Стерепраз

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СТЕРЕПРАЗ

Состав:

действующие вещества: эзомепразол;

1 флакон содержит эзомепразол 40 мг (в форме натрия эзомепразола);

вспомогательные вещества: натрия эдетат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвет游戏副本

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола, подавляющим секрецию желудочного сока благодаря специфически направленному механизму действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола обладают схожей фармакологической активностью.

Место и механизм действия

Эзомепразол представляет собой слабое основание, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу — протонную помпу — и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Влияние на секрецию желудочного сока

Через 5 дней перорального приёма в дозах 20 мг и 40 мг эзомепразол обеспечивал поддержание pH желудочного сока выше 4 в среднем в течение 13 и 17 часов соответственно в 24-часовом интервале у пациентов с симптоматической ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью). Эффект схож независимо от того, применяется ли эзомепразол перорально или внутривенно.

С помощью AUC, как параметра, отражающего концентрацию препарата в плазме крови, была продемонстрирована зависимость между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола.

При внутривенном введении эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим продолжением инфузии со скоростью 8 мг/ч в течение 23,5 часов уровень pH желудочного сока выше 4 и выше 6 сохранялся в среднем в течение 21 часа и 11–13 часов соответственно в 24-часовом интервале.

Терапевтический эффект подавления секреции кислоты

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно у 78 % пациентов с рефлюкс-эзофагитом наступает выздоровление через 4 недели, у 93 % — через 8 недель лечения.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты с эндоскопически подтверждённой язвенной болезнью классов Ia, Ib, IIa или IIb (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно) по классификации Forrest были рандомизированы в группы применения раствора для инфузий эзомепразола (n = 375) или плацебо (n = 389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили либо эзомепразол в дозе 80 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим продолжением инфузии со скоростью 8 мг/ч, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на открытый пероральный приём эзомепразола в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторного кровотечения в течение 3 суток составила 5,9 % в группе приёма эзомепразола и 10,3 % в группе плацебо. Через 30 дней после терапии частота повторных кровотечений в группе приёма эзомепразола и плацебо составила соответственно 7,7 % и 13,6 %.

Другие эффекты, связанные с подавлением секреции кислоты

Во время лечения антисекреторными препаратами уровни гастрина в сыворотке крови повышаются в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие снижения кислотности желудочного сока. Повышение уровня CgA может повлиять на результаты лабораторных исследований при выявлении нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы следует временно прекратить не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA, чтобы он нормализовался, поскольку этот показатель может быть повышен после лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП). Если уровни CgA и гастрина не нормализовались после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены лечения ингибиторами протонной помпы.

Увеличение количества энтерохромафиноподобных клеток, возможно, связанное с повышением уровня гастрина, наблюдалось у некоторых пациентов при длительном лечении пероральным эзомепразолом.

На фоне длительного лечения пероральными антисекреторными препаратами отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных железистых кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, носят доброкачественный и обратимый характер.

Снижение кислотности желудочного сока по любой причине, включая применение ингибиторов протонной помпы, приводит к увеличению количества бактерий в желудке, которые обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных, например, Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов — возможно, также и Clostridium difficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании (98 пациентов в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивались эффективность и безопасность применения эзомепразола у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг однократно в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), ещё 80 пациентов включили в исследование в течение 4 дополнительных недель (двойная слепая фаза отмены лечения). Не наблюдалось существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по достижению первичной конечной точки — прекращению лечения из-за ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте <1 месяца) оценивали эффективность и безопасность эзомепразола у пациентов с ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг однократно в сутки вводили перорально в течение минимум 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по достижению первичной конечной точки — изменению количества случаев симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем.

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у новорождённых в возрасте <1 месяца и 1–11 месяцев соответственно снижают средний процент времени внутрисофагеального pH <4,0. Профиль безопасности применения эзомепразола у детей оказался схожим с таковым у взрослых.

В исследовании, проведённом с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от <1 года до 17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), у 61 % детей наблюдалась незначительная гиперплазия ECL-клеток, клиническая значимость которой была неизвестна; развитие атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Фармакокинетика.

