Sterepraz

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO STEGERPRAZ

Composición:

Principios activos: esomeprazol;

1 frasco contiene esomeprazol 40 mg (en forma de sal de sodio de esomeprazol);

Sustancias auxiliares: edetato de sodio, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para inyección.

Propiedades físico-químicas principales: polvo blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados utilizados en trastornos de acidez. Agentes para el tratamiento de la úlcera péptica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Inhibidores de la bomba de protones. Código ATC A02BC05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El esomeprazol es el isómero S del omeprazol, que inhibe la secreción del jugo gástrico gracias a un mecanismo de acción específicamente dirigido. Es un inhibidor específico de la bomba de protones de las células parietales. Tanto el isómero R como el S del omeprazol tienen una actividad farmacológica similar.

Lugar y mecanismo de acción

El esomeprazol es una base débil que se concentra y transforma en su forma activa en el entorno fuertemente ácido de los conductos secretorios de las células parietales, donde inhibe la enzima H⁺K⁺-ATPasa —la bomba de protones— y suprime tanto la secreción basal como la estimulada de ácido.

Efecto sobre la secreción del jugo gástrico

Después de 5 días de administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el nivel de pH gástrico superior a 4 se mantuvo en promedio durante 13 horas y 17 horas, respectivamente, durante un intervalo de 24 horas en pacientes con ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico) sintomática. El efecto es similar independientemente de si el esomeprazol se administra por vía oral o intravenosa.

Mediante el uso del AUC como parámetro indirecto de la concentración del fármaco en plasma, se demostró una relación entre la inhibición de la secreción ácida y la exposición tras la administración oral de esomeprazol.

Tras la administración intravenosa de esomeprazol en voluntarios sanos a una dosis de 80 mg mediante infusión en bolo durante 30 minutos, seguida de una infusión continua a una velocidad de 8 mg/h durante 23,5 horas, el nivel de pH gástrico superior a 4 y superior a 6 se mantuvo en promedio durante 21 horas y entre 11 y 13 horas, respectivamente, durante un intervalo de 24 horas.

Efecto terapéutico de la inhibición de la secreción ácida

Tras la administración oral de esomeprazol a una dosis de 40 mg, aproximadamente el 78 % de los pacientes con esofagitis por reflujo se recuperan tras 4 semanas y el 93 % tras 8 semanas de tratamiento.

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se incluyeron pacientes con úlcera sangrante confirmada endoscópicamente de clases Ia, Ib, IIa o IIb (9 %, 43 %, 38 % y 10 %, respectivamente) según la clasificación de Forrest, asignados a recibir solución para infusión de esomeprazol (n = 375) o placebo (n = 389). Tras el hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron esomeprazol a una dosis de 80 mg mediante infusión intravenosa durante 30 minutos, seguida de una infusión continua a una velocidad de 8 mg/h, o placebo durante 72 horas. Tras el período inicial de 72 horas, todos los pacientes pasaron a tratamiento oral abierto con esomeprazol 40 mg durante 27 días para suprimir la secreción ácida. La tasa de rehemorragia durante las primeras 72 horas fue del 5,9 % en el grupo de esomeprazol y del 10,3 % en el grupo placebo. A los 30 días tras el tratamiento, las tasas de rehemorragia en los grupos de esomeprazol y placebo fueron del 7,7 % y del 13,6 %, respectivamente.

Otros efectos relacionados con la inhibición de la secreción ácida

Durante el tratamiento con fármacos antisecretorios, los niveles de gastrina en suero aumentan como respuesta a la disminución de la secreción ácida. También aumenta el nivel de cromogranina A (CgA) debido a la reducción de la acidez del jugo gástrico. Dado que los niveles elevados de CgA pueden influir en los resultados de las pruebas de laboratorio para detectar tumores neuroendocrinos, los datos publicados indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) debe suspenderse temporalmente al menos cinco días antes de medir los niveles de CgA, para permitir su normalización, ya que este parámetro puede estar elevado tras el tratamiento con IBP. Si los niveles de CgA y gastrina no se normalizan tras la primera medición, se deben repetir las determinaciones 14 días después de suspender el tratamiento con IBP.

Un aumento en el número de células enterocromafines, posiblemente relacionado con el incremento de gastrina, se ha observado en algunos pacientes durante el tratamiento prolongado con esomeprazol oral.

Durante el tratamiento prolongado con fármacos antisecretorios orales, se ha observado un ligero aumento en la frecuencia de formación de quistes glandulares gástricos. Estos cambios son consecuencia fisiológica de la marcada supresión de la secreción gástrica, y son benignos y reversibles.

