sulla mortalità non è noto.

Il miglioramento di almeno una classe funzionale OMS dopo 12 settimane è stato osservato in una percentuale maggiore di pazienti in tutti i gruppi trattati con sildenafil (28%, 36% e 42% nei pazienti che assumevano sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg 3 volte al giorno rispettivamente) rispetto al placebo (7%). Il rapporto di probabilità è stato rispettivamente di 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) e 5,75 (p < 0,0001).

Dati sulla sopravvivenza a lungo termine in pazienti precedentemente non trattati.

I pazienti che hanno partecipato allo studio di base soddisfacevano i criteri di inclusione per uno studio aperto a lungo termine esteso. Per un periodo di 3 anni, l'87% dei pazienti ha ricevuto la dose di 80 mg 3 volte al giorno. Nel complesso, 207 pazienti hanno ricevuto sildenafil nello studio di base; la loro sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per almeno 3 anni. In questa popolazione, i tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono stati stimati con il metodo di Kaplan-Meier e sono stati rispettivamente del 96%, 91% e 82%. La sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni nei pazienti con classe funzionale II OMS all'inizio dello studio è stata rispettivamente del 99%, 91% e 84%, mentre nei pazienti con classe funzionale III OMS all'inizio dello studio i valori sono stati rispettivamente del 94%, 90% e 81%.

Efficacia dell'uso del farmaco in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (in combinazione con epoprostenolo).

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 267 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare stabilizzata con somministrazione endovenosa di epoprostenolo. Nello studio sono stati inclusi pazienti con le seguenti forme di ipertensione arteriosa polmonare: ipertensione arteriosa polmonare primaria (212/267, 79%) e ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo (55/267, 21%). All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti aveva classe funzionale II OMS (68/267, 26%) o III (175/267, 66%), una minoranza aveva classe I (3/267, 1%) o IV (16/267, 6%); in alcuni pazienti (5/267, 2%) la classe funzionale non era nota. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di sildenafil o placebo (con titolazione della dose fissa, da 20 mg a 40 mg e poi a 80 mg 3 volte al giorno in base alla tollerabilità) in combinazione con la somministrazione endovenosa di epoprostenolo.

Il punto finale primario era la variazione della distanza percorsa in 6 minuti alla 16ª settimana rispetto al valore iniziale. Nei gruppi di pazienti che assumevano sildenafil si è osservato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti rispetto al placebo. È stato osservato un aumento medio corretto per placebo della distanza percorsa di 26 m a favore del sildenafil (IC 95% [intervallo di confidenza]: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

Nei pazienti con distanza iniziale ≥ 325 m, l'effetto del trattamento è stato di 38,4 m a favore del sildenafil; nei pazienti con distanza iniziale < 325 m, l'effetto del trattamento è stato di 2,3 m a favore del placebo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria, l'effetto del trattamento è stato di 31,1 m rispetto a 7,7 m nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo. La differenza tra i risultati in questi sottogruppi, identificati in fase di randomizzazione, potrebbe essere dovuta al caso, considerando la limitata dimensione del campione.

I pazienti che assumevano sildenafil hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione media arteriosa polmonare rispetto ai pazienti che assumevano placebo. È stato osservato un effetto medio del trattamento corretto per placebo di 3,9 mmHg a favore del sildenafil (IC 95%: –5,7; –2,1) (p = 0,00003). Il tempo fino al peggioramento clinico, punto finale secondario, è stato definito come il tempo dalla randomizzazione al primo evento di peggioramento clinico (esito fatale, trapianto polmonare, inizio della terapia con bosentan o peggioramento clinico che richiedeva un cambiamento della terapia con epoprostenolo). L'uso di sildenafil ha significativamente ritardato il tempo fino al peggioramento clinico dell'ipertensione arteriosa polmonare rispetto al placebo (p = 0,0074). Nel gruppo placebo, si sono verificati 23 eventi di peggioramento clinico (17,6%) rispetto a 8 nel gruppo sildenafil (6%).

Dati sulla sopravvivenza a lungo termine nello studio con epoprostenolo.

I pazienti arruolati nello studio con terapia aggiuntiva di epoprostenolo soddisfacevano i criteri di inclusione per uno studio aperto a lungo termine esteso. Per un periodo di 3 anni, il 68% dei pazienti ha ricevuto la dose di 80 mg 3 volte al giorno. Nello studio iniziale, 134 pazienti hanno ricevuto il trattamento con sildenafil; la loro sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per almeno 3 anni. In questa popolazione, i risultati della valutazione della sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni con il metodo di Kaplan-Meier sono stati rispettivamente del 92%, 81% e 74%.

Efficacia e sicurezza dell'uso del farmaco in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (in combinazione con bosentan).

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 103 pazienti clinicamente stabili con ipertensione arteriosa polmonare (classi funzionali II–III OMS), in terapia con bosentan da almeno 3 mesi. I pazienti avevano ipertensione arteriosa polmonare primaria o ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di sildenafil (20 mg 3 volte al giorno) in combinazione con bosentan (62,5–125 mg 2 volte al giorno) o al gruppo placebo. Il punto finale primario è stato definito come la variazione della distanza percorsa in 6 minuti alla 12ª settimana rispetto al valore iniziale. I risultati ottenuti indicano l'assenza di una differenza significativa nei valori medi di variazione della distanza percorsa in 6 minuti alla 12ª settimana rispetto al valore iniziale nei gruppi di sildenafil (20 mg 3 volte al giorno) e placebo (13,62 m (IC 95%: da –3,89 a 31,12) e 14,08 m (IC 95%: da –1,78 a 29,95) rispettivamente).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria e in quelli con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo, è stata osservata una differenza nei valori della distanza percorsa in 6 minuti. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria (67 pazienti), i valori medi di variazione della distanza percorsa in 6 minuti rispetto al valore iniziale sono stati rispettivamente di 26,39 m (IC 95%: 10,7–42,08) e 11,84 m (IC 95%: da –8,83 a 32,52) nei gruppi di sildenafil e placebo. Tuttavia, nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (36 pazienti), i valori medi di variazione rispetto al valore iniziale sono stati rispettivamente di –18,32 m (IC 95%: da –65,66 a 29,02) e 17,50 m (IC 95%: da –9,41 a 44,41) nei gruppi di sildenafil e placebo.

Nel complesso, gli effetti avversi sono stati generalmente simili nei due gruppi di trattamento (sildenafil in combinazione con bosentan e monoterapia con bosentan) e comparabili con il noto profilo di sicurezza dell'uso di sildenafil come monoterapia (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini. È stato condotto uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, in gruppi paralleli, per determinare le dosi ottimali del farmaco, coinvolgendo 234 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni. I pazienti (38% di sesso maschile e 62% di sesso femminile) con peso corporeo ≥ 8 kg avevano ipertensione polmonare primaria (33%) o ipertensione arteriosa polmonare secondaria legata a malformazioni cardiache congenite (shunt sistemo-polmonare — 37%, correzione chirurgica del difetto — 30%). 63 su 234 (27%) pazienti avevano meno di 7 anni (bassa dose di sildenafil = 2; dose media = 17; dose alta = 28; placebo = 16), e 171 su 234 (73%) avevano 7 anni o più (bassa dose di sildenafil = 40; dose media = 38; dose alta = 49; placebo = 44). La maggior parte dei pazienti apparteneva inizialmente alla classe funzionale I (75/234, 32%) o II (120/234, 51%) OMS; una minoranza apparteneva alla classe III (35/234, 15%) o IV (1/234, 0,4%); in un piccolo numero di pazienti (3/234, 1,3%) la classe funzionale OMS non era nota.

I pazienti non avevano precedentemente ricevuto un trattamento specifico per l'ipertensione arteriosa polmonare. L'uso di prostacicline, analoghi delle prostacicline e antagonisti dei recettori dell'endotelina non era consentito durante lo studio. Inoltre, nessuno ha ricevuto integratori di arginina, nitrati, bloccanti α o potenti inibitori del CYP450 3A4.

L'obiettivo primario dello studio era valutare l'efficacia del trattamento orale prolungato con sildenafil per 16 settimane nei bambini per aumentare la tolleranza all'esercizio fisico, misurata tramite un test cardiopolmonare da sforzo nei pazienti il cui sviluppo permette di eseguire tale test (n = 115). Il punto finale secondario includeva il monitoraggio dell'emodinamica, la valutazione dei sintomi, la classe funzionale OMS, la variazione della terapia di base e gli indicatori di qualità della vita.

I pazienti sono stati assegnati a uno dei tre gruppi di dosaggio basso (10 mg), medio (10–40 mg) o alto (20–80 mg) di sildenafil 3 volte al giorno o al gruppo placebo. Le dosi effettive del farmaco somministrate in ciascun gruppo dipendevano dal peso corporeo. La proporzione quantitativa di pazienti che ricevevano terapia di supporto all'inizio del trattamento (anticoagulanti, digossina, bloccanti dei canali del calcio, diuretici e/o ossigeno) era simile nel gruppo combinato di sildenafil (47,7%) e nel gruppo placebo (41,7%).

Il punto finale primario era la variazione corretta per placebo del picco del volume di ossigeno consumato (VO2) in percentuale rispetto al valore basale al valore ottenuto alla 16ª settimana di trattamento. Il picco di VO2 è stato misurato tramite un test cardiopolmonare da sforzo nel gruppo in cui sono state somministrate dosi combinate del farmaco. Nel complesso, 106 su 234 pazienti (45%) hanno eseguito il test cardiopolmonare da sforzo; si trattava di bambini di età ≥ 7 anni con un livello di sviluppo che permetteva l'esecuzione del test. I bambini di età inferiore ai 7 anni (dose combinata di sildenafil = 47; placebo = 16) sono stati valutati solo in base ai punti finali secondari. Il livello basale medio del picco di volume di ossigeno consumato VO2 era comparabile nel gruppo di sildenafil (17,37–18,03 ml/kg/min) ed era leggermente superiore rispetto a quello del gruppo placebo (20,02 ml/kg/min). Il risultato dell'analisi principale (con dosi combinate rispetto al placebo) non è stato statisticamente significativo (p = 0,056). La differenza prevista tra le dosi medie di sildenafil e placebo era del 11,33% (IC 95%: 1,72–20,94).

È stata osservata un'incremento dose-dipendente dell'indice di resistenza vascolare polmonare e della pressione media arteriosa polmonare. Con le dosi medie e alte di sildenafil è stato dimostrato una riduzione dell'indice di resistenza vascolare polmonare e della pressione media arteriosa polmonare rispettivamente del 18% (IC 95%: 2–32%) e del 27% (IC 95%: 14–39%) rispetto al placebo; mentre con la somministrazione di dosi basse di sildenafil non è stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (differenza del 2%). I gruppi con dosi media e alta di sildenafil hanno mostrato una variazione della pressione media arteriosa polmonare rispetto al valore basale rispetto al placebo di –3,5 mmHg (IC 95%: –8,9; 1,9) e –7,3 mmHg (IC 95%: –12,4; –2,1) rispettivamente. Il gruppo con dose bassa ha mostrato una differenza non significativa rispetto al placebo (differenza di 1,6 mmHg).

È stato osservato un miglioramento dell'indice cardiaco in tutti i gruppi di somministrazione di sildenafil (10%, 4% e 15% con dosi basse, medie e alte di sildenafil rispettivamente) rispetto al placebo.

Un miglioramento significativo della classe funzionale rispetto al placebo è stato osservato solo con l'uso di dosi alte di sildenafil. I rapporti di probabilità nei gruppi con dose bassa, media e alta di sildenafil rispetto al placebo sono stati rispettivamente di 0,6 (IC 95%: 0,18; 2,01), 2,25 (IC 95%: 0,75; 6,69) e 4,52 (IC 95%: 1,56; 13,10).

Dati a lungo termine dello studio.

Di 234 pazienti pediatrici che hanno ricevuto trattamento nello studio controllato con placebo a breve termine, 220 hanno partecipato a uno studio esteso a lungo termine. I pazienti che durante lo studio a breve termine erano nel gruppo placebo sono stati casualmente riassegnati ai gruppi di sildenafil. I pazienti con peso corporeo ≤ 20 kg sono stati inclusi nei gruppi di dose media o alta (1:1), mentre i pazienti con peso corporeo > 20 kg sono stati inclusi nei gruppi di dose bassa, media e alta (1:1:1). Di 229 pazienti che hanno ricevuto sildenafil, 55, 74 e 100 sono stati inclusi rispettivamente nei gruppi di dose bassa, media e alta. Durante gli studi a breve e lungo termine, la durata totale del trattamento dall'inizio della fase in doppio cieco per singoli pazienti è variata da 3 a 3129 giorni. Per i gruppi di sildenafil, la durata media di somministrazione di sildenafil è stata di 1696 giorni (esclusi 5 pazienti che hanno ricevuto placebo durante la fase in doppio cieco e non hanno ricevuto trattamento nello studio esteso a lungo termine).

