Сигнифор лар

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИГНИФОР ЛАР (SIGNIFOR® LAR®)

Состав:

действующее вещество: пасиреотид;

1 флакон с порошком для суспензии для инъекций содержит 20 мг, 40 мг или 60 мг пасиреотида (в форме пасиреотид памоата).

вспомогательные вещества:

порошок: полии (D,L-лактид-со-гликолид) (50-60:40-50), полии (D,L-лактид-со-гликолид) (50:50);

растворитель: 1 предварительно заполненный шприц с растворителем по 2 мл содержит: кармеллозу натрия, маннит (Е421), полоксамер 188, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для суспензии для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

порошок: порошок от слегка желтоватого до желтоватого цвета;

растворитель: прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого или светло-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Соматостатин и его аналоги. Код АТХ H01C B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Пасиреотид — циклогексапептид, инъекционный аналог соматостатина. Подобно природным пептидным гормонам соматостатину-14 и соматостатину-28 (также известным как фактор, тормозящий выделение соматотропина [SRIF]), а также другим аналогам соматостатина, пасиреотид реализует своё фармакологическое действие путём связывания с рецепторами соматостатина. Известно пять подтипов человеческих рецепторов соматостатина: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормальных физиологических условиях эти подтипы рецепторов экспрессируются в различных тканях. Аналоги соматостатина с разной силой связываются с рецепторами hsst (см. таблицу ниже). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов hsst.

Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и ланреотида с пятью человеческими подтипами рецепторов sst (hsst1–5).

Лекарственное средство	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Соматостатин (SRIF-14)	0,93 ± 0,12	0,15 ± 0,02	0,56 ± 0,17	1,5 ± 0,4	0,29 ± 0,04
Пасиреотид	9,3 ± 0,1	1,0 ± 0,1	1,5 ± 0,3	> 100	0,16 ± 0,01
Октреотид	280 ± 80	0,38 ± 0,08	7,1 ± 1,4	>1000	6,3 ± 1,0
Лантреотид	180 ± 20	0,54 ± 0,08	14 ± 9	230 ± 40	17 ± 5

Результаты представлены в виде среднего значения ± среднее значение стандартной ошибки (ССО) IC50, выраженного в нмоль/л.

Фармакодинамические эффекты. Рецепторы соматостатина экспрессируются во многих тканях, особенно в нейроэндокринных опухолях, при наличии которых наблюдается избыточная секреция гормонов, в том числе гормона роста (ГР) при акромегалии и адренокортикотропного гормона при болезни Кушинга.

Результаты исследований in vitro показали, что кортикотропные опухолевые клетки, взятые у пациентов с болезнью Кушинга, демонстрируют выраженную экспрессию hsst5, тогда как рецепторы других подтипов либо не экспрессируются, либо экспрессируются в незначительной степени. Пасиреотид связывается и активирует четыре из пяти hsst, особенно hsst5, в кортикотропных АКТГ-продуцирующих аденомах, приводя к ингибированию секреции АКТГ.

Благодаря своему широкому профилю связывания с рецепторами соматостатина пасиреотид способен стимулировать рецепторы подтипа hsst2 и hsst5, необходимые для ингибирования секреции ГР и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), поэтому он может быть эффективным для лечения акромегалии.

Метаболизм глюкозы. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с участием здоровых добровольцев развитие гипергликемии при подкожном применении пасиреотида в дозах 0,6 мг и 0,9 мг дважды в сутки было связано со значительным снижением секреции гормонов инсулина, а также инкретина (а именно глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Пасиреотид не влиял на чувствительность к инсулину.

Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от требования представления результатов исследований применения лекарственного средства Сигнифор ЛАР детям всех подкатегорий при акромегалии и гипофизарном гигантизме, а также при гипофизозависимой болезни Кушинга, гиперсекреции гипофизарного АКТГ и гипофизозависимом гиперадренокортицизме (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Пасиреотид для внутримышечного применения выпускается в виде микросфер пролонгированного действия. После однократной инъекции концентрация пасиреотида в плазме крови свидетельствует о начальном «всплесковом» высвобождении в первый день инъекции с последующим снижением концентрации на 2–7 день. Затем наблюдалось постепенное достижение максимальной концентрации примерно на 21-й день и фаза постепенного снижения в течение последующих недель наряду с конечной фазой распада полимерной матрицы лекарственной формы.

Всасывание. Относительная биодоступность пасиреотида при внутримышечном применении по сравнению с подкожным является полной. Исследований с целью оценки абсолютной биодоступности пасиреотида у людей не проводилось.

Распределение. У здоровых добровольцев пасиреотид при внутримышечном применении широко распределялся с большим объёмом распределения (Vz/F > 100 литров). Распределение между клетками крови и плазмой не зависит от концентрации и показывает, что пасиреотид локализуется преимущественно в плазме крови (91 %). Связывание с белками плазмы является умеренным (88 %) и не зависит от концентрации.

