Sildenafil-Farmak

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Sildenafil-Farmak (Sildenafil-Farmak)

Composición:

Principio activo: sildenafil;

1 tableta contiene 28,09 mg de citrato de sildenafil, equivalente a 20 mg de sildenafil;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, fosfato cálcico anhidro, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas biconvexas de color blanco a casi blanco, con superficie lisa, recubiertas con una película.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la disfunción eréctil.

Código ATC G04BE03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica para el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), enzima responsable de la degradación del cGMP. Además de estar presente en los cuerpos cavernosos del pene, la PDE5 también se encuentra en el sistema vascular pulmonar. Por lo tanto, el sildenafilo aumenta la concentración de cGMP en las células musculares lisas de los vasos pulmonares, lo que provoca su relajación. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, esto puede provocar vasodilatación en el lecho vascular pulmonar y, en menor grado, dilatación de los vasos del sistema circulatorio sistémico.

Efectos farmacodinámicos.

Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafilo es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Su selectividad es 10 veces mayor que la de la PDE6, implicada en los procesos de fotoconversión en la retina, 80 veces mayor que la de la PDE1 y 700 veces mayor que la de las PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, el sildenafilo presenta una selectividad más de 4000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, isoforma específica de cAMP de la fosfodiesterasa implicada en la regulación de la contractilidad cardíaca.

El sildenafilo provoca una disminución leve y transitoria de la presión arterial sistémica, que en la mayoría de los casos no tiene manifestaciones clínicas. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial sistémica, la reducción media de la presión arterial sistólica y diastólica respecto a los valores basales fue de 9,4 mm Hg y 9,1 mm Hg, respectivamente. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se observó una disminución menos pronunciada de la presión arterial (una reducción de 2 mm Hg tanto en la sistólica como en la diastólica). Con la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día, no se observó disminución ni de la presión sistólica ni de la diastólica.

La administración única de sildenafilo en dosis de hasta 100 mg por vía oral en voluntarios sanos no provocó efectos clínicamente significativos sobre los parámetros del ECG. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no se observaron efectos clínicamente significativos sobre los parámetros del ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafilo por vía oral en 14 pacientes con enfermedad coronaria isquémica grave (> 70 % de estenosis en al menos una arteria coronaria), los valores medios de presión arterial sistólica y diastólica en reposo disminuyeron un 7 % y un 6 %, respectivamente, en comparación con los valores basales. La presión arterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9 %. El sildenafilo no afectó al gasto cardíaco ni empeoró el flujo sanguíneo en las arterias coronarias estenóticas.

En varios pacientes que realizaron la prueba de Farnsworth-Munsell de 100 tonos, una hora después de la ingestión de 100 mg se detectaron diferencias leves y transitorias en el reconocimiento del color (azul/verde). A las dos horas, estos efectos no se observaron. Es posible que el mecanismo de este cambio en el reconocimiento del color esté relacionado con la inhibición de la PDE6, enzima implicada en la cascada fotoquímica en la retina. El sildenafilo no afectó a la agudeza visual ni a la sensibilidad al contraste. En un pequeño estudio controlado con placebo en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad confirmada documentalmente (n = 9), el sildenafilo (dosis única de 100 mg) no mostró cambios significativos en los resultados de las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, cuadrícula de Amsler, simulación de reconocimiento de colores de semáforo, perimetría de Humphrey y prueba de estrés fotico).

Eficacia y seguridad clínicas.

Eficacia en adultos con hipertensión arterial pulmonar.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 278 pacientes con hipertensión pulmonar primaria, hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo e hipertensión arterial pulmonar tras corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas. Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los cuatro grupos: placebo, sildenafilo 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día. De los 278 pacientes aleatorizados, 277 recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio. El grupo de estudio incluyó 68 (25 %) hombres y 209 (75 %) mujeres; la edad media de los pacientes fue de 49 años (rango 18–81 años); la distancia basal en la prueba de caminata de 6 minutos fue de 100 a 450 m (media de 344 m). En 175 (63 %) pacientes incluidos en el estudio se diagnosticó hipertensión pulmonar primaria, en 84 (30 %) hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectio y en 18 (7 %) hipertensión arterial pulmonar tras corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas. La mayoría de los pacientes pertenecía a la clase funcional II (107/277, 39 %) o III (160/277, 58 %) según la clasificación de la OMS, con una distancia media basal en la prueba de caminata de 6 minutos de 378 m y 326 m, respectivamente; una minoría de pacientes pertenecía inicialmente a la clase I (1/277, 0,4 %) o IV (9/277, 3 %). No se estudiaron pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % o fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 0,2 %.

El sildenafilo (o placebo) se añadió al tratamiento basal de los pacientes, que podía incluir combinaciones de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió el uso de prostaciclinas, análogos de prostaciclinas o antagonistas de los receptores de endotelina como terapia adicional, ni tampoco suplementos de arginina durante el estudio. Los pacientes en los que el tratamiento previo con bosentán fue ineficaz fueron excluidos del estudio.

El punto final primario fue el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 12 en comparación con el valor basal. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia recorrida en 6 minutos con todas las dosis de sildenafilo en comparación con el placebo. El aumento ajustado por placebo en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos fue de 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) y 50 m (p < 0,0001) con las dosis de sildenafilo de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. No se observó una diferencia significativa en la eficacia del sildenafilo según la dosis. En pacientes cuya distancia basal recorrida en 6 minutos fue < 325 m, se observó una eficacia mejorada con dosis más altas (mejoría ajustada por placebo de 58 m, 65 m y 87 m con las dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente).

Según el análisis por clases funcionales de la OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia recorrida en 6 minutos con la dosis de 20 mg. Para las clases II y III, la distancia recorrida, ajustada por placebo, aumentó 49 m (p = 0,0007) y 45 m (p = 0,0031), respectivamente, en comparación con el placebo.

El aumento en la distancia recorrida fue evidente tras 4 semanas de tratamiento, y este efecto se mantuvo en las semanas 8 y 12. En general, los resultados fueron comparables en los subgrupos según la etiología (hipertensión arterial pulmonar primaria o asociada a enfermedad del tejido conectivo), clase funcional OMS, sexo, raza, lugar de residencia, presión media en la arteria pulmonar e índice de resistencia vascular pulmonar.

En pacientes de todos los grupos tratados con sildenafilo se logró una reducción estadísticamente significativa de la presión media en la arteria pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El efecto del tratamiento ajustado por placebo sobre la presión media en la arteria pulmonar fue de –2,7 mm Hg (p = 0,04), –3,0 mm Hg (p = 0,01) y –5,1 mm Hg (p < 0,0001) con las dosis de sildenafilo de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. El efecto del tratamiento ajustado por placebo sobre la resistencia vascular pulmonar fue de 178 din·s/cm⁵ (p = 0,0051), 195 din·s/cm⁵ (p = 0,0017) y 320 din·s/cm⁵ (p < 0,0001) con las dosis de sildenafilo de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. La reducción porcentual de la resistencia vascular pulmonar a las 12 semanas con sildenafilo en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) fue proporcionalmente mayor que la reducción de la resistencia vascular sistémica (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). El efecto del sildenafilo sobre la mortalidad es desconocido.

Una mejora de al menos una clase funcional OMS a las 12 semanas se observó en un mayor porcentaje de pacientes en todos los grupos tratados con sildenafilo (28 %, 36 % y 42 % de los pacientes que recibieron sildenafilo en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente) en comparación con el placebo (7 %). La razón de odds fue de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) y 5,75 (p < 0,0001), respectivamente.

Datos sobre la supervivencia a largo plazo en pacientes previamente no tratados.

Los pacientes que participaron en el estudio base cumplían los criterios para participar en un estudio abierto a largo plazo. Durante 3 años, el 87 % de los pacientes recibió la dosis de 80 mg tres veces al día. En total, 207 pacientes del estudio base recibieron sildenafilo; su supervivencia a largo plazo se evaluó durante al menos 3 años. En esta población, las tasas de supervivencia a uno, dos y tres años se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y fueron del 96 %, 91 % y 82 %, respectivamente. La supervivencia a uno, dos y tres años en pacientes con clase funcional II según la clasificación OMS al inicio del estudio fue del 99 %, 91 % y 84 %, respectivamente, y en pacientes con clase funcional III al inicio del estudio fue del 94 %, 90 % y 81 %, respectivamente.

Eficacia del uso del medicamento en adultos con hipertensión arterial pulmonar (en combinación con epoprostenol).

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 267 pacientes con hipertensión arterial pulmonar cuyo estado fue estabilizado mediante infusión intravenosa de epoprostenol. Participaron pacientes con las siguientes formas de hipertensión arterial pulmonar: hipertensión arterial pulmonar primaria (212/267, 79 %) e hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo (55/267, 21 %). En el momento basal, la mayoría de los pacientes tenían clase funcional II (68/267, 26 %) o III (175/267, 66 %) según la clasificación OMS; una minoría tenía clase I (3/267, 1 %) o IV (16/267, 6 %); en algunos pacientes (5/267, 2 %) la clase funcional era desconocida. Los pacientes fueron aleatorizados al grupo de sildenafilo o placebo (con ajuste de dosis fijo, comenzando con 20 mg, luego 40 mg y finalmente 80 mg tres veces al día según la tolerancia), en combinación con la administración intravenosa de epoprostenol.

El punto final primario fue el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 16 en comparación con el valor basal. En los grupos de pacientes que recibieron sildenafilo se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia recorrida en 6 minutos en comparación con el placebo. Se observó un aumento medio ajustado por placebo de 26 m a favor del sildenafilo (IC 95 % [intervalo de confianza]: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

En pacientes con una distancia basal ≥ 325 m, el efecto del tratamiento fue de 38,4 m a favor del sildenafilo; en pacientes con una distancia basal de caminata < 325 m, el efecto del tratamiento fue de 2,3 m a favor del placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria, el efecto del tratamiento fue de 31,1 m frente a 7,7 m en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo. La diferencia entre los resultados en estos subgrupos, asignados aleatoriamente, podría haber ocurrido por azar, dado el tamaño limitado de la muestra.

Los pacientes que recibieron sildenafilo lograron una reducción estadísticamente significativa de la presión media en la arteria pulmonar en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Se observó un efecto medio del tratamiento ajustado por placebo de –3,9 mm Hg a favor del sildenafilo (IC 95 %: –5,7; –2,1) (p = 0,00003). El tiempo hasta el deterioro clínico, que fue un punto final secundario, se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento de deterioro clínico (resultado fatal, trasplante de pulmón, inicio de terapia con bosentán o deterioro clínico que requirió cambios en la terapia con epoprostenol). El uso de sildenafilo retrasó significativamente el tiempo hasta el deterioro clínico de la hipertensión arterial pulmonar en comparación con el placebo (p = 0,0074). En el grupo placebo, se observaron eventos de deterioro clínico en 23 pacientes (17,6 %) frente a 8 pacientes en el grupo sildenafilo (6 %).

Datos sobre la supervivencia a largo plazo en el estudio con epoprostenol.

Los pacientes reclutados en el estudio con terapia adicional de epoprostenol cumplían los criterios de inclusión para un estudio abierto a largo plazo. Durante 3 años, el 68 % de los pacientes recibió la dosis de 80 mg tres veces al día. En el estudio inicial, un total de 134 pacientes recibieron tratamiento con sildenafilo; su supervivencia a largo plazo se evaluó durante al menos 3 años. En esta población, los resultados de supervivencia a 1, 2 y 3 años estimados mediante el método de Kaplan-Meier fueron del 92 %, 81 % y 74 %, respectivamente.

Eficacia y seguridad del uso del medicamento en adultos con hipertensión arterial pulmonar (en combinación con bosentán).

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 103 pacientes clínicamente estables con hipertensión arterial pulmonar (clases funcionales II–III según la clasificación OMS), que recibieron tratamiento con bosentán durante al menos 3 meses. Los pacientes tenían hipertensión arterial pulmonar primaria o hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo. Los pacientes fueron aleatorizados al grupo de sildenafilo (20 mg tres veces al día) en combinación con bosentán (62,5–125 mg dos veces al día) o al grupo de placebo. El punto final primario se definió como el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 12 en comparación con el valor basal. Los resultados obtenidos indican la ausencia de una diferencia significativa en los cambios medios de la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 12 en comparación con el valor basal en los grupos de sildenafilo (20 mg tres veces al día) y placebo (13,62 m (IC 95 %: de –3,89 a 31,12) y 14,08 m (IC 95 %: de –1,78 a 29,95), respectivamente).

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria y en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo, se observó una diferencia en los valores de la distancia recorrida en 6 minutos. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria (67 pacientes), los cambios medios en la distancia recorrida en 6 minutos en comparación con el valor basal fueron de 26,39 m (IC 95 %: 10,7–42,08) y 11,84 m (IC 95 %: de –8,83 a 32,52) en los grupos de sildenafilo y placebo, respectivamente. Sin embargo, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo (36 pacientes), los cambios medios en comparación con el valor basal fueron de –18,32 m (IC 95 %: de –65,66 a 29,02) y 17,50 m (IC 95 %: de –9,41 a 44,41) en los grupos de sildenafilo y placebo, respectivamente.

En general, las reacciones adversas fueron similares en ambos grupos de tratamiento (sildenafilo en combinación con bosentán y monoterapia con bosentán) y comparables con el perfil de seguridad conocido del sildenafilo como monoterapia (véanse las secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pediátricos. Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, en grupos paralelos, para determinar la dosis óptima del medicamento en 234 pacientes de 1 a 17 años. Los pacientes (38 % hombres y 62 % mujeres) con un peso corporal ≥ 8 kg tenían hipertensión pulmonar primaria (33 %) o hipertensión arterial pulmonar secundaria asociada a cardiopatía congénita (derivación sistémico-pulmonar — 37 %, corrección quirúrgica del defecto — 30 %). 63 de 234 (27 %) pacientes tenían menos de 7 años (dosis baja de sildenafilo = 2; dosis media = 17; dosis alta = 28; placebo = 16), y 171 de 234 (73 %) tenían 7 años o más (dosis baja de sildenafilo = 40; dosis media = 38; dosis alta = 49; placebo = 44). La mayoría de los pacientes pertenecía inicialmente a la clase funcional I (75/234, 32 %) o II (120/234, 51 %) según la OMS; una minoría pertenecía a la clase III (35/234, 15 %) o IV (1/234, 0,4 %); en un pequeño número de pacientes (3/234, 1,3 %) la clase funcional OMS era desconocida.