I tassi di sopravvivenza a 3 anni per i pazienti con peso corporeo > 20 kg al basale sono stati stimati con il metodo di Kaplan-Meier e sono stati rispettivamente del 94%, 93% e 85% con le dosi basse, medie e alte del farmaco. Per i pazienti con peso corporeo ≤ 20 kg al basale, i tassi di sopravvivenza sono stati rispettivamente del 94% e 93% con le dosi medie e alte del farmaco (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Durante lo studio sono stati registrati 42 eventi fatali, verificatisi durante il trattamento o nel periodo di follow-up sulla sopravvivenza. 37 eventi fatali si sono verificati prima che il comitato di monitoraggio dei dati decidesse di ridurre le dosi, sulla base di un'alterazione del tasso di mortalità osservata con l'aumento delle dosi di sildenafil. Di questi 37 casi, il numero (%) di eventi fatali nei gruppi di dose bassa, media e alta di sildenafil è stato rispettivamente di 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) e 22/100 (22%). Successivamente sono stati registrati altri 5 eventi fatali. Gli eventi fatali erano correlati all'ipertensione arteriosa polmonare. Ai bambini con ipertensione arteriosa polmonare non devono essere somministrate dosi di sildenafil superiori a quelle raccomandate (vedi sezione «Modalità e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Un anno dopo l'inizio dello studio controllato con placebo è stata valutata la variazione del picco di VO2. Nel 52% (59/114) del numero totale di pazienti che assumevano sildenafil e il cui sviluppo permetteva di eseguire il test cardiopolmonare da sforzo, non è stata osservata una riduzione del picco di VO2 rispetto al valore basale registrato all'inizio del trattamento con sildenafil. Analogamente, in 191 su 229 pazienti (83%) che assumevano sildenafil, lo stato funzionale secondo la classificazione OMS è rimasto stabile o migliorato dopo un anno.

Ipertensione polmonare persistente del neonato.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in due gruppi paralleli, coinvolgente 59 neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (IPPN) o insufficienza respiratoria ipossica (IRI) e rischio di IPPN con indice di ossigenazione (IO) compreso tra >15 e <60. L'obiettivo principale dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione endovenosa (e.v.) di sildenafil in combinazione con inalazioni di ossido di azoto (NO) rispetto all'uso esclusivo di inalazioni di NO.

Il principale punto finale combinato comprendeva: la frequenza di inefficacia del trattamento, definita come necessità di terapia aggiuntiva per l'IPPN, necessità di ossigenazione con membrana extracorporea (ECMO) o morte del paziente durante lo studio, e la durata delle inalazioni di NO dopo l'inizio della somministrazione e.v. del farmaco in studio nei pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento. La differenza tra i tassi di inefficacia del trattamento nei due gruppi di trattamento non è stata statisticamente significativa (27,6% e 20,0% rispettivamente nel gruppo sildenafil e.v. + inalazioni di NO e nel gruppo inalazioni di NO + placebo). La durata media delle inalazioni di NO dopo l'inizio della somministrazione e.v. del farmaco in studio in entrambi i gruppi di pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento è stata di circa 4,1 giorni.

Gli effetti avversi correlati al trattamento e gli effetti avversi gravi sono stati registrati rispettivamente in 22 (75,9%) e 7 (24,1%) pazienti del gruppo sildenafil e.v. + inalazioni di NO e in 19 (63,3%) e 2 (6,7%) pazienti del gruppo inalazioni di NO + placebo. Gli effetti avversi più comuni correlati al trattamento nel gruppo sildenafil e.v. + inalazioni di NO sono stati ipotensione (8 [27,6%] pazienti), ipokaliemia (7 [24,1%] pazienti), anemia e sindrome da astinenza da farmaco (4 [13,8%] pazienti ciascuno), bradicardia (3 [10,3%] pazienti). Nel gruppo inalazioni di NO + placebo, tali effetti avversi sono stati pneumotorace (4 [13,3%] pazienti), anemia, edema, iperbilirubinemia, livello elevato di proteina C reattiva e ipotensione (3 [10,0%] pazienti ciascuno) (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il sildenafil viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 30–120 minuti (in media 60 minuti) dopo la somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media per via orale è del 41% (range 25–63%). Dopo la somministrazione orale di sildenafil in un range di dosi da 20 mg a 40 mg 3 volte al giorno, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose. Dopo la somministrazione della dose di 80 mg 3 volte al giorno per via orale, si osserva un aumento della concentrazione di sildenafil nel plasma superiore alla proporzionalità. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la biodisponibilità di sildenafil dopo la somministrazione della dose di 80 mg 3 volte al giorno è in media del 43% (IC 90%: 27–60%) superiore rispetto a dosi più basse. L'assunzione di sildenafil durante i pasti rallenta la velocità di assorbimento, con un ritardo medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%, anche se il grado di assorbimento non cambia sostanzialmente (l'AUC si riduce dell'11%).

Distribuzione.

Il volume di distribuzione equilibrato medio del sildenafil è di 105 l, indicando una sua distribuzione nei tessuti. Dopo la somministrazione orale di sildenafil alla dose di 20 mg 3 volte al giorno, la concentrazione media totale massima di sildenafil nel plasma allo stato stazionario è di circa 113 ng/ml. Il sildenafil e il suo principale metabolita circolante N-desmetilmetabolita sono legati alle proteine plasmatiche per circa il 96%. Il legame alle proteine non dipende dalla concentrazione totale del farmaco.

Biotrasformazione.

Il sildenafil è metabolizzato principalmente dagli isofermenti microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante è il risultato della N-desmetilazione del sildenafil. Questo metabolita, come il sildenafil, ha selettività per la fosfodiesterasi e la sua attività in vitro sulla PDE5 è di circa il 50% rispetto a quella del farmaco. Il metabolita N-desmetilato viene ulteriormente metabolizzato con un'emivita di circa 4 ore. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la concentrazione nel plasma del metabolita N-desmetilato è di circa il 72% rispetto alla concentrazione di sildenafil dopo la somministrazione della dose di 20 mg 3 volte al giorno (l'attività farmacologica del metabolita era del 36% rispetto a quella del sildenafil). L'ulteriore impatto sull'efficacia non è noto.

Eliminazione.

La clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora con un'emivita terminale di 3–5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, il sildenafil viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti con le feci (circa l'80% della dose orale somministrata) e in minor misura con le urine (circa il 13% della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti.

Pazienti anziani.

I volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) hanno una clearance ridotta di sildenafil, che porta a un aumento del 90% della concentrazione di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetilato nel plasma rispetto ai valori nei volontari sani più giovani (età 18–45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione di sildenafil libero nel plasma è di circa il 40%.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil dopo somministrazione singola orale di 50 mg non è modificata. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), la clearance del sildenafil è ridotta, portando a un aumento medio dell'AUC e della Cmax rispettivamente del 100% e dell'88% rispetto ai valori nei volontari sani della stessa categoria di età senza insufficienza renale. Inoltre, nei pazienti con insufficienza renale grave, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato sono significativamente aumentati rispettivamente del 200% e del 79% rispetto ai valori nei pazienti con funzione renale normale.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance del sildenafil è ridotta, portando a un aumento dell'AUC (85%) e della Cmax (47%) rispetto ai valori nei volontari della stessa categoria di età senza insufficienza epatica. Inoltre, nei pazienti con insufficienza epatica grave, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato sono significativamente aumentati rispettivamente del 154% e dell'87% rispetto ai valori nei pazienti con funzione epatica normale. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica non è stata studiata.

Farmacocinetica nelle popolazioni.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, con l'uso del farmaco nel range di dosi studiato di 20–80 mg 3 volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario sono risultate del 20–50% superiori rispetto ai volontari sani. È stato osservato anche un aumento di due volte dei livelli di concentrazione minima del farmaco nel plasma (Cmin) rispetto ai valori nei volontari sani. Questi dati indicano una clearance più bassa e/o una biodisponibilità più alta del sildenafil per via orale nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.

Bambini.

L'analisi del profilo farmacocinetico del sildenafil nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici ha dimostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini dipende dal peso corporeo. L'emivita del sildenafil nel plasma è di 4,2–4,24 ore con un peso corporeo compreso tra 10 e 70 kg e non ha mostrato differenze clinicamente significative. La Cmax dopo somministrazione singola orale di 20 mg di sildenafil è stata di 49,104 e 165 ng/ml rispettivamente nei pazienti con peso corporeo di 70 kg, 20 kg e 10 kg. La Cmax dopo somministrazione singola orale di 10 mg di sildenafil è stata di 24 ng/ml, 53 ng/ml e 85 ng/ml rispettivamente nei pazienti con peso corporeo di 70 kg, 20 kg e 10 kg. Il Tmax è stato di circa 1 ora e quasi indipendente dal peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II e III secondo la classificazione dell'OMS, al fine di migliorare la tolleranza allo sforzo fisico. L'efficacia del medicinale è stata dimostrata nel trattamento dell'ipertensione polmonare primaria e dell'ipertensione polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.

Bambini.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare nei bambini con peso corporeo superiore a 20 kg. L'efficacia del medicinale nel migliorare la tolleranza allo sforzo fisico o l'emodinamica è stata dimostrata nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare primaria e dell'ipertensione polmonare associata a malformazioni cardiache congenite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• associazione con donatori di ossido di azoto (ad esempio, nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma — a causa dell'effetto ipotensivo dei nitrati (vedi sezione «Farmacodinamica»);
• l'associazione di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicata poiché può causare ipotensione sintomatica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione con i più potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dal fatto che questa condizione sia correlata o meno all'uso precedente di inibitori della PDE5 (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• le seguenti condizioni — poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in pazienti con queste patologie:
  • insufficienza epatica grave;
  • ictus o infarto miocardico recentemente subiti;
  • ipotensione arteriosa grave (pressione arteriosa < 90/50 mmHg) all'inizio del trattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul sildenafil.

Studi in vitro. Il metabolismo del sildenafil è mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il clearance del sildenafil, mentre gli induttori possono aumentarlo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Controindicazioni»).

Studi in vivo. È stata valutata l'associazione orale di sildenafil con epoprostenolo endovenoso (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

L'efficacia e la sicurezza dell'associazione di sildenafil con altri farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (ad esempio, ambrisentan, iloprost) non sono state studiate in studi clinici controllati. Pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci deve essere effettuato con cautela.

L'efficacia e la sicurezza dell'associazione di sildenafil con altri inibitori della PDE5 non sono state studiate in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati ottenuti negli studi clinici sull'ipertensione arteriosa polmonare indicano una riduzione del clearance del sildenafil e/o un aumento della sua biodisponibilità per via orale quando somministrato contemporaneamente a substrati del CYP3A4 e in combinazione con substrati del CYP3A4 e beta-bloccanti. L'uso di questi farmaci è stato l'unico fattore statisticamente significativo che ha influenzato la farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. L'esposizione al sildenafil nei pazienti che assumevano substrati del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 più beta-bloccanti è risultata rispettivamente il 43 % e il 66 % più alta rispetto ai pazienti che non assumevano farmaci di queste classi. Con una dose di 80 mg tre volte al giorno, l'esposizione al sildenafil è risultata 5 volte maggiore rispetto all'esposizione osservata con una dose di 20 mg tre volte al giorno. Questo intervallo di concentrazioni comprende l'aumento dell'esposizione al sildenafil osservato in studi specifici di interazione con inibitori del CYP3A4 (esclusi i più potenti inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir).

Gli induttori del CYP3A4 hanno un effetto significativo sulla farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, confermato in uno studio clinico di interazione con il bosentan, un induttore del CYP3A4, in vivo.

L'associazione di 125 mg di bosentan (un moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente del CYP2C19) due volte al giorno e 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (a regime stazionario) per 6 giorni ha determinato una riduzione del 63 % dell'AUC del sildenafil. L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici con sildenafil in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare, inclusi studi di 12 settimane sulla valutazione dell'efficacia e sicurezza della somministrazione orale di sildenafil 20 mg tre volte al giorno aggiunti a dosi stabili di bosentan (62,5–125 mg due volte al giorno), indica una riduzione dell'esposizione al sildenafil con l'uso concomitante di bosentan, simile a quella osservata in volontari sani (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). È necessario monitorare attentamente l'efficacia del sildenafil nei pazienti che assumono contemporaneamente potenti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni e rifampicina.

L'associazione a regime stazionario di ritonavir, un potente inibitore del P450 utilizzato nel trattamento dell'HIV (500 mg due volte al giorno), con sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento del 300 % (4 volte) della Cmax del sildenafil e un incremento dell'AUC plasmatica del sildenafil del 1000 % (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml rispetto a circa 5 ng/ml osservati con il solo sildenafil. Questo effetto è dovuto all'azione marcata del ritonavir su un'ampia gamma di substrati del P450. Sulla base di questi dati farmacocinetici, l'associazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.

L'associazione a regime stazionario di saquinavir, un inibitore del CYP3A4 utilizzato nel trattamento dell'HIV (1200 mg tre volte al giorno), con sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento del 140 % della Cmax del sildenafil e un incremento del 210 % dell'AUC. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del saquinavir. Le raccomandazioni sul dosaggio sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

La somministrazione di una dose singola di 100 mg di sildenafil insieme a eritromicina, un moderato inibitore del CYP3A4, a regime stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento del 182 % dell'esposizione sistemica al sildenafil (AUC). In volontari sani di sesso maschile non è stato osservato alcun effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull'AUC, Cmax, Tmax, costante di velocità di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. La cimetidina (800 mg), un inibitore del citocromo P450 e un inibitore non specifico del CYP3A4, quando somministrata contemporaneamente a sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha causato un aumento del 56 % della concentrazione plasmatica di sildenafil. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Ci si aspetta che gli effetti dei più potenti inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo e itraconazolo, siano analoghi a quelli del ritonavir (vedi sezione «Controindicazioni»). Si prevede che gli effetti di altri inibitori del CYP3A4, come claritromicina, telitromicina e nefazodone, siano inferiori a quelli del ritonavir ma superiori a quelli di inibitori del CYP3A4 come saquinavir o eritromicina. Si ritiene che l'esposizione aumenti di 7 volte. Pertanto, quando si utilizzano inibitori del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare indicano che l'associazione di sildenafil con la combinazione di beta-bloccanti e substrati del CYP3A4 può determinare un ulteriore aumento dell'esposizione al sildenafil rispetto al suo utilizzo con soli substrati del CYP3A4.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 nella parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio, ma l'associazione di succo di pompelmo e sildenafil non è raccomandata.

