Sterepraz

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU STEGERPRAZ

Skład:

Substancja czynna: ezomeprazol;

1 buteleczka zawiera ezomeprazol 40 mg (w postaci ezomeprazolu sodowego);

Substancje pomocnicze: edetat sodu, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach zakwaszenia. Środki do leczenia wrzodów żołądka i dwunastniczki oraz choroby refluksowej przełyku. inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02B C05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie soku żołądkowego dzięki specyficznie ukierunkowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Miejsce i mechanizm działania

Esomeprazol stanowi słabe zasadowe połączenie, które koncentruje się i przekształca w aktywną formę w silnie kwasowym środowisku kanałów sekretycznych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H+K+-ATPazę – pompę protonową – i tłumi wydzielanie kwasu zarówno podstawowego, jak i stymulowanego.

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg i 40 mg esomeprazolu poziom pH w żołądku powyżej 4 utrzymywał się średnio przez 13 godzin i 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt był podobny niezależnie od tego, czy esomeprazol był stosowany doustnie, czy dożylnie.

Za pomocą AUC jako pośredniego parametru stężenia leku w osoczu krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu esomeprazolu.

Po dożylnej infuzji esomeprazolu w dawce 80 mg w formie bolusu trwającego 30 minut, a następnie kontynuacji infuzji z szybkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny u zdrowych ochotników, poziom pH w żołądku powyżej 4 i powyżej 6 utrzymywał się średnio przez 21 godzinę oraz 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Terapeutyczny efekt hamowania wydzielania kwasu

Po doustnym podaniu esomeprazolu w dawce 40 mg około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku refluksowym wyzdrowiało po 4 tygodniach, a 93 % – po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka w klasach Ia, Ib, IIa lub IIb (odpowiednio 9 %, 43 %, 38 % i 10 %) według Forresta, pacjentów podzielono na grupy stosujące roztwór do infuzji esomeprazolu (n = 375) lub placebo (n = 389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano esomeprazol w dawce 80 mg w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut, a następnie kontynuowano infuzję z szybkością 8 mg/godz. lub placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci przechodzili na otwarte doustne podawanie esomeprazolu w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania wydzielania kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wyniosła 5,9 % w grupie esomeprazolu i 10,3 % w grupie placebo. Po 30 dniach od rozpoczęcia terapii częstość nawrotu krwawienia w grupie esomeprazolu i placebo wynosiła odpowiednio 7,7 % i 13,6 %.

Inne efekty związane z hamowaniem wydzielania kwasu

W czasie leczenia lekami antysekrecyjnymi poziomy gastryny w surowicy krwi rosną w odpowiedzi na obniżenie wydzielania kwasu. Poziom chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżenia kwasowości soku żołądkowego. Ze względu na podwyższenie poziomu CgA możliwe są wpływy na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorem pompy protonowej (IPP) należy tymczasowo przerwać co najmniej pięć dni przed pomiarem poziomu CgA, aby ten mógł się znormalizować, ponieważ ten parametr może być podwyższony po leczeniu IPP. Jeśli poziomy CgA i gastryny nie znormalizują się po wstępnym pomiarze, należy przeprowadzić ponowne pomiary po 14 dniach od odstawienia leczenia IPP.

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, prawdopodobnie związane ze wzrostem poziomu gastryny, obserwowano u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia doustnym esomeprazolem.

W czasie długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi odnotowano nieco większe występowanie cyst gruczołowych żołądka. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania wydzielania soku żołądkowego i mają dobre rokowanie oraz charakter odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej, prowadzi do wzrostu liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – możliwe również Clostridium difficile.

Dzieci

W badaniu kontrolowanym placebo (98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania esomeprazolu u pacjentów z objawami i objawami GERD. Esomeprazol w dawce 1 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów włączono do badania przez dodatkowe 4 tygodnie (podwójna ślepa faza odstawiania). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między esomeprazolem a placebo w osiągnięciu pierwotnego punktu końcowego do czasu przerwania leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku <1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo esomeprazolu u pacjentów z GERD. Esomeprazol w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy między esomeprazolem a placebo w osiągnięciu pierwotnego punktu końcowego, tj. zmiany liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem dzieci wskazują, że dawki esomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku <1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio obniżają średni procent czasu wewnętrznej pH przełyku <4,0. Profil bezpieczeństwa stosowania esomeprazolu u dzieci był podobny do profilu u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym u pediatrycznych pacjentów z GERD (w wieku od <1 roku do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP), u 61 % dzieci zaobserwowano nieznaczną hiperplazję komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie odnotowano rozwoju zapalenia atroficznego żołądka ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97 %.