Los pacientes no habían recibido tratamiento específico previo para la hipertensión arterial pulmonar. No se permitió el uso de prostaciclinas, análogos de prostaciclinas o antagonistas de los receptores de endotelina durante el estudio. Tampoco se permitieron suplementos de arginina, nitratos, bloqueadores α ni potentes inhibidores del CYP450 3A4.

El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia del uso prolongado de sildenafilo por vía oral durante 16 semanas en niños para mejorar la tolerancia al ejercicio físico, medida mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar en pacientes cuyo desarrollo permitiera realizar esta prueba (n = 115). El punto final secundario incluyó el monitoreo de la hemodinámica, evaluación de síntomas, clase funcional OMS, cambios en el tratamiento basal y parámetros de calidad de vida.

Los pacientes fueron asignados a uno de los tres grupos: dosis bajas (10 mg), medias (10–40 mg) o altas (20–80 mg) de sildenafilo tres veces al día o placebo. Las dosis reales del medicamento administradas en cada grupo dependieron del peso corporal. La proporción cuantitativa de pacientes que recibieron tratamiento de soporte al inicio del tratamiento (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos y/u oxígeno) fue similar en el grupo combinado de sildenafilo (47,7 %) y en el grupo placebo (41,7 %).

El punto final primario fue el cambio ajustado por placebo en el pico de consumo de oxígeno (VO2) en porcentaje respecto al valor basal al valor obtenido en la semana 16 del tratamiento. El pico de VO2 se midió mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar en el grupo que recibió dosis combinadas del medicamento. En total, 106 de 234 pacientes (45 %) realizaron la prueba de esfuerzo cardiopulmonar; eran niños de ≥ 7 años con un nivel de desarrollo que permitía realizar la prueba. Los niños menores de 7 años (dosis combinada de sildenafilo = 47; placebo = 16) solo se evaluaron según puntos finales secundarios. El nivel medio basal de pico de consumo de oxígeno VO2 fue comparable en el grupo de sildenafilo (17,37–18,03 ml/kg/min) y fue ligeramente más alto que en el grupo placebo (20,02 ml/kg/min). El resultado del análisis principal (con dosis combinadas en comparación con placebo) no fue estadísticamente significativo (p = 0,056). La diferencia prevista entre las dosis medias de sildenafilo y placebo fue del 11,33 % (IC 95 %: 1,72–20,94).

Se observó un aumento dependiente de la dosis en el índice de resistencia vascular pulmonar y en la presión media en la arteria pulmonar. Con las dosis medias y altas de sildenafilo se observó una reducción del índice de resistencia vascular pulmonar y de la presión media en la arteria pulmonar del 18 % (IC 95 %: 2–32 %) y del 27 % (IC 95 %: 14–39 %), respectivamente, en comparación con el placebo; mientras que la administración de dosis bajas de sildenafilo no mostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el placebo (diferencia del 2 %). Los grupos de dosis media y alta de sildenafilo mostraron un cambio en la presión media en la arteria pulmonar desde el valor basal en comparación con placebo de –3,5 mm Hg (IC 95 %: –8,9; 1,9) y –7,3 mm Hg (IC 95 %: –12,4; –2,1), respectivamente. Mientras tanto, el grupo de dosis baja mostró una diferencia insignificante en comparación con placebo (diferencia de 1,6 mm Hg).

Se observó una mejora en el índice cardíaco en todos los grupos de sildenafilo (10 %, 4 % y 15 % con dosis bajas, medias y altas de sildenafilo, respectivamente) en comparación con el placebo.

Una mejora significativa en la clase funcional en comparación con el placebo se observó únicamente con dosis altas de sildenafilo. Las razones de odds en los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafilo en comparación con el placebo fueron 0,6 (IC 95 %: 0,18; 2,01), 2,25 (IC 95 %: 0,75; 6,69) y 4,52 (IC 95 %: 1,56; 13,10), respectivamente.

Datos del período prolongado del estudio.

De los 234 pacientes pediátricos que recibieron tratamiento en el estudio controlado con placebo a corto plazo, 220 participaron en un estudio prolongado abierto. Los pacientes que durante el estudio a corto plazo estaban en el grupo placebo fueron reasignados aleatoriamente a los grupos de sildenafilo. Los pacientes con un peso corporal ≤ 20 kg fueron incluidos en los grupos de dosis media o alta (1:1), mientras que los pacientes con un peso corporal > 20 kg fueron incluidos en los grupos de dosis baja, media y alta (1:1:1). De los 229 pacientes que recibieron sildenafilo, 55, 74 y 100 pacientes entraron en los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente. Durante los estudios a corto y largo plazo, la duración total del tratamiento desde el inicio de la fase doble ciego varió entre 3 y 3129 días para pacientes individuales. Para los grupos de sildenafilo, la duración media del tratamiento con sildenafilo fue de 1696 días (excepto 5 pacientes que recibieron placebo durante la fase doble ciego y no recibieron tratamiento en el estudio prolongado).

Las tasas de supervivencia a tres años en pacientes con peso corporal > 20 kg en el valor basal, estimadas mediante el método de Kaplan-Meier, fueron del 94 %, 93 % y 85 % con dosis bajas, medias y altas del medicamento, respectivamente. Para pacientes con peso corporal ≤ 20 kg en el valor basal, las tasas de supervivencia fueron del 94 % y 93 % con dosis media y alta del medicamento, respectivamente (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Durante el estudio se registraron 42 muertes que ocurrieron durante el tratamiento o durante el período de seguimiento posterior. 37 muertes ocurrieron antes de que el comité de monitoreo de datos tomara la decisión de reducir las dosis, basándose en el desequilibrio en la tasa de mortalidad observado con el aumento de las dosis de sildenafilo. De estos 37 casos, el número (%) de muertes en los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafilo fue de 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) y 22/100 (22 %), respectivamente. Posteriormente se registraron 5 muertes más. Las muertes estuvieron relacionadas con la hipertensión arterial pulmonar. No se deben administrar a niños con hipertensión arterial pulmonar dosis de sildenafilo que excedan las recomendadas (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones de uso»).

Un año después del inicio del estudio controlado con placebo, se evaluó el pico de VO2. En el 52 % (59/114) del total de pacientes que recibieron sildenafilo y cuyo desarrollo permitía realizar la prueba de esfuerzo cardiopulmonar, no se observó una disminución del pico de VO2 en comparación con el nivel basal registrado al inicio del tratamiento con sildenafilo. De manera similar, en 191 de 229 pacientes (83 %) que recibieron sildenafilo, el estado funcional según la clasificación OMS se mantuvo estable o mejoró según la evaluación a un año.

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en dos grupos paralelos, con 59 recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPRN) o insuficiencia respiratoria hipóxica (IRH) y riesgo de HPRN con un índice de oxigenación (IO) de > 15 a < 60. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la administración intravenosa (i.v.) de sildenafilo junto con la inhalación de óxido nítrico (NO) en comparación con la inhalación de NO sola.

El punto final combinado principal consistió en: la frecuencia de fracaso terapéutico, definida como la necesidad de terapia adicional para HPRN, necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) o muerte del paciente durante el estudio, y la duración de la inhalación de NO tras el inicio de la administración i.v. del medicamento en estudio en pacientes que se beneficiaron del tratamiento. La diferencia entre las tasas de fracaso terapéutico en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa (27,6 % y 20,0 % en los grupos de sildenafilo i.v. + inhalación de NO y inhalación de NO + placebo, respectivamente). La duración media de la inhalación de NO tras el inicio de la administración i.v. del medicamento en estudio en ambos grupos de pacientes que se beneficiaron del tratamiento fue de aproximadamente 4,1 días.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento y los eventos adversos graves se registraron en 22 (75,9 %) y 7 (24,1 %) pacientes en el grupo de sildenafilo i.v. + inhalación de NO, respectivamente, y en 19 (63,3 %) y 2 (6,7 %) pacientes en el grupo de inhalación de NO + placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento en el grupo de sildenafilo i.v. + inhalación de NO fueron hipotensión (8 [27,6 %] pacientes), hipocaliemia (7 [24,1 %] pacientes), anemia y síndrome de abstinencia (4 [13,8 %] pacientes cada uno), bradicardia (3 [10,3 %] pacientes). En el grupo de inhalación de NO + placebo, estos eventos adversos fueron neumotórax (4 [13,3 %] pacientes), anemia, edema, hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de proteína C reactiva e hipotensión (3 [10,0 %] pacientes cada uno) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción.

El sildenafilo se absorbe rápidamente. La concentración máxima del fármaco en plasma (Cmax) se alcanza entre 30 y 120 minutos (en promedio, 60 minutos) tras la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad absoluta media tras la administración oral es del 41 % (rango: 25–63 %). Tras la administración oral de sildenafilo en un rango de dosis de 20 mg a 40 mg tres veces al día, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la Cmax aumentan proporcionalmente a la dosis. Tras la administración de 80 mg tres veces al día por vía oral, se observa un aumento en la concentración de sildenafilo en plasma mayor que proporcional. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la biodisponibilidad del sildenafilo tras la administración de 80 mg tres veces al día es en promedio un 43 % (IC 90 %: 27–60 %) mayor que con dosis más bajas. Al administrar sildenafilo con alimentos, la velocidad de absorción se ralentiza, con un retraso medio en el tiempo hasta la concentración máxima en plasma (Tmax) de 60 minutos y una reducción media de la Cmax del 29 %, aunque el grado de absorción no cambia significativamente (la AUC disminuye un 11 %).

Distribución.

El volumen medio de distribución en equilibrio del sildenafilo es de 105 l, lo que indica su distribución en los tejidos. Tras la administración oral de sildenafilo a una dosis de 20 mg tres veces al día, la concentración media total máxima en equilibrio en plasma es de aproximadamente 113 ng/ml. El sildenafilo y su metabolito circulante principal, N-desmetil, se unen a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 96 %. La unión a proteínas no depende de la concentración total del fármaco.

Biotransformación.

El sildenafilo se metaboliza principalmente por las isoformas hepáticas microsomales CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El metabolito circulante principal es el resultado de la N-desmetilación del sildenafilo. Este metabolito, al igual que el sildenafilo, tiene selectividad para la fosfodiesterasa, y su actividad in vitro frente a la PDE5 es aproximadamente el 50 % de la del fármaco. El metabolito N-desmetil se metaboliza posteriormente con una vida media de aproximadamente 4 horas. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la concentración del metabolito N-desmetil en plasma es aproximadamente el 72 % de la concentración de sildenafilo tras la administración de 20 mg tres veces al día (la actividad farmacológica del metabolito representó el 36 % de la del sildenafilo). El impacto adicional sobre la eficacia es desconocido.

Eliminación.

La depuración total del sildenafilo es de 41 l/h con una vida media terminal de 3–5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, el sildenafilo se elimina principalmente en forma de metabolitos por las heces (aproximadamente el 80 % de la dosis oral administrada) y en menor medida por la orina (aproximadamente el 13 % de la dosis oral administrada).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

Los voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) presentaron una depuración reducida de sildenafilo, lo que provocó un aumento del 90 % en la concentración de sildenafilo y del metabolito activo N-desmetil en plasma en comparación con voluntarios sanos más jóvenes (18–45 años). Debido a diferencias por edad en la unión a proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente en la concentración de sildenafilo libre en plasma es aproximadamente del 40 %.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30–80 ml/min), la farmacocinética del sildenafilo tras la administración de una dosis oral única de 50 mg no cambió. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la depuración del sildenafilo fue reducida, lo que provocó un aumento medio del AUC y de la Cmax del 100 % y 88 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos de la misma categoría de edad sin insuficiencia renal. Además, en pacientes con insuficiencia renal grave, los valores de AUC y Cmax del metabolito N-desmetil aumentaron significativamente en un 200 % y 79 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática.

En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), la depuración del sildenafilo fue reducida, lo que provocó un aumento del AUC (85 %) y de la Cmax (47 %) en comparación con voluntarios de la misma categoría de edad sin insuficiencia hepática. Además, en pacientes con insuficiencia hepática grave, los valores de AUC y Cmax del metabolito N-desmetil aumentaron significativamente hasta el 154 % y 87 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. La farmacocinética del sildenafilo en pacientes con alteraciones graves de la función hepática no se ha estudiado.

Farmacocinética en poblaciones.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, tras la administración del fármaco en el rango de dosis estudiado de 20–80 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas medias en equilibrio fueron un 20–50 % más altas que en voluntarios sanos. También se observó un aumento del doble en los niveles de concentración mínima del fármaco en plasma (Cmin) en comparación con voluntarios sanos. Estos datos indican una depuración más baja y/o una biodisponibilidad más alta del sildenafilo tras la administración oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en comparación con voluntarios sanos.

Pediátricos.

El análisis del perfil farmacocinético del sildenafilo en pacientes que participaron en estudios clínicos demostró que la exposición al fármaco en niños depende del peso corporal. El período de semidesintegración del sildenafilo en plasma fue de 4,2–4,24 horas con un peso corporal de 10–70 kg y no mostró diferencias clínicamente significativas. La Cmax tras la administración única de 20 mg de sildenafilo por vía oral fue de 49,104 y 165 ng/ml en pacientes con peso corporal de 70 kg, 20 kg y 10 kg, respectivamente. La Cmax tras la administración única de 10 mg de sildenafilo por vía oral fue de 24 ng/ml, 53 ng/ml y 85 ng/ml en pacientes con peso corporal de 70 kg, 20 kg y 10 kg, respectivamente. El Tmax fue de aproximadamente 1 hora y casi no dependió del peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional II y III según la clasificación de la OMS, con el fin de mejorar la tolerancia al ejercicio físico. Se ha demostrado la eficacia del medicamento en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y de la hipertensión pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo.

Niños.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en niños con peso corporal superior a 20 kg. La eficacia del medicamento respecto al aumento de la tolerancia al ejercicio físico o la mejora de la hemodinámica se ha demostrado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria y de la hipertensión pulmonar asociada a cardiopatías congénitas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• administración concomitante con donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) o con nitratos en cualquier forma, debido al efecto hipotensor de los nitratos (véase la sección «Farmacodinámica»);
• la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que puede provocar hipotensión sintomática (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• administración concomitante con los inhibidores más potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• pérdida de visión en un ojo debida a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, independientemente de si esta patología está relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Precauciones de uso»);
• las enfermedades siguientes, ya que la seguridad del sildenafil no ha sido estudiada en pacientes con estas enfermedades:
  • insuficiencia hepática grave;
  • infarto de miocardio o accidente cerebrovascular reciente;
  • hipotensión arterial grave (presión arterial < 90/50 mm Hg) al inicio del tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el sildenafil.