Dosi singole di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non influenzano la biodisponibilità del sildenafil.

L'associazione di contraccettivi orali (30 µg di etinilestradiolo e 150 µg di levonorgestrel) non ha influenzato la farmacocinetica del sildenafil. Il nicorandil è un attivatore ibrido dei canali del potassio e un nitrato. A causa della componente nitrica, può causare interazioni gravi con il sildenafil (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto del sildenafil su altri medicinali.

Studi in vitro. Il sildenafil è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM).

Non sono disponibili dati sull'interazione tra sildenafil e inibitori non specifici delle fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.

Studi in vivo. Non sono state osservate interazioni significative quando sildenafil (50 mg) è stato somministrato contemporaneamente a tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal sistema CYP2C9.

Il sildenafil non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione all'atorvastatina (AUC aumentata dell'11 %), indicando l'assenza di un effetto clinicamente significativo del sildenafil sul CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni tra sildenafil (100 mg in dose singola) e acenocumarolo.

Il sildenafil (50 mg) non ha prolungato il tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo dell'alcol in volontari sani con livelli plasmatici medi di alcol pari a 80 mg/dl.

In uno studio condotto su volontari sani, il sildenafil a regime stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento del 50 % dell'AUC del bosentan (125 mg due volte al giorno). L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di uno studio su adulti con ipertensione arteriosa polmonare in terapia basale con bosentan (62,5–125 mg due volte al giorno) indica un aumento del 20 % (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 9,8–30,8) dell'AUC del bosentan con l'associazione di sildenafil a regime stazionario (20 mg tre volte al giorno), con un effetto minore rispetto a quanto osservato in volontari sani con 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In uno studio specifico di interazione, in cui sildenafil (100 mg) è stato somministrato contemporaneamente ad amlodipina a pazienti con ipertensione arteriosa, è stato osservato un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica in posizione supina pari a 8 mmHg. La corrispondente riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa diastolica in posizione supina è stata di 7 mmHg. Queste riduzioni aggiuntive della pressione arteriosa sono state di entità simile a quelle osservate nei volontari sani con il solo sildenafil.

In tre studi specifici di interazione farmacologica, il bloccante α-adrenergico doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna stabilizzati con doxazosin. In questi gruppi di pazienti è stata osservata una riduzione media aggiuntiva della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e una riduzione media aggiuntiva della pressione arteriosa in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. In alcuni casi, l'associazione di sildenafil e doxazosin in pazienti stabilizzati con doxazosin ha causato ipotensione ortostatica sintomatica. In questi casi sono stati riportati capogiri e sensazione di svenimento, ma senza sincope. L'associazione di sildenafil con bloccanti α-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in soggetti predisposti (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il sildenafil (100 mg in dose singola) non influenza le caratteristiche farmacocinetiche a regime stazionario del saquinavir, un inibitore del P450 utilizzato nel trattamento dell'HIV e substrato/inibitore del CYP3A4.

In base all'effetto noto sul metabolismo dell'ossido di azoto/cGMP, il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati; pertanto, l'associazione con donatori di ossido di azoto o nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo sulla riduzione della pressione arteriosa con l'associazione di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti dello studio non è stato osservato alcun effetto clinico positivo dall'associazione di inibitori della PDE5 con riociguat. L'associazione di riociguat con inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il sildenafil non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 µg e levonorgestrel 150 µg).

L'aggiunta di una dose singola di sildenafil a sacubitril/valsartan a regime stazionario in pazienti con ipertensione arteriosa è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa più marcata rispetto al solo sacubitril/valsartan. Pertanto, si raccomanda cautela nell'assunzione di sildenafil in pazienti che assumono sacubitril/valsartan.

Bambini.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche d'uso.

L'efficacia del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare grave (classe funzionale IV) non è stata stabilita. In caso di peggioramento delle condizioni cliniche, si devono utilizzare farmaci raccomandati per il trattamento della malattia in forma grave (ad esempio, epoprostenolo). Il rapporto beneficio/rischio del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale I non è stato determinato. Gli studi clinici sull'efficacia del sildenafil sono stati condotti per le seguenti forme di ipertensione arteriosa polmonare: ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica) e ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo o a malformazioni cardiache congenite. L'uso del sildenafil in altre forme di ipertensione arteriosa polmonare non è raccomandato.

Distrofia pigmentaria della retina.

La sicurezza del sildenafil non è stata studiata nei pazienti con disturbi degenerativi ereditari della retina, come la distrofia pigmentaria della retina (in alcuni di questi pazienti sono presenti alterazioni genetiche della fosfodiesterasi retinica); pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Azione vasodilatatrice.

Prima di utilizzare il sildenafil, i medici devono valutare attentamente se l'effetto vasodilatatore lieve o moderato del sildenafil possa avere effetti sfavorevoli su pazienti con determinate condizioni concomitanti, come ipotensione arteriosa, ipovolemia, grave ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro o disfunzione autonomica.

Fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

Durante l'uso post-marketing del sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile negli uomini, sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cardiovascolari, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, temporaneamente correlati all'assunzione del sildenafil. La maggior parte dei pazienti aveva già fattori di rischio per malattie cardiovascolari. Molte reazioni avverse si sono verificate durante o immediatamente dopo un rapporto sessuale, mentre altre si sono verificate poco dopo l'assunzione del sildenafil, senza attività sessuale. Pertanto, non è possibile determinare se esista un legame diretto tra le suddette reazioni avverse e questi o altri fattori.

Priapismo.

Il sildenafil deve essere usato con cautela nei pazienti con deformità anatomiche del pene (ad esempio, curvatura del pene, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Dopo l'immissione in commercio del farmaco sono stati riportati casi di erezione prolungata e priapismo. Se l'erezione dura più di 4 ore, i pazienti devono cercare immediatamente assistenza medica. In assenza di trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Crisi vaso-occlusive nei pazienti con anemia falciforme.

Il sildenafil non deve essere somministrato ai pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria all'anemia falciforme. In uno studio clinico, le crisi vaso-occlusive che richiedevano ricovero ospedaliero si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con sildenafil rispetto a quelli trattati con placebo, portando all'interruzione anticipata dello studio.

Reazioni avverse agli organi della vista.

Durante l'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 sono stati segnalati spontaneamente casi di disturbi visivi. Sono stati inoltre riportati casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, in studi di sorveglianza, correlata all'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di qualsiasi disturbo visivo improvviso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata una terapia alternativa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Bloccanti dei recettori α-adrenergici.

Nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, il sildenafil deve essere usato con cautela poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Per minimizzare il rischio di ipotensione ortostatica, la terapia con sildenafil può essere iniziata solo in pazienti emodinamicamente stabili che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici. Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Alterazioni della coagulazione.

Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia gli effetti antiaggreganti del nitrato di sodio. Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza dell'uso del sildenafil nei pazienti con alterazioni della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l'uso del sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Antagonisti della vitamina K.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, il rischio di emorragia aumenta quando il sildenafil viene iniziato in pazienti già in trattamento con antagonisti della vitamina K, specialmente nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.

Malattie venose occlusive.

Non ci sono dati sull'uso del sildenafil nei pazienti con ipertensione polmonare causata da malattia venosa polmonare occlusiva. In tali pazienti, l'uso di vasodilatatori (principalmente prostaciclina) è stato associato a casi di edema polmonare potenzialmente letale. Pertanto, se durante il trattamento con sildenafil in pazienti con ipertensione polmonare compaiono segni di edema polmonare, si deve sospettare la possibile presenza di una malattia venosa occlusiva associata.

Informazioni sulle sostanze eccipienti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio per compresso, cioè è praticamente privo di sodio. Questo aspetto può essere comunicato ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso del sildenafil in combinazione con bosentan.

Non ci sono dati convincenti sull'efficacia dell'uso del sildenafil nei pazienti che ricevono terapia con bosentan.

Uso contemporaneo con altri inibitori della PDE5.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso contemporaneo del sildenafil con altri inibitori della PDE5, inclusi i medicinali a base di sildenafil utilizzati per la disfunzione erettile, nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare non sono state studiate. Pertanto, l'uso di tali combinazioni non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

A causa della mancanza di informazioni sufficienti sugli effetti del medicinale Sildenafil-Farmak sulle donne in gravidanza, l'uso di questo farmaco non è raccomandato nelle donne in età fertile che potrebbero rimanere incinte, salvo nei casi in cui vengano utilizzati adeguati metodi contraccettivi.

Periodo di gravidanza.

Non ci sono dati sull'uso del sildenafil durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti del medicinale Sildenafil-Farmak sul decorso della gravidanza e sullo sviluppo dell'embrione/feto. Gli studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del sildenafil sullo sviluppo postnatale.

A causa della mancanza di dati sufficienti, il medicinale Sildenafil-Farmak non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui vi sia un'urgente necessità di trattamento.

Periodo di allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in allattamento. I dati ottenuti da una singola donna indicano che il sildenafil e il suo metabolita attivo, il N-desmetilsildenafil, vengono escreti nel latte materno in quantità molto ridotte. Non ci sono dati clinici sugli effetti indesiderati nei neonati allattati durante l'assunzione del farmaco, ma si prevede che la quantità trasferita con il latte non causi effetti indesiderati. I medici che prescrivono questo farmaco alle madri in allattamento devono attentamente valutare la necessità clinica del trattamento per la madre e il potenziale rischio di effetti indesiderati nei neonati allattati.

Fertilità.

Alla luce dei dati degli studi standard sulla fertilità e dei dati degli studi preclinici, non esiste un rischio specifico per l'uomo.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Sildenafil-Farmak ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Poiché durante gli studi clinici con sildenafil sono stati riportati capogiri e disturbi visivi, i pazienti devono essere informati prima di guidare o usare macchinari su come il medicinale Sildenafil-Farmak potrebbe influire su di loro.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Sildenafil-Farmak è destinato all'uso per via orale. Le compresse devono essere assunte a intervalli di circa 6-8 ore, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. In caso di peggioramento clinico durante il trattamento con Sildenafil-Farmak, si dovrà valutare la possibilità di ricorrere a una terapia alternativa.

Adulti.

La dose raccomandata è di 20 mg tre volte al giorno. Se si è dimenticata un'assunzione, si dovrà prendere la dose successiva il più presto possibile e continuare il trattamento secondo il consueto schema. Non si deve assumere una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Pazienti che assumono altri medicinali.

In generale, qualsiasi aggiustamento della dose deve essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio. Quando il sildenafil viene somministrato a pazienti già in trattamento con inibitori del CYP3A4, come eritromicina o saquinavir, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di Sildenafil-Farmak a 20 mg due volte al giorno. Quando il sildenafil viene somministrato contemporaneamente ad altri inibitori del CYP3A4 più potenti, come claritromicina, telitromicina e nefazodone, si raccomanda di ridurre la dose di Sildenafil-Farmak a 20 mg una volta al giorno. Per quanto riguarda l'uso del sildenafil in combinazione con gli inibitori del CYP3A4 più potenti, si veda la sezione «Controindicazioni». Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di sildenafil anche quando viene assunto contemporaneamente a induttori del CYP3A4 (si veda la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Anziani (età ≥ 65 anni).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. L'efficacia clinica, misurata dalla distanza percorsa in 6 minuti, potrebbe essere inferiore nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. La necessità di ridurre la dose a 20 mg due volte al giorno potrà essere valutata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e solo nel caso in cui il trattamento venga mal tollerato.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. La necessità di ridurre la dose a 20 mg due volte al giorno potrà essere valutata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e solo nel caso in cui il trattamento venga mal tollerato.

Sildenafil-Farmak è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (si veda la sezione «Controindicazioni»).

Sospensione del trattamento.

I dati disponibili indicano che l'interruzione improvvisa del trattamento con Sildenafil-Farmak non è associata a un peggioramento del decorso dell'ipertensione arteriosa polmonare. Tuttavia, per evitare un eventuale peggioramento clinico improvviso durante la sospensione del trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose. Durante il periodo di sospensione del trattamento, si raccomanda un monitoraggio più frequente dello stato del paziente.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo se i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, cosa che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

La dose di Sildenafil-Farmak nei bambini con peso corporeo superiore a 20 kg è di 20 mg tre volte al giorno. Dosi superiori non devono essere somministrate a questa categoria di pazienti. In uno studio di lunga durata e ampio raggio, si è osservato un aumento della mortalità nei pazienti trattati con dosi superiori a quelle raccomandate. Pertanto, nei bambini con ipertensione arteriosa polmonare non si raccomandano dosi superiori a quelle indicate (si veda la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini di età inferiore a 1 anno e neonati.

Il sildenafil non deve essere somministrato ai neonati con ipertensione polmonare persistente, poiché tale indicazione non è approvata e i rischi di questo trattamento superano il potenziale beneficio (si veda la sezione «Farmacodinamica»).

La sicurezza e l'efficacia di Sildenafil-Farmak nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite e non vi sono dati disponibili. Pertanto, il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 1 anno con peso corporeo inferiore a 20 kg.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici effettuati su volontari, l'assunzione di una dose singola di sildenafil fino a 800 mg ha determinato reazioni avverse simili a quelle osservate con dosi più basse, ma più frequenti e di intensità maggiore. L'assunzione di 200 mg di sildenafil ha causato un aumento della frequenza di reazioni avverse (cefalea, vampate, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si adottano le usuali misure di supporto. L'accelerazione della clearance del sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione del sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Riepilogo dei dati del profilo di sicurezza.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sulla somministrazione di sildenafil nell’ipertensione arteriosa polmonare, un totale di 207 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento in dosi di 20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno, e 70 pazienti sono stati randomizzati al placebo. La durata del trattamento è stata di 12 settimane. La frequenza complessiva di interruzione del trattamento nei pazienti che assumevano sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno è stata rispettivamente del 2,9 %, 3,0 % e 8,5 %, rispetto al 2,9 % nel gruppo placebo. Di 277 pazienti trattati nello studio principale, 259 hanno partecipato a uno studio di estensione a lungo termine. Hanno ricevuto dosi fino a 80 mg tre volte al giorno (quattro volte la dose raccomandata di 20 mg tre volte al giorno), e dopo 3 anni l’87 % dei 183 pazienti del gruppo trattato con sildenafil assumevano la dose di 80 mg tre volte al giorno.