На основании данных исследований in vitro пасиреотид является субстратом эффлюксного транспортера
Р-гликопротеина. На основании данных исследований in vitro пасиреотид не является субстратом эффлюксного транспортера BCRP (протеин резистентности рака молочной железы) и инфлюксных транспортеров ОСТ1 (транспортер органических катионов 1), ОАТР (полипептид, транспортирующий органические анионы) 1B1, 1B3 или 2B1. В терапевтических дозах пасиреотид также не является ингибитором UGT1A1, OATP1B1 или 1B3, OAT1 или OAT3, OCT1 или OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 и BSEP.

Биотрансформация. Пасиреотид является высокостабильным в метаболическом отношении. Данные исследований in vitro свидетельствуют, что пасиреотид не является субстратом, ингибитором или индуктором каких-либо основных ферментов CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид преимущественно обнаруживается в неизменённом виде в плазме крови, моче и кале.

Выведение. Пасиреотид выводится преимущественно через печеночный клиренс (билиарная экскреция) при незначительном участии почечного пути выведения. В исследовании ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у людей 55,9 ± 6,63 % радиоактивной дозы восстанавливалось в течение первых 10 дней после введения, включая 48,3 ± 8,16 % радиоактивности в кале и 7,63 ± 2,03 % в моче.

Клиренс (CL/F) внутримышечного пасиреотида у здоровых добровольцев составляет в среднем 4,5–8,5 л/ч. На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа измеренный CL/F составлял приблизительно от 4,8 до 6,5 л/ч для пациентов с типичной болезнью Кушинга и приблизительно от 5,6 до 8,2 л/ч для пациентов с типичной акромегалией.

Линейность и зависимость от времени. Фармакокинетическое равновесие при внутримышечном применении пасиреотида достигается через 3 месяца. После нескольких ежемесячных доз в диапазоне от 10 мг до 60 мг каждые 4 недели пасиреотид при внутримышечном применении демонстрирует у пациентов приблизительно дозопропорциональный фармакокинетический профиль.

Особые категории пациентов.

Педиатрическая популяция. Исследования с участием детей не проводились.

Пациенты с нарушением функции почек. Почечный клиренс играет минимальную роль в выведении пасиреотида у людей. В клиническом исследовании однократная подкожная доза пасиреотида 900 мкг у пациентов с почечной дисфункцией, лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции почек или болезнью почек в терминальной стадии (ESRD) не оказывала значимого влияния на общую плазменную экспозицию пасиреотида. Плазменная экспозиция несвязанного пасиреотида (AUCinf,u) увеличивалась у пациентов с нарушением функции почек (лёгкая степень — 33 %; умеренная — 25 %, тяжёлая — 99 %, ESRD — 143 %) по сравнению с пациентами контрольной группы.

Пациенты с нарушением функции печени. Клинические исследования внутримышечного применения пасиреотида с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. В клиническом исследовании применения однократной подкожной дозы пасиреотида пациентам с нарушением функции печени статистически значимые различия были выявлены у пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени (классы В и С по Чайлду–Пью). У пациентов с умеренным и тяжёлым нарушением функции печени AUCinf увеличивалась на 60 % и 79 %, Cmax — на 67 % и 69 %, а CL/F снижался на 37 % и 44 % соответственно.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Возраст не является существенным параметром при популяционном фармакокинетическом анализе пациентов.

Демографические характеристики. Популяционный фармакокинетический анализ внутримышечного применения пасиреотида свидетельствует, что расовая принадлежность и пол пациента не влияют на фармакокинетические показатели лекарственного средства. Масса тела незначительно влияла на фармакокинетику в исследовании с участием пациентов, ранее не получавших лечение, но не влияла в исследовании с участием пациентов, у которых не обеспечивался достаточный контроль заболевания. Женщины с акромегалией подвергались большему воздействию (32 % и 51 %) по сравнению с мужчинами в исследованиях пациентов, не получавших лечение, и пациентов, у которых не обеспечивался достаточный контроль, соответственно; эти различия не были клинически значимыми на основании данных об эффективности и безопасности.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с акромегалией, у которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или оказалось неэффективным и у которых не достигается адекватный контроль при применении другого аналога соматостатина.

Лечение взрослых пациентов с болезнью Кушинга, у которых хирургическое вмешательство не является оптимальным или оказалось неэффективным.

Доза 60 мг применяется только для лечения акромегалии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата. Тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, обусловливающие влияние на пасиреотид. Влияние ингибитора Р-гликопротеина верапамила на фармакокинетику пасиреотида при подкожном применении изучалось в исследовании взаимодействия лекарственных средств с участием здоровых добровольцев. Изменений фармакокинетики (скорости или степени воздействия) пасиреотида не наблюдалось.

Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, обусловливающие влияние на другие лекарственные средства. Пасиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотида и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для поддержания терапевтической концентрации.

Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия. Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Пасиреотид следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, такие как антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторые антибактериальные средства (эритромицин внутривенно, инъекции пентамидина, кларитромицин, моксифлоксацин), некоторые антипсихотические средства (например, хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные средства (например, хлорохин, галофантрин, люмефантрин), некоторые противогрибковые средства (кетоконазол, кроме шампуня).

Лекарственные средства, вызывающие брадикардию. Рекомендуется клинический мониторинг сердечного ритма, особенно в начале лечения, у пациентов, получающих пасиреотид одновременно с лекарственными средствами, вызывающими брадикардию, такими как бета-блокаторы (например, метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, ривастигмин, физостигмин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, верапамил, дилтиазем, бепридила), некоторые антиаритмические средства.

Инсулин и противодиабетические лекарственные средства. Может потребоваться коррекция дозы (снижение или повышение) инсулина и противодиабетических лекарственных средств (например, метформина, лираглутида, вилдаглиптина, натеглинида) при одновременном применении с пасиреотидом.

Особенности применения.

Нарушения обмена глюкозы. Изменения уровней глюкозы в крови часто отмечались у здоровых добровольцев и пациентов после лечения пасиреотидом. Гипергликемия и реже гипогликемия наблюдались у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях пасиреотида (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, у которых развивалась гипергликемия, как правило, реагировали на противодиабетическую терапию. Снижение дозы или прекращение лечения пасиреотидом из-за гипергликемии были редкими во время клинических исследований пасиреотида.

Развитие гипергликемии связано со снижением секреции инсулина и инкретиновых гормонов (а именно глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)).

Состояние гликемии (уровень глюкозы в плазме натощак/гемоглобин А1с (ГПН/НА1с)) следует оценить до начала лечения пасиреотидом. Мониторинг ГПН/А1с во время лечения следует проводить в соответствии с имеющимися рекомендациями. Самоконтроль уровня глюкозы в крови и/или оценку ГПН следует проводить еженедельно в течение первых 3 месяцев, а затем периодически в соответствии с клинической практикой, а также в течение первых 4–6 недель после любого увеличения дозы. Кроме того, следует провести мониторинг ГПН через 4 недели и гемоглобина А1с через 3 месяца после окончания лечения.

Если у пациента на фоне приема лекарственного средства Сигнифор ЛАР развивается гипергликемия, рекомендуется начать или скорректировать противодиабетическую терапию в соответствии с имеющимися рекомендациями для контроля гипергликемии. Если неконтролируемая гипергликемия сохраняется, несмотря на адекватную медикаментозную терапию, следует уменьшить дозу Сигнифор ЛАР или прекратить лечение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Зарегистрированы постмаркетинговые случаи кетоацидоза при применении лекарственного средства Сигнифор ЛАР у пациентов с сахарным диабетом и без него. Пациентов, у которых возникают признаки и симптомы, соответствующие тяжелому метаболическому ацидозу, следует обследовать на предмет развития кетоацидоза независимо от наличия в анамнезе сахарного диабета.

У пациентов с плохим гликемическим контролем (определяемым по значению HbA1c > 8 % на фоне противодиабетической терапии) контроль сахарного диабета и мониторинг следует усилить до начала и в течение терапии пасиреотидом.

Печеночные пробы. У пациентов, принимавших пасиреотид, обычно наблюдалось незначительное транзиторное повышение уровня аминотрансфераз. Также отмечались редкие случаи одновременного повышения АЛТ (аланинаминотрансферазы) выше 3 × ВГН (верхней границы нормы) и билирубина выше 2 × ВГН (см. раздел «Побочные реакции»).

Дальнейший мониторинг функции печени следует проводить по клиническим показаниям. Рекомендуется контролировать функцию печени до начала внутримышечного применения пасиреотида и через 2–3 недели терапии, а затем ежемесячно в течение 3 месяцев после начала лечения.

Пациенты, у которых повысился уровень трансаминаз, нуждаются в частом мониторинге функции печени до возвращения значений к уровням, бывшим до лечения. Терапию пасиреотидом следует прекратить, если у пациента развилась желтуха или другие признаки клинически значимой дисфункции печени, при стойком повышении АСТ (аспартатаминотрансферазы) или АЛТ 5 × ВГН или выше, или АЛТ или АСТ выше 3 × ВГН одновременно с повышением билирубина выше 2 × ВГН. После прекращения терапии пасиреотидом необходимо контролировать состояние пациентов до исчезновения симптомов. Лечение не следует возобновлять, если есть подозрение, что нарушения функции печени связаны с пасиреотидом.

