Stererepraz

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE STEREPRAS

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo 40 mg (sotto forma di esomeprazolo sodico);

Eccipienti: edetato sodico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

*Forma farmaceut游戏副本

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione del succo gastrico grazie a un meccanismo d’azione specificamente mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia gli isomeri R- che S- dell’omeprazolo presentano un’attività farmacologica simile.

Luogo e meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una debole base che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi – la pompa acida – e riduce sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con GERD (malattia da reflusso gastroesofageo) sintomatica il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media per 13 ore e 17 ore rispettivamente, durante un intervallo di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’AUC, come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione dose-effetto tra inibizione della secrezione acida ed esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus di 30 minuti seguita da infusione continua a 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 in media per 21 ore e 11-13 ore rispettivamente durante un intervallo di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida

Dopo somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93% entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con ulcera peptica dimostrata endoscopicamente di classe Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (9%, 43%, 38% e 10% rispettivamente), i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con soluzione per infusione di esomeprazolo (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa di 30 minuti seguita da infusione continua a 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a trattamento orale aperto con esomeprazolo 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo esomeprazolo e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l’incidenza di emorragie ricorrenti nei gruppi esomeprazolo e placebo è stata rispettivamente del 7,7% e del 13,6%.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, i livelli plasmatici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche i livelli di cromogranina A (CgA) aumentano a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento dei livelli di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere sospeso temporaneamente almeno cinque giorni prima della misurazione dei livelli di CgA, affinché questi si normalizzino, poiché tali livelli possono risultare elevati dopo il trattamento con IPP. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si raccomanda di ripetere il test dopo 14 giorni dall’interruzione del trattamento con IPP.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente correlato all’aumento dei livelli di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamento prolungato con esomeprazolo orale.

Durante trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali, è stato osservato un lieve aumento nella frequenza di formazione di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione gastrica, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, inclusa l’assunzione di inibitori della pompa protonica, determina un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Pediatria

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza dell’esomeprazolo in pazienti con segni e sintomi di GERD. L’esomeprazolo alla dose di 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), dopodiché ulteriori 80 pazienti sono stati inclusi nello studio per ulteriori 4 settimane (fase cieca a doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo nel raggiungimento dell’endpoint primario, ovvero la sospensione del trattamento a causa del peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età <1 mese) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza dell’esomeprazolo in pazienti con GERD. L’esomeprazolo alla dose di 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo nel raggiungimento dell’endpoint primario, ovvero la variazione della frequenza degli episodi di sintomi di GERD rispetto al basale.

I risultati ottenuti negli studi condotti su pazienti pediatrici indicano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età <1 mese e 1-11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo <4,0. Il profilo di sicurezza dell’esomeprazolo nei bambini si è rivelato simile a quello negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con GERD (età da <1 anno a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), nel 61% dei bambini è stata osservata una iperplasia lieve delle cellule ECL, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stata osservata comparsa di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal polimorfismo del CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfossido di esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I seguenti parametri riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale, ovvero metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica dell’esomeprazolo è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80% della dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1% del composto originale viene escreto nelle urine.

L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfonico.

Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg come iniezione endovenosa, la concentrazione massima media nel plasma è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica massima media dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un minore aumento (circa il 30%) dell’esposizione totale con somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una relazione lineare dose-dipendente dell’esposizione con somministrazione di esomeprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione continua a 4 mg/ora o 8 mg/ora per 23,5 ore.

Pazienti di gruppi particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9±1,5% della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionale ed è costituito da metabolizzatori lenti. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione massima nel plasma è risultata aumentata di circa il 60%. Differenze simili sono state osservate anche con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Sesso

Dopo una singola dose di esomeprazolo di 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze legate al sesso con somministrazione ripetuta del farmaco una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica con grave compromissione epatica, dopo la dose bolus iniziale di 80 mg, un’ulteriore infusione di esomeprazolo a una velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non del composto principale, non ci si aspettano variazioni nel metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente alterato nei pazienti anziani (71-80 anni).