Распределение

Объём распределения в состоянии равновесия у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, ответственного за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальная часть метаболизма обеспечивается другой специфической изоформой CYP3A4, ответственной за образование эзомепразолсульфона — основного метаболита в плазме крови.

Следующие параметры отражают преимущественно фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19, то есть у быстрых метаболизаторов.

Общий плазменный клиренс составляет около 17 л/ч после однократной дозы и приблизительно 9 л/ч после повторного применения. Период полувыведения эзомепразола из плазмы крови составляет приблизительно 1,3 часа при повторном применении один раз в сутки.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приёмами, и тенденции к его накоплению в организме при применении один раз в сутки не наблюдается.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть — с калом. Менее 1 % исходного соединения выводится с мочой.

Общая экспозиция (AUC) увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вызванным, вероятно, ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

При повторном применении эзомепразола в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная плазменная концентрация после соответствующих пероральных доз составляет приблизительно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (приблизительно на 30 %) общей экспозиции отмечается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приёмом. Отмечено линейное дозозависимое увеличение экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозах 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим продолжением инфузии со скоростью 4 мг/ч или 8 мг/ч в течение 23,5 часов.

Пациенты особых групп

Медленные метаболизаторы

Приблизительно 2,9±1,5 % населения не имеют функционального фермента CYP2C19 и являются медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного приёма эзомепразола в дозе 40 мг один раз в сутки средняя общая экспозиция была приблизительно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Максимальная концентрация в плазме крови была повышена приблизительно на 60 %. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не требуют изменений в дозировке эзомепразола.

Пол

После однократного приёма эзомепразола в дозе 40 мг средняя общая экспозиция у женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин. Зависимой от пола разницы не отмечается при повторном применении препарата один раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Нарушения функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов с лёгкой или умеренной дисфункцией печени может быть нарушен. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, в результате чего общая экспозиция эзомепразола увеличивается вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжёлыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. При язве, сопровождающейся кровотечением, и тяжёлых нарушениях функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг дальнейшая инфузия эзомепразола со скоростью максимум 4 мг/ч в течение 71,5 часов может быть достаточной. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении один раз в сутки.

Нарушения функции почек

Исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, изменений метаболизма не ожидается у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола незначительно изменяется у пациентов пожилого возраста (71–80 лет).

Дети

В рандомизированном открытом международном исследовании многократных доз эзомепразол применяли путём трёхминутной внутривенной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Всего в исследовании приняли участие 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, 50 детей (включая 7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование, по результатам которого была оценена фармакокинетика эзомепразола.

В таблице представлены результаты системного воздействия эзомепразола после внутривенного применения путём инъекции продолжительностью 3 минуты у педиатрических пациентов и взрослых здоровых добровольцев. Значения в таблице представлены в виде средних геометрических (диапазон). Доза 20 мг для взрослых применялась путём инфузии продолжительностью 30 минут. Максимальная равновесная концентрация эзомепразола в плазме крови (С_{ss, max}) оценивалась через 5 минут после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и после окончания инфузии в дозе 20 мг.

Возрастная группа	Дозовая группа	AUC (мкмоль*г/л)	Сss, max (мкмоль/л)
0–1 месяц*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 месяцев*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 лет	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 лет	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 лет	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Взрослые	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма гестационного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом ≥ 44 полных недель.

** Два пациента были исключены: один, вероятнее всего, из-за сниженной активности фермента CYP2C19, второй — из-за одновременного применения ингибитора фермента CYP3A4.

Согласно построенной модели, C_{ss, max} после введения эзомепразола путем 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии снизится в среднем на 37–49 %, 54–66 % и 61–72 % соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением C_{ss, max} после трехминутной внутривенной инъекции.

Доклинические данные по безопасности

Имеющиеся доклинические данные, полученные в традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, не указывают на наличие особой опасности для человека.

Исследования канцерогенности у крыс при пероральном введении рацемической смеси омепразола показали гиперплазию клеток желудка и карциноиды. Эти желудочные эффекты являются результатом длительной выраженной гипергастринемии, вторичной по отношению к снижению продукции желудочной кислоты, и наблюдаются у крыс после длительного лечения ингибиторами секреции желудочной кислоты. При доклинических исследованиях внутривенного введения эзомепразола раздражения сосудов не выявлено, однако отмечалась незначительная воспалительная реакция тканей в месте инъекции после подкожного введения.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Антисекреторная терапия в случаях невозможности применения перорального пути введения, таких как:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
• лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВП у пациентов, входящих в группу риска.