Явления, связанные с сердечно-сосудистой системой. Сообщалось о случаях брадикардии при применении пасиреотида. Тщательный мониторинг рекомендуется пациентам с сердечными заболеваниями и/или факторами риска брадикардии, такими как клинически значимая брадикардия или перенесенный в анамнезе острый инфаркт миокарда, блокады сердца высокой степени, застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации — NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, например бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов или препаратов, предназначенных для контроля электролитного баланса.

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев было показано, что пасиреотид удлинял интервал QT на ЭКГ. Клиническое значение такого удлинения неизвестно. В клинических исследованиях III фазы у пациентов с акромегалией не было выявлено клинически значимых различий по удлинению интервала QT между внутримышечным применением пасиреотида и аналогами соматостатина, использовавшимися в качестве активного препарата сравнения. Все явления, связанные с удлинением интервала QT, были временными и проходили без терапевтического вмешательства.

Случаев тахикардии типа «пируэт» не наблюдалось ни в одном клиническом исследовании пасиреотида.

Пасиреотид следует с осторожностью и с учетом соотношения пользы/риска применять пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, такими как:

• врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• неконтролируемые или значимые сердечные заболевания, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию;
• одновременный прием антиаритмических лекарственных средств или других препаратов с известной способностью удлинять интервал QT;
• гипокалиемия и/или гипомагниемия.

До начала терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР рекомендуется провести исходную ЭКГ. Желательно провести мониторинг влияния на интервал QTc через 21 день после начала лечения и далее при наличии клинических показаний. Гипокалиемию и/или гипомагниемию необходимо скорректировать до начала приема препарата Сигнифор ЛАР и в дальнейшем проводить соответствующий периодический мониторинг во время лечения.

Гипокортизолизм. Подавление секреции АКТГ (адренокортикотропного гормона) может привести к гипокортизолизму у пациентов, получавших Сигнифор ЛАР. Поэтому необходимо проводить мониторинг и инструктировать пациентов относительно проявлений и симптомов, ассоциированных с гипокортизолизмом (например, слабость, утомляемость, анорексия, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия). При подтвержденном гипокортизолизме может возникнуть необходимость во временной заместительной терапии с применением экзогенных стероидов (глюкокортикоидов) и/или снижении дозы или перерыве в терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР. Быстрое снижение уровней кортизола может быть связано со снижением количества лейкоцитов.

Желчный пузырь и связанные явления. Холелитиаз (желчнокаменная болезнь) является установленной нежелательной реакцией, ассоциированной с применением аналогов соматостатина и часто сообщаемой в клинических исследованиях пасиреотида. Зарегистрированы постмаркетинговые случаи холангита при применении препарата Сигнифор ЛАР, большинство из которых сообщались как осложнения желчнокаменной болезни. Поэтому рекомендуется ультразвуковое обследование желчного пузыря до и с 6- и 12-месячными интервалами во время терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР. Наличие желчных камней у пациентов, принимающих Сигнифор ЛАР, имеет преимущественно бессимптомное течение; наличие желчных камней с клиническими проявлениями следует лечить в соответствии со стандартами клинической практики.

Гормоны гипофиза. Поскольку фармакологическое действие пасиреотида имитирует действие соматостатина, нельзя исключить вероятность ингибирования гипофизарных гормонов, кроме ГР и/или ИФР-1, у пациентов с акромегалией и АКТГ/кортизола у пациентов с болезнью Кушинга. Таким образом, необходимо проводить мониторинг функции гипофиза (например, уровня ТТГ/свободного Т4, гормона роста) до и периодически во время терапии лекарственным средством Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Влияние на репродуктивную функцию у женщин. Терапевтический эффект снижения уровней гормона роста и нормализации концентрации инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) у женщин с акромегалией и снижения или нормализации уровней кортизола в сыворотке крови у женщин с болезнью Кушинга может потенциально восстановить репродуктивную функцию. Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать соответствующие средства контрацепции, если необходимо, во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР.

Нарушения свертывания крови. Пациенты со значительно повышенными значениями протромбинового времени (PT) и частичного тромбопластинового времени (РТТ) или пациенты, получающие производные кумарина или антикоагулянты на основе производных гепарина, исключались из клинических исследований пасиреотида, поскольку безопасность сочетания с такими антикоагулянтами не была установлена. Если одновременное применение производных кумарина или антикоагулянтов на основе производных гепарина при внутримышечном применении Сигнифор ЛАР невозможно избежать, пациентам должен обеспечиваться регулярный контроль изменений их параметров коагуляции (РТ и РТТ) и дозы антикоагулянта должны быть скорректированы соответствующим образом.