In uno studio controllato con placebo sulla somministrazione di sildenafil come terapia aggiuntiva alla somministrazione endovenosa di epoprostenolo nell’ipertensione arteriosa polmonare, un totale di 134 pazienti hanno ricevuto trattamento con sildenafil (con dose fissa, iniziando da 20 mg fino a 40 mg e poi a 80 mg tre volte al giorno in base alla tollerabilità) ed epoprostenolo; 131 pazienti hanno ricevuto placebo ed epoprostenolo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati nei pazienti che assumevano sildenafil/epoprostenolo è stata del 5,2 % rispetto al 10,7 % nei pazienti che assumevano placebo/epoprostenolo. Gli effetti indesiderati riportati per la prima volta e osservati più frequentemente nel gruppo sildenafil/epoprostenolo sono stati: arrossamento oculare, offuscamento della vista, congestione nasale, sudorazione notturna, dolore alla schiena e secchezza orale. Effetti indesiderati noti, come cefalea, vampate di calore, dolore agli arti e edema, si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti che assumevano sildenafil/epoprostenolo rispetto a quelli che assumevano placebo/epoprostenolo. Di 242 pazienti che hanno completato lo studio iniziale, 242 hanno partecipato a uno studio di estensione a lungo termine. Hanno ricevuto dosi fino a 80 mg tre volte al giorno, e dopo 3 anni il 68 % dei 133 pazienti del gruppo trattato con sildenafil assumevano la dose di 80 mg tre volte al giorno.

In due studi controllati con placebo sulla somministrazione di sildenafil, gli effetti indesiderati erano generalmente di lieve o moderata gravità. Gli effetti indesiderati più comuni (con frequenza ≥ 10 %), osservati con sildenafil rispetto al placebo, sono stati: cefalea, vampate di calore, dispepsia, diarrea e dolore agli arti.

Gli effetti indesiderati verificatisi in > 1 % dei pazienti che assumevano sildenafil e osservati con maggiore frequenza (differenza > 1 %) rispetto al placebo nello studio principale o secondo i risultati combinati di entrambi gli studi controllati con placebo su sildenafil nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare alle dosi di 20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno, sono riportati di seguito e classificati per sistema organo e frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), raro (≥ 1/1000 e < 1/100), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). In ciascuna di queste categorie, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: comune — cellulite, influenza, bronchite, sinusite, rinite, gastroenterite.

Sistema emolinfopoietico: comune — anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune — ritenzione idrica.

Patologie psichiatriche: comune — insonnia, ansia.

Sistema nervoso: molto comune — cefalea; comune — emicrania, tremore, parestesia, sensazione di bruciore, ipoestesia.

Patologie dell’occhio: comune — emorragia congiuntivale, disturbi visivi, visione offuscata, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritazione oculare, iperemia/arrossamento oculare; raro — riduzione dell’acuità visiva, diplopia, sensazioni insolite agli occhi; frequenza non nota — neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica*, occlusione dei vasi retinici*, difetto del campo visivo*.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: comune — capogiri; frequenza non nota — perdita improvvisa dell’udito.

Disturbi vascolari: molto comune — vampate di calore; frequenza non nota — ipotensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino: comune — epistassi, tosse, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali: molto comune — diarrea, dispepsia; comune — gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, meteorismo, secchezza orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune — alopecia, eritema, sudorazione notturna; frequenza non nota — eruzioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune — dolore agli arti; comune — mialgia, dolore alla schiena.

Patologie renali e urinarie: non comune — ematuria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: raro — emorragia dal pene, ematospermia, ginecomastia; frequenza non nota — priapismo, erezione aumentata.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune — aumento della temperatura corporea.

*Eventi avversi/effetti indesiderati osservati con frequenza non nota negli uomini che assumevano sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile.

Popolazione pediatrica.

In uno studio controllato con placebo su sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di età compresa tra 1 e 17 anni, un totale di 174 pazienti ha ricevuto una dose bassa (10 mg per pazienti con peso > 20 kg; non vi erano pazienti nel gruppo a bassa dose con peso ≤ 20 kg), media (10 mg per pazienti con peso ≥ 8–20 kg; 20 mg per pazienti con peso ≥ 20–45 kg; 40 mg per pazienti con peso > 45 kg) o alta (20 mg per pazienti con peso ≥ 8–20 kg; 40 mg per pazienti con peso ≥ 20–45 kg; 80 mg per pazienti con peso > 45 kg) di sildenafil tre volte al giorno; 60 pazienti hanno ricevuto placebo.

Gli effetti indesiderati osservati in questo studio erano generalmente simili a quelli osservati negli adulti. Gli effetti indesiderati più comuni osservati (con frequenza ≥ 1 %) nei pazienti che assumevano sildenafil (in dosi combinate) e con frequenza > 1 % rispetto ai pazienti che assumevano placebo sono stati: aumento della temperatura corporea, infezioni delle vie respiratorie superiori (entrambe con frequenza dell’11,5 %), vomito (10,9 %), aumento dell’erezione (inclusa erezione improvvisa negli uomini) (9,0 %), nausea, bronchite (entrambe con frequenza del 4,6 %), faringite (4,0 %), rinite (3,4 %), polmonite e rinite (entrambe con frequenza del 2,9 %).

Di 234 bambini trattati nello studio a breve termine controllato con placebo, 220 pazienti hanno partecipato a uno studio di estensione a lungo termine. I pazienti che ricevevano terapia attiva con sildenafil hanno proseguito il trattamento con lo stesso regime terapeutico; i pazienti che nello studio a breve termine erano nel gruppo placebo sono stati randomizzati per ricevere sildenafil.

Gli effetti indesiderati più comuni registrati durante gli studi a breve e a lungo termine erano generalmente simili a quelli osservati nello studio a breve termine. Gli effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza > 10 % nei 229 pazienti che hanno ricevuto trattamento con sildenafil (gruppo di dosi combinate, che includeva 9 pazienti che non hanno partecipato allo studio a lungo termine) sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori (31 %), cefalea (26 %), vomito (22 %), bronchite (20 %), faringite (18 %), aumento della temperatura corporea (17 %), diarrea (15 %), influenza e epistassi (entrambe con frequenza del 12 %). La maggior parte di questi effetti indesiderati è stata considerata lieve o moderatamente grave.

Effetti indesiderati gravi sono stati registrati in 94 (41 %) dei 229 pazienti che assumevano sildenafil. Di 94 pazienti con effetti indesiderati gravi, 14/55 (25,5 %) appartenevano al gruppo a bassa dose, 35/74 (47,3 %) — al gruppo a dose media e 45/100 (45 %) — al gruppo ad alta dose. Gli effetti indesiderati gravi più comuni osservati con frequenza ≥ 1 % nei pazienti che assumevano sildenafil (dosi combinate) sono stati: polmonite (7,4 %), insufficienza cardiaca e ipertensione polmonare (entrambe con frequenza del 5,2 %), infezioni delle vie respiratorie superiori (3,1 %), insufficienza cardiaca ventricolare destra e gastroenterite (entrambe con frequenza del 2,6 %), svenimento, bronchite, broncopolmonite e ipertensione arteriosa polmonare (entrambe con frequenza del 2,2 %), dolore toracico e carie (entrambe con frequenza dell’1,7 %), nonché shock cardiogeno, gastroenterite virale e infezioni delle vie urinarie (entrambe con frequenza dell’1,3 %).

Gli effetti indesiderati gravi considerati correlati al trattamento sono stati: enterocolite, convulsioni, ipersensibilità, stridore, ipossia, sordità neurosensoriale e aritmia ventricolare.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 9 blister (10×9) insieme al foglietto illustrativo sono confezionati in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «MICROCHIM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

PJSC «Farmak», Ucraina.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kyrylivska, 63

Sildenafil-Farmak

(Sildenafil-Farmak)

Composizione:

principio attivo: sildenafil;

1 compressa contiene 28,09 mg di citrato di sildenafil, corrispondente a 20 mg di sildenafil;

eccipienti: cellulosa microcristallina, fosfato di calcio idrogenato anidro, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse biconvesse da bianche a quasi bianche, con superficie liscia, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti utilizzati per la disfunzione erettile.

Codice ATC G04BE03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il sildenafil è un potente e selettivo inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) specifica per l'adenosina monofosfato ciclico (cGMP), l'enzima responsabile della degradazione del cGMP. Oltre alla sua presenza nei corpi cavernosi del pene, la PDE5 è presente anche nel sistema vascolare polmonare. Pertanto, il sildenafil aumenta i livelli di cGMP nelle cellule muscolari lisce dei vasi polmonari, determinandone il rilassamento. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, ciò può portare alla vasodilatazione del letto vascolare polmonare e, in misura minore, all'espansione dei vasi del circolo sistemico.

Effetti farmacodinamici.

Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo nei confronti della PDE5. Il suo effetto è molto più potente sulla PDE5 rispetto ad altre fosfodiesterasi note. La sua selettività è 10 volte maggiore nei confronti della PDE6, coinvolta nei processi di fototrasduzione nella retina, 80 volte maggiore rispetto alla PDE1 e 700 volte maggiore rispetto alla PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, il sildenafil presenta una selettività superiore a 4000 volte nei confronti della PDE5 rispetto alla PDE3, un'isoforma specifica per l'AMPc coinvolta nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Il sildenafil determina una lieve e transitoria riduzione della pressione arteriosa sistemica, che nella maggior parte dei casi non ha manifestazioni cliniche. Dopo un trattamento prolungato con dosi di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa sistemica, la riduzione media dei valori pressori sistolici e diastolici rispetto ai valori basali è stata rispettivamente di 9,4 mmHg e 9,1 mmHg. Dopo un trattamento prolungato con dosi di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, si è osservata una riduzione meno marcata della pressione arteriosa (riduzione della pressione sia sistolica che diastolica di 2 mmHg). Con la dose raccomandata di 20 mg tre volte al giorno, non si è osservata alcuna riduzione né della pressione sistolica né di quella diastolica.

La somministrazione singola di sildenafil in dosi fino a 100 mg per via orale in volontari sani non ha determinato effetti clinicamente significativi sugli elettrocardiogrammi (ECG). Dopo un trattamento prolungato con dosi di 80 mg tre volte al giorno in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, non si sono osservati effetti clinicamente significativi sugli ECG.

Nello studio degli effetti emodinamici di una dose singola di 100 mg di sildenafil per via orale in 14 pazienti con grave malattia coronarica (stenosi > 70 % in almeno un'arteria coronarica), i valori medi della pressione arteriosa sistolica e diastolica a riposo sono diminuiti rispettivamente del 7 % e del 6 % rispetto ai valori basali. La pressione arteriosa polmonare sistolica media è diminuita del 9 %. Il sildenafil non ha influenzato l'output cardiaco e non ha peggiorato il flusso ematico nelle arterie coronariche stenotiche.

In alcuni pazienti sottoposti al test di Farnsworth-Munsell a 100 tonalità, un'ora dopo l'assunzione di 100 mg sono state rilevate lievi e transitorie alterazioni nella discriminazione dei colori (blu/verde). Dopo 2 ore tali effetti non erano più osservabili. Tale effetto potrebbe essere legato all'inibizione della PDE6, coinvolta nella cascata fototrasduttiva nella retina. Il sildenafil non ha influenzato l'acuità visiva né la sensibilità al contrasto. In uno studio in piccolo gruppo controllato con placebo in pazienti con documentata degenerazione maculare legata all'età precoce (n = 9), il sildenafil (dose singola di 100 mg) non ha mostrato alcun cambiamento significativo nei risultati degli esami visivi (acuità visiva, griglia di Amsler, simulazione del riconoscimento dei colori del semaforo, perimetria di Humphrey e test di fotostress).

Efficacia e sicurezza clinica.

Efficacia in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 278 pazienti con ipertensione polmonare primaria, ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo e ipertensione arteriosa polmonare post-chirurgica per correzione di malformazioni cardiache congenite. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi di trattamento: placebo, sildenafil 20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno. Dei 278 pazienti randomizzati, 277 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Il gruppo di studio comprendeva 68 (25 %) uomini e 209 (75 %) donne; l'età media dei pazienti era di 49 anni (range 18–81 anni); la distanza iniziale nel test dei 6 minuti era compresa tra 100 e 450 m (media 344 m). In 175 (63 %) pazienti è stata diagnosticata ipertensione polmonare primaria, in 84 (30 %) ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo e in 18 (7 %) ipertensione arteriosa polmonare post-chirurgica. La maggior parte dei pazienti apparteneva alla classe funzionale II (107/277, 39 %) o III (160/277, 58 %) secondo la classificazione OMS, con una distanza media nel test dei 6 minuti di 378 m e 326 m rispettivamente; una minoranza inizialmente apparteneva alla classe I (1/277, 0,4 %) o IV (9/277, 3 %). I pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 45 % o frazione di accorciamento del ventricolo sinistro < 0,2 % non sono stati inclusi nello studio.