Estudios in vitro. El metabolismo del sildenafil está mediado principalmente por las isoformas del citocromo P450 (CYP) 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía secundaria). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoformas pueden reducir el aclaramiento del sildenafil, y los inductores pueden aumentarlo (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»).

Estudios in vivo. Se ha evaluado la administración concomitante de sildenafil por vía oral y epoprostenol por vía intravenosa (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

La eficacia y seguridad de la administración concomitante de sildenafil y otros medicamentos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, ambrisentán, iloprost) no se han estudiado en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.

La seguridad y eficacia de la administración concomitante de sildenafil con otros inhibidores de la PDE5 no se han estudiado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos en estudios clínicos de hipertensión arterial pulmonar indican una reducción del aclaramiento del sildenafil y/o un aumento de su biodisponibilidad tras la administración oral concomitante con sustratos del CYP3A4, y en combinación con sustratos del CYP3A4 y bloqueadores β-adrenérgicos. La administración de estos medicamentos fue el único factor que influyó estadísticamente de forma significativa en la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La exposición al sildenafil en pacientes que recibían sustratos del CYP3A4 y sustratos del CYP3A4 más bloqueadores β-adrenérgicos fue un 43 % y un 66 % más alta, respectivamente, en comparación con pacientes que no recibían medicamentos de estas clases. Con una dosis de 80 mg tres veces al día, la exposición al sildenafil fue cinco veces mayor que con una dosis de 20 mg tres veces al día. Este rango de concentraciones incluye el aumento de la exposición al sildenafil observado en estudios específicos de interacción con inhibidores del CYP3A4 (excepto los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

Los inductores del CYP3A4 tienen un efecto importante sobre la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, lo que fue confirmado en un estudio clínico de interacción con el bosentán, un inductor del CYP3A4, in vivo.

La administración concomitante de 125 mg de bosentán (un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente CYP2C19) dos veces al día y 80 mg de sildenafil tres veces al día (en estado de equilibrio) durante 6 días provocó una reducción del 63 % del AUC del sildenafil. El análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios clínicos con sildenafil en adultos con hipertensión arterial pulmonar, incluido un estudio de 12 semanas para evaluar la eficacia y seguridad del sildenafil oral a una dosis de 20 mg tres veces al día añadido a una terapia con dosis estables de bosentán (62,5–125 mg dos veces al día), indica una reducción de la exposición al sildenafil con la administración concomitante de bosentán, similar a la observada en voluntarios sanos (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»). Debe controlarse cuidadosamente la eficacia del sildenafil en pacientes que reciben concomitantemente inductores potentes del CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico y rifampicina.

La administración concomitante en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, un potente inhibidor del P450 (500 mg dos veces al día), con sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 300 % (cuatro veces) en la Cmáx del sildenafil y un incremento del 1000 % (11 veces) en el AUC del sildenafil en plasma. A las 24 horas, los niveles de sildenafil en plasma aún eran aproximadamente 200 ng/ml, en comparación con aproximadamente 5 ng/ml observados con el sildenafil solo. Este efecto se debe a la marcada acción del ritonavir sobre un amplio rango de sustratos del P450. Sobre la base de estos datos farmacocinéticos, la administración concomitante de sildenafil y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar está contraindicada.

La administración concomitante en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, un inhibidor del CYP3A4 (1200 mg tres veces al día), con sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 140 % en la Cmáx del sildenafil y un incremento del 210 % en el AUC del sildenafil. El sildenafil no afecta la farmacocinética del saquinavir. Las recomendaciones sobre la dosificación se indican en la sección «Posología y forma de administr combustible».

La administración de una dosis única de 100 mg de sildenafil junto con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días) provocó un aumento del 182 % en la exposición sistémica al sildenafil (AUC). En voluntarios sanos del sexo masculino no se obtuvo ninguna evidencia del efecto de la azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre el AUC, Cmáx, Tmax, constante de velocidad de eliminación o vida media del sildenafil ni de su principal metabolito circulante. No se requiere ajuste de dosis. La cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no específico del CYP3A4, al administrarse concomitantemente con sildenafil (50 mg) en voluntarios sanos, provocó un aumento del 56 % en la concentración plasmática del sildenafil. No se requiere ajuste de dosis.

Se espera que los efectos de los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol, sean similares a los del ritonavir (véase la sección «Contraindicaciones»). Se espera que los efectos de inhibidores del CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona sean menores que los del ritonavir y mayores que los de inhibidores del CYP3A4 como saquinavir o eritromicina. Se estima que la exposición aumente siete veces. Por lo tanto, al administrar inhibidores del CYP3A4 se recomienda ajustar la dosificación (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con hipertensión arterial pulmonar indican que la administración concomitante de sildenafil con la combinación de bloqueadores β-adrenérgicos y sustratos del CYP3A4 puede provocar un aumento adicional de la exposición al sildenafil en comparación con su administración solo con sustratos del CYP3A4.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del CYP3A4 en la pared intestinal y puede provocar un aumento moderado de los niveles plasmáticos de sildenafil. No se requiere ajuste de dosis, pero no se recomienda la administración concomitante de zumo de pomelo y sildenafil.

Dosis únicas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectan la biodisponibilidad del sildenafil.

La administración concomitante de anticonceptivos orales (30 μg de etinilestradiol y 150 μg de levonorgestrel) no afectó la farmacocinética del sildenafil. El nicorandil es un activador híbrido de canales de potasio y un nitrato. Debido a la presencia del componente nitrato, tiene capacidad para interacciones graves con el sildenafil (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efecto del sildenafil sobre otros medicamentos.

Estudios in vitro. El sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (CI50 > 150 μM).

No hay datos sobre la interacción del sildenafil con inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa, como la teofilina o el dipiridamol.

Estudios in vivo. No se observaron interacciones significativas con la administración concomitante de sildenafil (50 mg) con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), que también se metabolizan por el sistema CYP2C9.

El sildenafil no tuvo un efecto significativo sobre la exposición a la atorvastatina (el AUC aumentó un 11 %), lo que indica la ausencia de un efecto clínicamente relevante del sildenafil sobre el CYP3A4.

No se observó interacción entre sildenafil (100 mg en dosis única) y acenocumarol.

El sildenafil (50 mg) no aumentó el tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles plasmáticos medios máximos de alcohol de 80 mg/dl.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, el sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó un aumento del 50 % en el AUC del bosentán (125 mg dos veces al día). El análisis farmacocinético poblacional de los datos de un estudio en adultos con hipertensión arterial pulmonar con terapia basal de bosentán (62,5–125 mg dos veces al día) indica un aumento del 20 % (intervalo de confianza del 95 % (IC): 9,8–30,8) en el AUC del bosentán con la administración concomitante de sildenafil en estado de equilibrio (20 mg tres veces al día), con una magnitud menor que la observada en voluntarios sanos con 80 mg de sildenafil tres veces al día (véase la sección «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Durante un estudio específico de interacción en el que se administró sildenafil (100 mg) concomitantemente con amlodipino a pacientes con hipertensión arterial, se observó una reducción adicional de la presión arterial sistólica en pacientes en posición supina de 8 mm Hg. La reducción adicional correspondiente de la presión arterial diastólica en posición supina fue de 7 mm Hg. En magnitud, estas reducciones adicionales de la presión arterial fueron similares a las observadas en voluntarios sanos con solo sildenafil.

En tres estudios específicos de interacción, el bloqueador α-adrenérgico doxazosina (4 mg y 8 mg) y el sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) se administraron concomitantemente a pacientes con hiperplasia benigna de próstata cuyo estado había sido estabilizado con doxazosina. En estos grupos de pacientes se observó una reducción media adicional de la presión arterial sistólica y diastólica en posición supina de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg y 8/4 mm Hg, respectivamente, y una reducción media adicional de la presión arterial en posición de pie de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg y 4/5 mm Hg, respectivamente. Con la administración concomitante de sildenafil y doxazosina en pacientes cuyo estado había sido estabilizado con doxazosina, ocasionalmente se notificaron casos de hipotensión ortostática sintomática. En estos informes se describieron episodios de mareo y sensación de síncope, pero sin síncope. La administración concomitante de sildenafil en pacientes que reciben bloqueadores α-adrenérgicos puede provocar hipotensión sintomática en individuos predispuestos (véase la sección «Precauciones de uso»).

El sildenafil (100 mg en dosis única) no afecta las características farmacocinéticas en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, que es un sustrato/inhibidor del CYP3A4.

De acuerdo con el conocido efecto sobre el metabolismo del óxido nítrico/cGMP, el sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que su administración concomitante con donadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Riociguat. Estudios preclínicos han demostrado un efecto sistémico aditivo de reducción de la presión arterial con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. Estudios clínicos han demostrado que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. En pacientes incluidos en el estudio no se observó un efecto clínico positivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

El sildenafil no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales (etinilestradiol — 30 μg y levonorgestrel — 150 μg).

La adición de una dosis única de sildenafil a sacubitrilo/valsartán en estado de equilibrio en pacientes con hipertensión arterial se asoció con una reducción más pronunciada de la presión arterial en comparación con el tratamiento con sacubitrilo/valsartán solo. Por lo tanto, debe tenerse precaución al prescribir sildenafil a pacientes que reciben sacubitrilo/valsartán.

Niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

No se ha establecido la eficacia del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (clase funcional IV). En caso de empeoramiento clínico, deben emplearse medicamentos recomendados para el tratamiento de enfermedades graves (por ejemplo, epoprostenol). No se ha determinado la relación beneficio/riesgo del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional I. Los estudios clínicos sobre la eficacia del sildenafil se han realizado en formas de hipertensión arterial pulmonar como la hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática) y la hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo o a cardiopatías congénitas. No se recomienda el uso de sildenafil en otras formas de hipertensión arterial pulmonar.

Distrofia pigmentaria de la retina.

No se ha investigado la seguridad del sildenafil en pacientes con trastornos degenerativos hereditarios de la retina, como la distrofia pigmentaria de la retina (en algunos de estos pacientes existen alteraciones genéticas de la fosfodiesterasa retiniana), por lo que no se recomienda el uso de este medicamento en dichos pacientes.

Acción vasodilatadora.

Antes de administrar sildenafil, los médicos deben considerar cuidadosamente si la leve o moderada acción vasodilatadora del sildenafil podría tener efectos adversos en pacientes con ciertas condiciones concomitantes, como hipotensión arterial, hipovolemia, obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica.

Factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Durante el uso poscomercialización del sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres, se han notificado casos graves de reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte súbita cardíaca, arritmias ventriculares, hemorragia cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, hipertensión arterial e hipotensión arterial, que temporalmente coincidieron con la administración de sildenafil. La mayoría de los pacientes ya presentaban factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Muchas de estas reacciones adversas ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y algunas pocas ocurrieron poco después de la administración de sildenafil sin actividad sexual. Por ello, no puede determinarse si existe una relación directa entre estas reacciones adversas y el sildenafil o con otros factores.

Priapismo.

El sildenafil debe administrarse con precaución en pacientes con deformidad anatómica del pene (por ejemplo, curvatura del pene, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con condiciones que predisponen al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Desde la comercialización del medicamento se han notificado casos de erección prolongada y priapismo. Si la erección dura más de 4 horas, los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente. La falta de tratamiento inmediato del priapismo puede provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Crisis vasooclusivas en pacientes con anemia falciforme.

No debe administrarse sildenafil a pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia falciforme. En un estudio clínico, se registraron con mayor frecuencia episodios de crisis vasooclusivas que requirieron hospitalización en pacientes que recibieron sildenafil en comparación con aquellos que recibieron placebo, lo que provocó la interrupción prematura del estudio.

Reacciones adversas oculares.

Se han recibido informes espontáneos de alteraciones visuales durante el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5. También se han notificado casos de neuropatía isquémica óptica anterior no arterítica, una condición rara, en estudios observacionales asociados con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de cualquier alteración visual súbita, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y debe considerarse una terapia alternativa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Bloqueadores de los receptores α-adrenérgicos.

Debe tenerse precaución al administrar sildenafil a pacientes que toman bloqueadores de los receptores α-adrenérgicos, ya que esta combinación puede provocar hipotensión sintomática en algunos pacientes susceptibles (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, el tratamiento con sildenafil solo debe iniciarse en pacientes hemodinámicamente estables que estén tomando bloqueadores α-adrenérgicos. Además, se debe informar a los pacientes sobre las medidas a tomar en caso de presentar síntomas de hipotensión ortostática.

Alteraciones de la coagulación sanguínea.

Estudios con plaquetas humanas han demostrado que in vitro, el sildenafil potencia los efectos antiagregantes del nitroprusiato de sodio. No existe información sobre la seguridad del uso de sildenafil en pacientes con trastornos de la coagulación o con úlcera péptica aguda. Por lo tanto, el uso de sildenafil en estos pacientes solo debe considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Antagonistas de la vitamina K.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el riesgo de hemorragia aumenta cuando se inicia el tratamiento con sildenafil en pacientes que ya están tomando antagonistas de la vitamina K, especialmente en aquellos con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo.

Enfermedades venosas oclusivas.

No existen datos sobre el uso de sildenafil en pacientes con hipertensión pulmonar causada por enfermedad venosa pulmonar oclusiva. En estos pacientes, el uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) se ha asociado con casos de edema pulmonar potencialmente mortal. Por lo tanto, si aparecen signos de edema pulmonar durante el tratamiento con sildenafil en pacientes con hipertensión pulmonar, debe sospecharse la posible presencia de una enfermedad venosa oclusiva asociada.

Información sobre excipientes. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio. Esta información puede ser útil para pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso de sildenafil en combinación con bosentán.

No existen datos convincentes sobre la eficacia del sildenafil en pacientes que reciben tratamiento con bosentán.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de sildenafil con otros inhibidores de la PDE5, incluyendo productos de sildenafil utilizados para la disfunción eréctil, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Por lo tanto, no se recomienda el uso de estas combinaciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Debido a la falta de información suficiente sobre los efectos del medicamento Sildenafil-Farmac en mujeres embarazadas, no se recomienda su uso en mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas, excepto cuando se utilicen métodos adecuados de anticoncepción.

Período de embarazo.