La reducción de la acidez del jugo gástrico por cualquier causa, incluido el uso de inhibidores de la bomba de protones, conduce a un aumento en el número de bacterias en el estómago, que normalmente están presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con IBP puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales causadas, por ejemplo, por Salmonella y Campylobacter, y en pacientes hospitalizados, posiblemente también por Clostridium difficile.

Pacientes pediátricos

En un estudio controlado con placebo (98 pacientes de 1 a 11 meses de edad) se evaluaron la eficacia y la seguridad del esomeprazol en pacientes con signos y síntomas de ERGE. El esomeprazol a una dosis de 1 mg/kg una vez al día se administró por vía oral durante 2 semanas (fase abierta), y otros 80 pacientes se incluyeron en el estudio durante 4 semanas adicionales (fase doble ciego de retirada del tratamiento). No se observó una diferencia significativa entre esomeprazol y placebo respecto al logro del punto final primario, definido como la interrupción del tratamiento por empeoramiento de los síntomas.

En otro estudio controlado con placebo (52 pacientes menores de 1 mes de edad) se evaluó la eficacia y seguridad del esomeprazol en pacientes con ERGE. El esomeprazol a una dosis de 0,5 mg/kg una vez al día se administró por vía oral durante un mínimo de 10 días. No hubo diferencia significativa entre esomeprazol y placebo respecto al logro del punto final primario, definido como el cambio en la frecuencia de episodios de síntomas de ERGE en comparación con el valor basal.

Los resultados obtenidos en estudios con pacientes pediátricos indican que las dosis de esomeprazol de 0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg en lactantes menores de 1 mes y de 1 a 11 meses, respectivamente, reducen el porcentaje medio de tiempo con pH esofágico <4,0. El perfil de seguridad del esomeprazol en niños fue similar al observado en adultos.

En un estudio realizado con pacientes pediátricos con ERGE (de <1 año a 17 años) que recibieron tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones (IBP), se observó hiperplasia de células ECL de grado leve en el 61 % de los niños, cuya relevancia clínica era desconocida; no se observó desarrollo de gastritis atrófica ni tumores carcinoides.

Farmacocinética.

Distribución

El volumen de distribución en estado estacionario en voluntarios sanos es aproximadamente 0,22 L/kg de peso corporal. El esomeprazol se une a las proteínas plasmáticas en un 97 %.

Metabolismo y eliminación

El esomeprazol se metaboliza completamente por el sistema del citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo del esomeprazol depende del CYP2C19 polimórfico, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil del esomeprazol. El resto del metabolismo está mediado por otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación del sulfón de esomeprazol, el principal metabolito en plasma.

Los siguientes parámetros reflejan principalmente la farmacocinética en personas con enzima CYP2C19 funcional, es decir, metabolizadores rápidos.

El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 17 L/h tras una dosis única y de aproximadamente 9 L/h tras la administración repetida. El período de semivida del esomeprazol en plasma es de aproximadamente 1,3 horas tras la administración repetida una vez al día.

El esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis, y no se observa tendencia al acumulo con la administración una vez al día.

Los principales metabolitos del esomeprazol no afectan la secreción del jugo gástrico. Casi el 80 % de la dosis oral de esomeprazol se excreta en forma de metabolitos por la orina, y el resto por las heces. Menos del 1 % del compuesto original se excreta en la orina.

La exposición total (AUC) aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este incremento es dependiente de la dosis y conduce a una relación no lineal entre la dosis y el AUC tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y la dosis se debe a la reducción del metabolismo presistémico y del aclaramiento sistémico, probablemente provocada por la inhibición del enzima CYP2C19 por el esomeprazol y/o su metabolito sulfón.

Tras la administración repetida de esomeprazol a dosis de 40 mg mediante inyecciones intravenosas, la concentración máxima media en plasma es de aproximadamente 13,6 µmol/L. La concentración máxima media en plasma tras dosis orales equivalentes es de aproximadamente 4,6 µmol/L. El incremento es menor (aproximadamente un 30 %) tras la administración intravenosa en comparación con la vía oral. Se observó un aumento lineal dependiente de la dosis en la exposición tras la administración de esomeprazol mediante infusión intravenosa de 30 minutos (a dosis de 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguida de una infusión continua a 4 mg/h o 8 mg/h durante 23,5 horas.