Il sildenafil (o placebo) è stato aggiunto alla terapia di base dei pazienti, che poteva includere una combinazione di anticoagulanti, digossina, bloccanti dei canali del calcio, diuretici o ossigeno. L'uso di prostacicline, analoghi delle prostacicline e antagonisti dei recettori dell'endotelina come terapia aggiuntiva, così come gli integratori di arginina, non era consentito durante lo studio. I pazienti nei quali il trattamento precedente con bosentan era risultato inefficace sono stati esclusi dallo studio.

Il punto finale primario era il cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla 12ª settimana rispetto al valore iniziale. Un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti è stato osservato con tutte le dosi di sildenafil rispetto al placebo. L'aumento corretto per placebo della distanza percorsa in 6 minuti è stato di 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) e 50 m (p < 0,0001) con sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno rispettivamente. Non è stata osservata una differenza significativa nell'efficacia del sildenafil in funzione della dose. Nei pazienti con distanza iniziale percorsa in 6 minuti < 325 m, un'efficacia migliorata è stata osservata con dosi più elevate (miglioramento corretto per placebo di 58 m, 65 m e 87 m con le dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno rispettivamente).

Secondo l'analisi per classi funzionali OMS, un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti è stato osservato con la dose di 20 mg. Per le classi II e III, la distanza percorsa, corretta per placebo, è aumentata rispettivamente di 49 m (p = 0,0007) e 45 m (p = 0,0031) rispetto al placebo.

L'aumento della distanza percorsa è stato evidente già dopo 4 settimane di trattamento e tale effetto si è mantenuto alle settimane 8 e 12. Nel complesso, i risultati sono stati comparabili nei sottogruppi in base all'eziologia (ipertensione arteriosa polmonare primaria o associata a malattie del tessuto connettivo), classe funzionale OMS, sesso, razza, luogo di residenza, pressione media nell'arteria polmonare e indice di resistenza vascolare polmonare.

In tutti i gruppi trattati con sildenafil si è ottenuta una riduzione statisticamente significativa della pressione media nell'arteria polmonare e della resistenza vascolare polmonare rispetto ai pazienti trattati con placebo. L'effetto del trattamento, corretto per placebo, sulla pressione media nell'arteria polmonare è stato di –2,7 mmHg (p = 0,04), 3,0 mmHg (p = 0,01) e 5,1 mmHg (p < 0,0001) con sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno rispettivamente. L'effetto del trattamento, corretto per placebo, sulla resistenza vascolare polmonare è stato di 178 din.⋅s/cm⁵ (p = 0,0051), 195 din.⋅s/cm⁵ (p = 0,0017) e 320 din.⋅s/cm⁵ (p < 0,0001) con sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno rispettivamente. La riduzione percentuale della resistenza vascolare polmonare dopo 12 settimane con sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) è stata proporzionalmente maggiore rispetto alla riduzione della resistenza vascolare sistemica (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). L'effetto del sildenafil sulla mortalità non è noto.

Il miglioramento di almeno una classe funzionale OMS dopo 12 settimane è stato osservato in una percentuale maggiore di pazienti in tutti i gruppi trattati con sildenafil (28 %, 36 % e 42 % nei pazienti trattati con sildenafil 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno rispettivamente) rispetto al placebo (7 %). Il rapporto di odds è stato rispettivamente di 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) e 5,75 (p < 0,0001).

Dati sulla sopravvivenza a lungo termine in pazienti precedentemente non trattati.

I pazienti che hanno partecipato allo studio di base soddisfacevano i criteri per partecipare a uno studio aperto a lungo termine. Per 3 anni, l'87 % dei pazienti ha ricevuto la dose di 80 mg tre volte al giorno. Nel complesso, 207 pazienti hanno ricevuto sildenafil nello studio di base; la loro sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per almeno 3 anni. In questa popolazione, i tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono stati stimati con il metodo di Kaplan-Meier e sono stati rispettivamente del 96 %, 91 % e 82 %. La sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni nei pazienti con classe funzionale II OMS all'inizio dello studio è stata rispettivamente del 99 %, 91 % e 84 %, mentre nei pazienti con classe funzionale III OMS all'inizio dello studio i valori sono stati rispettivamente del 94 %, 90 % e 81 %.

Efficacia dell'uso del farmaco in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (in combinazione con epoprostenolo).

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 267 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare stabilizzata con somministrazione endovenosa di epoprostenolo. Nello studio sono stati inclusi pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria (212/267, 79 %) e ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo (55/267, 21 %). All'inizio, la maggior parte dei pazienti aveva classe funzionale II OMS (68/267, 26 %) o III (175/267, 66 %), una minoranza aveva classe I (3/267, 1 %) o IV (16/267, 6 %); in alcuni pazienti (5/267, 2 %) la classe funzionale non era nota. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con sildenafil o placebo (con titolazione della dose da 20 mg a 40 mg e poi a 80 mg tre volte al giorno in base alla tollerabilità) in combinazione con epoprostenolo endovenoso.

Il punto finale primario era il cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla 16ª settimana rispetto al valore iniziale. Nei gruppi trattati con sildenafil si è osservato un aumento statisticamente significativo della distanza percorsa in 6 minuti rispetto al placebo. È stato osservato un aumento medio corretto per placebo della distanza percorsa di 26 m a favore dello sildenafil (IC 95 % [intervallo di confidenza]: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

Nei pazienti con distanza iniziale ≥ 325 m, l'effetto del trattamento è stato di 38,4 m a favore dello sildenafil; nei pazienti con distanza iniziale < 325 m, l'effetto del trattamento è stato di 2,3 m a favore del placebo. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria, l'effetto del trattamento è stato di 31,1 m rispetto a 7,7 m nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo. La differenza tra i risultati in questi sottogruppi, selezionati in fase di randomizzazione, potrebbe essere dovuta al caso, considerando la dimensione limitata del campione.

I pazienti trattati con sildenafil hanno ottenuto una riduzione statisticamente significativa della pressione media nell'arteria polmonare rispetto ai pazienti trattati con placebo. È stato osservato un effetto medio del trattamento corretto per placebo di 3,9 mmHg a favore dello sildenafil (IC 95 %: –5,7; –2,1) (p = 0,00003). Il tempo fino al peggioramento clinico, punto finale secondario, è stato definito come il tempo dalla randomizzazione fino al primo evento di peggioramento clinico (esito fatale, trapianto polmonare, inizio della terapia con bosentan o peggioramento clinico che richiede un cambiamento della terapia con epoprostenolo). L'uso di sildenafil ha significativamente ritardato il tempo fino al peggioramento clinico rispetto al placebo (p = 0,0074). Nel gruppo placebo, si sono verificati 23 casi di peggioramento clinico (17,6 %) rispetto a 8 nel gruppo sildenafil (6 %).

Dati sulla sopravvivenza a lungo termine nello studio con epoprostenolo.

I pazienti inclusi nello studio con terapia aggiuntiva di epoprostenolo soddisfacevano i criteri di inclusione per uno studio aperto a lungo termine. Per 3 anni, il 68 % dei pazienti ha ricevuto la dose di 80 mg tre volte al giorno. Nello studio iniziale, 134 pazienti hanno ricevuto sildenafil; la loro sopravvivenza a lungo termine è stata valutata per almeno 3 anni. In questa popolazione, i tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni stimati con il metodo di Kaplan-Meier sono stati rispettivamente del 92 %, 81 % e 74 %.

Efficacia e sicurezza dell'uso del farmaco in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare (in combinazione con bosentan).

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, coinvolgente 103 pazienti clinicamente stabili con ipertensione arteriosa polmonare (classi funzionali II–III OMS), in trattamento con bosentan da almeno 3 mesi. I pazienti avevano ipertensione arteriosa polmonare primaria o associata a malattie del tessuto connettivo. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con sildenafil (20 mg tre volte al giorno) in combinazione con bosentan (62,5–125 mg due volte al giorno) o al gruppo placebo. Il punto finale primario era definito come il cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla 12ª settimana rispetto al valore iniziale. I risultati ottenuti indicano l'assenza di una differenza significativa nei valori medi del cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti alla 12ª settimana rispetto al valore iniziale nei gruppi di sildenafil (20 mg tre volte al giorno) e placebo (13,62 m (IC 95 %: da –3,89 a 31,12) e 14,08 m (IC 95 %: da –1,78 a 29,95) rispettivamente).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria e in quelli con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo, è stata osservata una differenza nei valori della distanza percorsa in 6 minuti. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare primaria (67 pazienti), i valori medi del cambiamento della distanza percorsa in 6 minuti rispetto al valore iniziale sono stati di 26,39 m (IC 95 %: 10,7–42,08) e 11,84 m (IC 95 %: da –8,83 a 32,52) nei gruppi di sildenafil e placebo rispettivamente. Tuttavia, nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo (36 pazienti), i valori medi del cambiamento rispetto al valore iniziale sono stati di –18,32 m (IC 95 %: da –65,66 a 29,02) e 17,50 m (IC 95 %: da –9,41 a 44,41) nei gruppi di sildenafil e placebo rispettivamente.

Nel complesso, gli effetti avversi sono stati generalmente simili nei due gruppi di trattamento (sildenafil in combinazione con bosentan e monoterapia con bosentan) e paragonabili al profilo di sicurezza noto con l'uso di sildenafil come monoterapia (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini. È stato condotto uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo, in gruppi paralleli, per stabilire le dosi ottimali del farmaco in 234 pazienti di età compresa tra 1 e 17 anni. I pazienti (38 % di sesso maschile e 62 % femminile) con un peso corporeo ≥ 8 kg avevano ipertensione polmonare primaria (33 %) o ipertensione arteriosa polmonare secondaria associata a malformazioni cardiache congenite (shunt sistemo-polmonare — 37 %, correzione chirurgica del difetto — 30 %). 63 su 234 (27 %) pazienti avevano meno di 7 anni (bassa dose di sildenafil = 2; dose media = 17; dose alta = 28; placebo = 16), e 171 su 234 (73 %) avevano 7 anni o più (bassa dose di sildenafil = 40; dose media = 38; dose alta = 49; placebo = 44). La maggior parte dei pazienti apparteneva inizialmente alla classe funzionale I (75/234, 32 %) o II (120/234, 51 %) OMS; una minoranza apparteneva alla classe III (35/234, 15 %) o IV (1/234, 0,4 %); in un piccolo numero di pazienti (3/234, 1,3 %) la classe funzionale OMS era sconosciuta.

I pazienti non avevano precedentemente ricevuto un trattamento specifico per l'ipertensione arteriosa polmonare. L'uso di prostacicline, analoghi delle prostacicline e antagonisti dei recettori dell'endotelina durante lo studio non era consentito. Nessun paziente ha ricevuto integratori di arginina, nitrati, bloccanti α o potenti inibitori del CYP3A4.

L'obiettivo primario dello studio era valutare l'efficacia del trattamento prolungato con sildenafil per via orale per 16 settimane nei bambini per migliorare la tolleranza allo sforzo fisico, misurata tramite un test cardiopolmonare da sforzo nei pazienti il cui sviluppo permetteva di eseguire il test (n = 115). Il punto finale secondario includeva il monitoraggio dell'emodinamica, la valutazione dei sintomi, la classe funzionale OMS, il cambiamento della terapia di base e gli indicatori di qualità della vita.

I pazienti sono stati assegnati a uno dei tre gruppi di trattamento con basse dosi (10 mg), dosi medie (10–40 mg) o alte dosi (20–80 mg) di sildenafil tre volte al giorno o placebo. Le dosi effettive del farmaco somministrate in ciascun gruppo dipendevano dal peso corporeo. La proporzione quantitativa di pazienti che ricevevano terapia di supporto all'inizio del trattamento (anticoagulanti, digossina, bloccanti dei canali del calcio, diuretici e/o ossigeno) era simile nel gruppo combinato di sildenafil (47,7 %) e nel gruppo placebo (41,7 %).

Il punto finale primario era il cambiamento corretto per placebo del picco del volume di ossigeno consumato (VO2) in percentuale rispetto al valore basale al valore alla 16ª settimana di trattamento. Il picco di VO2 è stato misurato tramite un test cardiopolmonare da sforzo nel gruppo con dosi combinate del farmaco. Nel complesso, 106 su 234 pazienti (45 %) hanno eseguito il test cardiopolmonare da sforzo; si trattava di bambini di età ≥ 7 anni con un livello di sviluppo sufficiente per eseguire il test. I bambini di età inferiore a 7 anni (combinato di sildenafil = 47; placebo = 16) sono stati valutati solo per i punti finali secondari. Il livello basale medio del picco di VO2 era comparabile nel gruppo di sildenafil (17,37–18,03 ml/kg/min) ed era leggermente più alto rispetto al gruppo placebo (20,02 ml/kg/min). Il risultato dell'analisi principale (con dosi combinate rispetto al placebo) non è stato statisticamente significativo (p = 0,056). La differenza prevista tra le dosi medie di sildenafil e placebo era del 11,33 % (IC 95 %: 1,72–20,94).

È stata osservata una riduzione dose-dipendente dell'indice di resistenza vascolare polmonare e della pressione media nell'arteria polmonare. Con dosi medie e alte di sildenafil si è osservata una riduzione dell'indice di resistenza vascolare polmonare e della pressione media nell'arteria polmonare rispettivamente del 18 % (IC 95 %: 2–32 %) e del 27 % (IC 95 %: 14–39 %) rispetto al placebo; mentre con dosi basse di sildenafil non si è osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (differenza –2 %). I gruppi con dosi medie e alte di sildenafil hanno mostrato un cambiamento della pressione media nell'arteria polmonare rispetto al valore basale rispetto al placebo di –3,5 mmHg (IC 95 %: –8,9; 1,9) e –7,3 mmHg (IC 95 %: –12,4; –2,1) rispettivamente. Il gruppo con dose bassa ha mostrato una differenza non significativa rispetto al placebo (differenza di 1,6 mmHg).