No existen datos sobre el uso de sildenafil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos directos ni indirectos del medicamento Sildenafil-Farmac sobre el curso del embarazo ni sobre el desarrollo embrionario/fetal. Sin embargo, estudios en animales han demostrado un efecto tóxico del sildenafil sobre el desarrollo postnatal.

Debido a la falta de datos suficientes, el medicamento Sildenafil-Farmac no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando exista una necesidad urgente de tratamiento.

Período de lactancia.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres durante la lactancia. Datos obtenidos de una mujer indican que el sildenafil y su metabolito activo, N-desmetilsildenafil, se excretan en la leche materna en cantidades muy pequeñas. No hay datos clínicos sobre reacciones adversas en niños amamantados durante el uso del medicamento, aunque se espera que la cantidad transferida con la leche no cause reacciones adversas. Los médicos que prescriban este medicamento a madres lactantes deben evaluar cuidadosamente la necesidad clínica del tratamiento para la madre y el riesgo potencial de reacciones adversas en los lactantes.

Fertilidad.

De acuerdo con los datos de estudios estándar sobre fertilidad y datos preclínicos, no existe un riesgo específico para el ser humano.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sildenafil-Farmac tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante los estudios clínicos con sildenafil se han notificado mareos y alteraciones visuales, los pacientes deben ser informados sobre cómo el uso del medicamento Sildenafil-Farmac podría afectarlos antes de conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Sildenafil-Farmak está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse con intervalos aproximados de 6-8 horas, independientemente de la ingesta de alimentos.

El tratamiento debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el manejo de la hipertensión arterial pulmonar. En caso de empeoramiento clínico durante el tratamiento con Sildenafil-Farmak, se debe considerar la posibilidad de iniciar una terapia alternativa.

Adultos.

La dosis recomendada es de 20 mg tres veces al día. Si se omite la administración de una dosis, se debe tomar la siguiente dosis tan pronto como sea posible y continuar con el régimen habitual. No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Pacientes que toman otros medicamentos.

En general, cualquier ajuste de dosis debe realizarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio. Cuando se administre sildenafil a pacientes que ya están tomando inhibidores del CYP3A4, como eritromicina o saquinavir, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de Sildenafil-Farmak a 20 mg dos veces al día. En caso de administración concomitante de sildenafil junto con inhibidores del CYP3A4 más potentes, como claritromicina, telitromicina y nefazodona, se recomienda reducir la dosis de Sildenafil-Farmak a 20 mg una vez al día. Para la administración de sildenafil en combinación con los inhibidores CYP3A4 más potentes, véase la sección «Contraindicaciones». Puede ser necesario ajustar la dosis de sildenafil cuando se administre simultáneamente con inductores del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (65 años o más).

No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada. La eficacia clínica, medida como la distancia recorrida en 6 minutos, puede ser menor en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). La necesidad de reducir la dosis a 20 mg dos veces al día puede considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio y únicamente si el tratamiento es mal tolerado.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con alteraciones de la función hepática (grados A y B según la clasificación de Child-Pugh). La necesidad de reducir la dosis a 20 mg dos veces al día puede considerarse tras una evaluación cuidadosa del riesgo-beneficio y únicamente si el tratamiento es mal tolerado.

Sildenafil-Farmak está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interrupción del tratamiento.

Existen datos limitados que indican que la interrupción repentina del tratamiento con Sildenafil-Farmak no se asocia con empeoramiento del curso de la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, para evitar un posible empeoramiento clínico repentino durante la retirada del medicamento, la dosis debe reducirse progresivamente. Durante el período de interrupción del tratamiento, se recomienda un control clínico estrecho del paciente.

Niños.

El medicamento en forma de tabletas solo puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

La dosis de sildenafil en niños con un peso corporal superior a 20 kg es de 20 mg tres veces al día. No deben administrarse dosis superiores a esta categoría de pacientes. En un estudio ampliado de larga duración se observó un aumento en la tasa de mortalidad en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas. Por lo tanto, no se recomienda administrar dosis superiores a las recomendadas en niños con hipertensión arterial pulmonar (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños menores de 1 año y recién nacidos.

No se debe administrar sildenafil a recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente, ya que esta indicación no está aprobada y los riesgos de este tratamiento superan el beneficio potencial (véase la sección «Farmacodinámica»).

La seguridad y eficacia de Sildenafil-Farmak en niños menores de 1 año no han sido establecidas, y no existe información disponible al respecto. Por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a niños menores de 1 año con un peso corporal inferior a 20 kg.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos con voluntarios, la administración de una dosis única de sildenafil hasta 800 mg produjo reacciones adversas similares a las observadas con dosis más bajas, aunque con mayor frecuencia y mayor gravedad. La administración de 200 mg de sildenafil provocó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (cefalea, sofocos, mareo, dispepsia, congestión nasal, trastornos visuales).

En caso de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte habituales según sea necesario. Es poco probable que la hemodiálisis acelere la depuración de sildenafil debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a la ausencia de eliminación de sildenafil en la orina.

Reacciones adversas.

Resumen de los datos del perfil de seguridad.

En el estudio fundamental controlado con placebo sobre el uso de sildenafil en la hipertensión arterial pulmonar, un total de 207 pacientes fueron aleatorizados y recibieron tratamiento con sildenafil en dosis de 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día, y 70 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. La frecuencia total de interrupción del tratamiento entre los pacientes que recibieron sildenafil en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día fue del 2,9 %, 3,0 % y 8,5 %, respectivamente, en comparación con el 2,9 % en el grupo placebo. De los 277 pacientes que recibieron tratamiento en el estudio fundamental, 259 participaron en un estudio de extensión a largo plazo. Recibieron dosis hasta de 80 mg tres veces al día (cuatro veces la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día), y tras 3 años, el 87 % de los 183 pacientes del grupo de tratamiento en estudio continuaban recibiendo sildenafil 80 mg tres veces al día.

En un estudio controlado con placebo sobre el uso de sildenafil como terapia adyuvante junto con epoprostenol intravenoso en la hipertensión arterial pulmonar, un total de 134 pacientes recibieron tratamiento con sildenafil (con ajuste fijo de dosis, comenzando con 20 mg, aumentando a 40 mg y luego a 80 mg tres veces al día según la tolerabilidad) y epoprostenol; 131 pacientes recibieron placebo y epoprostenol. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas entre los pacientes que recibieron sildenafil/epoprostenol fue del 5,2 %, en comparación con el 10,7 % en los pacientes que recibieron placebo/epoprostenol. Las reacciones adversas nuevas y más frecuentes en el grupo sildenafil/epoprostenol fueron: enrojecimiento ocular, visión borrosa, congestión nasal, sudoración nocturna, dolor de espalda y sequedad bucal. Reacciones adversas conocidas como cefalea, rubor, dolor en las extremidades y edema se observaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron sildenafil/epoprostenol en comparación con los que recibieron placebo/epoprostenol. De los pacientes que completaron el estudio inicial, 242 participaron en un estudio de extensión a largo plazo. Recibieron dosis hasta de 80 mg tres veces al día, y tras 3 años, el 68 % de los 133 pacientes del grupo de tratamiento en estudio recibían sildenafil 80 mg tres veces al día.

En los dos estudios controlados con placebo, las reacciones adversas generalmente fueron de intensidad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes (con frecuencia ≥ 10 %) que ocurrieron con el uso de sildenafil en comparación con placebo fueron: cefalea, rubor, dispepsia, diarrea y dolor en las extremidades.

Las reacciones adversas que ocurrieron en > 1 % de los pacientes que usaron sildenafil y que se observaron con mayor frecuencia (diferencia > 1 %) con el uso de sildenafil en el estudio fundamental o según los resultados combinados de ambos estudios controlados con placebo sobre el uso de sildenafil en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en dosis de 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día, se indican a continuación y se clasifican por clasificación por órganos y sistemas y frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), raras (≥ 1/1000 y < 1/100), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada una de estas categorías, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: frecuentes — celulitis, gripe, bronquitis, sinusitis, rinitis, gastroenteritis.

Sistema sanguíneo y linfático: frecuentes — anemia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuentes — retención de líquidos.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes — insomnio, ansiedad.

Sistema nervioso: muy frecuentes — cefalea; frecuentes — migraña, temblor, parestesia, sensación de ardor, hipestesia.

Trastornos oculares: frecuentes — hemorragia subconjuntival, alteración de la visión, visión borrosa, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritación ocular, hiperemia/enrojecimiento ocular; raras — disminución de la agudeza visual, diplopía, sensaciones oculares inusuales; frecuencia desconocida — neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica*, oclusión de vasos retinianos*, defecto del campo visual*.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes — vértigo; frecuencia desconocida — pérdida súbita de la audición.

Trastornos vasculares: muy frecuentes — rubor; frecuencia desconocida — hipotensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes — epistaxis, tos, congestión nasal.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes — diarrea, dispepsia; frecuentes — gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, distensión abdominal, sequedad bucal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes — alopecia, eritema, sudoración nocturna; frecuencia desconocida — erupción cutánea.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes — dolor en las extremidades; frecuentes — mialgia, dolor de espalda.

Trastornos renales y urinarios: infrecuentes — hematuria.

Trastornos de la glándula reproductiva y de las mamas: raras — hemorragia del pene, hematospermia, ginecomastia; frecuencia desconocida — priapismo, erección aumentada.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes — fiebre.

*Eventos adversos/reacciones adversas observadas con frecuencia desconocida en hombres que usaron sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Pacientes pediátricos.

En un estudio controlado con placebo sobre el uso de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de 1 a 17 años de edad, un total de 174 pacientes recibieron dosis bajas (10 mg para pacientes con peso > 20 kg; no hubo pacientes con peso ≤ 20 kg en el grupo de dosis baja), dosis media (10 mg para pacientes con peso ≥ 8–20 kg; 20 mg para pacientes con peso ≥ 20–45 kg; 40 mg para pacientes con peso > 45 kg) o dosis alta (20 mg para pacientes con peso ≥ 8–20 kg; 40 mg para pacientes con peso ≥ 20–45 kg; 80 mg para pacientes con peso > 45 kg) de sildenafil tres veces al día; 60 pacientes recibieron placebo.

Las reacciones adversas observadas en este estudio fueron generalmente comparables a las de los adultos. Las reacciones adversas más frecuentes observadas (con frecuencia ≥ 1 %) en pacientes que usaron sildenafil (en dosis combinadas) y con una frecuencia > 1 % en comparación con los pacientes que recibieron placebo fueron: fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores (cada una con frecuencia del 11,5 %), vómitos (10,9 %), erección aumentada (incluyendo erección súbita en hombres) (9,0 %), náuseas, bronquitis (cada una con frecuencia del 4,6 %), faringitis (4,0 %), rinitis (3,4 %), neumonía y rinitis (cada una con frecuencia del 2,9 %).

De los 234 niños que recibieron tratamiento en el estudio controlado con placebo de corta duración, 220 pacientes participaron en un estudio de extensión a largo plazo. Los pacientes que recibieron terapia activa con sildenafil continuaron con el mismo régimen terapéutico; los pacientes que estuvieron en el grupo placebo en el estudio de corta duración fueron aleatorizados para recibir sildenafil.

Las reacciones adversas más frecuentes registradas durante los estudios de corta y larga duración fueron generalmente similares a las observadas en el estudio de corta duración. Las reacciones adversas que ocurrieron con frecuencia > 10 % en los 229 pacientes que recibieron tratamiento con sildenafil (grupo de dosis combinadas, que incluyó 9 pacientes que no participaron en el estudio de larga duración) fueron: infecciones de las vías respiratorias superiores (31 %), cefalea (26 %), vómitos (22 %), bronquitis (20 %), faringitis (18 %), fiebre (17 %), diarrea (15 %), gripe y epistaxis (cada una con frecuencia del 12 %). La mayoría de estas reacciones adversas se consideraron leves o moderadas.

Se registraron reacciones adversas graves en 94 (41 %) de los 229 pacientes que recibieron sildenafil. De los 94 pacientes con reacciones adversas graves, 14/55 (25,5 %) pertenecían al grupo de dosis baja, 35/74 (47,3 %) al grupo de dosis media y 45/100 (45 %) al grupo de dosis alta. Las reacciones adversas graves más frecuentes observadas con frecuencia ≥ 1 % en pacientes que recibieron sildenafil (dosis combinadas) fueron: neumonía (7,4 %), insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar (cada una con frecuencia del 5,2 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (3,1 %), insuficiencia ventricular derecha y gastroenteritis (cada una con frecuencia del 2,6 %), síncope, bronquitis, bronconeumonía e hipertensión arterial pulmonar (cada una con frecuencia del 2,2 %), dolor torácico y caries (cada una con frecuencia del 1,7 %), así como shock cardiógeno, gastroenteritis viral e infecciones del tracto urinario (cada una con frecuencia del 1,3 %).

Las reacciones adversas graves consideradas relacionadas con el tratamiento fueron: enterocolitis, convulsiones, hipersensibilidad, estridor, hipoxia, hipoacusia sensorioneural y arritmia ventricular.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 9 blísteres (10×9) junto con el prospecto se colocan en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budyndustrii, 5

Titular del registro.

S.A. «Farmak», Ucrania.

Dirección del titular del registro.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 63

Sildenafil-Farmak

(Sildenafil-Farmak)

Composición:

Principio activo: sildenafil;

1 tableta contiene 28,09 mg de citrato de sildenafil, equivalente a 20 mg de sildenafil;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, fosfato de calcio hidrogenado anhidro, carmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas bicónavas de color blanco a casi blanco, con superficie lisa, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en la disfunción eréctil.

Código ATC G04BE03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El sildenafil es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), enzima responsable de la degradación del cGMP. Además de estar presente en los cuerpos cavernosos del pene, la PDE5 también se encuentra en el sistema vascular pulmonar. Por lo tanto, el sildenafil aumenta la concentración de cGMP en las células musculares lisas de los vasos pulmonares, lo que provoca su relajación. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, esto puede conducir a la vasodilatación del lecho vascular pulmonar y, en menor grado, a la dilatación de los vasos del sistema de circulación sistémica.

Efectos farmacodinámicos.

Estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo para la PDE5. Su efecto es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Su selectividad es 10 veces mayor que la de la PDE6, enzima implicada en los procesos de fototransducción en la retina, 80 veces mayor que la de la PDE1 y 700 veces mayor que la de las PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, el sildenafil tiene una selectividad más de 4000 veces mayor para la PDE5 que para la PDE3, isoforma específica del AMPc implicada en la regulación de la contractilidad cardíaca.