Metabolizm i wydalanie

Esomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez system cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu esomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy- i desmetyloesomeprazolu. Pozostała część metabolizmu jest zapewniona przez inną specyficzną izoformę CYP3A4, odpowiedzialną za tworzenie esomeprazolu sulfonu – głównego metabolitu w osoczu krwi.

Następujące parametry odzwierciedlają przede wszystkim farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzn. szybkich metabolizatorów.

Całkowite klirens osocza wynosi około 17 l/godz. po dawce pojedynczej i około 9 l/godz. po wielokrotnym stosowaniu. Okres półtrwania esomeprazolu w osoczu krwi wynosi około 1,3 godziny przy wielokrotnym stosowaniu raz dziennie.

Esomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami, a nie obserwuje się tendencji do jego kumulacji w organizmie przy stosowaniu raz dziennie.

Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki esomeprazolu wydala się w postaci metabolitów z moczem, reszta – z kałem. Mniej niż 1 % pierwotnej substancji wydala się z moczem.

Całkowita ekspozycja (AUC) wzrasta przy wielokrotnym stosowaniu esomeprazolu. Ten wzrost zależy od dawki i prowadzi do nieliniowej zależności między dawką a AUC po wielokrotnym stosowaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia się metabolizmu presystemowego i klirensu systemowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Po wielokrotnym stosowaniu esomeprazolu w dawkach 40 mg w postaci wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi wynosi około 13,6 μmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 μmol/l. Mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji obserwuje się przy dożylnej aplikacji w porównaniu z doustnym przyjmowaniem. Zaobserwowano liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji przy podawaniu esomeprazolu w formie 30-minutowej dożylnej infuzji (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg) z kontynuacją infuzji z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz. przez 23,5 godziny.

Pacjenci z grup szczególnych

Osoby wolno metabolizujące

Około 2,9±1,5 % populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i są wolnymi metabolizatorami. U tych osób metabolizm esomeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym przyjmowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie średnia całkowita ekspozycja była około 100 % wyższa u wolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Maksymalne stężenie w osoczu krwi było podwyższone o około 60 %. Podobne różnice obserwowano również przy dożylnej aplikacji esomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania esomeprazolu.

Płeć

Po jednorazowym przyjęciu esomeprazolu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była o około 30 % wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje przy wielokrotnym stosowaniu leku raz dziennie. Podobne różnice obserwowano przy dożylnej aplikacji esomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie esomeprazolu.

Naruszenia funkcji wątroby

Metabolizm esomeprazolu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, w wyniku czego całkowita ekspozycja esomeprazolu wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku wrzodu krwawiącego i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg, dalsza infuzja esomeprazolu z szybkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczająca. Esomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do kumulacji przy stosowaniu raz dziennie.

Naruszenia funkcji nerek

Badania z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie były prowadzone. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów esomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci starsi

Metabolizm esomeprazolu nieznacznie się zmienia u pacjentów starszych (71–80 lat).

Dzieci

W randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu wielokrotnych dawek esomeprazol podawano przez 3-minutowe wstrzyknięcie dożylne raz dziennie przez 4 dni. W badaniu wzięło udział łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, 50 dzieci (w tym 7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie, na podstawie którego oceniono farmakokinetykę esomeprazolu.

W poniższej tabeli przedstawiono wyniki systemowego działania esomeprazolu po dożylnej aplikacji w formie wstrzyknięcia trwającego 3 minuty u pacjentów pediatrycznych i zdrowych ochotników dorosłych. Wartości w tabeli podano jako średnie geometryczne (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była stosowana w formie infuzji trwającej 30 minut. Maksymalne stężenie równowagowe esomeprazolu w osoczu krwi (Css,max) oceniano po 5 minutach od podania dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, a u dorosłych pacjentów – po 7 minutach od podania dawki 40 mg i po zakończeniu infuzji w dawce 20 mg.

* Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca włącznie obejmowała pacjentów z poprawionym wiekiem (suma wieku ciążowego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach) ≥ 32 pełne tygodnie i <44 pełne tygodnie. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała pacjentów z poprawionym wiekiem ≥ 44 pełne tygodnie.

** Wykluczono dwóch pacjentów: jeden najprawdopodobniej z powodu obniżonej aktywności enzymu CYP2C19, drugi z powodu współbieżnego stosowania inhibitora enzymu CYP3A4.

Zgodnie z opracowanym modelem, Css,max po podaniu ezomeprazolu w formie 10-minutowej, 20-minutowej i 30-minutowej infuzji zmniejszy się średnio odpowiednio o 37–49%, 54–66% i 61–72% we wszystkich grupach wiekowych i dawkowych w porównaniu ze stężeniem Css,max po 3-minutowym wstrzyknięciu dożylnym.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Istniejące dane przedkliniczne uzyskane w tradycyjnych badaniach farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz toksyczności reprodukcyjnej nie wskazują na istnienie szczególnego ryzyka dla człowieka.

Badania kancerogennego potencjału przeprowadzone na szczurach po doustnym podaniu racemicznej mieszaniny omeprazolu wykazały hiperplazję komórek żołądka oraz guzy karcyoidowe. Te efekty żołądkowe są wynikiem długotrwałej, znacznej hiperwazynemii, wtórnej w stosunku do obniżonego wydzielania kwasu żołądkowego, i występują u szczurów po długotrwałym leczeniu inhibitorami wydzielania kwasu żołądkowego. W badaniach przedklinicznych dotyczących dożylnej aplikacji ezomeprazolu nie stwierdzono podrażnienia naczyń, jednak po podaniu podskórnym zaobserwowano niewielką reakcję zapalną w miejscu wstrzyknięcia.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

Terapia antysekretoryczna w przypadkach niemożności stosowania drogi doustnej, takich jak:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem i/lub ciężkimi objawami refluksu;
• leczenie owrzodzeń żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);
• zapobieganie owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.

Krótkoterminowe wspomaganie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 lat

Terapia antysekretoryczna w przypadku niemożności stosowania drogi doustnej w chorobie refluksowej przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ezomeprazol, inne substytuowane benzimidazole lub substancje pomocnicze wchodzące w skład preparatu.

Ezomeprazolu nie należy stosować jednocześnie z atazanawirem i nelfinawirem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zauważono interakcję omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższenie pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji są możliwe poprzez hamowanie enzymu CYP2C19. Obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w osoczu obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu z omeprazolem, dlatego nie zaleca się stosowania tych leków razem. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników prowadziło do istotnego zmniejszenia ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75 %). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję atazanawiru o około 30 % w porównaniu z ekspozycją zanotowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawiru 100 mg raz dziennie bez omeprazolu. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 – o 75–92 %. Ze względu na podobne efekty farmakodynamiczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i ezomeprazolu jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Zwiększenie stężenia sakuinawiru (w kombinacji z rytonawirem) w osoczu (80–100 %) obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu z omeprazolem w dawce 40 mg dziennie. Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunawiru (w kombinacji z rytonawirem) i amprenewiru (w kombinacji z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenewiru (w kombinacji z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg dziennie nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w kombinacji z rytonawirem).

Metotreksat

Przy stosowaniu metotreksatu razem z inhibitorami pompy protonowej (IPPs) jego stężenia wzrastały u niektórych pacjentów. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania ezomeprazolu przy stosowaniu metotreksatu w wysokich dawkach.

Takrolimus

Przy jednoczesnym stosowaniu ezomeprazolu zgłaszano zwiększenie stężenia takrolimusu w osoczu. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny), a w razie potrzeby – dostosować dawkę takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie sekrecji żołądka w trakcie terapii ezomeprazolem i innymi IPP może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie substancji takich jak ketoconazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie derywaty – wzmocnione w okresie stosowania ezomeprazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (20 mg dziennie) i derywaty u zdrowych ochotników biodostępność derywaty wzrastała o 10 % (do 30 % u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne efekty derywaty odnotowano rzadko. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych przyjmujących derywatę. Należy wzmocnić monitorowanie stężenia derywaty we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym, za pomocą którego metabolizuje się ezomeprazol. Dlatego przy łączeniu ezomeprazolu z lekami, które metabolizują się przez CYP2C19, takimi jak diazepam, cytalopram, imipramina, klozaprymina, fenytoina itp., stężenia tych leków we krwi mogą wzrosnąć i może być konieczne zmniejszenie ich dawek. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy do wstrzykiwania dożylnej w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w warunkach takiego trybu leczenia może być bardziej wyrażony, a pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk w trakcie trzydniowego okresu podawania leku.