Функция почек. Из-за повышения экспозиции несвязанного лекарственного средства Сигнифор ЛАР следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или болезнью почек в терминальной стадии.

Содержание натрия. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну рекомендованную дозу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении пасиреотида у беременных женщин ограничены. Исследования подкожного применения пасиреотида у животных показали репродуктивную токсичность. Пасиреотид не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли пасиреотид с грудным молоком. Имеющиеся данные исследования подкожного применения пасиреотида у крыс показали, что пасиреотид проникает в молоко. Во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность.

Исследования подкожного применения пасиреотида у крыс показали влияние на репродуктивные параметры у самок. Клиническая значимость этих эффектов для человека неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сигнифор ЛАР может оказывать незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, если они испытывают утомление, головокружение или головную боль во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Акромегалия.

Рекомендуемая начальная доза для лечения акромегалии составляет 40 мг пасиреотида каждые 4 недели.

Доза может быть увеличена до максимальной дозы 60 мг у пациентов, у которых уровни гормона роста (ГР) и/или инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) недостаточно контролируются через 3 месяца лечения препаратом в дозе 40 мг.

Для контроля предполагаемых побочных реакций или чрезмерной реакции на лечение (ИФР-1 < нижней границы нормы) может потребоваться временное снижение дозы. Доза может временно или постоянно снижаться.

Болезнь Кушинга.

Рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пасиреотида в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели.

После первого месяца лечения и периодически в дальнейшем пациентов необходимо обследовать для оценки клинической пользы. Титрование дозы следует проводить каждые 2–4 месяца в зависимости от эффекта лечения и переносимости. Максимальная доза Сигнифор ЛАР при болезни Кушинга составляет 40 мг каждые 4 недели. Если клиническая польза не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Лечение предполагаемых побочных реакций или чрезмерного эффекта от лечения (уровни кортизола < нижней границы нормы) может потребовать снижения дозы, временного прекращения или отмены лечения препаратом Сигнифор ЛАР.

Переход с подкожного на внутримышечное введение при болезни Кушинга.

Данных клинических исследований по переходу с подкожного на внутримышечное введение пасиреотида не имеется. Если такой переход необходим, рекомендуемая начальная доза для лечения болезни Кушинга составляет 10 мг пасиреотида в виде глубокой внутримышечной инъекции каждые 4 недели. Следует наблюдать за состоянием пациента для оценки эффективности лечения и переносимости; может также потребоваться дополнительная коррекция дозы.

Пропуск дозы.

Если введение дозы Сигнифор ЛАР было пропущено, пропущенную инъекцию следует сделать как можно скорее. Следующую дозу следует вводить через 4 недели после введения инъекции, чтобы восстановить график дозирования один раз в 4 недели.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Данные по применению Сигнифор ЛАР у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, однако нет доказательств, указывающих на необходимость коррекции дозы для таких пациентов.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с лёгким нарушением функции печени не требуется (класс А по Чайлду–Пью).

Рекомендуемая начальная доза при акромегалии у пациентов со среднетяжёлым нарушением функции печени (класс В по Чайлду–Пью) составляет 20 мг каждые 4 недели. Максимальная рекомендуемая доза для этих пациентов составляет 40 мг каждые 4 недели.

Болезнь Кушинга: рекомендуемая начальная доза при болезни Кушинга у пациентов со среднетяжёлым нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлда–Пью) составляет 10 мг каждые 4 недели, а максимальная рекомендуемая доза для этих пациентов — 20 мг каждые 4 недели.

Сигнифор ЛАР противопоказан к применению у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлду–Пью).

Способ применения.

Сигнифор ЛАР следует вводить путём глубокой внутримышечной инъекции специально подготовленным медицинским работником. Суспензию препарата следует готовить только непосредственно перед введением.

Место повторных внутримышечных инъекций следует чередовать: левая и правая ягодичные мышцы.

Компоненты набора для инъекций:

a один флакон, содержащий порошок;

b один предварительно заполненный шприц с растворителем;

c один адаптер для флакона для приготовления суспензии;

d одна безопасная игла для инъекции (20G × 1,5ʺ).

Для правильного приготовления суспензии препарата Сигнифор ЛАР необходимо строго соблюдать указания, приведённые ниже.

Шаг 1 Достаньте Сигнифор ЛАР из холодильника. Внимание Набор для инъекции должен достичь комнатной температуры. Набор для инъекции следует оставить при комнатной температуре не менее чем на 30 минут (но не более 24 часов). Примечание: неиспользованный в течение 24 часов набор для инъекции можно снова вернуть в холодильник.

Шаг 2 Снимите с флакона пластиковую крышку и протрите резиновую пробку флакона спиртовой салфеткой.