Pacientes de grupos especiales

Metabolizadores lentos

Aproximadamente el 2,9±1,5 % de la población carece de enzima CYP2C19 funcional y son metabolizadores lentos. En estas personas, el metabolismo del esomeprazol probablemente está catalizado principalmente por CYP3A4. Tras la administración múltiple de esomeprazol a una dosis de 40 mg una vez al día, la exposición total media fue aproximadamente un 100 % mayor en metabolizadores lentos que en personas con enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). La concentración máxima en plasma fue aproximadamente un 60 % más alta. Diferencias similares se observaron tras la administración intravenosa de esomeprazol. Estos datos no requieren cambios en la dosificación del esomeprazol.

Sexo

Tras una dosis única de esomeprazol de 40 mg, la exposición total media en mujeres es aproximadamente un 30 % mayor que en hombres. No se observan diferencias relacionadas con el sexo tras la administración repetida del fármaco una vez al día. Diferencias similares se observaron tras la administración intravenosa de esomeprazol. Estos datos no afectan la dosificación del esomeprazol.

Alteraciones hepáticas

El metabolismo del esomeprazol puede estar alterado en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática grave, la velocidad de metabolismo se reduce, lo que provoca un aumento del doble en la exposición total al esomeprazol. Por tanto, en pacientes con ERGE y alteración hepática grave no se debe exceder la dosis máxima de 20 mg. En caso de úlcera sangrante y alteración hepática grave, tras la administración de la dosis inicial en bolo de 80 mg, una infusión posterior de esomeprazol a una velocidad máxima de 4 mg/h durante 71,5 horas puede ser suficiente. El esomeprazol ni sus principales metabolitos muestran tendencia al acumulo con la administración una vez al día.

Alteraciones renales

No se han realizado estudios en pacientes con alteración de la función renal. Dado que los riñones son responsables de la excreción de los metabolitos del esomeprazol, pero no de la excreción del compuesto principal, no se espera que haya cambios en el metabolismo en pacientes con alteración renal.

Pacientes de edad avanzada

El metabolismo del esomeprazol se modifica ligeramente en pacientes de edad avanzada (71-80 años).

Pacientes pediátricos

En un estudio internacional aleatorizado y abierto con dosis múltiples, el esomeprazol se administró mediante inyección intravenosa de 3 minutos una vez al día durante 4 días. En total, 59 niños de 0 a 18 años participaron en el estudio, y 50 niños (incluidos 7 de 1 a 5 años) completaron el estudio, cuyos resultados permitieron evaluar la farmacocinética del esomeprazol.

En la tabla se presentan los resultados del efecto sistémico del esomeprazol tras la administración intravenosa mediante inyección de 3 minutos en pacientes pediátricos y voluntarios adultos sanos. Los valores en la tabla se presentan como medias geométricas (rango). La dosis de 20 mg para adultos se administró mediante infusión de 30 minutos. La concentración máxima en estado de equilibrio en plasma (C_{ss, max}) se evaluó a los 5 minutos tras la administración de la dosis en todos los grupos de edad pediátrica, y en adultos a los 7 minutos tras la administración de la dosis de 40 mg y tras la finalización de la infusión de 20 mg.

* El grupo de edad de 0 a 1 mes incluyó pacientes con edad corregida (suma de la edad gestacional y la edad posnatal en semanas completas) ≥ 32 semanas completas y < 44 semanas completas. El grupo de edad de 1 a 11 meses incluyó pacientes con edad corregida ≥ 44 semanas completas.

** Se excluyeron dos pacientes: uno probablemente debido a una actividad reducida del enzima CYP2C19 y el otro debido a la administración concomitante de un inhibidor del enzima CYP3A4.

De acuerdo con el modelo desarrollado, la Css, máx tras la administración de esomeprazol mediante infusión de 10, 20 y 30 minutos se reducirá en promedio un 37-49 %, 54-66 % y 61-72 %, respectivamente, en todos los grupos de edad y de dosificación, en comparación con el valor de Css, máx tras la inyección intravenosa en tres minutos.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos disponibles, obtenidos en estudios tradicionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva, no indican peligros especiales para el ser humano.

Los estudios de carcinogenicidad en ratas con la administración oral de la mezcla racémica de omeprazol mostraron hiperplasia de las células del estómago y carcinoides. Estos efectos gastrointestinales son consecuencia de una marcada hipersecreción de gastrina prolongada, secundaria a la reducción de la producción de ácido gástrico, y se observan en ratas tras un tratamiento prolongado con inhibidores de la secreción de ácido gástrico. En estudios preclínicos de administración intravenosa de esomeprazol no se observó irritación vascular, aunque se observó una ligera reacción inflamatoria en el tejido en el lugar de inyección tras la administración subcutánea.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos

Terapia antisecretora en casos en los que no sea posible la administración por vía oral, tales como:

• enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis y/o síntomas graves de reflujo;
• tratamiento de úlceras gástricas asociadas con terapia con antiinflamatorios no esteroideos (AINE);
• prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas con terapia con AINE en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo.