El sildenafil provoca una ligera y transitoria disminución de la presión arterial sistémica, que en la mayoría de los casos no tiene manifestaciones clínicas. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial sistémica, la reducción media de la presión arterial sistólica y diastólica respecto a los valores basales fue de 9,4 mm Hg y 9,1 mm Hg, respectivamente. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, se observó una reducción menor de la presión arterial (disminución de 2 mm Hg tanto en la sistólica como en la diastólica). Con la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día, no se observó reducción de la presión arterial sistólica ni diastólica.

La administración única de sildenafil en dosis de hasta 100 mg por vía oral en voluntarios sanos no provocó efectos clínicamente significativos sobre los parámetros del ECG. Tras la administración prolongada de 80 mg tres veces al día en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no se observaron efectos clínicamente significativos sobre los parámetros del ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodinámicos de una dosis única de 100 mg de sildenafil por vía oral en 14 pacientes con enfermedad coronaria isquémica grave (> 70 % de estenosis en al menos una arteria coronaria), los valores medios de presión arterial sistólica y diastólica en reposo disminuyeron un 7 % y un 6 %, respectivamente, en comparación con los valores basales. La presión arterial sistólica pulmonar media disminuyó un 9 %. El sildenafil no afectó al gasto cardíaco ni empeoró el flujo sanguíneo en las arterias coronarias estenosadas.

En varios pacientes que realizaron la prueba de Farnsworth-Munsell de 100 tonos, una hora después de la ingestión de 100 mg se detectaron diferencias leves y transitorias en el reconocimiento de colores (azul/verde). A las dos horas, estos efectos no se observaron. Probablemente, el mecanismo de este cambio en el reconocimiento del color esté relacionado con la inhibición de la PDE6, enzima implicada en la cascada de fototransducción en la retina. El sildenafil no afectó a la agudeza visual ni a la sensibilidad al contraste. En un pequeño estudio controlado con placebo en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad confirmada documentalmente (n = 9), el sildenafil (dosis única de 100 mg) no mostró cambios significativos en los resultados de las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, rejilla de Amsler, simulación de reconocimiento de colores de semáforo, perimetría de Humphrey y prueba de estrés fotico).

Eficacia y seguridad clínicas.

Eficacia en adultos con hipertensión arterial pulmonar.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 278 pacientes con hipertensión pulmonar primaria, hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo e hipertensión arterial pulmonar tras corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas. Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los cuatro grupos: placebo, sildenafil 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día. De los 278 pacientes aleatorizados, 277 recibieron al menos una dosis del fármaco investigado. La población de estudio incluyó 68 (25 %) hombres y 209 (75 %) mujeres; la edad media fue de 49 años (rango 18–81 años); la distancia basal en la prueba de marcha de 6 minutos fue de 100–450 m (media 344 m). En 175 (63 %) pacientes incluidos en el estudio se diagnosticó hipertensión pulmonar primaria, en 84 (30 %) hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo y en 18 (7 %) hipertensión arterial pulmonar tras corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas. La mayoría de los pacientes pertenecían al grado funcional II (107/277, 39 %) o III (160/277, 58 %) según la clasificación de la OMS, con una distancia media basal en la prueba de marcha de 6 minutos de 378 m y 326 m, respectivamente; una minoría pertenecía inicialmente al grado I (1/277, 0,4 %) o IV (9/277, 3 %). No se incluyeron pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % o fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 0,2 %.

El sildenafil (o placebo) se añadió al tratamiento basal de los pacientes, que podía incluir combinación de anticoagulantes, digoxina, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos u oxígeno. No se permitió el uso de prostaciclinas, análogos de prostaciclinas o antagonistas de receptores de endotelina como terapia adicional, ni suplementos de arginina durante el estudio. Los pacientes con respuesta insuficiente previa al bosentán fueron excluidos del estudio.

El punto final primario fue el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 12 en comparación con el valor basal. Se observó un aumento estadísticamente significativo de la distancia recorrida en 6 minutos con todas las dosis de sildenafil en comparación con el placebo. El aumento ajustado respecto al placebo en la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos fue de 45 m (p < 0,0001), 46 m (p < 0,0001) y 50 m (p < 0,0001) con las dosis de sildenafil de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. No se observó una diferencia significativa en la eficacia del sildenafil según la dosis. En pacientes cuya distancia basal recorrida en 6 minutos fue < 325 m, se observó una eficacia mejorada con dosis más altas (mejoría ajustada respecto al placebo de 58 m, 65 m y 87 m con las dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente).

Según el análisis por grados funcionales de la OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo de la distancia recorrida en 6 minutos con la dosis de 20 mg. Para los grados II y III, la distancia recorrida, ajustada respecto al placebo, aumentó en 49 m (p = 0,0007) y 45 m (p = 0,0031), respectivamente, en comparación con el placebo.

El aumento de la distancia recorrida fue evidente tras 4 semanas de tratamiento y se mantuvo en las semanas 8 y 12. En general, los resultados fueron comparables en los subgrupos según la etiología (hipertensión arterial pulmonar primaria o asociada a enfermedad del tejido conectivo), grado funcional de la OMS, sexo, raza, lugar de residencia, presión media en la arteria pulmonar e índice de resistencia vascular pulmonar.

En pacientes de todos los grupos tratados con sildenafil se logró una reducción estadísticamente significativa de la presión media en la arteria pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar en comparación con los pacientes que recibieron placebo. El efecto del tratamiento ajustado respecto al placebo sobre la presión media en la arteria pulmonar fue de –2,7 mm Hg (p = 0,04), –3,0 mm Hg (p = 0,01) y –5,1 mm Hg (p < 0,0001) con las dosis de sildenafil de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. El efecto del tratamiento ajustado respecto al placebo sobre la resistencia vascular pulmonar fue de 178 din·s/cm⁵ (p = 0,0051), 195 din·s/cm⁵ (p = 0,0017) y 320 din·s/cm⁵ (p < 0,0001) con las dosis de sildenafil de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente. La reducción porcentual de la resistencia vascular pulmonar a las 12 semanas con sildenafil en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) fue proporcionalmente mayor que la reducción de la resistencia vascular sistémica (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). El efecto del sildenafil sobre la mortalidad es desconocido.

La mejora de al menos un grado funcional de la OMS a las 12 semanas se observó en un mayor porcentaje de pacientes en todos los grupos tratados con sildenafil (28 %, 36 % y 42 % de los pacientes que recibieron sildenafil en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día, respectivamente) en comparación con el placebo (7 %). La razón de odds fue de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) y 5,75 (p < 0,0001), respectivamente.

Datos sobre la supervivencia a largo plazo en pacientes previamente no tratados.

Los pacientes que participaron en el estudio inicial cumplieron los criterios para participar en un estudio abierto a largo plazo ampliado. Durante 3 años, el 87 % de los pacientes recibieron la dosis de 80 mg tres veces al día. En total, 207 pacientes recibieron sildenafil en el estudio inicial; su estado de supervivencia a largo plazo se evaluó durante al menos 3 años. En esta población, las tasas de supervivencia a uno, dos y tres años se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y fueron del 96 %, 91 % y 82 %, respectivamente. La supervivencia a uno, dos y tres años en pacientes con grado funcional II de la OMS al inicio del estudio fue del 99 %, 91 % y 84 %, respectivamente, y en pacientes con grado funcional III de la OMS al inicio del estudio fue del 94 %, 90 % y 81 %, respectivamente.

Eficacia del uso del fármaco en adultos con hipertensión arterial pulmonar (en combinación con epoprostenol).

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 267 pacientes con hipertensión arterial pulmonar cuyo estado se había estabilizado mediante la administración intravenosa de epoprostenol. Participaron pacientes con las siguientes formas de hipertensión arterial pulmonar: hipertensión arterial pulmonar primaria (212/267, 79 %) e hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo (55/267, 21 %). Al inicio, la mayoría de los pacientes tenían grado funcional II (68/267, 26 %) o III (175/267, 66 %) según la clasificación de la OMS, una minoría tenía grado I (3/267, 1 %) o IV (16/267, 6 %); en algunos pacientes (5/267, 2 %) el grado funcional era desconocido. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir sildenafil o placebo (con ajuste fijo de dosis, comenzando con 20 mg, luego 40 mg y finalmente 80 mg tres veces al día según la tolerancia) en combinación con epoprostenol por vía intravenosa.

El punto final primario fue el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 16 en comparación con el valor basal. En los grupos de pacientes que recibieron sildenafil se observó un aumento estadísticamente significativo de la distancia recorrida en 6 minutos en comparación con el placebo. Se observó un aumento medio ajustado respecto al placebo de 26 m a favor del sildenafil (IC 95 %: 10,8; 41,2) (p = 0,0009).

En pacientes con distancia basal ≥ 325 m, el efecto del tratamiento fue de 38,4 m a favor del sildenafil; en pacientes con distancia basal < 325 m, el efecto del tratamiento fue de 2,3 m a favor del placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria, el efecto del tratamiento fue de 31,1 m frente a 7,7 m en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo. La diferencia entre los resultados en estos subgrupos, asignados aleatoriamente, podría haberse producido por azar debido al tamaño limitado de la muestra.

Los pacientes que recibieron sildenafil lograron una reducción estadísticamente significativa de la presión media en la arteria pulmonar en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Se observó un efecto medio del tratamiento ajustado respecto al placebo de –3,9 mm Hg a favor del sildenafil (IC 95 %: –5,7; –2,1) (p = 0,00003). El tiempo hasta el empeoramiento clínico, que fue un punto final secundario, se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento de empeoramiento clínico (muerte, trasplante pulmonar, inicio de tratamiento con bosentán o empeoramiento clínico que requirió cambios en la terapia con epoprostenol). El uso de sildenafil retrasó significativamente el tiempo hasta el empeoramiento clínico de la hipertensión arterial pulmonar en comparación con el placebo (p = 0,0074). En el grupo placebo, se observaron eventos de empeoramiento clínico en 23 pacientes (17,6 %) frente a 8 pacientes en el grupo sildenafil (6 %).

Datos sobre la supervivencia a largo plazo en el estudio con epoprostenol.

Los pacientes incluidos en el estudio con terapia adicional de epoprostenol cumplieron los criterios de inclusión para un estudio abierto a largo plazo continuado. Durante 3 años, el 68 % de los pacientes recibieron la dosis de 80 mg tres veces al día. En el estudio inicial, un total de 134 pacientes recibieron tratamiento con sildenafil; su supervivencia a largo plazo se evaluó durante al menos 3 años. En esta población, las tasas de supervivencia a uno, dos y tres años estimadas mediante el método de Kaplan-Meier fueron del 92 %, 81 % y 74 %, respectivamente.

Eficacia y seguridad del uso del fármaco en adultos con hipertensión arterial pulmonar (en combinación con bosentán).

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en 103 pacientes clínicamente estables con hipertensión arterial pulmonar (grados funcionales II-III según la clasificación de la OMS) que recibían tratamiento con bosentán durante al menos 3 meses. Los pacientes tenían hipertensión arterial pulmonar primaria o hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir sildenafil (20 mg tres veces al día) en combinación con bosentán (62,5–125 mg dos veces al día) o placebo. El punto final primario fue el cambio en la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 12 en comparación con el valor basal. Los resultados obtenidos indican la ausencia de diferencia significativa en los cambios medios de la distancia recorrida en 6 minutos en la semana 12 en comparación con el valor basal en los grupos de sildenafil (20 mg tres veces al día) y placebo (13,62 m (IC 95 %: –3,89 a 31,12) y 14,08 m (IC 95 %: –1,78 a 29,95), respectivamente).

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria y en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo, se observó una diferencia en la distancia recorrida en 6 minutos. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria (67 pacientes), los cambios medios en la distancia recorrida en 6 minutos en comparación con el valor basal fueron de 26,39 m (IC 95 %: 10,7–42,08) y 11,84 m (IC 95 %: –8,83 a 32,52) en los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente. Sin embargo, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedad del tejido conectivo (36 pacientes), los cambios medios en comparación con el valor basal fueron de –18,32 m (IC 95 %: –65,66 a 29,02) y 17,50 m (IC 95 %: –9,41 a 44,41) en los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente.

En general, las reacciones adversas fueron similares en ambos grupos de tratamiento (sildenafil en combinación con bosentán y monoterapia con bosentán) y comparables con el perfil de seguridad conocido del sildenafil como monoterapia (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Pacientes pediátricos. Se realizó un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, en grupos paralelos, para determinar la dosis óptima del fármaco en 234 pacientes de 1 a 17 años. Los pacientes (38 % hombres y 62 % mujeres) con peso corporal ≥ 8 kg tenían hipertensión pulmonar primaria (33 %) o hipertensión arterial pulmonar secundaria asociada a cardiopatía congénita (shunt sistémico-pulmonar — 37 %, corrección quirúrgica de defecto — 30 %). 63 de 234 (27 %) pacientes tenían menos de 7 años (dosis baja de sildenafil = 2; dosis media = 17; dosis alta = 28; placebo = 16), y 171 de 234 (73 %) tenían 7 años o más (dosis baja de sildenafil = 40; dosis media = 38; dosis alta = 49; placebo = 44). La mayoría de los pacientes pertenecían inicialmente al grado funcional I (75/234, 32 %) o II (120/234, 51 %) según la OMS; una minoría pertenecía al grado III (35/234, 15 %) o IV (1/234, 0,4 %); en un pequeño número de pacientes (3/234, 1,3 %) el grado funcional según la OMS era desconocido.

Los pacientes no habían recibido previamente tratamiento específico para la hipertensión arterial pulmonar. No se permitió el uso de prostaciclinas, análogos de prostaciclinas o antagonistas de receptores de endotelina durante el estudio. Tampoco se administraron suplementos de arginina, nitratos, bloqueadores α ni inhibidores potentes del CYP450 3A4.

El objetivo primario del estudio fue evaluar la eficacia del tratamiento prolongado con sildenafil por vía oral durante 16 semanas en niños para mejorar la tolerancia al ejercicio, medida mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar en pacientes cuyo desarrollo permitiera realizar esta prueba (n = 115). El punto final secundario incluyó el monitoreo de la hemodinámica, evaluación de síntomas, grado funcional de la OMS, cambios en el tratamiento basal y parámetros de calidad de vida.