Pediatria

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, con dosi ripetute, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione endovenosa di 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (inclusi 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio, i cui risultati hanno permesso di valutare la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

Nella tabella sono riportati i risultati dell’effetto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione di 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella tabella sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg negli adulti è stata somministrata mediante infusione di 30 minuti. La concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario (C_{ss, max}) è stata valutata a 5 minuti dopo la somministrazione della dose in tutti i gruppi d’età pediatrici, e negli adulti a 7 minuti dopo la somministrazione della dose di 40 mg e al termine dell’infusione da 20 mg.

* Il gruppo d'età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e <44 settimane complete. Il gruppo d'età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno probabilmente a causa di ridotta attività dell'enzima CYP2C19, l'altro a causa dell'uso concomitante di un inibitore dell'enzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione di esomeprazolo mediante infusione di 10, 20 e 30 minuti diminuirebbe mediamente del 37-49 %, 54-66 % e 61-72 % rispettivamente, in tutte le fasce d'età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione endovenosa di tre minuti.

Dati preclinici sulla sicurezza

I dati preclinici disponibili, ottenuti negli studi tradizionali di farmacologia della sicurezza, tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, non indicano particolari rischi per l'uomo.

Gli studi di cancerogenicità nei ratti con somministrazione orale della miscela racemica di omeprazolo hanno evidenziato iperplasia delle cellule gastriche e carcinoidi. Questi effetti gastrici sono il risultato di una marcata ipergastrinemia prolungata, secondaria alla ridotta produzione di acido gastrico, e si osservano nei ratti dopo un trattamento prolungato con inibitori della secrezione acida gastrica. Negli studi preclinici con somministrazione endovenosa di esomeprazolo non è stata osservata irritazione vascolare, ma è stata rilevata una lieve reazione infiammatoria tissutale nel sito di iniezione dopo somministrazione sottocutanea.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Terapia antisecretoria nei casi in cui non sia possibile l'assunzione per via orale, come:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) nei pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;
• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS nei pazienti a rischio.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

Terapia antisecretoria in caso di impossibilità di somministrazione per via orale nella malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) nei pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o agli eccipienti contenuti nel medicinale.

L'esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente ad atazanavir e nelfinavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L'aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione possono verificarsi a causa dell'inibizione dell'enzima CYP2C19. Sono stati riportati riduzioni dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l'uso concomitante di omeprazolo; pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci non è raccomandato. L'uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell'esposizione ad atazanavir (riduzione dell'AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione ad atazanavir. L'uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l'esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all'esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo. L'uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%. A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili tra omeprazolo ed esomeprazolo, l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato, mentre l'uso concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicato.

Un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (in combinazione con ritonavir) dell'80-100% è stato osservato con l'uso concomitante di omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno. Omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a darunavir (in combinazione con ritonavir) e ad amprenavir (in combinazione con ritonavir). Esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione ad amprenavir (in combinazione con ritonavir o da solo). L'uso di omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha modificato l'esposizione a lopinavir (in combinazione con ritonavir).

Metotressato

Con l'uso concomitante di metotressato e IPP, in alcuni pazienti si sono osservati aumenti dei livelli di metotressato. Potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente l'esomeprazolo durante la terapia con metotressato ad alte dosi.

Tacrolimus

Con l'uso concomitante di esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere aggiustata.

Medicinali il cui assorbimento dipende dal pH

L'inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e altri IPP può portare a un ridotto o aumentato assorbimento di medicinali il cui assorbimento dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri farmaci che riducono l'acidità gastrica, l'assorbimento di sostanze come chetoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l'assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con l'uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità di digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici di digossina sono stati raramente riportati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di alte dosi di esomeprazolo in pazienti anziani che assumono digossina. È necessario un monitoraggio intensificato della concentrazione di digossina nel sangue del paziente.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

L'esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l'enzima principale coinvolto nel suo metabolismo. Pertanto, quando esomeprazolo viene somministrato in associazione con medicinali metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della loro dose. Non sono stati condotti studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa in alte dosi (80 mg + 8 mg/ora). L'effetto dell'esomeprazolo sui medicinali metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più pronunciato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante i tre giorni di somministrazione del farmaco.

Diazepam

L'assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45% del clearance del substrato CYP2C19 diazepam.