Кратковременная поддержка гемостаза и профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения, вызванного язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Антисекреторная терапия при невозможности применения перорального пути введения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) у пациентов с эрозивно-рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эзомепразолу, другим замещённым бензимидазолам или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Эзомепразол не следует применять одновременно с атазанавиром и нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеаз

Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеаз. Другие механизмы взаимодействия возможны вследствие ингибирования фермента CYP2C19. Снижение сывороточных уровней атазанавира и нелфинавира отмечалось при одновременном применении с омепразолом, поэтому применение этих препаратов вместе не рекомендуется. Одновременное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира (снижение AUC, Cmax и Cmin примерно на 75 %). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки без применения омепразола. Одновременное применение омепразола (40 мг в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита М8 — на 75–92 %. Учитывая схожие фармакодинамические эффекты и фармакокинетические свойства омепразола и эзомепразола, одновременное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.

Повышение концентрации саквинавира (в комбинации с ритонавиром) в сыворотке крови (80–100 %) наблюдалось при одновременном применении с омепразолом в дозе 40 мг в сутки. Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (в комбинации с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию ампренавира (в комбинации с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг в сутки не изменяло экспозицию лопинавира (в комбинации с ритонавиром).

Метотрексат

При применении метотрексата вместе с ИПП его уровни повышались у некоторых пациентов. Может потребоваться временное прекращение приёма эзомепразола при применении метотрексата в высоких дозах.

Такролимус

При одновременном применении эзомепразола сообщали о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина), при необходимости — скорректировать дозу такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Подавление желудочной секреции на фоне терапии эзомепразолом и другими ИПП может приводить к ослаблению или усилению всасывания лекарственных средств, абсорбция которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других препаратов, уменьшающих кислотность желудочного сока, всасывание таких веществ, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может ослабляться, а всасывание дигоксина — усиливаться в период применения эзомепразола. При одновременном применении омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев биодоступность дигоксина возрастала на 10 % (до 30 % у двух из десяти участников). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола у пожилых пациентов, принимающих дигоксин. Следует усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной фермент, с помощью которого метаболизируется эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих препаратов в плазме крови могут возрастать, и может потребоваться снижение их доз. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы препарата для внутривенного введения в высоких дозах (80 мг + 8 мг/ч) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, при таком режиме лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение трёхдневного периода введения препарата следует внимательно наблюдать на предмет развития нежелательных явлений.

Диазепам

Совместный пероральный приём 30 мг эзомепразола приводил к снижению клиренса субстрата CYP2C19 — диазепама — на 45 %.

Фенитоин

При одновременном пероральном применении 40 мг эзомепразола и фенитоина минимальные концентрации фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией возрастали на 13 %. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови на начале терапии эзомепразолом и при её прекращении.

Вориконазол

Применение омепразола (40 мг один раз в сутки) вызывало рост Cmax и AUCτ вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15 % и 41 % соответственно.

Цилостазол

Омепразол, как и эзомепразол, является ингибитором CYP2C19. У здоровых добровольцев в ходе перекрёстного исследования применение этих лекарств в дозе 40 мг приводило к росту Cmax и AUC цилостазола соответственно на 18 % и 26 %, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 % соответственно.

Цизаприд

Одновременный пероральный приём 40 мг эзомепразола и цизаприда у здоровых добровольцев приводил к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32 %, а периода полувыведения (t1/2) — на 31 %, однако повышение максимальной концентрации цизаприда в плазме крови не отмечалось. Незначительное удлинение интервала QTc, отмеченное при применении цизаприда отдельно, не увеличивалось при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом.

Варфарин

При одновременном пероральном применении 40 мг эзомепразола пациентами, принимавшими варфарин в рамках клинического исследования, время свёртывания крови оставалось в пределах допустимых значений. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорального эзомепразола были отмечены несколько отдельных случаев клинически значимого повышения МНО (международного нормализованного отношения) при одновременном применении этих препаратов. Рекомендуется проводить мониторинг на начале и в конце одновременного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина.

