Спирива® респимат®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Спирива® Респимат® (Spiriva® Respimat®)

Состав:

действующее вещество: тиотропия бромида моногидрат, соответствующий тиотропию;

1 ингаляция содержит тиотропия бромида моногидрата 3,124 мкг, что соответствует 2,5 мкг тиотропия;

вспомогательные вещества: бензилкония хлорид, динатрия эдетат, вода очищенная, кислота соляная разведенная.

Лекарственная форма. Раствор для ингаляций.

Основные физико-химические свойства: картриджи объемом до 4,5 мл, заполненные жидкостью, запечатанные в алюминиевые цилиндры для ингалятора РЕСПИМАТ®, с вдавленной защитной прокладкой.

Фармакотерапевтическая группа. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, ингаляционные средства. Антихолинергические средства. Тиотропия бромид.

Код АТХ R03B B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тиотропия бромид — это специфический антагонист мускариновых рецепторов пролонгированного действия. Тиотропий обладает схожей аффинностью к подтипам рецепторов от М1 до М5. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, препятствуя холинергическому (бронхоконстрикторному) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и сохранялся более 24 часов. Поскольку тиотропий является местным бронхоселективным N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Фармакодинамические эффекты

Диссоциация тиотропия бромида, особенно от М3-рецепторов, является очень медленной. При этом период полувыведения значительно длиннее, чем у ипратропия. Диссоциация от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от М3, что в функциональных исследованиях in vitro проявилось в большей селективности (кинетически контролируемой) к субтипу рецептора М3 по сравнению с М2. Было установлено, что высокая активность, очень медленная диссоциация от рецепторов и местная селективная активность при ингаляционном введении клинически коррелируют со значительным и пролонгированным бронходилатирующим эффектом у пациентов с ХОБЛ и астмой.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с ХОБЛ

Программа клинической разработки фазы III включала два одногодичных, два 12-недельных и два 4-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с участием 2901 пациента с ХОБЛ (1038 пациентов получали по 5 мкг тиотропия). Одногодичная программа включала два плацебо-контролируемых исследования. Два 12-недельных исследования предусматривали контроль как активным препаратом (ипратропием), так и плацебо. Все шесть исследований включали оценку функции лёгких. Кроме того, два одногодичных исследования включали оценку частоты одышки, оценку качества жизни, связанного со здоровьем, и оценку влияния на частоту обострений.

Плацебо-контролируемые исследования. Функция лёгких

Раствор для ингаляций тиотропия, применяемый 1 раз в сутки, обеспечивал существенное улучшение функции лёгких (объём форсированного выдоха за одну секунду и форсированная жизненная ёмкость лёгких) в течение 30 минут после первой дозы по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1 через 30 минут: 0,113 литра; 95 % доверительный интервал (ДИ): от 0,102 до 0,125 литра, p < 0,0001). Улучшение функции лёгких сохранялось в течение 24 часов в стабильном состоянии по сравнению с плацебо (среднее улучшение ОФВ1: 0,122 литра; 95 % ДИ: от 0,106 до 0,138 литра, p < 0,0001).

Фармакодинамически стабильное состояние достигалось через одну неделю.

Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ существенно улучшил показатели утренней и вечерней максимальной объёмной скорости выдоха по данным ежедневных измерений пациентом по сравнению с плацебо (среднее улучшение максимальной объёмной скорости выдоха: утром — на 22 л/мин; 95 % ДИ: от 18 до 55 л/мин, p < 0,0001; вечером — на 26 л/мин; 95 % ДИ: от 23 до 30 л/мин, p < 0,0001). Применение препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к снижению частоты применения бронходилататоров неотложного действия по сравнению с плацебо (среднее снижение частоты применения препаратов неотложного действия на 0,66 случая в сутки; 95 % ДИ: от 0,51 до 0,81 случая в сутки, p < 0,0001).

Бронходилатирующий эффект препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялся в течение всего одногодичного периода применения без признаков толерантности.

Одышка, качество жизни, связанное со здоровьем, обострения ХОБЛ в долгосрочных одногодичных исследованиях.