Fenitoina

Con l'uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, le concentrazioni minime plasmatiche di fenitoina in pazienti con epilessia sono aumentate del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all'inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L'uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento del Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo (substrato CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo, come esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, la somministrazione di questi farmaci alla dose di 40 mg ha causato un aumento del Cmax e dell'AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

L'assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 32% e del tempo di dimezzamento (t1/2) del 31%, ma non è stato osservato un aumento della concentrazione massima di cisapride nel plasma. Un lieve prolungamento dell'intervallo QTc, osservato con l'uso di cisapride da solo, non è aumentato con l'uso concomitante di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Con l'uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo in pazienti in trattamento con warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell'INR (rapporto normalizzato internazionale) con l'uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda un monitoraggio all'inizio e alla fine dell'uso concomitante di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati della valutazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) dell'interazione tra clopidogrel (dose di carico 300 mg al giorno, dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale) ottenuti in studi con volontari sani hanno mostrato una riduzione media dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) del 14%.

Durante uno studio con volontari sani in cui clopidogrel è stato somministrato insieme a una combinazione fissa di esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) (20 mg + 81 mg) rispetto all'uso di clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nei gruppi trattati con clopidogrel da solo e con clopidogrel insieme a esomeprazolo e ASA. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

• Amoxicillina o chinidina. È stato dimostrato che esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.
• Naprossene o rofecoxib. In studi a breve termine sull'uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell'esomeprazolo

Claritromicina e voriconazolo

L'esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L'assunzione orale concomitante di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4) (500 mg due volte al giorno) ha causato un raddoppio dell'esposizione (AUC) di esomeprazolo. L'uso concomitante di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può causare un aumento dell'esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l'AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e in caso di trattamento prolungato.

Medicinali che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4, o entrambi gli enzimi (come rifampicina e iperico), possono ridurre la concentrazione di esomeprazolo nel siero aumentandone il metabolismo.

Pediatria

Studi sull'interazione farmacologica non sono stati condotti nei bambini.

Caratteristiche di impiego.

In caso di comparsa di qualsiasi sintomo preoccupante (ad esempio un marcato calo di peso corporeo non previsto, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, si deve escludere una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con inibitori della pompa protonica può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che bloccano la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con ridotte riserve corporee di vitamina B12 o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento, specialmente durante un trattamento prolungato.

Iponatremia

Casi di grave ipomagnesiemia sono stati riportati in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (PPI), come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmie ventricolari, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, le condizioni miglioravano con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con PPI.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono PPI insieme a digossina o ad altri farmaci in grado di causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento con PPI e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente quando utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di fratture del 10-40%. Tale aumento può essere parzialmente attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e devono assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso subacuto

L'uso di inibitori della pompa protonica è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso subacuto. Se si verifica una lesione cutanea, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnata da dolore articolare, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il farmaco. Il verificarsi di lupus eritematoso subacuto in pazienti precedentemente trattati con inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione anche con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con inibitori della pompa protonica è considerata necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi

Raramente, durante il trattamento con esomeprazolo, sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti letali.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee (EM/SSJ/TEN/sindrome DRESS) e sulla necessità di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

In caso di sviluppo di gravi reazioni cutanee, il trattamento con esomeprazolo deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, devono essere forniti supporto medico aggiuntivo e un attento monitoraggio.

Non si deve riutilizzare esomeprazolo in pazienti che hanno manifestato gravi reazioni cutanee (EM/SSJ/TEN/sindrome DRESS).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Livelli elevati di CgA possono interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitarlo, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del CgA. Se i livelli di CgA e di gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si devono effettuare misurazioni ripetute dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone, cioè è praticamente privo di sodio (3,6 mg/0,156 mmol per flacone).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indicano rischi di malformazioni congenite o di effetti fetotossici. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale-fetale.

I dati sugli animali relativi alla miscela racemica di omeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva a causa del suo effetto tossico.

Il medicinale deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela.

Allattamento

Non è noto se esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano.

Il medicinale non deve essere usato durante l’allattamento.