È stato osservato un miglioramento dell'indice cardiaco in tutti i gruppi trattati con sildenafil (10 %, 4 % e 15 % con dosi basse, medie e alte di sildenafil rispettivamente) rispetto al placebo.

Un miglioramento significativo della classe funzionale rispetto al placebo è stato osservato solo con dosi alte di sildenafil. I rapporti di odds nei gruppi con dosi basse, medie e alte di sildenafil rispetto al placebo sono stati rispettivamente di 0,6 (IC 95 %: 0,18; 2,01), 2,25 (IC 95 %: 0,75; 6,69) e 4,52 (IC 95 %: 1,56; 13,10).

Dati a lungo termine dello studio.

Di 234 pazienti pediatrici trattati nello studio iniziale controllato con placebo, 220 hanno partecipato a uno studio esteso a lungo termine. I pazienti che erano stati assegnati al gruppo placebo nello studio iniziale sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con sildenafil. I pazienti con peso corporeo ≤ 20 kg sono stati inclusi nei gruppi con dose media o alta (1:1), mentre i pazienti con peso corporeo > 20 kg sono stati inclusi nei gruppi con dose bassa, media o alta (1:1:1). Di 229 pazienti trattati con sildenafil, 55, 74 e 100 sono stati assegnati rispettivamente ai gruppi con dose bassa, media e alta. Durante gli studi a breve e lungo termine, la durata totale del trattamento dall'inizio della fase in doppio cieco per singoli pazienti è variata da 3 a 3129 giorni. Per i gruppi di sildenafil, la durata media del trattamento con sildenafil è stata di 1696 giorni (esclusi 5 pazienti che hanno ricevuto placebo durante la fase in doppio cieco e non hanno ricevuto trattamento nello studio esteso a lungo termine).

I tassi di sopravvivenza a 3 anni per i pazienti con peso corporeo > 20 kg all'inizio dello studio sono stati stimati con il metodo di Kaplan-Meier e sono stati rispettivamente del 94 %, 93 % e 85 % con dosi basse, medie e alte del farmaco. Per i pazienti con peso corporeo ≤ 20 kg all'inizio dello studio, i tassi di sopravvivenza sono stati del 94 % e 93 % con dosi medie e alte del farmaco rispettivamente (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Durante lo studio sono stati registrati 42 eventi fatali, verificatisi durante il trattamento o nel periodo di follow-up sulla sopravvivenza. 37 eventi fatali si sono verificati prima che il comitato di monitoraggio dei dati decidesse di ridurre le dosi, sulla base di un'eccessiva mortalità osservata con dosi più elevate di sildenafil. Di questi 37 casi, il numero (%) di eventi fatali nei gruppi con dose bassa, media e alta di sildenafil è stato rispettivamente di 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) e 22/100 (22 %). Successivamente sono stati registrati altri 5 eventi fatali. Gli eventi fatali erano correlati all'ipertensione arteriosa polmonare. I bambini con ipertensione arteriosa polmonare non devono ricevere dosi di sildenafil superiori a quelle raccomandate (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Particolari di impiego»).

Dopo 1 anno dall'inizio dello studio controllato con placebo è stata valutata la variazione del picco di VO2. Nel 52 % (59/114) dei pazienti trattati con sildenafil e in grado di eseguire il test cardiopolmonare da sforzo, non si è osservata una riduzione del picco di VO2 rispetto al valore basale registrato all'inizio del trattamento con sildenafil. Analogamente, in 191 su 229 pazienti (83 %) trattati con sildenafil, lo stato funzionale secondo la classificazione OMS è rimasto stabile o migliorato dopo 1 anno.

Ipertensione polmonare persistente del neonato.

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in due gruppi paralleli, coinvolgendo 59 neonati con ipertensione polmonare persistente del neonato (IPPN) o insufficienza respiratoria ipossica (IRI) con rischio di IPPN e indice di ossigenazione (IO) compreso tra > 15 e < 60. L'obiettivo principale dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione endovenosa (e.v.) di sildenafil in combinazione con inalazioni di ossido di azoto (NO) rispetto alle sole inalazioni di NO.

Il principale punto finale combinato comprendeva: la frequenza di inefficacia del trattamento, definita come necessità di terapia aggiuntiva per l'IPPN, necessità di ossigenazione con membrana extracorporea (ECMO) o morte del paziente durante lo studio, e la durata delle inalazioni di NO dopo l'inizio della somministrazione e.v. del farmaco in studio nei pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento. La differenza tra i tassi di inefficacia del trattamento nei due gruppi di trattamento non è stata statisticamente significativa (27,6 % e 20,0 % nel gruppo sildenafil e.v. + inalazioni di NO e nel gruppo inalazioni di NO + placebo rispettivamente). La durata media delle inalazioni di NO dopo l'inizio della somministrazione e.v. del farmaco in studio in entrambi i gruppi di pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento è stata di circa 4,1 giorni.

Gli effetti avversi correlati al trattamento e gli effetti avversi gravi sono stati registrati in 22 (75,9 %) e 7 (24,1 %) pazienti nel gruppo sildenafil e.v. + inalazioni di NO rispettivamente e in 19 (63,3 %) e 2 (6,7 %) pazienti nel gruppo inalazioni di NO + placebo rispettivamente. Gli effetti avversi più comuni correlati al trattamento nel gruppo sildenafil e.v. + inalazioni di NO sono stati ipotensione (8 [27,6 %] pazienti), ipokaliemia (7 [24,1 %] pazienti), anemia e sindrome da astinenza (4 [13,8 %] pazienti ciascuna), bradicardia (3 [10,3 %] pazienti). Nel gruppo inalazioni di NO + placebo, gli effetti avversi sono stati pneumotorace (4 [13,3 %] pazienti), anemia, edema, iperbilirubinemia, aumento dei livelli di proteina C reattiva e ipotensione (3 [10,0 %] pazienti ciascuno) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il sildenafil viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 30–120 minuti (in media 60 minuti) dopo la somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità media assoluta per via orale è del 41 % (range 25–63 %). Dopo la somministrazione orale di sildenafil in dosi da 20 mg a 40 mg tre volte al giorno, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la Cmax aumentano proporzionalmente alla dose. Dopo la somministrazione di 80 mg tre volte al giorno per via orale, si osserva un aumento della concentrazione di sildenafil nel plasma superiore alla proporzione. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la biodisponibilità del sildenafil dopo la somministrazione di 80 mg tre volte al giorno è in media del 43 % (IC 90 %: 27–60 %) superiore rispetto a dosi più basse. Quando il sildenafil viene assunto con il cibo, la velocità di assorbimento è rallentata con un ritardo medio nel tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29 %, sebbene il grado di assorbimento non cambi sostanzialmente (l'AUC è ridotta dell'11 %).

Distribuzione.

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario del sildenafil è di 105 l, indicando una distribuzione nei tessuti. Dopo la somministrazione orale di sildenafil 20 mg tre volte al giorno, la concentrazione massima media totale di sildenafil nel plasma allo stato stazionario è di circa 113 ng/ml. Il sildenafil e il suo principale metabolita circolante N-desmetil sono legati alle proteine plasmatiche per circa il 96 %. Il legame alle proteine non dipende dalla concentrazione totale del farmaco.

Biotrasformazione.

Il sildenafil è principalmente metabolizzato dagli isoenzimi microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante è il risultato della N-desmetilazione del sildenafil. Questo metabolita, come il sildenafil, ha selettività per la fosfodiesterasi, e la sua attività in vitro nei confronti della PDE5 è circa il 50 % di quella del farmaco. Il metabolita N-desmetil è ulteriormente metabolizzato con un'emivita di eliminazione di circa 4 ore. Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, la concentrazione plasmatica del metabolita N-desmetil è circa il 72 % di quella del sildenafil dopo la somministrazione di 20 mg tre volte al giorno (l'attività farmacologica del metabolita era del 36 % rispetto a quella del sildenafil). L'ulteriore impatto sull'efficacia non è noto.

Eliminazione.

La clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora con un'emivita terminale di 3–5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, il sildenafil viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti nelle feci (circa l'80 % della dose orale somministrata) e in minor misura nell'urina (circa il 13 % della dose orale somministrata).

Farmacocinetica in popolazioni particolari.

Pazienti anziani.

I volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) hanno una clearance ridotta del sildenafil, che porta a un aumento del 90 % della concentrazione di sildenafil e del metabolita attivo N-desmetil nel plasma rispetto ai valori nei volontari sani più giovani (età 18–45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione di sildenafil libero nel plasma è di circa il 40 %.

Insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min), dopo una dose orale singola di 50 mg di sildenafil, la farmacocinetica non è modificata. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), la clearance del sildenafil è ridotta, portando a un aumento medio dell'AUC e della Cmax rispettivamente del 100 % e dell'88 % rispetto ai valori nei volontari sani della stessa categoria d'età senza insufficienza renale. Inoltre, nei pazienti con insufficienza renale grave, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetil sono significativamente aumentati rispettivamente del 200 % e del 79 % rispetto ai valori nei pazienti con funzione renale normale.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance del sildenafil è ridotta, portando a un aumento dell'AUC (85 %) e della Cmax (47 %) rispetto ai valori nei volontari della stessa categoria d'età senza insufficienza epatica. Inoltre, nei pazienti con insufficienza epatica grave, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetil sono significativamente aumentati rispettivamente del 154 % e dell'87 % rispetto ai valori nei pazienti con funzione epatica normale. La farmacocinetica del sildenafil nei pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica non è stata studiata.

Farmacocinetica nelle popolazioni.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, con dosi comprese tra 20–80 mg tre volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario sono state del 20–50 % superiori rispetto ai volontari sani. È stato osservato anche un raddoppio dei livelli di concentrazione minima del farmaco nel plasma (Cmin) rispetto ai valori nei volontari sani. Questi dati indicano una clearance più bassa e/o una biodisponibilità più alta del sildenafil per via orale nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.

Bambini.

L'analisi del profilo farmacocinetico del sildenafil nei pazienti inclusi negli studi clinici ha dimostrato che l'esposizione al farmaco nei bambini dipende dal peso corporeo. L'emivita di eliminazione del sildenafil nel plasma è di 4,2–4,24 ore con un peso corporeo compreso tra 10–70 kg e non ha mostrato differenze clinicamente significative. La Cmax dopo una dose singola orale di 20 mg di sildenafil è stata di 49,104 e 165 ng/ml in pazienti con peso corporeo di 70 kg, 20 kg e 10 kg rispettivamente. La Cmax dopo una dose singola orale di 10 mg di sildenafil è stata di 24 ng/ml, 53 ng/ml e 85 ng/ml in pazienti con peso corporeo di 70 kg, 20 kg e 10 kg rispettivamente. Il Tmax è stato di circa 1 ora e quasi indipendente dal peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale II e III secondo la classificazione OMS, al fine di migliorare la tolleranza allo sforzo fisico. L'efficacia del medicinale è stata dimostrata nel trattamento dell'ipertensione polmonare primaria e dell'ipertensione polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.

Bambini.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare nei bambini con peso corporeo superiore a 20 kg. L'efficacia del medicinale nel potenziare la tolleranza allo sforzo fisico o nel migliorare l'emodinamica è stata dimostrata nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare primaria e dell'ipertensione polmonare associata a malformazioni cardiache congenite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente contenuto nel medicinale;
• associazione contemporanea con donatori di ossido di azoto (ad esempio, nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma — a causa dell'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»);
• l'associazione contemporanea di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolanti della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicata poiché può provocare ipotensione sintomatica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione contemporanea con i più potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• perdita dell'udito in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dal fatto che tale patologia sia correlata o meno all'uso precedente di inibitori della PDE5 (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• le seguenti patologie — poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in pazienti con queste condizioni:
  • insufficienza epatica grave;
  • ictus o infarto miocardico recentemente subiti;
  • ipotensione arteriosa grave (pressione arteriosa < 90/50 mmHg) all'inizio del trattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul sildenafil.

Studi in vitro. Il metabolismo del sildenafil è mediato principalmente dalle seguenti isoforme del citocromo P450 (CYP): 3A4 (via principale) e 2C9 (via secondaria). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il chiarimento del sildenafil, mentre gli induttori possono aumentarlo (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Controindicazioni»).

Studi in vivo. È stata valutata l'associazione contemporanea di sildenafil per os ed epoprostenolo per via endovenosa (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

L'efficacia e la sicurezza dell'associazione contemporanea di sildenafil con altri medicinali per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (ad esempio, ambrisentan, iloprost) non sono state studiate in studi clinici controllati. Pertanto, l'associazione di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

L'efficacia e la sicurezza dell'associazione contemporanea di sildenafil con altri inibitori della PDE5 non sono state studiate in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati ottenuti negli studi clinici sull'ipertensione arteriosa polmonare indicano una riduzione del chiarimento del sildenafil e/o un aumento della sua biodisponibilità per via orale quando somministrato contemporaneamente a substrati del CYP3A4 e in combinazione con substrati del CYP3A4 e beta-bloccanti. L'uso di questi farmaci è stato l'unico fattore statisticamente significativo che ha influenzato la farmacocinetica del sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. L'esposizione al sildenafil in pazienti che assumevano substrati del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 più beta-bloccanti è stata rispettivamente del 43 % e del 66 % superiore rispetto a quella osservata nei pazienti che non assumevano farmaci di queste classi. Con una dose di 80 mg tre volte al giorno, l'esposizione al sildenafil è stata cinque volte superiore rispetto a quella osservata con una dose di 20 mg tre volte al giorno. Questo intervallo di concentrazioni comprende l'aumento dell'esposizione al sildenafil osservato in studi specifici sull'interazione con inibitori del CYP3A4 (esclusi i più potenti inibitori del CYP3A4, come chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir).