Diazepam

Równoczesne doustne przyjmowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do zmniejszenia klirensu substratu CYP2C19 – diazepamu – o 45 %.

Fenytoina

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenia fenytoiny w osoczu u chorych na epilepsję wzrastały o 13 %. Zaleca się kontrolować stężenie fenytoiny w osoczu na początku terapii ezomeprazolem i przy jej zakończeniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Cylostazol

Omeprazol, podobnie jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w trakcie badania krzyżowego stosowanie tych leków w dawce 40 mg prowadziło do wzrostu Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18 % i 26 %, a jednego z jego aktywnych metabolitów – o 29 % i 69 %.

Cyzypryd

Równoczesne doustne przyjmowanie 40 mg ezomeprazolu i cyzyprydu u zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o 32 % i czasu półtrwania (t1/2) o 31 %, ale nie zaobserwowano wzrostu maksymalnego stężenia cyzyprydu w osoczu. Niewielkie wydłużenie interwału QTc, które wystąpiło przy stosowaniu cyzyprydu samodzielnie, nie zwiększyło się przy stosowaniu cyzyprydu w połączeniu z ezomeprazolem.

Warfaryna

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu przez pacjentów przyjmujących warfarynę w ramach badania klinicznego czas krzepnięcia krwi pozostał w granicach dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym przy stosowaniu doustnego ezomeprazolu odnotowano kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku) przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Zaleca się prowadzenie monitorowania na początku i na końcu jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki oceny interakcji farmakokinetycznej/farmakodynamicznej (FK/FD) między klopidogrelem (dawka załadunkowa 300 mg dziennie, dawka utrzymania 75 mg dziennie) i ezomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), uzyskane w badaniach z udziałem zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji aktywnego metabolitu klopidogrelu średnio o 40 % i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi (indukowanej ADP) średnio o 14 %.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, w którym klopidogrel stosowano razem z ustaloną kombinacją ezomeprazolu i kwasu acetylosalicylowego (ASA) (20 mg + 81 mg) w porównaniu ze stosowaniem klopidogrelu jako monoterapii, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji aktywnego metabolitu klopidogrelu o prawie 40 %. Jednak maksymalne poziomy hamowania agregacji płytek krwi (indukowanej ADP) u tych osób były takie same w grupie stosującej wyłącznie klopidogrel i w grupie stosującej klopidogrel razem z ezomeprazolem i ASA. W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów interakcji FK/FD ezomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

• Amoksycylina lub chinidyna. Wykazano, że ezomeprazol nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.
• Naproksen lub rofekoksib. W krótkoterminowych badaniach jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z naproksenem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Klaritromycyna i worykonazol

Ezomeprazol metabolizuje się przez CYP2C19 i CYP3A4. Równoczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) – prowadziło do podwojenia ekspozycji (AUC) ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji ezomeprazolu ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUCτ omeprazolu o 280 %. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może jednak być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki zdolne do stymulowania CYP2C19 lub CYP3A4, lub obu tych enzymów (takie jak ryfampicyna i ziele świętojańskie), mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w osoczu poprzez nasilenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych nie były prowadzone u dzieci.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (takich jak na przykład znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, wymioty okresowe, dysfagia, hematemesis lub melena) oraz w przypadku podejrzenia wrzodu żołądka lub jego obecności należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ ezomeprazol może maskować objawy i opóźniać rozpoznanie.

Infekcje przewodu pokarmowego

Terapia inhibitorami pompy protonowej może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy o tym pamiętać u pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego jej wchłaniania podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów stosujących inhibitory pompy protonowej (IPP), takie jak ezomeprazol, przez okres nie krótszy niż trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, ale jej rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu magnezu i zaprzestaniu stosowania IPP.

U pacjentów, u których planuje się długotrwałą terapię, lub u których IPP są stosowane razem z digitalisem lub lekami mogącymi powodować hipomagnezemię (np. diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowe kontrole podczas leczenia.