Funzione riproduttiva

I risultati degli studi sulla miscela racemica di omeprazolo sugli animali indicano l'assenza di effetti sulla funzione riproduttiva dopo somministrazione orale.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati effetti indesiderati come vertigini (non comune) e visione offuscata (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si verificano, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Le istruzioni per la ricostituzione della soluzione sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

ADULTI

Dosi

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione per via orale. Il medicinale può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20–40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti che ricevono un trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte da FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio la dose è di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente il trattamento per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla terapia orale non appena possibile.

Mantenimento a breve termine dell’emostasi e prevenzione della ricaduta emorragica nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di esomeprazolo come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione continua a 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci per via orale in grado di inibire la secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Iniezioni

Dose da 40 mg: somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg: somministrare 2,5 ml (½) di soluzione ricostituita (8 mg/ml) come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Lo scarto di soluzione non utilizzata deve essere smaltito.

Infusione

Dose da 40 mg: somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa in 10–30 minuti.

Dose da 20 mg: somministrare metà della soluzione ricostituita come infusione endovenosa in 10–30 minuti.

Lo scarto di soluzione non utilizzata deve essere smaltito.

Dose bolus da 80 mg: somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa prolungata per 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora: somministrare la soluzione ricostituita come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata di 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Durata della conservazione»).

Pazienti in categorie speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna modifica della dose. Poiché l’esperienza con il medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, questi pazienti devono essere trattati con cautela (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

GERD: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di esomeprazolo di 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose; nei pazienti con grave compromissione epatica può essere sufficiente somministrare una dose iniziale bolus di 80 mg seguita da infusione continua a 4 mg/ora per 71,5 ore (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose.

BAMBINI

Dosi

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Come agente inibitore della secrezione gastrica quando non è possibile la somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il trattamento parenterale può essere somministrato una volta al giorno durante il periodo completo di trattamento della GERD (le dosi sono indicate nella tabella).

Generalmente il trattamento per via endovenosa deve essere di breve durata e i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale non appena possibile.

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa nei bambini

Modalità di somministrazione

Injection

Dose da 40 mg: somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg: somministrare 2,5 ml (½) di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 10 mg: somministrare 1,25 ml (¼) di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Infusione

Dose da 40 mg: somministrare la soluzione ricostituita per infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dose da 20 mg: somministrare metà della soluzione ricostituita per infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dose da 10 mg: somministrare un quarto della soluzione ricostituita per infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Istruzioni per l'uso, la manipolazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell'uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all'uso monouso.

Se non è necessario l'intero contenuto ricostituito del flaconcino, il prodotto non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

Preparazione delle soluzioni

Soluzione per iniezione

Preparare la soluzione per iniezione (8 mg/ml) sciogliendo il contenuto di un flaconcino (40 mg di esomeprazolo) in 5 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per iniezione deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione 40 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flaconcino (40 mg di esomeprazolo) in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

Soluzione per infusione 80 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini (80 mg di esomeprazolo) in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per iniezione deve essere limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica

Stererepraz può essere somministrato ai bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretoire quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio.

Le informazioni attualmente disponibili sul sovradosaggio sono molto limitate. I sintomi osservati dopo un’assunzione orale di 280 mg di esomeprazolo sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo entro 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche e quindi non viene efficacemente eliminato con la dialisi.

Come in ogni caso di sovradosaggio, in caso di sovradosaggio con esomeprazolo si raccomanda un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente negli studi clinici (e anche nel periodo successivo all'immissione in commercio) con l'esomeprazolo, si segnalano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'esomeprazolo è coerente per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d'età e popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), con indicazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

* Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di dosi elevate per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni visive irreversibili sono state riportate raramente in pazienti critici che ricevevano omeprazolo (razemato) per via iniettabile, specialmente a dosi elevate; tuttavia, non è stato stabilito un nesso causale.

Popolazione pediatrica

È stato condotto uno studio internazionale randomizzato in aperto per valutare la farmacocinetica dell'amministrazione endovenosa ripetuta di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Complessivamente, 57 pazienti sono stati inclusi nello studio sulla sicurezza (tra cui 8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni). I dati ottenuti sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono emerse nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse

Dopo l'immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare le reazioni avverse che si verificano durante il suo utilizzo. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici e i farmacisti devono segnalare qualsiasi reazione avversa.

Durata della validità. 1,5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Confezionamento.

1 o 10 flaconcini con polvere in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

N. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.