Soporte terapéutico a corto plazo del hemostasia y prevención de rehemorragia en pacientes tras el tratamiento endoscópico de hemorragia aguda debida a úlcera gástrica o duodenal.

Niños de 1 a 18 años

Terapia antisecretora cuando no sea posible la administración por vía oral en enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis erosiva por reflujo y/o síntomas graves de reflujo.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al esomeprazol, a otros benzimidazoles sustituidos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

No se debe administrar esomeprazol concomitantemente con atazanavir y nelfinavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto del esomeprazol sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado interacción entre omeprazol y algunos inhibidores de la proteasa. La relevancia clínica y los mecanismos de estas interacciones no siempre son conocidos. El aumento del pH del jugo gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede alterar la absorción de inhibidores de la proteasa. Otros mecanismos de interacción pueden ser posibles debido a la inhibición de la enzima CYP2C19. Se ha observado una reducción en los niveles séricos de atazanavir y nelfinavir al administrarlos concomitantemente con omeprazol; por lo tanto, no se recomienda su uso combinado. La administración concomitante de omeprazol (40 mg una vez al día) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en voluntarios sanos provocó una reducción significativa de la exposición a atazanavir (disminución del AUC, Cmáx y Cmín en aproximadamente un 75 %). Aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el efecto del omeprazol sobre la exposición a atazanavir. La administración concomitante de omeprazol (20 mg al día) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg en voluntarios sanos redujo la exposición a atazanavir en aproximadamente un 30 % en comparación con la exposición observada con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día sin omeprazol. La administración concomitante de omeprazol (40 mg al día) redujo los valores medios de AUC, Cmáx y Cmín de nelfinavir en un 36-39 %, y los valores medios de AUC, Cmáx y Cmín del metabolito activo farmacológico M8 en un 75-92 %. Debido a los efectos farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas similares del omeprazol y el esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y atazanavir, y la administración concomitante de esomeprazol y nelfinavir está contraindicada.

Se observó un aumento en la concentración sérica de saquinavir (en combinación con ritonavir) (80-100 %) al administrarlo concomitantemente con omeprazol a una dosis de 40 mg al día. Omeprazol a una dosis de 20 mg al día no afectó la exposición de darunavir (en combinación con ritonavir) ni de amprenavir (en combinación con ritonavir). Esomeprazol a una dosis de 20 mg al día no afectó la exposición de amprenavir (en combinación con ritonavir o por separado). La administración de omeprazol a una dosis de 40 mg al día no alteró la exposición de lopinavir (en combinación con ritonavir).

Metotrexato

Al administrar metotrexato junto con inhibidores de la bomba de protones (IBP), sus niveles aumentaron en algunos pacientes. Puede ser necesario suspender temporalmente el esomeprazol durante la administración de metotrexato en dosis altas.

Tacrolimus

Se han notificado aumentos en los niveles séricos de tacrolimus al administrar esomeprazol concomitantemente. Se debe realizar un monitoreo intensificado de la concentración de tacrolimus y de la función renal (clearance de creatinina), y ajustar la dosis de tacrolimus si es necesario.

Medicamentos cuya absorción depende del pH

La inhibición de la secreción gástrica durante el tratamiento con esomeprazol y otros IBP puede debilitar o potenciar la absorción de medicamentos cuya absorción depende del pH del jugo gástrico. Al igual que con otros medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico, la absorción de sustancias como ketoconazol, itraconazol y erlotinib puede reducirse, mientras que la absorción de digoxina puede aumentarse durante el tratamiento con esomeprazol. Al administrar omeprazol (20 mg al día) junto con digoxina en voluntarios sanos, la biodisponibilidad de digoxina aumentó un 10 % (hasta un 30 % en dos de diez participantes). Los efectos tóxicos de la digoxina se han notificado raramente. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar dosis altas de esomeprazol en pacientes de edad avanzada que toman digoxina. Se recomienda intensificar el monitoreo de la concentración de digoxina en sangre.

Medicamentos metabolizados por CYP2C19

El esomeprazol inhibe CYP2C19, la enzima principal responsable del metabolismo del esomeprazol. Por lo tanto, al combinar esomeprazol con medicamentos metabolizados por CYP2C19, como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, etc., las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar, pudiendo ser necesario reducir sus dosis. No se han realizado estudios de interacción in vivo con la forma intravenosa del medicamento en dosis altas (80 mg + 8 mg/h). El efecto del esomeprazol sobre medicamentos metabolizados por CYP2C19 en este régimen de tratamiento podría ser más pronunciado, por lo que se debe observar cuidadosamente al paciente durante el período de tres días de administración del medicamento para detectar posibles reacciones adversas.