Ryzyko złamań

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie w wysokich dawkach i przez dłuższy okres (> 1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. Częściowe zwiększenie ryzyka może wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów zagrożonych osteoporozą należy leczyć zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami klinicznymi; powinni oni również otrzymywać odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre toczeń rumieniowaty

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego toczenia rumieniowatego. Jeśli wystąpią zmiany skórne, szczególnie w miejscach narażonych na działanie światła słonecznego, oraz towarzyszy im ból stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, który rozważy konieczność odstawienia leku. Wystąpienie podostrego toczenia rumieniowatego u pacjentów podczas wcześniejszej terapii inhibitorami pompy protonowej może zwiększać ryzyko jego rozwoju również podczas stosowania innych inhibitorów pompy protonowej.

Stosowanie łącznie z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania ezomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Jeśli stosowanie kombinacji atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej jest konieczne, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta i zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii ezomeprazolem należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Kliniczna istotność tej interakcji nie została dokładnie ustalona. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

W związku z leczeniem ezomeprazolem bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane, takie jak wielopostaciowa rumień (ME), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS), które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutku śmiertelnego.

Pacjentów należy poinformować o objawach ciężkich skórnych reakcji niepożądanych ME/SJS/TEN/DRESS i o konieczności natychmiastowego skorzystania z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów tych reakcji.

W przypadku rozwoju ciężkich skórnych reakcji niepożądanych stosowanie ezomeprazolu należy natychmiast przerwać, a w razie potrzeby zapewnić dodatkową pomoc medyczną i dokładne monitorowanie.

Nie należy ponownie przepisywać ezomeprazolu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie skórne reakcje niepożądane ME/SJS/TEN/DRESS.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenia CgA mogą utrudniać rozpoznanie nowotworów neuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy tymczasowo przerwać stosowanie ezomeprazolu co najmniej pięć dni przed oznaczeniem stężenia CgA. Jeśli po po raz pierwszy stwierdzono podwyższone stężenie CgA i gastryny, należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 14 dniach od zaprzestania leczenia inhibitorami pompy protonowej.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza praktycznie brak sodu (3,6 mg/0,156 mmol na fiolkę).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania ezomeprazolu w czasie ciąży są ograniczone. Większa ilość danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w czasie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i fetotoksyczności. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy.

Dane z badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach nie wskazują na obecność bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, poród lub rozwój poporodowy.

Umiarkowana ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na płód/zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą, spowodowanego jego toksycznością.

Leku należy stosować u kobiet w ciąży z ostrożnością.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań u kobiet karmiących piersią.

Leku nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na funkcję rozrodczą po doustnym podaniu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ezomeprazol wywiera minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano takie niepożądane reakcje jak zawroty głowy (nieczęsto) i nieostrość widzenia (nieczęsto) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu znajdują się w dalszej części niniejszego rozdziału („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i unieszkodliwienia (w odpowiednich przypadkach)“).

DOROŚLI

Dawkowanie

Terapia antysekretoryjna w przypadkach, gdy niemożliwe jest stosowanie drogą doustną. Lek można podawać parenteralnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z przełykowym zapaleniem przełyku wynosi 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej wynosi 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ, dawką zwykłą jest 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka dawkę wynosi 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie za pomocą wstrzykiwań dożylnych jest krótkotrwałe, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Krótkotrwałe wspieranie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego wrzodem żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznej endoskopii ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy podaje się 80 mg ezomeprazolu w postaci wlewu bolusowego trwającego 30 minut, po czym kontynuuje wlew z prędkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godz.).

Po leczeniu parenteralnym należy kontynuować terapię doustnymi lekami hamującymi sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg: 5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg: 2,5 ml (½) odtworzonego roztworu (8 mg/ml), podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Wlewy

Dawka 40 mg: odtworzony roztwór podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg: połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Dawka bolusowa 80 mg: odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.: odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałego wlewu dożylnego przez 71,5 godziny (obliczona prędkość wlewu 8 mg/godz.; termin ważności odtworzonego roztworu podano w rozdziale „Termin ważności“).