Извлеките плёнку из упаковки, в которой находится адаптер для флакона, но не вынимайте его из этой упаковки. Удерживая адаптер для флакона за упаковку, поместите его на верхнюю часть флакона и полностью протолкните адаптер вниз до фиксации (характерный щелчок).
Вертикальным движением вверх снимите пластиковый контейнер с адаптера для флакона.

Шаг 3 Снимите колпачок с предварительно заполненного шприца с растворителем и вкрутите шприц в адаптер для флакона.
Медленно нажмите на поршень до конца, чтобы переместить весь растворитель во флакон.

Шаг 4 Внимание: удерживая поршень нажатым, аккуратно перемещайте флакон в горизонтальной плоскости в течение не менее 30 секунд, пока не образуется однородная суспензия. Если порошок не полностью суспендировался, снова аккуратно перемешайте содержимое путем перемещения флакона в горизонтальной плоскости в течение 30 секунд.

Шаг 5 Переверните флакон со шприцем, присоединённым к нему, вверх дном, медленно потяните поршень вниз, чтобы переместить содержимое флакона в шприц.
Открутите шприц от адаптера флакона.

Шаг 6 Навинтите на шприц безопасную иглу для инъекции.

Снимите защитный колпачок с иглы, потянув его вверх по линии иглы. Для предотвращения оседания можно поддерживать однородность суспензии путем легкого покачивания шприца. Легко постучите по шприцу, чтобы видимые пузырьки воздуха поднялись наверх, после чего удалите их, осторожно нажимая на поршень. Теперь суспензия готова к немедленному применению.

Шаг 7 Сигнифор ЛАР можно вводить только глубоко внутримышечно. Подготовьте место для инъекции, протерев его спиртовой салфеткой. Введите иглу до конца в правую или левую ягодичную мышцу под углом 90° к поверхности кожи. Немного потяните поршень назад, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд (если игла попала в кровеносный сосуд, введите её в другое место). Медленно нажимайте на поршень, пока шприц не опустеет. Извлеките иглу из места инъекции и активируйте защитный механизм (как показано на рисунке ниже).

Шаг 8 Активируйте защитный механизм иглы одним из указанных ниже способов: прижмите откидную часть защитного устройства к твердой поверхности (рисунок A); или нажмите указательным пальцем на откидную часть защитного устройства (рисунок B). Щелчок подтверждает правильную активацию защитного механизма. Немедленно утилизируйте флакон и шприц с иглой в контейнер для острых предметов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сигнифор ЛАР у детей и подростков (в возрасте от 0 до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В случае передозировки рекомендуется начать соответствующую поддерживающую терапию, определяемую клиническим состоянием пациента, и проводить её до исчезновения симптомов.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности. Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотида соответствует таковому при применении лекарственных средств класса аналогов соматостатина, за исключением повышенной частоты и степени гипергликемии, наблюдавшихся при внутримышечном введении пасиреотида. Профиль безопасности после внутримышечного применения пасиреотида во многом схож при применении по различным показаниям — акромегалия и болезнь Кушинга.

Акромегалия. При акромегалии оценку безопасности проводили у 491 пациента, получавших пасиреотид (419 пациентов получали пасиреотид внутримышечно и 72 получали пасиреотид подкожно) в ходе исследований фазы I, II и III.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 1/10) на основании объединённых данных о безопасности в ходе исследований фазы III C2305 и C2402 были (в порядке убывания): диарея (наиболее часто наблюдалась в исследовании C2305), желчнокаменная болезнь, гипергликемия (наиболее часто наблюдалась в исследовании C2402) и сахарный диабет. Побочные реакции по Общим критериям токсичности (ОКТ) степени 3 и 4 преимущественно были связаны с гипергликемией.

Болезнь Кушинга. При болезни Кушинга оценка безопасности средств для внутримышечного применения была проведена на основании данных, собранных у 150 пациентов, получавших пасиреотид, в ходе исследования фазы III G2304 (средняя продолжительность экспозиции — 57 недель). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения начальных доз 10 мг или 30 мг пасиреотида с возможностью повышения дозы до достижения максимальной дозы 40 мг каждые 28 дней. Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 1/10) в ходе исследования фазы III G2304 были гипергликемия, диарея, холелитиаз и сахарный диабет. Частота и тяжесть побочных реакций увеличивались с повышением начальной дозы до 30 мг, однако они не были одинаковыми для всех побочных реакций.

Побочные реакции включают события, о которых сообщалось в ходе базовых исследований при введении средств для внутримышечного применения пациентам с акромегалией и болезнью Кушинга. Побочные реакции приведены в соответствии с основными классами систем органов по Медицинскому словарю для регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов нежелательные реакции распределены по частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); неизвестно (не поддаётся оценке из-за ограниченности имеющихся данных).