Diazepam

La administración concomitante oral de 30 mg de esomeprazol redujo el aclaramiento del sustrato CYP2C19 diazepam en un 45 %.

Fenitoína

La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y fenitoína aumentó las concentraciones plasmáticas mínimas de fenitoína en pacientes con epilepsia en un 13 %. Se recomienda monitorear la concentración plasmática de fenitoína al inicio y al final del tratamiento con esomeprazol.

Voriconazol

La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) provocó un aumento del Cmáx y del AUCτ de voriconazol (sustrato de CYP2C19) en un 15 % y 41 %, respectivamente.

Cilostazol

Omeprazol, al igual que esomeprazol, es un inhibidor de CYP2C19. En voluntarios sanos, en un estudio cruzado, la administración de estos medicamentos en dosis de 40 mg provocó un aumento del Cmáx y del AUC de cilostazol en un 18 % y 26 %, respectivamente, y de uno de sus metabolitos activos en un 29 % y 69 %, respectivamente.

Cisaprida

La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y cisaprida en voluntarios sanos provocó un aumento del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) en un 32 % y del período de semivida (t1/2) en un 31 %, pero no se observó un aumento en la concentración máxima de cisaprida en plasma. El ligero alargamiento del intervalo QTc observado con la administración de cisaprida por separado no aumentó al administrar cisaprida en combinación con esomeprazol.

Warfarina

Al administrar concomitantemente 40 mg de esomeprazol oralmente a pacientes que tomaban warfarina en un ensayo clínico, el tiempo de coagulación sanguínea permaneció dentro del rango de valores aceptables. Sin embargo, en el período poscomercialización, se han notificado varios casos aislados de aumento clínicamente significativo del INR (relación internacional normalizada) con la administración concomitante de estos medicamentos. Se recomienda realizar monitoreo al inicio y al final de la administración concomitante de esomeprazol y warfarina u otros derivados cumarínicos.

Clopidogrel

Los resultados del estudio de interacción farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD) entre clopidogrel (dosis de carga de 300 mg al día, dosis de mantenimiento de 75 mg al día) y esomeprazol (40 mg al día por vía oral), obtenidos en estudios con voluntarios sanos, mostraron una reducción media del 40 % en la exposición al metabolito activo de clopidogrel y una reducción media del 14 % en el índice máximo de inhibición de la agregación plaquetaria (inducida por ADP).

Durante un estudio con voluntarios sanos en el que se administró clopidogrel junto con una combinación fija de esomeprazol y ácido acetilsalicílico (AAS) (20 mg + 81 mg) en comparación con clopidogrel como monoterapia, se observó una reducción en la exposición al metabolito activo de clopidogrel de casi un 40 %. Sin embargo, los niveles máximos de inhibición de la agregación plaquetaria (inducida por ADP) en estos sujetos fueron similares en el grupo que recibió solo clopidogrel y en el grupo que recibió clopidogrel junto con esomeprazol y AAS. En estudios observacionales y clínicos se han obtenido datos contradictorios sobre los aspectos clínicos de la interacción FC/FD del esomeprazol respecto a eventos cardiovasculares principales. Como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de esomeprazol y clopidogrel.

Medicamentos investigados sin interacción clínicamente significativa

• Amoxicilina o quinidina. Se ha demostrado que el esomeprazol no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.
• Naproxeno o rofecoxib. En estudios de corta duración sobre la administración concomitante de esomeprazol con naproxeno o rofecoxib, no se observó ninguna interacción farmacocinética.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del esomeprazol

Claritromicina y voriconazol

El esomeprazol se metaboliza por CYP2C19 y CYP3A4. La administración oral concomitante de esomeprazol e inhibidor de CYP3A4 claritromicina (500 mg dos veces al día) provocó una duplicación de la exposición (AUC) al esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol con un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4 puede provocar un aumento de la exposición al esomeprazol superior al doble. El inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4 voriconazol aumentó el AUCτ de omeprazol en un 280 %. No siempre es necesaria la ajuste de la dosis de esomeprazol en estas situaciones. Sin embargo, puede ser necesario en pacientes con alteraciones hepáticas graves y en casos donde se indique un tratamiento prolongado.

Medicamentos que inducen la actividad de CYP2C19 y/o CYP3A4

Los medicamentos capaces de estimular CYP2C19 o CYP3A4, o ambas enzimas (como rifampicina y hipérico), pueden reducir la concentración sérica de esomeprazol mediante el aumento de su metabolismo.