Gli induttori del CYP3A4 hanno un effetto significativo sulla farmacocinetica del sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, confermato in uno studio clinico sull'interazione con bosentan, un induttore del CYP3A4, in vivo.

L'associazione contemporanea di bosentan 125 mg (un moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente CYP2C19) due volte al giorno e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (a regime stazionario) per 6 giorni ha determinato una riduzione del 63 % dell'AUC del sildenafil. L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi clinici con sildenafil in pazienti adulti con ipertensione arteriosa polmonare, inclusi studi di 12 settimane sulla valutazione dell'efficacia e della sicurezza della somministrazione orale di sildenafil 20 mg tre volte al giorno aggiunti a una terapia con dosi stabili di bosentan (62,5–125 mg due volte al giorno), indica una riduzione dell'esposizione al sildenafil con l'associazione contemporanea di bosentan, simile a quella osservata in volontari sani (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). È necessario monitorare attentamente l'efficacia del sildenafil in pazienti che assumono contemporaneamente potenti induttori del CYP3A4 come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni e rifampicina.

L'associazione contemporanea, a regime stazionario, dell'inibitore della proteasi HIV ritonavir (un potente inibitore del P450) 500 mg due volte al giorno con sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento del 300 % (4 volte) della Cmax del sildenafil e un aumento dell'AUC plasmatica del sildenafil del 1000 % (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml rispetto a circa 5 ng/ml osservati con il solo sildenafil. Questo effetto è dovuto all'azione marcata del ritonavir su un ampio spettro di substrati del P450. Sulla base di questi dati farmacocinetici, l'associazione contemporanea di sildenafil e ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare è controindicata.

L'associazione contemporanea, a regime stazionario, dell'inibitore della proteasi HIV saquinavir (un inibitore del CYP3A4) 1200 mg tre volte al giorno con sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento del 140 % della Cmax del sildenafil e un aumento dell'AUC del 210 %. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del saquinavir. Le raccomandazioni sul dosaggio sono riportate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi».

La somministrazione di una dose singola di 100 mg di sildenafil insieme all'eritromicina, un moderato inibitore del CYP3A4, a regime stazionario (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento del 182 % dell'esposizione sistemica al sildenafil (AUC). In volontari sani di sesso maschile non è stata osservata alcuna evidenza di effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull'AUC, Cmax, Tmax, costante di velocità di eliminazione o emivita del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. Non è necessaria alcuna correzione della dose. La cimetidina (800 mg), un inibitore del citocromo P450 e un inibitore non specifico del CYP3A4, quando somministrata contemporaneamente al sildenafil (50 mg) in volontari sani, ha determinato un aumento del 56 % della concentrazione plasmatica di sildenafil. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Si prevede che gli effetti dei più potenti inibitori del CYP3A4, come chetoconazolo e itraconazolo, siano analoghi a quelli del ritonavir (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Si prevede che gli effetti di inibitori del CYP3A4 come claritromicina, telitromicina e nefazodone siano inferiori a quelli del ritonavir e superiori a quelli di inibitori del CYP3A4 come saquinavir o eritromicina. Si ritiene che l'esposizione aumenti di sette volte. Pertanto, quando si utilizzano inibitori del CYP3A4, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare indicano che l'associazione contemporanea di sildenafil con una combinazione di beta-bloccanti e substrati del CYP3A4 può portare a un ulteriore aumento dell'esposizione al sildenafil rispetto al suo utilizzo con soli substrati del CYP3A4.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del metabolismo del CYP3A4 nella parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil. Non è necessaria alcuna correzione della dose, ma non è raccomandata l'associazione contemporanea di succo di pompelmo e sildenafil.

Dosi singole di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non influenzano la biodisponibilità del sildenafil.

L'associazione contemporanea di contraccettivi orali (30 mcg di etinilestradiolo e 150 mcg di levonorgestrel) non ha influenzato la farmacocinetica del sildenafil. Il nicorandil è un attivatore ibrido dei canali del potassio e un nitrato. A causa della componente nitratata, può interagire gravemente con il sildenafil (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Effetto del sildenafil su altri medicinali.

Studi in vitro. Il sildenafil è un debole inibitore delle seguenti isoforme del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 µM).

Non sono disponibili dati sull'interazione tra sildenafil e inibitori non specifici della fosfodiesterasi, come teofillina o dipiridamolo.

Studi in vivo. Non sono state osservate interazioni significative con la somministrazione contemporanea di sildenafil (50 mg) con tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal sistema CYP2C9.

Il sildenafil non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull'esposizione all'atorvastatina (AUC aumentata dell'11 %), indicando l'assenza di un effetto clinicamente rilevante del sildenafil sul CYP3A4.

Non è stata osservata alcuna interazione tra sildenafil (100 mg in dose singola) e acenocumarolo.

Il sildenafil (50 mg) non ha aumentato il tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo dell'alcol in volontari sani con livelli plasmatici medi di alcol pari a 80 mg/dl.

In uno studio condotto su volontari sani, il sildenafil a regime stazionario (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento del 50 % dell'AUC del bosentan (125 mg due volte al giorno). L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di uno studio su adulti con ipertensione arteriosa polmonare in terapia basale con bosentan (62,5–125 mg due volte al giorno) indica un aumento del 20 % (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 9,8–30,8) dell'AUC del bosentan con l'associazione contemporanea di sildenafil a regime stazionario (20 mg tre volte al giorno), con un effetto minore rispetto a quello osservato in volontari sani con 80 mg di sildenafil tre volte al giorno (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In uno studio specifico sull'interazione, in cui il sildenafil (100 mg) è stato somministrato contemporaneamente all'amlodipina a pazienti con ipertensione arteriosa, è stato osservato un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica nei pazienti in posizione supina di 8 mmHg. L'ulteriore abbassamento della pressione arteriosa diastolica in posizione supina è stato di 7 mmHg. In termini di entità, questi ulteriori abbassamenti della pressione arteriosa sono stati simili a quelli osservati con la sola somministrazione di sildenafil in volontari sani.

In tre studi specifici sull'interazione, l'alfa-bloccante doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna stabilizzati con doxazosin. In questi gruppi di pazienti è stato osservato un abbassamento medio aggiuntivo della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione supina rispettivamente di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e un abbassamento medio aggiuntivo della pressione arteriosa in posizione eretta rispettivamente di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg. Quando il sildenafil è stato somministrato contemporaneamente a doxazosin in pazienti stabilizzati con doxazosin, sono stati occasionalmente riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica. In questi casi sono stati descritti capogiri e sensazione di svenimento, ma senza svenimenti. L'associazione contemporanea di sildenafil in pazienti che assumono alfa-bloccanti può provocare ipotensione sintomatica in soggetti predisposti (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il sildenafil (100 mg in dose singola) non influenza le caratteristiche farmacocinetiche a regime stazionario dell'inibitore della proteasi HIV saquinavir, un substrato/inibitore del CYP3A4.

In base all'effetto noto sul metabolismo dell'ossido di azoto/cGMP, il sildenafil potenzia gli effetti ipotensivi dei nitrati; pertanto, la sua associazione con donatori di ossido di azoto o nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto additivo sistemico di riduzione della pressione arteriosa con l'associazione contemporanea di inibitori della PDE5 con riociguat. Studi clinici hanno dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. In pazienti inclusi negli studi, non è stato osservato alcun effetto clinico positivo dall'associazione contemporanea di inibitori della PDE5 con riociguat. L'associazione contemporanea di riociguat con inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Il sildenafil non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici di contraccettivi orali (etinilestradiolo 30 mcg e levonorgestrel 150 mcg).

L'aggiunta di una dose singola di sildenafil al sacubitril/valsartan a regime stazionario in pazienti con ipertensione arteriosa è stata associata a una riduzione della pressione arteriosa significativamente più pronunciata rispetto al solo sacubitril/valsartan. Pertanto, si raccomanda cautela nell'assunzione di sildenafil in pazienti che ricevono sacubitril/valsartan.

Bambini.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

L’efficacia del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare grave (classe funzionale IV) non è stata stabilita. In caso di peggioramento delle condizioni cliniche, devono essere utilizzati farmaci raccomandati per il trattamento di malattie in stadio avanzato (ad esempio, epoprostenolo). Il rapporto beneficio/rischio del sildenafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale I non è stato determinato. Studi clinici sull’efficacia del sildenafil sono stati condotti per le seguenti forme di ipertensione arteriosa polmonare: ipertensione arteriosa polmonare primaria (idiopatica) e ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo o a malformazioni cardiache congenite. L’uso del sildenafil in altre forme di ipertensione arteriosa polmonare non è raccomandato.

Distrofia pigmentaria della retina.

La sicurezza del sildenafil non è stata studiata nei pazienti con alterazioni degenerative ereditarie della retina, come la distrofia pigmentaria della retina (in alcuni di questi pazienti sono presenti alterazioni genetiche della fosfodiesterasi retinica), pertanto l’uso del farmaco in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Azione vasodilatatrice.

Prima dell’uso del sildenafil, i medici devono valutare attentamente se un’azione vasodilatatrice lieve o moderata possa avere effetti sfavorevoli su pazienti con determinate condizioni concomitanti, come ipotensione arteriosa, ipovolemia, grave compromissione dell’efflusso ematico dal ventricolo sinistro o disfunzione autonomica.

Fattori di rischio per malattie cardiovascolari.

Durante l’uso post-commercializzazione del sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile negli uomini, sono stati riportati eventi avversi gravi a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmie ventricolari, emorragia cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, temporaneamente correlati all’assunzione del sildenafil. La maggior parte dei pazienti presentava già fattori di rischio per malattie cardiovascolari. Molti eventi avversi si sono verificati durante o subito dopo un rapporto sessuale, mentre altri si sono manifestati poco dopo l’assunzione del sildenafil, senza attività sessuale. Pertanto, non è possibile stabilire se esista un legame diretto tra questi eventi avversi e il sildenafil o altri fattori.

Priapismo.

Il sildenafil deve essere usato con cautela nei pazienti con malformazioni anatomiche del pene (ad esempio curvatura peniena, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o in pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Dopo l’introduzione del farmaco sul mercato, sono stati riportati casi di erezione prolungata e priapismo. In caso di erezione che duri più di 4 ore, i pazienti devono rivolgersi immediatamente a un medico. In assenza di trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente della potenza (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Crisi vaso-occlusive nei pazienti con anemia falciforme.

Il sildenafil non deve essere usato nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria all’anemia falciforme. In uno studio clinico, si è osservato un aumento di crisi vaso-occlusive che hanno richiesto ospedalizzazione nei pazienti trattati con sildenafil rispetto a quelli trattati con placebo, portando all’interruzione anticipata dello studio.

Reazioni avverse a carico degli organi visivi.

Con l’uso del sildenafil e di altri inibitori della PDE5 sono stati riportati spontaneamente casi di disturbi della vista. Sono stati inoltre riportati casi di neuropatia ischemica anteriore del nervo ottico non arteritica, una condizione rara, in studi osservazionali correlati all’uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di qualsiasi disturbo visivo improvviso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata una terapia alternativa (vedi sezione «Controindicazioni»).

Bloccanti dei recettori α-adrenergici.

Il sildenafil deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Al fine di minimizzare il rischio di ipotensione ortostatica, la terapia con sildenafil può essere iniziata solo in pazienti emodinamicamente stabili che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici. Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Alterazioni della coagulazione.

Studi in vitro su piastrine umane hanno dimostrato che il sildenafil potenzia gli effetti antiaggreganti del nitrato di sodio. Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza dell’uso del sildenafil nei pazienti con alterazioni della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l’uso del sildenafil in questi pazienti è possibile solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Antagonisti della vitamina K.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, il rischio di emorragia aumenta quando il sildenafil viene iniziato in pazienti già in trattamento con antagonisti della vitamina K, in particolare nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo.

Malattie venose occlusive.

Non vi sono dati sull’uso del sildenafil nei pazienti con ipertensione polmonare causata da malattia venosa polmonare occlusiva. In questi pazienti, con l’uso di vasodilatatori (principalmente prostaciclinina) sono stati osservati casi di edema polmonare potenzialmente letale. Pertanto, in caso di comparsa di segni di edema polmonare durante il trattamento con sildenafil in pazienti con ipertensione polmonare, si deve sospettare la possibile presenza di una malattia venosa occlusiva associata.

Informazioni sulle sostanze ausiliarie. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio. Questo aspetto può essere comunicato ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso del sildenafil in combinazione con bosentan.

Non vi sono dati convincenti sull’efficacia del sildenafil nei pazienti in trattamento con bosentan.

Uso contemporaneo con altri inibitori della PDE5.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso contemporaneo del sildenafil con altri inibitori della PDE5, inclusi i farmaci a base di sildenafil utilizzati per la disfunzione erettile, non sono state studiate nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. Pertanto, l’uso di tali combinazioni non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

A causa della mancanza di informazioni sufficienti sugli effetti del medicinale Sildenafil-Farmak nelle donne in gravidanza, non è raccomandato l’uso di questo farmaco in donne in età fertile che potrebbero rimanere incinte, salvo nei casi in cui vengano adottate adeguate misure contraccettive.

Gravidanza.

Non vi sono dati sull’uso del sildenafil in donne in gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti del medicinale Sildenafil-Farmak sulla gravidanza o sullo sviluppo dell’embrione/feto. Studi sugli animali hanno tuttavia dimostrato un effetto tossico del sildenafil sullo sviluppo postnatale.