Нежелательные реакции (по преобладающим терминам) при внутримышечном применении пасиреотида

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Со стороны эндокринной системы: часто — недостаточность надпочечников*.

Расстройства обмена веществ и питания: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; часто — сахарный диабет II типа, нарушение толерантности к глюкозе, снижение аппетита; неизвестно — диабетический кетоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Со стороны сердца: часто — синусовая брадикардия**, удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота, боль в животе***; часто — вздутие живота, рвота; неизвестно — стеаторея, обесцвечивание каловых масс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — холелитиаз; часто — холецистит***, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, зуд.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — утомление***; часто — реакции в месте инъекции***.

Лабораторные исследования: часто — повышение уровня гликозилированного гемоглобина, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня глюкозы в крови и креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня липазы; нечасто — повышение уровня амилазы, удлинение протромбинового времени.

* Недостаточность надпочечников включает адреналовую недостаточность и снижение уровня кортизола в крови.

** Синусовая брадикардия включает брадикардию и синусовую брадикардию.

*** Боль в животе включает боль в животе и боль в верхних отделах живота. Реакции в месте инъекции включают боль в месте инъекции, образование узелка в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции, появление синяка в месте инъекции, зуд в месте инъекции, реакции в месте инъекции, повышенную чувствительность в месте инъекции и отёк в месте инъекции. Холецистит включает острый холецистит и хронический холецистит. Утомление включает утомление и астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Расстройства обмена глюкозы.

Акромегалия. У пациентов с акромегалией повышение уровней глюкозы натощак было наиболее частым отклонением лабораторных показателей степени 3/4 в ходе двух исследований фазы III. В исследовании C2305 повышение уровней глюкозы натощак степени 3 наблюдалось у 9,7 % и 0,6 %, а степени 4 — у 0,6 % и 0 % пациентов с акромегалией, получавших соответственно пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно. В исследовании C2402 о повышении уровней глюкозы натощак степени 3 сообщалось у 14,3 % и 17,7 % пациентов с акромегалией, получавших соответственно пасиреотид 40 мг и 60 мг внутримышечно, и у 0 % пациентов в группе активного контроля. Два неотложных случая, связанных с гипергликемией (диабетический кетоацидоз и диабетическая гипергликемическая кома), были зарегистрированы после увеличения дозы пасиреотида до 60 мг у пациентов, ранее не получавших лечения: один — у пациента с необработанной гипергликемией и HbA1c > 8 % до начала применения пасиреотида, и один — у пациента с необработанной гипергликемией и плазменным уровнем глюкозы натощак 359 мг/дл. В обоих исследованиях уровни FPG и HbA1c повышались в течение первых трёх месяцев внутримышечного применения пасиреотида. У пациентов, ранее не получавших лечения (исследование C2305), среднее абсолютное повышение FPG и HbA1c было в основном схожим у всех пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно, независимо от исходных значений.

Степень и частота гипергликемии, наблюдавшейся в двух основных исследованиях с участием пациентов с акромегалией, была выше в группе внутримышечного применения Сигнифор ЛАР, чем в группе активного контроля (октреотид для внутримышечного применения или ланреотид в виде глубокой подкожной инъекции). В обобщённом анализе двух основных исследований общая частота неблагоприятных побочных реакций, связанных с гипергликемией, составила 58,6 % (все степени) и 9,9 % (критерии общей токсичности степени 3 и 4) в группе внутримышечного применения Сигнифор ЛАР по сравнению с 18,0 % (все степени) и 1,1 % (ОКТ степени 3 и 4) в группе активного контроля. В опорном исследовании с участием пациентов, у которых не обеспечивался достаточный контроль с помощью другого аналога соматостатина, доля пациентов, ранее не получавших антидиабетических средств и требовавших антидиабетической терапии в ходе исследования, составила 17,5 % и 16,1 % в группах лекарственного средства Сигнифор ЛАР 40 мг и 60 мг по сравнению с 1,5 % в группе активного контроля; в опорном исследовании с участием пациентов, не получавших предыдущего лечения, доля пациентов, требовавших антидиабетической терапии в ходе исследования, составила 36 % в группе лекарственного средства Сигнифор ЛАР по сравнению с 4,4 % в группе активного контроля.