Niños

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa en niños.

Características de uso.

En caso de aparición de cualquier síntoma preocupante (como, por ejemplo, una pérdida significativa e inesperada de peso corporal, vómitos intermitentes, disfagia, hematemesis o melena) y ante sospecha o presencia de úlcera gástrica, debe descartarse una enfermedad maligna, ya que el esomeprazol puede enmascarar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

Infecciones gastrointestinales

El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales, tales como las provocadas por Salmonella y Campylobacter (ver sección «Farmacodinámica»).

Absorción de vitamina B12

El esomeprazol, al igual que todos los medicamentos que bloquean la secreción de ácido, puede inhibir la absorción de vitamina B12 (cianocobalamina) como resultado de la hipoclorhidria o aclorhidria. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con reservas reducidas de vitamina B12 en el organismo o con factores de riesgo de absorción deficiente durante tratamientos prolongados.

Hipomagnesemia

Se han notificado casos de hipomagnesemia grave en pacientes que han recibido inhibidores de la bomba de protones (IBP), como el esomeprazol, durante al menos tres meses, y en la mayoría de los casos, durante un año. La hipomagnesemia puede presentar manifestaciones graves, tales como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareo y arritmia ventricular, y su desarrollo puede ser progresivo y pasar desapercibido. En la mayoría de los pacientes con hipomagnesemia, el estado mejoró con la terapia sustitutiva de magnesio y la suspensión del IBP.

En pacientes que requieran un tratamiento prolongado o que tomen IBP junto con digoxina o medicamentos que puedan causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), puede ser conveniente medir los niveles de magnesio antes de iniciar la terapia con IBP y periódicamente durante el tratamiento.

Riesgo de fracturas

Los inhibidores de la bomba de protones, especialmente cuando se usan en dosis altas y durante períodos prolongados (> 1 año), pueden aumentar ligeramente el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, principalmente en pacientes de edad avanzada o con otros factores de riesgo. Los resultados de estudios observacionales indican que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo general de fracturas entre un 10 y un 40 %. Este aumento puede estar parcialmente influido por otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben tratarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes y deben recibir cantidades adecuadas de vitamina D y calcio.

Lupus eritematoso subagudo

El uso de inhibidores de la bomba de protones se ha asociado con casos muy raros de lupus eritematoso subagudo. Si aparece una lesión, especialmente en áreas expuestas a la luz solar, acompañada de dolor articular, el paciente debe consultar inmediatamente al médico, quien evaluará la necesidad de suspender el medicamento. La aparición de lupus eritematoso subagudo en pacientes durante un tratamiento previo con inhibidores de la bomba de protones puede aumentar el riesgo de su desarrollo con el uso de otros inhibidores de la bomba de protones.

Combinación con otros medicamentos

No se recomienda el uso simultáneo de esomeprazol con atazanavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si se considera imprescindible la combinación de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones, se recomienda una observación cuidadosa del paciente y aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg en combinación con 100 mg de ritonavir; no se debe exceder la dosis de esomeprazol de 20 mg.

El esomeprazol es un inhibidor del CYP2C19. Al inicio y al final del tratamiento con esomeprazol, debe considerarse la posibilidad de interacciones con medicamentos metabolizados por CYP2C19. Se ha descrito una interacción entre clopidogrel y omeprazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La relevancia clínica de esta interacción no está completamente definida. Como medida preventiva, no se recomienda el uso simultáneo de esomeprazol y clopidogrel.

Reacciones adversas cutáneas graves

Muy raramente se han notificado reacciones adversas cutáneas graves relacionadas con el tratamiento con esomeprazol, como eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET), reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), que pueden poner en peligro la vida o conducir a un desenlace letal.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves (EM/SSJ/NET/síndrome DRESS) y sobre la necesidad de buscar atención médica inmediata ante la aparición de cualquiera de estos síntomas.

Si se desarrollan reacciones cutáneas graves, el tratamiento con esomeprazol debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, proporcionar atención médica adicional y una observación cuidadosa.

No se debe reutilizar esomeprazol en pacientes con antecedentes de reacciones cutáneas graves como EM/SSJ/NET/síndrome DRESS.

Efecto sobre los resultados de los análisis de laboratorio

Los niveles elevados de cromogranina A (CgA) pueden interferir con el diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Para evitarlo, se debe suspender temporalmente el uso de esomeprazol al menos cinco días antes de la medición de CgA. Si los niveles de CgA y gastrina no se normalizan tras la primera medición, se deben repetir las mediciones a los 14 días tras la suspensión del tratamiento con inhibidores de la bomba de protones.