Клопидогрель

Результаты оценки ФК/ФД взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг в сутки, поддерживающая доза 75 мг в сутки) и эзомепразолом (перорально 40 мг в сутки), полученные при проведении исследований с участием здоровых добровольцев, показали снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля в среднем на 40 % и снижение максимального показателя подавления агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) в среднем на 14 %.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, когда клопидогрель применяли вместе с фиксированной комбинацией эзомепразола и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (20 мг + 81 мг) по сравнению с применением клопидогреля в виде монотерапии, отмечалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40 %. Однако максимальные уровни подавления агрегации тромбоцитов (индуцированной АДФ) у этих лиц были одинаковыми в группе применения только клопидогреля и в группе применения клопидогреля вместе с эзомепразолом и АСК. В наблюдательных и клинических исследованиях были получены противоречивые данные о клинических аспектах ФК/ФД взаимодействия эзомепразола в отношении основных сердечно-сосудистых событий. В качестве профилактической меры одновременное применение эзомепразола и клопидогреля следует избегать.

Исследуемые лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

• Амоксициллин или хинидин. Было показано, что эзомепразол клинически значимо не влиял на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.
• Напроксен или рофекоксиб. В ходе кратковременных исследований совместного применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом никакого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Кларитромицин и вориконазол

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3A4 — кларитромицина (500 мг дважды в сутки) — приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к росту экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 — вориконазол — увеличивал AUCτ омепразола на 280 %. Коррекция дозы эзомепразола не всегда необходима в таких ситуациях. Однако она может быть необходима для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и в случаях, когда показано длительное лечение.

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Препараты, способные стимулировать CYP2C19 или CYP3A4, или оба этих фермента (такие как рифампицин и зверобой), могут снижать концентрацию эзомепразола в сыворотке крови путём усиления его метаболизма.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились у детей.

Особенности применения.

При появлении любых тревожных симптомов (например, значительная необъяснимая потеря массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена), а также при подозрении на язву желудка или её наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку эзомепразол может маскировать симптомы и задерживать постановку диагноза.

Желудочно-кишечные инфекции

Терапия ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Всасывание витамина В₁₂

Эзомепразол, как и все препараты, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина) в результате гипо- или анацидности. Это следует учитывать у пациентов со сниженным запасом витамина В₁₂ в организме или с факторами риска нарушения его всасывания при длительной терапии.

Гипомагниемия

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Гипомагниемия может проявляться серьезными симптомами, такими как усталость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но её развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Пациентам, которым предполагается длительный курс лечения, или тем, кто принимает ИПП вместе с дигоксином или препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), может быть целесообразно измерение уровня магния до начала терапии ИПП и периодически во время лечения.

Риск возникновения переломов

Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (> 1 года), могут несколько повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или при наличии других факторов риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. Отчасти это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов с риском остеопороза следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями; им также следует обеспечить достаточное поступление витамина D и кальция.

Подострый красный волчанка

Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями развития подострого красного волчанки. При появлении поражений кожи, особенно на участках, подверженных воздействию солнечного света, и сопровождающихся болями в суставах, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость отмены препарата. Возникновение подострого красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ингибиторами протонной помпы может повысить риск его развития при применении других ингибиторов протонной помпы.

Комбинация с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если применение комбинации атазанавира с ингибиторами протонной помпы считается необходимым, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и увеличение дозы атазанавира до 400 мг в комбинации с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола превышать 20 мг не следует.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не установлена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение эзомепразола и клопидогрела.

Тяжелые кожные побочные реакции

При лечении эзомепразолом очень редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, таких как мультиформная эритема (МЭ), синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций (МЭ/ССД/ТЕН/DRESS-синдром) и необходимости немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении любых симптомов этих реакций.

При развитии тяжелых кожных реакций применение эзомепразола следует немедленно прекратить, а при необходимости — обеспечить дополнительную медицинскую помощь и тщательное наблюдение.

Повторное назначение эзомепразола пациентам с тяжелыми кожными реакциями (МЭ/ССД/ТЕН/DRESS-синдром) не допускается.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Повышенные уровни хромогранина А (CgA) могут мешать диагностике нейроэндокринных опухолей. Во избежание этого следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализовались после первоначального измерения, следует провести повторное измерение через 14 дней после отмены терапии ингибиторами протонной помпы.