Los pacientes fueron asignados a uno de los tres grupos de dosis baja (10 mg), media (10–40 mg) o alta (20–80 mg) de sildenafil tres veces al día o placebo. Las dosis reales del fármaco administradas en cada grupo dependieron del peso corporal. La proporción cuantitativa de pacientes que recibieron tratamiento de soporte al inicio del tratamiento (anticoagulantes, digoxina, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos y/u oxígeno) fue similar en el grupo combinado de sildenafil (47,7 %) y en el grupo placebo (41,7 %).

El punto final primario fue el cambio ajustado respecto al placebo en el pico del volumen de oxígeno consumido (VO₂) en porcentaje respecto al valor basal hasta el valor obtenido en la semana 16 de tratamiento. El pico de VO₂ se midió mediante una prueba de esfuerzo cardiopulmonar en el grupo que recibió dosis combinadas del fármaco. En total, 106 de 234 pacientes (45 %) realizaron la prueba de esfuerzo cardiopulmonar; eran niños de 7 años o más con un nivel de desarrollo que permitiera realizar la prueba. Los niños menores de 7 años (dosis combinada de sildenafil = 47; placebo = 16) se evaluaron solo según puntos finales secundarios. El nivel medio basal de pico de volumen de oxígeno consumido (VO₂) fue comparable en el grupo de sildenafil (17,37–18,03 ml/kg/min) y ligeramente superior al del grupo placebo (20,02 ml/kg/min). El resultado del análisis principal (con dosis combinadas en comparación con placebo) no fue estadísticamente significativo (p = 0,056). La diferencia prevista entre las dosis medias de sildenafil y placebo fue del 11,33 % (IC 95 %: 1,72–20,94).

Se observó un aumento dependiente de la dosis en el índice de resistencia vascular pulmonar y en la presión media en la arteria pulmonar. Con las dosis media y alta de sildenafil se observó una reducción del índice de resistencia vascular pulmonar y de la presión media en la arteria pulmonar del 18 % (IC 95 %: 2–32 %) y del 27 % (IC 95 %: 14–39 %), respectivamente, en comparación con el placebo; mientras que con la dosis baja de sildenafil no se observó una diferencia estadísticamente significativa en comparación con el placebo (diferencia del 2 %). Los grupos de dosis media y alta de sildenafil mostraron un cambio en la presión media en la arteria pulmonar desde el valor basal en comparación con el placebo de –3,5 mm Hg (IC 95 %: –8,9; 1,9) y –7,3 mm Hg (IC 95 %: –12,4; –2,1), respectivamente. El grupo de dosis baja mostró una diferencia insignificante en comparación con el placebo (diferencia de 1,6 mm Hg).

Se observó una mejora del índice cardíaco en todos los grupos tratados con sildenafil (10 %, 4 % y 15 % con dosis baja, media y alta de sildenafil, respectivamente) en comparación con el placebo.

Una mejora significativa del grado funcional en comparación con el placebo solo se observó con la dosis alta de sildenafil. Las razones de odds en los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafil en comparación con el placebo fueron 0,6 (IC 95 %: 0,18; 2,01), 2,25 (IC 95 %: 0,75; 6,69) y 4,52 (IC 95 %: 1,56; 13,10), respectivamente.

Datos del período prolongado del estudio.

De los 234 pacientes pediátricos que recibieron tratamiento en el estudio controlado con placebo a corto plazo, 220 participaron en un estudio ampliado a largo plazo. Los pacientes que estaban en el grupo placebo durante el estudio a corto plazo fueron reasignados aleatoriamente a los grupos de sildenafil. Los pacientes con peso corporal ≤ 20 kg fueron incluidos en los grupos de dosis media o alta (1:1), mientras que los pacientes con peso corporal > 20 kg fueron incluidos en los grupos de dosis baja, media y alta (1:1:1). De los 229 pacientes que recibieron sildenafil, 55, 74 y 100 pacientes entraron en los grupos de dosis baja, media y alta, respectivamente. Durante los períodos a corto y largo plazo, la duración total del tratamiento desde el inicio de la fase doble ciego varió entre 3 y 3129 días para pacientes individuales. Para los grupos de sildenafil, la duración media del tratamiento con sildenafil fue de 1696 días (excepto 5 pacientes que recibieron placebo durante la fase doble ciego y no recibieron tratamiento en el estudio ampliado a largo plazo).

Las tasas de supervivencia a tres años en pacientes con peso corporal > 20 kg al inicio se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier y fueron del 94 %, 93 % y 85 % con dosis baja, media y alta del fármaco, respectivamente. En pacientes con peso corporal ≤ 20 kg al inicio, las tasas de supervivencia fueron del 94 % y 93 % con dosis media y alta del fármaco, respectivamente (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Durante el estudio se registraron 42 muertes que ocurrieron durante el tratamiento o durante el período de seguimiento posterior. 37 muertes ocurrieron antes de que el comité de monitoreo de datos decidiera reducir las dosis, basándose en el desequilibrio en la tasa de mortalidad observado con el aumento de las dosis de sildenafil. De estos 37 casos, el número (%) de muertes en los grupos de dosis baja, media y alta de sildenafil fue de 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) y 22/100 (22 %), respectivamente. Posteriormente se registraron 5 muertes más. Las muertes estuvieron relacionadas con la hipertensión arterial pulmonar. No se deben administrar a niños con hipertensión arterial pulmonar dosis de sildenafil que excedan las recomendadas (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones de uso»).

Un año después del inicio del estudio controlado con placebo, se evaluó el pico de VO₂. En el 52 % (59/114) del total de pacientes que recibieron sildenafil y cuyo desarrollo permitía realizar la prueba de esfuerzo cardiopulmonar, no se observó disminución del pico de VO₂ en comparación con el nivel basal registrado al inicio del tratamiento con sildenafil. De manera similar, en 191 de 229 pacientes (83 %) que recibieron sildenafil, el estado funcional según la clasificación de la OMS se mantuvo estable o mejoró según la evaluación a un año.

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en dos grupos paralelos, con 59 recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPRN) o insuficiencia respiratoria hipóxica (IRH) y riesgo de HPRN con índice de oxigenación (IO) entre > 15 y < 60. El objetivo principal del estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de la administración intravenosa (i.v.) de sildenafil junto con la inhalación de óxido nítrico (NO) en comparación con la inhalación de NO sola.

El punto final combinado principal incluyó la frecuencia de fracaso terapéutico, definida como la necesidad de terapia adicional para HPRN, necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) o muerte del paciente durante el estudio, y la duración de la inhalación de NO tras el inicio de la administración i.v. del fármaco investigado en pacientes que se beneficiaron del tratamiento. La diferencia entre las tasas de fracaso terapéutico en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa (27,6 % y 20,0 % en los grupos de sildenafil i.v. + inhalación de NO y inhalación de NO + placebo, respectivamente). La duración media de la inhalación de NO tras el inicio de la administración i.v. del fármaco investigado en ambos grupos de pacientes que se beneficiaron del tratamiento fue de aproximadamente 4,1 días.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento y los eventos adversos graves se registraron en 22 (75,9 %) y 7 (24,1 %) pacientes del grupo de sildenafil i.v. + inhalación de NO, respectivamente, y en 19 (63,3 %) y 2 (6,7 %) pacientes del grupo de inhalación de NO + placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes relacionados con el tratamiento en el grupo de sildenafil i.v. + inhalación de NO fueron hipotensión (8 [27,6 %] pacientes), hipocaliemia (7 [24,1 %] pacientes), anemia y síndrome de abstinencia (4 [13,8 %] pacientes cada uno), bradicardia (3 [10,3 %] pacientes). En el grupo de inhalación de NO + placebo, los eventos adversos fueron neumotórax (4 [13,3 %] pacientes), anemia, edema, hiperbilirrubinemia, aumento del nivel de proteína C reactiva e hipotensión (3 [10,0 %] pacientes cada uno) (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Farmacocinética.

Absorción.

El sildenafil se absorbe rápidamente. La concentración máxima del fármaco en plasma (Cmáx) se alcanza entre 30 y 120 minutos (media de 60 minutos) tras la administración oral en ayunas. La biodisponibilidad absoluta media tras la administración oral es del 41 % (rango: 25–63 %). Tras la administración oral de sildenafil en dosis de 20 mg a 40 mg tres veces al día, el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) y la Cmáx aumentan proporcionalmente con la dosis. Tras la administración de 80 mg tres veces al día por vía oral, se observa un aumento de la concentración de sildenafil en plasma mayor que proporcional. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la biodisponibilidad del sildenafil tras la administración de 80 mg tres veces al día es en promedio un 43 % (IC 90 %: 27–60 %) mayor que con dosis más bajas. Al administrar sildenafil con alimentos, la velocidad de absorción se reduce, con un retraso medio del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmáx) de 60 minutos y una reducción media de la Cmáx del 29 %, aunque el grado de absorción no cambia significativamente (la AUC disminuye un 11 %).

Distribución.

El volumen medio de distribución en equilibrio del sildenafil es de 105 l, lo que indica su distribución en los tejidos. Tras la administración oral de sildenafil 20 mg tres veces al día, la concentración media total máxima en equilibrio del sildenafil en plasma es de aproximadamente 113 ng/ml. El sildenafil y su metabolito circulante principal, la N-desmetilsildenafil, se unen en aproximadamente un 96 % a las proteínas plasmáticas. La unión a proteínas no depende de la concentración total del fármaco.

Biotransformación.

El sildenafil se metaboliza principalmente por isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía secundaria). El metabolito circulante principal es el resultado de la N-desmetilación del sildenafil. Este metabolito, al igual que el sildenafil, tiene selectividad para la fosfodiesterasa, y su actividad in vitro sobre la PDE5 es aproximadamente el 50 % de la del fármaco. El metabolito N-desmetil posteriormente se metaboliza con un periodo de semivida de aproximadamente 4 horas. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la concentración del metabolito N-desmetil en plasma es aproximadamente el 72 % de la concentración de sildenafil tras la administración de 20 mg tres veces al día (la actividad farmacológica del metabolito fue del 36 % de la del sildenafil). El efecto adicional sobre la eficacia es desconocido.

Eliminación.

La depuración total del sildenafil es de 41 l/h con un periodo terminal de semivida de 3–5 horas. Tras la administración oral o intravenosa, el sildenafil se elimina principalmente en forma de metabolitos por heces (aproximadamente el 80 % de la dosis oral) y en menor medida por orina (aproximadamente el 13 % de la dosis oral).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

Voluntarios sanos de edad avanzada (≥ 65 años) mostraron una depuración reducida del sildenafil, lo que provocó un aumento del 90 % en las concentraciones de sildenafil y del metabolito activo N-desmetil en plasma en comparación con voluntarios sanos más jóvenes (18–45 años). Debido a diferencias por edad en la unión a proteínas plasmáticas, el aumento correspondiente en la concentración de sildenafil libre en plasma es aproximadamente del 40 %.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina 30–80 ml/min), la farmacocinética del sildenafil tras una dosis oral única de 50 mg no cambió. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min), la depuración del sildenafil fue reducida, lo que provocó un aumento medio del AUC y la Cmáx del 100 % y 88 %, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos de la misma categoría de edad sin insuficiencia renal. Además, en pacientes con insuficiencia renal grave, los valores de AUC y Cmáx del metabolito N-desmetil aumentaron significativamente en un 200 % y 79 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática.

En pacientes con cirrosis hepática leve o moderada (clase A y B según la clasificación de Child-Pugh), la depuración del sildenafil fue reducida, lo que provocó un aumento del AUC (85 %) y de la Cmáx (47 %) en comparación con voluntarios de la misma categoría de edad sin insuficiencia hepática. Además, en pacientes con insuficiencia hepática grave, los valores de AUC y Cmáx del metabolito N-desmetil aumentaron significativamente hasta el 154 % y 87 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. La farmacocinética del sildenafil en pacientes con alteraciones graves de la función hepática no ha sido estudiada.

Farmacocinética en poblaciones.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, tras la administración del fármaco en el rango de dosis estudiado de 20–80 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas medias en equilibrio fueron un 20–50 % más altas que en voluntarios sanos. También se observó un aumento del doble en los niveles de concentración mínima del fármaco en plasma (Cmín) en comparación con voluntarios sanos. Estos datos indican una menor depuración y/o mayor biodisponibilidad del sildenafil tras la administración oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en comparación con voluntarios sanos.

Pacientes pediátricos.

El análisis del perfil farmacocinético del sildenafil en pacientes que participaron en estudios clínicos demostró que la exposición al fármaco en niños depende del peso corporal. El periodo de semivida del sildenafil en plasma fue de 4,2–4,24 horas con pesos corporales de 10–70 kg y no mostró diferencias clínicamente significativas. La Cmáx tras una dosis única oral de 20 mg de sildenafil fue de 49,104 y 165 ng/ml en pacientes con pesos corporales de 70 kg, 20 kg y 10 kg, respectivamente. La Cmáx tras una dosis única oral de 10 mg de sildenafil fue de 24 ng/ml, 53 ng/ml y 85 ng/ml en pacientes con pesos corporales de 70 kg, 20 kg y 10 kg, respectivamente. El Tmáx fue de aproximadamente 1 hora y casi no dependió del peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos.

Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar de clase funcional II y III según la clasificación de la OMS, con el objetivo de mejorar la tolerancia al esfuerzo físico. Se ha demostrado la eficacia del medicamento en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria y de la hipertensión pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo.

Niños.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en niños con un peso corporal superior a 20 kg. Se ha demostrado la eficacia del medicamento en cuanto al aumento de la tolerancia al esfuerzo físico o la mejora de la hemodinámica en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria y de la hipertensión pulmonar asociada a cardiopatías congénitas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• administración concomitante con donadores de óxido nítrico (por ejemplo, nitrito de amilo) o con nitratos en cualquier forma, debido al efecto hipotensor de los nitratos (ver sección «Farmacodinámica»);
• administración concomitante de inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) con estimuladores de la guanilato ciclasa, como el riociguat, está contraindicada, ya que puede provocar hipotensión sintomática (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• administración concomitante con los inhibidores más potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• pérdida de visión en un ojo debida a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, independientemente de si está relacionada o no con el uso previo de inhibidores de la PDE5 (ver sección «Precauciones de uso»);
• enfermedades siguientes, ya que la seguridad del sildenafil no ha sido estudiada en pacientes con estas enfermedades:
  • insuficiencia hepática grave;
  • infarto de miocardio o accidente cerebrovascular reciente;
  • hipotensión arterial grave (presión arterial < 90/50 mm Hg) al inicio del tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre el sildenafil.