Sustancias auxiliares

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, es decir, prácticamente libre de sodio (3,6 mg/0,156 mmol por vial).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos sobre el uso de esomeprazol durante el embarazo son limitados. Un número algo mayor de datos procedentes de estudios epidemiológicos sobre el uso de la mezcla racémica de omeprazol durante el embarazo sugiere ausencia de riesgo de malformaciones congénitas o efectos fetotóxicos. Los estudios en animales no han revelado efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el desarrollo embrionario-fetal.

Los datos de estudios en animales con la mezcla racémica de omeprazol no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo posnatal.

Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos) indica ausencia de efectos malformativos o de toxicidad del esomeprazol sobre el feto o la salud del recién nacido.

Los resultados de estudios en animales sugieren ausencia de efectos perjudiciales directos o indirectos del medicamento sobre la función reproductiva, debido a su efecto tóxico.

El medicamento debe administrarse durante el embarazo con precaución.

Lactancia

No se sabe si el esomeprazol pasa a la leche materna. No se han realizado estudios en mujeres que amamantan.

El medicamento no debe usarse durante la lactancia.

Función reproductiva

Los resultados de estudios en animales con la mezcla racémica de omeprazol indican ausencia de efecto del omeprazol sobre la función reproductiva tras la administración oral.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El esomeprazol tiene un efecto mínimo sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado reacciones adversas como mareo (poco frecuente) y visión borrosa (poco frecuente) (ver sección «Reacciones adversas»). Si se presentan estos trastornos, los pacientes no deben conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las instrucciones para la preparación de la solución reconstituida se indican más adelante en esta sección («Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (según corresponda)»).

ADULTOS

Dosis

Tratamiento antisecreto cuando no es posible la vía oral. El medicamento puede administrarse por vía parenteral en una dosis de 20–40 mg una vez al día. La dosis para pacientes con esofagitis por reflujo es de 40 mg una vez al día. La dosis para pacientes que reciben tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico es de 20 mg una vez al día.

En el tratamiento de las úlceras gástricas provocadas por el uso de AINEs, la dosis habitual es de 20 mg una vez al día. Para la prevención de úlceras gástricas y duodenales provocadas por el tratamiento con AINEs, la dosis en pacientes de riesgo es de 20 mg una vez al día.

Generalmente, el tratamiento mediante administración intravenosa es de corta duración; los pacientes deben pasar a la administración oral del medicamento tan pronto como sea posible.

Mantenimiento a corto plazo del hemostasia y prevención de la rehemorragia en pacientes tras el tratamiento endoscópico de una hemorragia aguda debida a úlcera gástrica o duodenal

Tras la endoscopia terapéutica de una hemorragia aguda por úlcera gástrica o duodenal, administrar 80 mg de esomeprazol como infusión intravenosa en bolo durante 30 minutos, seguido de una infusión continua a una velocidad de 8 mg/hora durante 3 días (72 horas).

Tras el tratamiento parenteral, el tratamiento debe continuar con medicamentos orales que inhiban la secreción ácida.

Vía de administración

Inyecciones

Dosis de 40 mg: administrar 5 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) como inyección intravenosa durante un mínimo de 3 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar 2,5 ml (½) de solución reconstituida (8 mg/ml) como inyección intravenosa durante un mínimo de 3 minutos.

El medicamento no utilizado debe eliminarse.

Infusiones

Dosis de 40 mg: administrar la solución reconstituida como infusión intravenosa durante 10–30 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar la mitad de la solución reconstituida como infusión intravenosa durante 10–30 minutos.

El medicamento no utilizado debe eliminarse.

Dosis en bolo de 80 mg: administrar la solución reconstituida como infusión intravenosa prolongada durante 30 minutos.

Dosis de 8 mg/h: administrar la solución reconstituida como infusión intravenosa prolongada durante 71,5 horas (velocidad de infusión calculada de 8 mg/hora; el período de validez de la solución reconstituida se indica en la sección «Período de validez»).

Pacientes de grupos especiales

Alteraciones de la función renal

No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal. Dado que la experiencia con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada, estos pacientes deben tratarse con precaución (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática

ERGE: en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas graves no se debe exceder la dosis máxima de esomeprazol de 20 mg (véase la sección «Farmacocinética»).

Úlceras hemorrágicas: en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de dosis; en pacientes con alteraciones hepáticas graves, tras la administración de la dosis inicial en bolo de 80 mg, puede ser suficiente continuar con una infusión a 4 mg/h durante 71,5 horas (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis.