Вспомогательные вещества

Этот препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть практически не содержит натрия (3,6 мг/0,156 ммоль на флакон).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении эзомепразола в период беременности ограничены. Несколько больше эпидемиологических данных о применении рацемической смеси омепразола в период беременности свидетельствуют об отсутствии риска врожденных пороков и фетотоксического действия. Исследования на животных не выявили прямого или непрямого вредного влияния на эмбриофетальное развитие.

Данные исследований рацемической смеси омепразола на животных не свидетельствуют о наличии прямого или непрямого вредного влияния на беременность, роды или послеродовой период.

Умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие тератогенных эффектов или токсического влияния эзомепразола на плод/здоровье новорожденного.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или непрямого вредного влияния препарата на репродуктивную функцию за счет его токсического действия.

Назначать препарат беременным женщинам следует с осторожностью.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Исследований с участием кормящих женщин не проводилось.

Препарат не следует применять в период грудного вскармливания.

Репродуктивная функция

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на репродуктивную функцию при пероральном применении.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эзомепразол оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто) (см. раздел «Побочные реакции»). Если такие расстройства наблюдаются, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже («Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)»).

ВЗРОСЛЫЕ

Дозировка

Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применение перорального пути введения. Препарат можно вводить парентерально в дозе 20–40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов с рефлюксным эзофагитом составляет 40 мг один раз в сутки. Доза для пациентов, получающих симптоматическое лечение рефлюксной болезни, составляет 20 мг один раз в сутки.

При лечении язв желудка, вызванных применением НПВП, обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных терапией НПВП, пациентам из группы риска доза составляет 20 мг один раз в сутки.

Как правило, лечение путем внутривенного введения является кратковременным, пациентов следует переводить на пероральное применение лекарственного средства как можно быстрее.

Кратковременная поддержка гемостаза и профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вводить 80 мг эзомепразола в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут, после чего продолжать инфузию со скоростью 8 мг/час в течение 3 суток (72 часа).

После парентерального лечения терапию следует продолжить пероральными препаратами, подавляющими кислотную секрецию.

Способ применения

Инъекции

Доза 40 мг: 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг: 2,5 мл (½) восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Неиспользованный раствор утилизировать.

Инфузии

Доза 40 мг: восстановленный раствор вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг: половину восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Неиспользованный раствор утилизировать.

Болюсная доза 80 мг: восстановленный раствор вводить в виде длительной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/час: восстановленный раствор вводить в виде длительной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии 8 мг/час; срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Пациенты особых групп

Нарушения функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Поскольку опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени

ГЭРБ: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу эзомепразола 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы препарата 80 мг с последующим продолжением инфузии со скоростью 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

ДЕТИ

Дозировка

Дети в возрасте 1–18 лет

Как средство для подавления желудочной секреции в случае, когда пероральный прием препарата невозможен

Пациентам, которые не могут принимать препарат перорально, в рамках полного курса лечения ГЭРБ можно вводить препарат парентерально один раз в сутки (дозы указаны в таблице).

Как правило, лечение путем внутривенного введения должно быть кратковременным, и пациентов следует переводить на пероральный прием лекарственного средства как можно быстрее.

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения детям

Возрастная группа	Эрозивный рефлюксный эзофагит	Симптоматическое лечение ГЭРБ
1–11 лет	Масса тела <20 кг: 10 мг один раз в сутки Масса тела ≥20 кг: 10 или 20 мг один раз в сутки	10 мг один раз в сутки
12–18 лет	40 мг один раз в сутки	20 мг один раз в сутки

Способ применения

Инъекции

Доза 40 мг: вводить 5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг: вводить 2,5 мл (½) восстановленного раствора (8 мг/мл) в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 10 мг: вводить 1,25 мл (¼) восстановленного раствора (8 мг/мл) в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Неиспользованный раствор утилизировать.

Инфузии

Доза 40 мг: вводить восстановленный раствор в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг: вводить половину восстановленного раствора в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 10 мг: вводить четверть восстановленного раствора в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Неиспользованный раствор утилизировать.

Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)

Перед применением восстановленный раствор следует визуально осмотреть на наличие частиц и изменение окраски. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для однократного применения.

Если не требуется весь восстановленный объем флакона, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Приготовление растворов

Раствор для инъекций

Приготавливать раствор для инъекций (8 мг/мл), растворяя содержимое флакона (40 мг эзомепразола) в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инъекций должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым.

Раствор для инфузий 40 мг

Приготавливать раствор для инфузий, растворяя содержимое одного флакона (40 мг эзомепразола) в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Раствор для инфузий 80 мг

Приготавливать раствор для инфузий, растворяя содержимое двух флаконов (80 мг эзомепразола) в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инъекций должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым.

Дети

Препарат применять детям с 1 года как средство для антисекреторной терапии в случаях, когда невозможно пероральное применение препарата.

Передозировка

Информация о передозировке на данный момент весьма ограничена. Симптомы, возникавшие после перорального приема дозы эзомепразола 280 мг, включали проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Однократный пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызывали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол значительно связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо выводится при помощи диализа.

Как и в случае любого отравления, при передозировке эзомепразолом следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Среди побочных эффектов, которые наиболее часто возникали в клинических исследованиях (а также в период после регистрации применения) эзомепразола, отмечаются головная боль, боль в животе, диарея и тошнота. Кроме того, профиль безопасности эзомепразола является одинаковым для различных лекарственных форм, показаний к применению, возрастных групп и популяций пациентов. Дозозависимых нежелательных реакций выявлено не было.

В таблице приведены побочные реакции, которые разделены на группы в соответствии с терминологией MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) с указанием частоты появления: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота возникновения не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Классы систем органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Редко	Лейкопения, тромбоцитопения
	Очень редко	Агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек, анафилактические реакции/шок
Со стороны обмена веществ и питания	Нечасто	Периферический отек
	Редко	Гипонатриемия
	Частота неизвестна	Гипомагниемия. Тяжелая форма гипомагниемии может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.
Психические расстройства	Нечасто	Бессонница
	Редко	Возбуждение, спутанность сознания, депрессия
	Очень редко	Агрессия, галлюцинации
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
	Нечасто	Головокружение, парестезии, сонливость
	Редко	Нарушение вкуса
Со стороны органов зрения	Нечасто	Нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и равновесия	Нечасто	Вертиго
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Редко	Бронхоспазм
Со стороны пищеварительной системы	Часто	Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, желудочные полипы дна (доброкачественные)
	Нечасто	Сухость во рту
	Редко	Стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта
	Частота неизвестна	Микроскопический колит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто	Повышение уровней печеночных ферментов
	Редко	Гепатит, с желтухой или без
	Очень редко	Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Реакции в месте введения*
	Нечасто	Дерматит, зуд, сыпь, крапивница
	Редко	Алопеция, фоточувствительность
	Очень редко	Многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)
	Частота неизвестна	Подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»)
	Редко	Артралгия, миалгия
	Очень редко	Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Очень редко	Интерстициальный нефрит (у некоторых пациентов одновременно сообщали о почечной недостаточности)
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень редко	Гинекомастия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Редко	Недомогание, повышенное потоотделение

* Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз в течение 3 суток (72 часа).

Необратимые нарушения зрения отмечались редко у критически больных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде инъекций, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Педиатрическая популяция

Было проведено рандомизированное открытое международное исследование с целью оценки фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 суток при введении один раз в сутки детям в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). В исследование по безопасности были включены 57 пациентов (среди них 8 детей в возрасте 1–5 лет). Полученные данные согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых угроз для безопасности пациентов выявлено не было.

Сообщение о побочных реакциях

После выхода лекарственного средства на рынок важно сообщать о побочных реакциях, возникающих при его применении. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза–риск при применении лекарственного средства. Врачам и фармацевтам следует сообщать о любых побочных реакциях.

Срок годности. 1,5 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор с точки зрения микробиологических характеристик следует использовать немедленно.

Упаковка.

По 1 или 10 флаконов с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Стерил-Джен Лайф Сайенсиз (П) Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Виллианур Комм’юн, Пудучерри, 605110, Индия.