Estudios in vitro. El metabolismo del sildenafil está mediado principalmente por las isoformas del citocromo P450 (CYP) 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía secundaria). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoformas pueden reducir el aclaramiento del sildenafil, mientras que los inductores pueden aumentarlo (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Contraindicaciones»).

Estudios in vivo. Se ha evaluado la administración concomitante de sildenafil por vía oral y epoprostenol por vía intravenosa (ver secciones «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

La eficacia y seguridad de la administración concomitante de sildenafil y otros medicamentos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, ambrisentán, iloprost) no han sido estudiadas en ensayos clínicos controlados. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar estos medicamentos conjuntamente.

La seguridad y eficacia de la administración concomitante de sildenafil con otros inhibidores de la PDE5 no han sido estudiadas en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección «Precauciones de uso»).

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional de datos obtenidos en estudios clínicos sobre hipertensión arterial pulmonar indican una reducción del aclaramiento del sildenafil y/o un aumento de su biodisponibilidad tras la administración oral concomitante con sustratos del CYP3A4, así como en combinación con sustratos del CYP3A4 y bloqueadores β-adrenérgicos. El uso de estos medicamentos fue el único factor que influyó estadísticamente de forma significativa en la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La exposición al sildenafil en pacientes que recibieron sustratos del CYP3A4 y sustratos del CYP3A4 combinados con bloqueadores β-adrenérgicos fue un 43 % y un 66 % más alta, respectivamente, en comparación con pacientes que no recibieron medicamentos de estas clases. Con una dosis de 80 mg tres veces al día, la exposición al sildenafil fue cinco veces mayor que con una dosis de 20 mg tres veces al día. Este rango de concentraciones incluye el aumento de exposición al sildenafil observado en estudios específicos de interacción con inhibidores del CYP3A4 (excepto los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol, itraconazol y ritonavir).

Los inductores del CYP3A4 tienen un efecto importante en la farmacocinética del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, lo que fue confirmado en un estudio clínico de interacción in vivo con bosentán, un inductor del CYP3A4.

La administración concomitante de bosentán 125 mg (un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente CYP2C19) dos veces al día y sildenafil 80 mg tres veces al día (en estado de equilibrio) durante 6 días provocó una reducción del 63 % en el AUC del sildenafil. El análisis farmacocinético poblacional de datos de estudios clínicos con sildenafil en adultos con hipertensión arterial pulmonar, incluido un estudio de 12 semanas para evaluar la eficacia y seguridad del sildenafil oral a una dosis de 20 mg tres veces al día añadido a una terapia con dosis estables de bosentán (62,5–125 mg dos veces al día), indica una reducción de la exposición al sildenafil con la administración concomitante de bosentán, similar a la observada en voluntarios sanos (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»). Es necesario controlar cuidadosamente la eficacia del sildenafil en pacientes que reciben concomitantemente inductores potentes del CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hipérico y rifampicina.

La administración concomitante en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, un inhibidor potente del P450 (500 mg dos veces al día), con sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 300 % (4 veces) en la Cmáx del sildenafil y un incremento del 1000 % (11 veces) en el AUC del sildenafil en plasma. A las 24 horas, los niveles de sildenafil en plasma aún eran aproximadamente 200 ng/ml en comparación con aproximadamente 5 ng/ml observados con el uso exclusivo de sildenafil. Esto se debe al efecto marcado del ritonavir sobre una amplia gama de sustratos del P450. Sobre la base de estos datos farmacocinéticos, la administración concomitante de sildenafil y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar está contraindicada.

La administración concomitante en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, un inhibidor del CYP3A4 (1200 mg tres veces al día), con sildenafil (100 mg en dosis única) provocó un aumento del 140 % en la Cmáx del sildenafil y un incremento del 210 % en el AUC del sildenafil. El sildenafil no afecta la farmacocinética del saquinavir. Las recomendaciones sobre la dosis se indican en la sección «Vía de administración y dosis».

La administración de una dosis única de sildenafil 100 mg junto con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días) provocó un aumento del 182 % en la exposición sistémica al sildenafil (AUC). En voluntarios sanos masculinos no se observó ningún efecto de la azitromicina (500 mg al día durante 3 días) sobre el AUC, Cmáx, Tmax, constante de velocidad de eliminación o vida media del sildenafil ni de su metabolito circulante principal. No se requiere ajuste de dosis. La cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no específico del CYP3A4, al administrarse concomitantemente con sildenafil (50 mg) en voluntarios sanos, provocó un aumento del 56 % en la concentración plasmática de sildenafil. No se requiere ajuste de dosis.

Se espera que los efectos de los inhibidores más potentes del CYP3A4, como ketoconazol e itraconazol, sean similares a los del ritonavir (ver sección «Contraindicaciones»). Se espera que los efectos de otros inhibidores del CYP3A4, como claritromicina, telitromicina y nefazodona, sean menores que los del ritonavir y mayores que los de inhibidores del CYP3A4 como saquinavir o eritromicina. Se estima que la exposición aumente siete veces. Por lo tanto, al administrar inhibidores del CYP3A4 se recomienda un ajuste posológico (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con hipertensión arterial pulmonar indican que la administración concomitante de sildenafil con una combinación de bloqueadores β-adrenérgicos y sustratos del CYP3A4 puede provocar un aumento adicional de la exposición al sildenafil en comparación con su administración solo con sustratos del CYP3A4.

El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del CYP3A4 en la pared intestinal y puede provocar un aumento moderado de los niveles plasmáticos de sildenafil. No se requiere ajuste de dosis, pero no se recomienda la administración concomitante de zumo de pomelo y sildenafil.

Dosis únicas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectan la biodisponibilidad del sildenafil.

La administración concomitante de anticonceptivos orales (30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel) no afectó la farmacocinética del sildenafil. El nicorandil es un activador híbrido de canales de potasio y un nitrato. Debido al componente nitrato, tiene potencial para interacciones graves con el sildenafil (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto del sildenafil sobre otros medicamentos.

Estudios in vitro. El sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (CI50 > 150 µM).

No hay datos sobre la interacción del sildenafil con inhibidores no específicos de fosfodiesterasas, como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo. No se observaron interacciones significativas al administrar sildenafil (50 mg) concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), que también son metabolizados por el sistema CYP2C9.

El sildenafil no tuvo un efecto significativo sobre la exposición a atorvastatina (AUC aumentó un 11 %), lo que indica la ausencia de un efecto clínicamente relevante del sildenafil sobre el CYP3A4.

No se observó interacción entre sildenafil (100 mg en dosis única) y acenocumarol.

El sildenafil (50 mg) no prolongó el tiempo de sangrado provocado por el ácido acetilsalicílico (150 mg).

El sildenafil (50 mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con niveles plasmáticos medios máximos de alcohol de 80 mg/dl.

En un estudio con voluntarios sanos, el sildenafil en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) provocó un aumento del 50 % en el AUC del bosentán (125 mg dos veces al día). El análisis farmacocinético poblacional de datos de un estudio con adultos con hipertensión arterial pulmonar bajo tratamiento basal con bosentán (62,5–125 mg dos veces al día) indica un aumento del 20 % (intervalo de confianza del 95 %: 9,8–30,8) en el AUC del bosentán con la administración concomitante de sildenafil en estado de equilibrio (20 mg tres veces al día), con una magnitud menor que la observada en voluntarios sanos con 80 mg de sildenafil tres veces al día (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

En un estudio específico de interacción, en el que se administró sildenafil (100 mg) concomitantemente con amlodipino a pacientes con hipertensión arterial, se observó una reducción adicional de la presión arterial sistólica en decúbito supino de 8 mm Hg. La reducción adicional correspondiente en la presión arterial diastólica fue de 7 mm Hg. En magnitud, estas reducciones adicionales fueron similares a las observadas con la administración de sildenafil solo en voluntarios sanos.

En tres estudios específicos de interacción, los bloqueadores α-adrenérgicos doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafil (25 mg, 50 mg o 100 mg) se administraron concomitantemente a pacientes con hiperplasia benigna de próstata cuyo estado había sido estabilizado con doxazosina. En estos grupos estudiados, se observó una reducción media adicional de la presión arterial sistólica y diastólica en decúbito supino de 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg y 8/4 mm Hg, respectivamente, y una reducción media adicional de la presión arterial en posición erecta de 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg y 4/5 mm Hg, respectivamente. Al administrar concomitantemente sildenafil y doxazosina a pacientes cuyo estado había sido estabilizado con doxazosina, ocasionalmente se notificaron casos de hipotensión ortostática sintomática. Estos informes incluyeron episodios de mareo y sensación de desmayo, pero sin síncope. La administración concomitante de sildenafil en pacientes que reciben bloqueadores α-adrenérgicos puede provocar hipotensión sintomática en individuos susceptibles (ver sección «Precauciones de uso»).

El sildenafil (100 mg en dosis única) no afecta las características farmacocinéticas en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH saquinavir, un sustrato/inhibidor del CYP3A4.

Debido al conocido efecto sobre el metabolismo del óxido nítrico/cGMP, el sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que su administración concomitante con donadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Riociguat. Estudios preclínicos han demostrado un efecto sistémico aditivo de reducción de la presión arterial con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. Estudios clínicos han mostrado que el riociguat potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la PDE5. En pacientes incluidos en el estudio, no se observó ningún beneficio clínico positivo con la administración concomitante de inhibidores de la PDE5 y riociguat. La administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5 (incluido el sildenafil) está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

El sildenafil no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales (etinilestradiol — 30 µg y levonorgestrel — 150 µg).

La adición de una dosis única de sildenafil a sacubitrilo/valsartán en estado de equilibrio en pacientes con hipertensión arterial se asoció con una reducción más pronunciada de la presión arterial en comparación con el uso exclusivo de sacubitrilo/valsartán. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir sildenafil a pacientes que reciben sacubitrilo/valsartán.

Niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con adultos.

Características de uso.

La eficacia del sildenafil no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (clase funcional IV). En caso de empeoramiento clínico, deben emplearse medicamentos recomendados para el tratamiento de enfermedad grave (por ejemplo, epoprostenol). No se ha determinado la relación beneficio/riesgo del sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar clase funcional I. Los estudios clínicos sobre la eficacia del sildenafil se han realizado en formas de hipertensión arterial pulmonar como hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática) e hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conjuntivo o con cardiopatías congénitas. No se recomienda el uso de sildenafil en otras formas de hipertensión arterial pulmonar.

Distrofia pigmentaria de la retina.

No se ha investigado la seguridad del sildenafil en pacientes con trastornos degenerativos hereditarios de la retina establecidos, tales como la retinitis pigmentosa (en algunos de estos pacientes existen alteraciones genéticas de la fosfodiesterasa retiniana), por lo tanto, no se recomienda administrar este medicamento a esta categoría de pacientes.

Acción vasodilatadora.

Antes de la administración de sildenafil, los médicos deben considerar cuidadosamente si la acción vasodilatadora leve o moderada del sildenafil podría tener efectos adversos en pacientes con ciertas condiciones concomitantes, como hipotensión arterial, hipovolemia, obstrucción grave del flujo de salida del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica.

Factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Durante el uso poscomercialización del sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en hombres, se han notificado casos de reacciones adversas graves cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte súbita cardíaca, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión arterial e hipotensión arterial, que temporalmente coincidieron con la administración de sildenafil. La mayoría de los pacientes ya presentaban factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares. Muchas de estas reacciones adversas ocurrieron durante o inmediatamente después de la actividad sexual, y algunas pocas poco después de la administración de sildenafil sin actividad sexual. Por lo tanto, no es posible determinar si existe una relación directa entre estas reacciones adversas y estos factores o con otros factores.

Priapismo.

El sildenafil debe administrarse con precaución en pacientes con deformidad anatómica del pene (por ejemplo, curvatura del pene, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con condiciones que predisponen al priapismo (como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Desde la comercialización del medicamento se han notificado casos de erección prolongada y priapismo. Si la erección persiste más de 4 horas, los pacientes deben buscar atención médica inmediatamente. En ausencia de tratamiento inmediato, el priapismo puede provocar daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia (ver sección «Reacciones adversas»).

Crisis vasooclusivas en pacientes con anemia falciforme.

El sildenafil no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia falciforme. En un estudio clínico, los casos de crisis vasooclusivas que requirieron hospitalización fueron más frecuentes en pacientes que recibieron sildenafil en comparación con los que recibieron placebo, lo que llevó a la interrupción prematura de dicho estudio.

Reacciones adversas oculares.

Con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 se han recibido informes espontáneos de alteraciones visuales. También se han notificado casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una condición rara, que en estudios observacionales se ha asociado con el uso de sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de cualquier alteración visual súbita, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y debe considerarse una terapia alternativa (ver sección «Contraindicaciones»).

Bloqueadores de los α-adrenorreceptores.

Los pacientes que estén recibiendo bloqueadores de los α-adrenorreceptores deben usar sildenafil con precaución, ya que esta combinación puede provocar hipotensión sintomática en algunos pacientes susceptibles (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Con el fin de minimizar el riesgo de hipotensión ortostática, el tratamiento con sildenafil solo debe iniciarse en pacientes hemodinámicamente estables que estén recibiendo bloqueadores de los α-adrenorreceptores. Además, se debe informar a los pacientes sobre las medidas a tomar en caso de presentar síntomas de hipotensión ortostática.

Alteraciones de la coagulación.

Estudios con plaquetas humanas han demostrado que in vitro el sildenafil potencia los efectos antiagregantes del nitroprusiato de sodio. No existe información sobre la seguridad del uso de sildenafil en pacientes con trastornos de la coagulación o con úlcera péptica aguda. Por lo tanto, el uso de sildenafil en estos pacientes solo es posible tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Antagonistas de la vitamina K.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el riesgo de hemorragia aumenta cuando se inicia el sildenafil en pacientes que ya están recibiendo antagonistas de la vitamina K, especialmente en aquellos con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad del tejido conjuntivo.

Enfermedades venosas oclusivas.

No existen datos sobre el uso de sildenafil en pacientes con hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad venosa pulmonar oclusiva. En tales pacientes, con el uso de vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) se han registrado casos de edema pulmonar potencialmente mortal. Por lo tanto, si durante el uso de sildenafil en pacientes con hipertensión pulmonar aparecen signos de edema pulmonar, debe sospecharse la posible presencia de una enfermedad venosa oclusiva asociada.

Información sobre los excipientes. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio. Esta información puede comunicarse a los pacientes que sigan una dieta baja en sodio.

Uso de sildenafil en combinación con bosentan.