A causa della mancanza di dati sufficienti, il medicinale Sildenafil-Farmak non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui vi sia un’urgente necessità di trattamento.

Allattamento.

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in allattamento. Dati provenienti da una singola donna indicano che il sildenafil e il suo metabolita attivo, il N-desmetilsildenafil, sono escreti nel latte materno in quantità molto ridotte. Non vi sono dati clinici sugli effetti indesiderati nei bambini allattati durante il trattamento, ma si prevede che la quantità trasferita con il latte non causi effetti indesiderati. I medici che prescrivono questo farmaco alle madri in allattamento devono attentamente valutare la necessità clinica del trattamento per la madre e il potenziale rischio di effetti indesiderati nei bambini allattati.

Fertilità.

Sulla base dei dati degli studi standard sulla fertilità e dei dati degli studi preclinici, non esiste un rischio specifico per l’uomo.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Sildenafil-Farmak ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché durante gli studi clinici con sildenafil sono stati riportati capogiri e disturbi della vista, i pazienti devono essere informati su come il farmaco Sildenafil-Farmak possa influire su di loro prima di guidare o usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Sildenafil-Farmak è destinato all'uso per via orale. Le compresse devono essere assunte a intervalli di circa 6-8 ore, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. In caso di peggioramento clinico durante il trattamento con Sildenafil-Farmak, si dovrà considerare la possibilità di ricorrere a una terapia alternativa.

Adulti.

La dose raccomandata è di 20 mg tre volte al giorno. Se si è dimenticata un'assunzione, si dovrà assumere la dose successiva il prima possibile e continuare il trattamento secondo il consueto schema. Non si deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Pazienti che assumono altri medicinali.

In generale, qualsiasi adeguamento del dosaggio deve essere effettuato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Quando si prescrive sildenafil a pazienti già in trattamento con inibitori del CYP3A4, come eritromicina o saquinavir, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose di Sildenafil-Farmak a 20 mg due volte al giorno. In caso di assunzione concomitante di sildenafil con inibitori del CYP3A4 più potenti, come claritromicina, telitromicina e nefazodone, si raccomanda di ridurre la dose di Sildenafil-Farmak a 20 mg una volta al giorno. Per quanto riguarda l'uso di sildenafil in combinazione con gli inibitori più potenti del CYP3A4, vedere la sezione «Controindicazioni». Potrebbe essere necessario un adeguamento della dose di sildenafil in caso di assunzione concomitante con induttori del CYP3A4 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani. L'efficacia clinica, misurata dalla distanza percorsa in 6 minuti, può essere inferiore nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale. La necessità di ridurre la dose a 20 mg due volte al giorno può essere considerata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e soltanto nel caso in cui il trattamento venga mal tollerato.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale. La necessità di ridurre la dose a 20 mg due volte al giorno può essere considerata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e soltanto nel caso in cui il trattamento venga mal tollerato.

Sildenafil-Farmak è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere sezione «Controindicazioni»).

Sospensione del trattamento.

I dati disponibili indicano che l'interruzione improvvisa del trattamento con Sildenafil-Farmak non è associata a un peggioramento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Tuttavia, per evitare un possibile peggioramento clinico improvviso durante la sospensione del trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente. Durante il periodo di sospensione del trattamento si raccomanda un monitoraggio più frequente dello stato del paziente.

Bambini.

Il medicinale in forma di compresse può essere somministrato a questa categoria di pazienti solo se i bambini sono in grado di deglutire in sicurezza la compressa, il che di solito è possibile a partire dai 5 anni di età.

La dose di Sildenafil-Farmak nei bambini con peso corporeo superiore a 20 kg è di 20 mg tre volte al giorno. Dosi superiori non devono essere utilizzate in questa categoria di pazienti. Durante uno studio di osservazione a lungo termine, si è osservato un aumento della mortalità nei pazienti che assumevano dosi superiori a quelle raccomandate. Pertanto, nei bambini con ipertensione arteriosa polmonare non si raccomandano dosi superiori a quelle indicate (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini di età inferiore a 1 anno e neonati.

Sildenafil non deve essere somministrato ai neonati con ipertensione polmonare persistente, poiché questa indicazione non è approvata e i rischi di tale trattamento superano il beneficio potenziale (vedere sezione «Farmacodinamica»).

La sicurezza ed efficacia di Sildenafil-Farmak nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite e non esistono dati disponibili. Pertanto, il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 1 anno con peso corporeo inferiore a 20 kg.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici su volontari, l'assunzione di una dose singola di sildenafil fino a 800 mg ha determinato reazioni avverse simili a quelle osservate con dosi più basse di sildenafil, ma più frequenti e di maggiore gravità. L'assunzione di sildenafil alla dose di 200 mg ha causato un aumento della frequenza di reazioni avverse (cefalea, vampate di calore, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si ricorrerà a misure di supporto standard. L'accelerazione della clearance di sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione di sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Riepilogo dei dati del profilo di sicurezza.

Nello studio principale controllato con placebo sull'uso del sildenafil nell'ipertensione arteriosa polmonare, un totale di 207 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento alle dosi di 20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno, e 70 pazienti sono stati randomizzati al gruppo placebo. La durata del trattamento è stata di 12 settimane. La frequenza complessiva di interruzione del trattamento nei pazienti che assumevano sildenafil alle dosi di 20 mg, 40 mg e 80 mg tre volte al giorno è stata rispettivamente del 2,9 %, 3,0 % e 8,5 %, rispetto al 2,9 % nel gruppo placebo. Su un totale di 277 pazienti trattati nello studio principale, 259 hanno partecipato a uno studio prolungato a lungo termine. Hanno ricevuto dosi fino a 80 mg tre volte al giorno (quattro volte superiori alla dose raccomandata di 20 mg tre volte al giorno) e dopo 3 anni, l'87 % dei 183 pazienti nel gruppo trattato con sildenafil ricevevano ancora sildenafil alla dose di 80 mg tre volte al giorno.

Nello studio controllato con placebo sull'uso del sildenafil come terapia aggiuntiva all'epoprostenolo endovenoso nell'ipertensione arteriosa polmonare, un totale di 134 pazienti hanno ricevuto trattamento con sildenafil (con dose fissa, iniziando da 20 mg fino a 40 mg e poi a 80 mg tre volte al giorno in base alla tollerabilità) ed epoprostenolo; 131 pazienti hanno ricevuto placebo ed epoprostenolo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati nei pazienti che ricevevano sildenafil/epoprostenolo è stata del 5,2 %, rispetto al 10,7 % nei pazienti che ricevevano placebo/epoprostenolo. Gli effetti indesiderati riportati per la prima volta e osservati più frequentemente nel gruppo sildenafil/epoprostenolo sono stati: arrossamento oculare, offuscamento della vista, congestione nasale, sudorazione notturna, dolore alla schiena e secchezza orale. Effetti indesiderati noti, come cefalea, vampate di calore, dolore agli arti e edema, si sono verificati più frequentemente nei pazienti che ricevevano sildenafil/epoprostenolo rispetto a quelli che ricevevano placebo/epoprostenolo. Dei pazienti che hanno completato lo studio iniziale, 242 hanno partecipato a uno studio prolungato a lungo termine. Hanno ricevuto dosi fino a 80 mg tre volte al giorno e dopo 3 anni, il 68 % dei 133 pazienti nel gruppo trattato con sildenafil ricevevano ancora sildenafil alla dose di 80 mg tre volte al giorno.

In due studi controllati con placebo sull'uso del sildenafil, gli effetti indesiderati erano generalmente di lieve o moderata gravità. Gli effetti indesiderati più comuni (con frequenza ≥ 10 %), osservati con sildenafil rispetto al placebo, sono stati: cefalea, vampate di calore, dispepsia, diarrea e dolore agli arti.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati in > 1 % dei pazienti che assumevano sildenafil e sono stati osservati più frequentemente (differenza > 1 %) rispetto al placebo nello studio principale o nei risultati combinati di entrambi gli studi controllati con placebo sull'uso del sildenafil nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare alle dosi di 20 mg, 40 mg o 80 mg tre volte al giorno, sono riportati di seguito e classificati per classe sistemico-organica e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), raro (≥ 1/1000 e < 1/100), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). All'interno di ciascuna di queste categorie, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: comune — cellulite, influenza, bronchite, sinusite, rinite, gastroenterite.

Sistema emolinfopoietico: comune — anemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune — ritenzione idrica.

Patologie del sistema nervoso: molto comune — cefalea; comune — emicrania, tremore, parestesia, sensazione di bruciore, ipoestesia.

Patologie della vista: comune — emorragia retinica, disturbi visivi, visione offuscata, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritazione oculare, iperemia/arrossamento oculare; raro — riduzione dell'acuità visiva, diplopia, sensazioni insolite agli occhi; frequenza non nota — neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica*, occlusione dei vasi retinici*, deficit del campo visivo*.

Patologie dell'orecchio e dell'orecchio interno: comune — vertigini; frequenza non nota — perdita improvvisa dell'udito.

Disturbi vascolari: molto comune — vampate di calore; frequenza non nota — ipotensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: comune — epistassi, tosse, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali: molto comune — diarrea, dispepsia; comune — gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, meteorismo, secchezza orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune — alopecia, eritema, sudorazione notturna; frequenza non nota — eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: molto comune — dolore agli arti; comune — mialgia, dolore alla schiena.

Patologie renali e urinarie: non comune — ematuria.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: raro — emorragia del pene, ematospermia, ginecomastia; frequenza non nota — priapismo, erezione aumentata.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune — aumento della temperatura corporea.

*Eventi avversi/effetti indesiderati osservati con frequenza non nota negli uomini che assumevano sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile.

Popolazione pediatrica.

Nello studio controllato con placebo sul sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di età compresa tra 1 e 17 anni, un totale di 174 pazienti hanno ricevuto una dose bassa (10 mg per pazienti con peso > 20 kg; non vi erano pazienti con peso ≤ 20 kg nel gruppo a bassa dose), media (10 mg per pazienti con peso ≥ 8–20 kg; 20 mg per pazienti con peso ≥ 20–45 kg; 40 mg per pazienti con peso > 45 kg) o alta (20 mg per pazienti con peso ≥ 8–20 kg; 40 mg per pazienti con peso ≥ 20–45 kg; 80 mg per pazienti con peso > 45 kg) di sildenafil tre volte al giorno; 60 pazienti hanno ricevuto placebo.

Gli effetti indesiderati osservati in questo studio erano generalmente simili a quelli osservati negli adulti. Gli effetti indesiderati più comuni osservati (con frequenza ≥ 1 %) nei pazienti che assumevano sildenafil (dosi combinate) e con frequenza > 1 % rispetto ai pazienti che ricevevano placebo sono stati: aumento della temperatura corporea e infezioni delle vie respiratorie superiori (entrambe con frequenza dell'11,5 %), vomito (10,9 %), erezione aumentata (inclusa erezione improvvisa negli uomini) (9,0 %), nausea, bronchite (entrambe con frequenza del 4,6 %), faringite (4,0 %), rinite (3,4 %), polmonite e rinite (entrambe con frequenza del 2,9 %).

Di 234 bambini trattati nello studio controllato con placebo a breve termine, 220 pazienti hanno partecipato a uno studio prolungato a lungo termine. I pazienti che ricevevano terapia attiva con sildenafil hanno continuato il trattamento con lo stesso regime terapeutico; i pazienti precedentemente nel gruppo placebo sono stati randomizzati per ricevere sildenafil.

Gli effetti indesiderati più comuni registrati durante gli studi a breve e a lungo termine sono stati generalmente simili a quelli osservati nello studio a breve termine. Gli effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza > 10 % nei 229 pazienti trattati con sildenafil (gruppo di dosi combinate, che includeva 9 pazienti che non hanno partecipato allo studio a lungo termine) sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori (31 %), cefalea (26 %), vomito (22 %), bronchite (20 %), faringite (18 %), aumento della temperatura corporea (17 %), diarrea (15 %), influenza e epistassi (entrambe con frequenza del 12 %). La maggior parte di questi effetti indesiderati è stata considerata lieve o moderatamente grave.

Effetti indesiderati gravi sono stati registrati in 94 (41 %) dei 229 pazienti che ricevevano sildenafil. Di questi 94 pazienti con effetti indesiderati gravi, 14/55 (25,5 %) appartenevano al gruppo a bassa dose, 35/74 (47,3 %) al gruppo a dose media e 45/100 (45 %) al gruppo ad alta dose. Gli effetti indesiderati gravi più comuni, osservati con frequenza ≥ 1 % nei pazienti che ricevevano sildenafil (dosi combinate), sono stati: polmonite (7,4 %), insufficienza cardiaca e ipertensione polmonare (entrambe con frequenza del 5,2 %), infezioni delle vie respiratorie superiori (3,1 %), insufficienza cardiaca ventricolare destra e gastroenterite (entrambe con frequenza del 2,6 %), sincope, bronchite, broncopolmonite e ipertensione arteriosa polmonare (entrambe con frequenza del 2,2 %), dolore toracico e carie (entrambe con frequenza dell'1,7 %), nonché shock cardiogeno, gastroenterite virale e infezioni delle vie urinarie (entrambe con frequenza dell'1,3 %).

Gli effetti indesiderati gravi considerati correlati al trattamento sono stati: enterocolite, convulsioni, ipersensibilità, stridore, ipossia, sordità neurosensoriale e aritmia ventricolare.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 9 blister (10×9) insieme al foglietto illustrativo sono confezionati in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NFV «MICROCHIM»

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 93400, oblast' di Luhans'k, m. Severodonetsk, via Promyslova, 24-v.

Richiedente.

Società per azioni «Farmak», Ucraina.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivs'ka, 63.