Болезнь Кушинга. У пациентов с болезнью Кушинга повышенный уровень ГПН был наиболее частым отклонением лабораторных показателей степени 3 по ОКТ (14,7 % пациентов) в ходе исследования фазы III G2304; случаев отклонения лабораторных показателей степени 4 не наблюдалось. Среднее повышение HbA1c было менее выраженным у пациентов с нормальным уровнем гликемии на момент включения в исследование по сравнению с пациентами с преддиабетом или диабетом. Средние уровни ГПН часто повышались в течение первого месяца лечения, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. Повышение уровней ГПН и HbA1c зависело от дозы, а значения обычно снижались после прекращения внутримышечного введения пасиреотида, но оставались выше исходных значений. Общая частота побочных реакций, связанных с гипергликемией, составила 75,3 % (все степени) и 22,7 % (степень 3 по ОКТ). Такие побочные реакции, как гипергликемия и сахарный диабет, потребовали прекращения участия в исследовании у 3 (2,0 %) и 4 пациентов (2,7 %).

Повышение уровней глюкозы и HbA1c в плазме натощак, наблюдавшееся после внутримышечного применения пасиреотида, было обратимым после отмены лекарственного средства.

Рекомендуется мониторинг уровня глюкозы в крови у пациентов, применяющих Сигнифор ЛАР.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. В ходе лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР часто сообщалось о расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти явления были обычно низкой степени тяжести, не требовали вмешательства и проходили при продолжении лечения. У пациентов с акромегалией желудочно-кишечные расстройства были менее частыми у тех больных, у которых не обеспечивался достаточный контроль, по сравнению с больными, ранее не получавшими лечения.

Реакции в месте инъекции. В ходе исследований фазы III реакции в месте инъекции (например, боль в месте инъекции, дискомфорт в месте инъекции) имели степень тяжести преимущественно 1 или 2. Частота таких явлений была наиболее высокой в первые 3 месяца лечения. В ходе исследований с участием пациентов с акромегалией реакции в месте инъекции были схожими при внутримышечном применении пасиреотида и внутримышечном применении октреотида и реже наблюдались у пациентов, у которых не обеспечивался достаточный контроль, по сравнению с пациентами, ранее не получавшими лечения.

Удлинение интервала QT. В исследовании C2305 с участием пациентов с акромегалией доля пациентов с вновь выявленными значительными интервалами QT/QTc была сопоставимой в группах, получавших пасиреотид внутримышечно и октреотид внутримышечно до перекрёстной фазы, с несколькими значительными аномальными значениями. Значения QTcF > 480 мс наблюдались у 3 пациентов по сравнению с 2 пациентами в группе внутримышечного применения пасиреотида и внутримышечного применения октреотида соответственно, а удлинение QTcF > 60 мс по сравнению с исходным значением сообщалось у 2 пациентов по сравнению с 1 пациентом в соответствующих группах. В исследовании C2402 единственным значительным отклонением от нормы было значение QTcF > 480 мс у 1 пациента в группе внутримышечного применения пасиреотида 40 мг. В ходе исследования G2304 с участием пациентов с болезнью Кушинга значение QTcF > 480 мс наблюдалось у 2 пациентов. Значения QTcF > 500 мс не наблюдались ни в одном из основных исследований.

Печеночные ферменты. Сообщалось о транзиторном повышении уровня печеночных ферментов на фоне применения аналогов соматостатина, что также наблюдалось у пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований. Повышение было в основном асимптоматическим, низкой степени и обратимым при продолжении лечения. Несколько случаев одновременного повышения АЛТ более чем в 3 × ВГН и билирубина более чем в 2 × ВГН наблюдалось при подкожном применении, однако не у пациентов, получавших пасиреотид внутримышечно. Все случаи одновременного повышения наблюдались в течение 10 дней от начала лечения. Пациенты выздоровели без клинических последствий, а результаты тестов функции печени вернулись к исходным значениям после отмены лечения.

Рекомендуется мониторинг уровня печеночных ферментов до и во время лечения лекарственным средством Сигнифор ЛАР в соответствии с клиническими стандартами.

Ферменты поджелудочной железы. У пациентов, принимавших пасиреотид в ходе клинических исследований, наблюдалось асимптоматическое повышение уровня липазы и амилазы. Повышение было преимущественно низкой степени и носило обратимый характер при продолжении лечения. Панкреатит является потенциально неблагоприятной реакцией, связанной с применением аналогов соматостатина, в результате связи между желчнокаменной болезнью и острым панкреатитом.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Порошок во флаконе из коричневого стекла ёмкостью 6 мл, укупоренном резиновой пробкой серого цвета под алюминиевым колпачком системы flip-off серого (для дозировки 20 мг), красного (для дозировки 40 мг) или оранжевого (для дозировки 60 мг) цвета в комплекте с: растворителем в предварительно заполненном шприце ёмкостью 3 мл из бесцветного стекла с 2 резиновыми пробками серого цвета, упором для пальцев, поршнем и колпачком; одной иглой и одним адаптером в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Recordati Rea Diseases.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Eco River Park, 30 Rue des Peupliers, Нантер, 92000, Франция;

Immeuble Le Wilson, 70 Avenue du Général de Gaulle, Пюто, 92800, Франция.