NIÑOS

Dosis

Niños de 1 a 18 años

Como agente para la supresión de la secreción gástrica cuando no es posible la administración oral

En pacientes que no pueden tomar el medicamento por vía oral, puede administrarse el medicamento por vía parenteral una vez al día durante el período completo de tratamiento de la ERGE (las dosis se indican en la tabla).

Generalmente, el tratamiento mediante administración intravenosa debe ser breve y los pacientes deben pasar a la administración oral del medicamento tan pronto como sea posible.

Dosis recomendadas de esomeprazol para administración intravenosa en niños

Vía de administración

Inyecciones

Dosis de 40 mg: administrar 5 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un mínimo de 3 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar 2,5 ml (½) de solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un mínimo de 3 minutos.

Dosis de 10 mg: administrar 1,25 ml (¼) de solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un mínimo de 3 minutos.

El sobrante de solución no utilizado debe eliminarse.

Infusiones

Dosis de 40 mg: administrar la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante 10-30 minutos.

Dosis de 20 mg: administrar la mitad de la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante 10-30 minutos.

Dosis de 10 mg: administrar un cuarto de la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante 10-30 minutos.

El sobrante de solución no utilizado debe eliminarse.

Instrucciones de administración, uso y eliminación (según corresponda)

Antes de la administración, la solución reconstituida debe examinarse visualmente en busca de partículas y cambios de color. Solo debe utilizarse si es transparente. La solución está destinada únicamente para uso único.

Si no se necesita todo el contenido reconstituido del frasco, el sobrante debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Preparación de soluciones

Solución para inyección

Preparar la solución para inyección (8 mg/ml) disolviendo el contenido de un frasco (40 mg de esomeprazol) en 5 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para administración intravenosa.

La solución reconstituida para inyección debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Solución para infusión de 40 mg

Preparar la solución para infusión disolviendo el contenido de un frasco (40 mg de esomeprazol) en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para administración intravenosa.

Solución para infusión de 80 mg

Preparar la solución para infusión disolviendo el contenido de dos frascos (80 mg de esomeprazol) en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para administración intravenosa.

La solución reconstituida para inyección debe ser transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Pacientes pediátricos

El medicamento puede administrarse a niños a partir de 1 año de edad como tratamiento antisecretor cuando no sea posible la administración oral.

Sobredosificación

La información disponible sobre la sobredosificación es muy limitada. Los síntomas observados tras la ingestión oral de 280 mg de esomeprazol fueron trastornos gastrointestinales y debilidad. La ingestión oral única de 80 mg de esomeprazol y la administración intravenosa de 308 mg de esomeprazol en 24 horas no provocaron consecuencias. No existe antídoto específico. El esomeprazol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y, por tanto, no se elimina eficazmente mediante diálisis.

Como en cualquier caso de sobredosificación, en caso de sobredosificación con esomeprazol se debe proporcionar tratamiento sintomático y tomar medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Entre los efectos adversos que se presentaron con mayor frecuencia en los estudios clínicos (así como en el período posterior a la comercialización) con esomeprazol, se destacan cefalea, dolor abdominal, diarrea y náuseas. Además, el perfil de seguridad del esomeprazol es consistente para las diferentes formas farmacéuticas, indicaciones, grupos de edad y poblaciones de pacientes. No se han identificado reacciones adversas dependientes de la dosis.

En la siguiente tabla se muestran las reacciones adversas clasificadas por sistemas de clasificación MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias), indicando la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

* Las reacciones en el lugar de administración se observaron principalmente en el estudio con el uso de dosis altas durante 3 días (72 horas).

Raramente se han notificado alteraciones visuales irreversibles en pacientes críticos que recibieron omeprazol (racémico) por vía inyectable, especialmente en dosis altas, aunque no se ha establecido un vínculo causal.

Población pediátrica

Se realizó un estudio internacional abierto y aleatorizado con el fin de evaluar la farmacocinética del esomeprazol administrado por vía intravenosa de forma múltiple durante 4 días, una vez al día, en niños de 0 a 18 años de edad (véase la sección «Farmacocinética»). Un total de 57 pacientes fueron incluidos en el estudio de seguridad (entre ellos, 8 niños de 1 a 5 años de edad). Los datos obtenidos son coherentes con el perfil de seguridad conocido del esomeprazol y no se han detectado nuevos riesgos para la seguridad de los pacientes.

Notificación de reacciones adversas

Después de la comercialización del medicamento, es importante notificar las reacciones adversas que se presenten durante su uso. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos y farmacéuticos deben informar sobre cualquier reacción adversa.

Duración del efecto. 1,5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente.

Envase.

1 o 10 viales con polvo en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Steril-Djen Life Sciences (P) Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Nº 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.