No existen datos convincentes sobre la eficacia del uso de sildenafil en pacientes que reciben tratamiento con bosentan.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5.

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de sildenafil con otros inhibidores de la PDE5, incluyendo medicamentos de sildenafil utilizados para la disfunción eréctil, en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Por lo tanto, no se recomienda el uso de estas combinaciones (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

Debido a la falta de información suficiente sobre los efectos del medicamento Sildenafil-Farmak en mujeres embarazadas, no se recomienda su uso en mujeres en edad fértil que puedan quedar embarazadas, excepto cuando se utilicen métodos adecuados de anticoncepción.

Período de embarazo.

No existen datos sobre el uso de sildenafil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos directos o indirectos del medicamento Sildenafil-Farmak sobre el curso del embarazo o el desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales han demostrado un efecto tóxico del sildenafil sobre el desarrollo postnatal.

Debido a la falta de datos suficientes, el medicamento Sildenafil-Farmak no debe administrarse a mujeres embarazadas, excepto cuando exista una necesidad clínica urgente.

Período de lactancia.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres durante la lactancia. Los datos obtenidos de una sola mujer indican que el sildenafil y su metabolito activo, N-desmetilsildenafil, se excretan en la leche materna en cantidades muy pequeñas. No existen datos clínicos sobre reacciones adversas en niños amamantados durante el uso del medicamento, aunque se espera que la cantidad transferida a través de la leche no cause reacciones adversas. Los médicos que prescriban este medicamento a madres durante la lactancia deben evaluar cuidadosamente la necesidad clínica del tratamiento para la madre y el riesgo potencial de reacciones adversas en los niños amamantados.

Fertilidad.

De acuerdo con los datos de estudios estándar de fertilidad y datos de estudios preclínicos, no existe un riesgo específico para el ser humano.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sildenafil-Farmak tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Dado que durante los estudios clínicos con sildenafil se han notificado mareos y alteraciones visuales, los pacientes deben ser informados sobre cómo el uso del medicamento Sildenafil-Farmak puede afectarles antes de conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Sildenafil-Farmak está indicado para administración oral. Las tabletas deben tomarse con intervalos aproximados de 6 a 8 horas, independientemente de la ingesta de alimentos.

El tratamiento debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. En caso de empeoramiento clínico durante el tratamiento con Sildenafil-Farmak, se debe considerar la posibilidad de utilizar una terapia alternativa.

Adultos.

La dosis recomendada del medicamento es de 20 mg tres veces al día. Si se ha omitido la administración de la siguiente dosis, se debe tomar tan pronto como sea posible y continuar con el tratamiento según el régimen habitual. No se debe administrar una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Pacientes que utilizan otros medicamentos.

En general, cualquier ajuste de dosis debe realizarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo. Cuando se administre sildenafil a pacientes que ya están tomando inhibidores del CYP3A4, como eritromicina o saquinavir, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento Sildenafil-Farmak a 20 mg dos veces al día. En caso de administración concomitante de sildenafil con inhibidores CYP3A4 más potentes, como claritromicina, telitromicina y nefazodona, se recomienda reducir la dosis del medicamento Sildenafil-Farmak a 20 mg una vez al día. Para la administración de sildenafil en combinación con los inhibidores CYP3A4 más potentes, véase la sección «Contraindicaciones». Puede ser necesario ajustar la dosis de sildenafil cuando se administre concomitantemente con inductores del CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. La eficacia clínica, medida por la distancia recorrida en 6 minutos, puede ser menor en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). La necesidad de reducir la dosis a 20 mg dos veces al día puede considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y únicamente si el tratamiento es mal tolerado.

Pacientes con insuficiencia hepática.

No se requiere ajuste de la dosis inicial en pacientes con alteraciones de la función hepática (grados A y B según la clasificación de Child-Pugh). La necesidad de reducir la dosis a 20 mg dos veces al día puede considerarse tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y únicamente si el tratamiento es mal tolerado.

Sildenafil-Farmak está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Interrupción del tratamiento.

Existen datos limitados que indican que la interrupción repentina del tratamiento con Sildenafil-Farmak no se asocia con empeoramiento del curso de la hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, para evitar un posible empeoramiento clínico repentino tras la suspensión del medicamento, la dosis debe reducirse progresivamente. Durante el período de interrupción del tratamiento, se recomienda un control estrecho del estado del paciente.

Niños.

El medicamento en forma de tabletas puede administrarse a esta categoría de pacientes solo cuando los niños sean capaces de tragar la tableta de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

La dosis del medicamento en niños con peso corporal superior a 20 kg es de 20 mg tres veces al día. No se deben administrar dosis superiores a esta categoría de pacientes. En un estudio ampliado de larga duración, se observó un aumento en la frecuencia de eventos fatales en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas. Por lo tanto, no se recomienda administrar dosis superiores a las recomendadas en niños con hipertensión arterial pulmonar (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Niños menores de 1 año y recién nacidos.

No se debe administrar sildenafil a recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente, ya que esta indicación no está incluida en las indicaciones aprobadas y los riesgos de este tratamiento superan el beneficio potencial (véase la sección «Farmacodinamia»).

La seguridad y eficacia del medicamento Sildenafil-Farmak en niños menores de 1 año no han sido establecidas, y no existe información disponible al respecto. Por lo tanto, el medicamento no debe administrarse a niños menores de 1 año con peso corporal inferior a 20 kg.

Sobredosis.

Durante estudios clínicos con voluntarios, al administrar una dosis única de sildenafil hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas de sildenafil, pero fueron más frecuentes y más graves. La administración de 200 mg de sildenafil provocó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (cefalea, sofocos, mareo, dispepsia, congestión nasal, alteraciones visuales).

En caso de sobredosis, se deben aplicar las medidas de soporte habituales según sea necesario. Es poco probable que la hemodiálisis acelere el aclaramiento de sildenafil debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y a la ausencia de eliminación de sildenafil en la orina.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad.

En el estudio fundamental controlado con placebo sobre el uso de sildenafil en la hipertensión arterial pulmonar, un total de 207 pacientes fueron aleatorizados y recibieron tratamiento con dosis de 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día, y 70 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. La frecuencia total de interrupción del tratamiento en pacientes que recibieron sildenafil en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg tres veces al día fue del 2,9 %, 3,0 % y 8,5 %, respectivamente, en comparación con el 2,9 % en el grupo placebo. De los 277 pacientes que recibieron tratamiento en el estudio fundamental, 259 participaron en un estudio de extensión a largo plazo. Recibieron dosis hasta de 80 mg tres veces al día (cuatro veces la dosis recomendada de 20 mg tres veces al día), y tras 3 años, el 87 % de los 183 pacientes del grupo de tratamiento de estudio recibían sildenafil en dosis de 80 mg tres veces al día.

En un estudio controlado con placebo sobre el uso de sildenafil como terapia adyuvante con epoprostenol intravenoso en la hipertensión arterial pulmonar, un total de 134 pacientes recibieron tratamiento con sildenafil (con ajuste de dosis fijo, comenzando con 20 mg, aumentando a 40 mg y luego a 80 mg tres veces al día según la tolerancia) y epoprostenol; 131 pacientes recibieron placebo y epoprostenol. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia total de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en pacientes que recibieron sildenafil/epoprostenol fue del 5,2 %, en comparación con el 10,7 % en pacientes que recibieron placebo/epoprostenol. Las reacciones adversas nuevas y más frecuentes en el grupo sildenafil/epoprostenol fueron: enrojecimiento ocular, visión borrosa, congestión nasal, sudoración nocturna, dolor de espalda y sequedad bucal. Reacciones adversas conocidas como cefalea, rubor, dolor en extremidades y edema se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron sildenafil/epoprostenol en comparación con aquellos que recibieron placebo/epoprostenol. De los pacientes que completaron el estudio inicial, 242 participaron en un estudio de extensión a largo plazo. Recibieron dosis hasta de 80 mg tres veces al día; tras 3 años, el 68 % de los 133 pacientes del grupo de tratamiento de estudio recibían sildenafil en dosis de 80 mg tres veces al día.

En dos estudios controlados con placebo sobre el uso de sildenafil, las reacciones adversas generalmente fueron de leve a moderada intensidad. Las reacciones adversas más frecuentes (con frecuencia ≥ 10 %) que ocurrieron con el uso de sildenafil en comparación con placebo fueron: cefalea, rubor, dispepsia, diarrea y dolor en extremidades.

Las reacciones adversas que ocurrieron en > 1 % de los pacientes que usaron sildenafil y que se observaron con mayor frecuencia (diferencia > 1 %) con el uso de sildenafil en el estudio fundamental o según los resultados combinados de ambos estudios controlados con placebo sobre el uso de sildenafil en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en dosis de 20 mg, 40 mg o 80 mg tres veces al día, se indican a continuación y se clasifican por sistema de órganos y frecuencia de aparición: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 y < 1/10), raro (≥ 1/1000 y < 1/100), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada una de estas categorías, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones: frecuente — celulitis, gripe, bronquitis, sinusitis, rinitis, gastroenteritis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuente — anemia.

Trastornos metabólicos y nutricionales: frecuente — retención de líquidos.

Trastornos del estado psíquico: frecuente — insomnio, ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuente — cefalea; frecuente — migraña, temblor, parestesia, sensación de ardor, hipostesia.

Trastornos de la vista: frecuente — hemorragia subconjuntival, alteración visual, visión borrosa, fotofobia, cromatopsia, cianopsia, irritación ocular, hiperemia/enrojecimiento ocular; raro — disminución de la agudeza visual, diplopía, sensaciones oculares inusuales; frecuencia desconocida — neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica*, oclusión de vasos retinianos*, defecto del campo visual*.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuente — vértigo; frecuencia desconocida — pérdida súbita de la audición.

Trastornos vasculares: muy frecuente — rubor; frecuencia desconocida — hipotensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuente — epistaxis, tos, congestión nasal.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuente — diarrea, dispepsia; frecuente — gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides, distensión abdominal, sequedad bucal.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: frecuente — alopecia, eritema, sudoración nocturna; frecuencia desconocida — erupción cutánea.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy frecuente — dolor en extremidades; frecuente — mialgia, dolor de espalda.

Trastornos renales y urinarios: infrecuente — hematuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: raro — hemorragia del pene, hematospermia, ginecomastia; frecuencia desconocida — priapismo, erección aumentada.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuente — fiebre.

*Eventos adversos/reacciones adversas observadas con frecuencia desconocida en hombres que usaron sildenafil para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Pacientes pediátricos.

En un estudio controlado con placebo sobre el uso de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar de 1 a 17 años de edad, un total de 174 pacientes recibieron dosis bajas (10 mg para pacientes con peso > 20 kg; no hubo pacientes con peso ≤ 20 kg en el grupo de dosis baja), media (10 mg para pacientes con peso ≥ 8–20 kg; 20 mg para pacientes con peso ≥ 20–45 kg; 40 mg para pacientes con peso > 45 kg) o alta (20 mg para pacientes con peso ≥ 8–20 kg; 40 mg para pacientes con peso ≥ 20–45 kg; 80 mg para pacientes con peso > 45 kg) de sildenafil tres veces al día; 60 pacientes recibieron placebo.

Las reacciones adversas observadas en este estudio fueron generalmente comparables a las de adultos. Las reacciones adversas más frecuentes observadas (con frecuencia ≥ 1 %) en pacientes que usaron sildenafil (dosis combinadas) y con frecuencia > 1 % en comparación con pacientes que recibieron placebo fueron: fiebre, infecciones de las vías respiratorias superiores (cada una con frecuencia del 11,5 %), vómitos (10,9 %), erección aumentada (incluyendo erección súbita en hombres) (9,0 %), náuseas, bronquitis (cada una con frecuencia del 4,6 %), faringitis (4,0 %), rinitis (3,4 %), neumonía y rinitis (cada una con frecuencia del 2,9 %).

De los 234 niños que recibieron tratamiento en el estudio controlado con placebo a corto plazo, 220 pacientes participaron en un estudio de extensión a largo plazo. Los pacientes que recibieron terapia activa con sildenafil continuaron con el mismo régimen terapéutico; los pacientes que estuvieron en el grupo placebo durante el estudio a corto plazo fueron aleatorizados para recibir sildenafil.

Las reacciones adversas más frecuentes registradas durante los estudios a corto y largo plazo fueron generalmente similares a las observadas en el estudio a corto plazo. Las reacciones adversas que ocurrieron con frecuencia > 10 % en 229 pacientes que recibieron tratamiento con sildenafil (grupo de dosis combinadas, que incluyó 9 pacientes que no participaron en el estudio a largo plazo) fueron: infecciones de las vías respiratorias superiores (31 %), cefalea (26 %), vómitos (22 %), bronquitis (20 %), faringitis (18 %), fiebre (17 %), diarrea (15 %), gripe y epistaxis (cada una con frecuencia del 12 %). La mayoría de estas reacciones adversas se consideraron leves o moderadas.

Se registraron reacciones adversas graves en 94 (41 %) de los 229 pacientes que recibieron sildenafil. De los 94 pacientes con reacciones adversas graves, 14/55 (25,5 %) pertenecían al grupo de dosis baja, 35/74 (47,3 %) al grupo de dosis media y 45/100 (45 %) al grupo de dosis alta. Las reacciones adversas graves más frecuentes observadas con frecuencia ≥ 1 % en pacientes que recibieron sildenafil (dosis combinadas) fueron: neumonía (7,4 %), insuficiencia cardíaca e hipertensión pulmonar (cada una con frecuencia del 5,2 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (3,1 %), insuficiencia cardíaca ventricular derecha y gastroenteritis (cada una con frecuencia del 2,6 %), síncope, bronquitis, bronconeumonía e hipertensión arterial pulmonar (cada una con frecuencia del 2,2 %), dolor torácico y caries (cada una con frecuencia del 1,7 %), así como shock cardiógeno, gastroenteritis viral e infecciones del tracto urinario (cada una con frecuencia del 1,3 %).

Las reacciones adversas graves consideradas relacionadas con el tratamiento fueron: enterocolitis, convulsiones, hipersensibilidad, estridor, hipoxia, hipoacusia neurosensorial y arritmia ventricular.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C en el envase original.

Conservar en lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster. 9 blísteres (10×9) junto con el prospecto se colocan en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

NFV S.A. «MIKROKHIM»

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v.

Titular del registro.

S.A. «Farmak», Ucrania.

Ubicación del titular del registro.

Ucrania, 04080, ciudad de Kiev, calle Kirilivska, 63.