Pacjenci z grup szczególnych

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ponieważ doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest ograniczone, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Zaburzenia funkcji wątroby

PRZEŁYW: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki ezomeprazolu 20 mg (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej leku 80 mg z dalszym kontynuowaniem wlewu z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki nie jest wymagana.

DZIECI

Dawkowanie

Dzieci w wieku 1–18 lat

Jako środek do hamowania sekrecji żołądka w przypadkach, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, w ramach pełnego okresu leczenia PRZEŁYWU można podawać lek parenteralnie raz na dobę (dawki podano w tabeli).

Zwykle leczenie za pomocą wstrzykiwań dożylnych powinno być krótkotrwałe, a pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne przyjmowanie leku.

Zalecane dawki ezomeprazolu do wstrzykiwań dożylnych u dzieci

Sposób stosowania

Injekcje

Dawka 40 mg: podać 5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) w postaci wlewu dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg: podać 2,5 ml (½) odtworzonego roztworu (8 mg/ml) w postaci wlewu dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 10 mg: podać 1,25 ml (¼) odtworzonego roztworu (8 mg/ml) w postaci wlewu dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Niewykorzystany roztwór należy zutylizować.

Infuzje

Dawka 40 mg: podać odtworzony roztwór w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 20 mg: podać połowę odtworzonego roztworu w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Dawka 10 mg: podać ćwierć odtworzonego roztworu w postaci wlewu dożylnego trwającego 10–30 minut.

Niewykorzystany roztwór należy zutylizować.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)

Przed zastosowaniem odtworzony roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząsteczek oraz zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Jeśli nie jest wymagana cała zawartość odtworzonego fiolki, niewykorzystany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Przygotowanie roztworów

Roztwór do wstrzykiwań

Przygotować roztwór do wstrzykiwań (8 mg/ml), rozpuszczając zawartość fiolki (40 mg ezomeprazolu) w 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań powinien być przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji 40 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość jednej fiolki (40 mg ezomeprazolu) w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Roztwór do infuzji 80 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość dwóch fiol (80 mg ezomeprazolu) w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań powinien być przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci.

Lek może być stosowany u dzieci od 1. roku życia jako środek wspomagający leczenie antysekrecyjne w przypadkach, gdy nie jest możliwy doustny sposób podania leku.

Przedawkowanie.

Dostępne informacje dotyczące przedawkowania są obecnie bardzo ograniczone. Objawy występujące po doustnym przyjęciu dawki ezomeprazolu w ilości 280 mg to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg ezomeprazolu oraz podanie dożylnie 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie powodowały żadnych skutków. Nie znano specyficznego przeciwtrucia. Ezomeprazol silnie wiąże się z białkami osocza krwi i w związku z tym słabo usuwany jest za pomocą dializy.

Podobnie jak w przypadku każdego przedawkowania, w sytuacji przedawkowania ezomeprazolem należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspomagające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych (a także w okresie pozarejestracyjnym stosowania) esomeprazolu należą ból głowy, ból brzucha, biegunka i nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa esomeprazolu jest taki sam dla różnych postaci leków, wskazań do stosowania, grup wiekowych i populacji pacjentów. Nie stwierdzono zależnych od dawki działań niepożądanych.

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane pogrupowane zgodnie z terminologią MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities), z uwzględnieniem częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); niezwykle rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstość wystąpienia nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

* Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 doby (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku rzadko występowały u pacjentów w stanie ciężkim, którzy otrzymywali omeprazol (racement) w formie iniekcji, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, międzynarodowe badanie w celu oceny farmakokinetyki wielokrotnego dożylnego stosowania esomeprazolu przez 4 doby przy podawaniu raz na dobę dzieciom w wieku od 0 do 18 lat (zobacz sekcję „Farmakokinetyka”). W badaniu dotyczącego bezpieczeństwa włączono łącznie 57 pacjentów (w tym 8 dzieci w wieku 1–5 lat). Uzyskane dane są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa esomeprazolu i nie wykryto nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po wprowadzeniu leku na rynek ważne jest zgłaszanie działań niepożądanych występujących podczas jego stosowania. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Lekarze i farmaceuci powinni zgłaszać wszelkie działania niepożądane.

Okres ważności. 1,5 roku.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, odtworzony roztwór należy użyć natychmiast.

Opakowanie.

Po 1 lub 10 fiolki z proszkiem w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Nr 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, Indie.