Одышка. Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ существенно снижал частоту возникновения одышки (по оценке на основе индекса транзиторной одышки) по сравнению с плацебо (среднее улучшение на 1,05 балла; 95 % ДИ: от 0,73 до 1,38 балла, p < 0,0001). Улучшение сохранялось в течение всего периода лечения.

Качество жизни, связанное со здоровьем. Улучшение средней общей оценки пациентами качества жизни (по шкале анкеты госпиталя Святого Георгия для оценки дыхательной функции) при приёме препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо в двух одногодичных исследованиях составило 3,5 балла (95 % ДИ: от 2,1 до 4,9, p < 0,0001). Снижение на 4 балла считается клинически значимым.

Обострения ХОБЛ

Результаты трёх одногодичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований лечения препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ продемонстрировали существенное снижение риска обострения ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострение ХОБЛ определяли как комбинацию по меньшей мере двух симптомов/явлений в дыхательных путях продолжительностью три дня или более, при которых требовалось изменение лечения (назначение антибиотиков и/или системных кортикостероидов и/или существенное изменение назначения лекарственных средств для лечения органов дыхания). Лечение препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ привело к снижению риска госпитализации вследствие обострения ХОБЛ (значительное снижение риска в крупномасштабном исследовании с участием пациентов с обострением).

Результаты совокупного анализа двух исследований фазы III и отдельного анализа дополнительного исследования с участием пациентов с обострением представлены в таблице 1. Все лекарственные средства для органов дыхания, кроме антихолинергических средств и β-агонистов пролонгированного действия, допускались в качестве сопутствующей терапии, т.е. β-агонисты короткого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины. В исследовании влияния на обострения у пациентов с обострением также допускалось применение β-агонистов пролонгированного действия.

Таблица 1

Статистический анализ случаев обострения ХОБЛ и случаев госпитализации вследствие обострения ХОБЛ у пациентов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжёлой степени

Исследование (NСпиврид, Nплацебо)	Конечная точка	Спиврид Респимат	Плацебо	% снижения риска (95 % ДИ)a	p-значение
Одногодичные исследования фазы III, совокупный анализd (670, 653)	Количество дней до первого обострения ХОБЛ	160a	86a	29 (от 16 до 40)b	< 0,0001b
	Средняя частота случаев обострения на одного пациента-год	0,78c	1,00c	22 (от 8 до 33)c	0,002c
	Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ			25 (от -16 до 51)b	0,20b
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения на одного пациента-год	0,09 c	0,11 c	20 (от -4 до 38) c	0,096 c
Одногодичное исследование фазы IIIb с участием пациентов с обострением (1939, 1953)	Количество дней до первого обострения ХОБЛ	169a	119a	31 (от 23 до 37)b	< 0,0001b
	Средняя частота случаев обострения на одного пациента-год	0,69c	0,87c	21 (от 13 до 28)c	< 0,0001c
	Время до первой госпитализации из-за обострения ХОБЛ			27 (от 10 до 41)b	0,003b
	Средняя частота случаев госпитализации из-за обострения на одного пациента-год	0,12c	0,15c	19 (от 7 до 30)c	0,004c

a Время до первого события: количество дней лечения до того момента, когда у 25 % пациентов произойдёт по меньшей мере одно обострение ХОБЛ / случай госпитализации вследствие обострения ХОБЛ. В исследовании A у 25 % пациентов, получавших плацебо, обострение наблюдалось до 112-го дня, тогда как у 25 % пациентов, получавших препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, обострение отмечалось до 173-го дня (p=0,09); в исследовании B у 25 % пациентов, получавших плацебо, обострение наблюдалось до 74-го дня, тогда как у 25 % пациентов, получавших препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ, обострение отмечалось до 149-го дня (p<0,0001).

b Соотношение рисков оценивали на основе модели пропорциональных рисков Кокса. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 – соотношение рисков).

c Пуассоновская регрессия. Снижение риска составляет 100 (1 – относительный риск).

d Объединение результатов было указано в ходе разработки дизайна исследований. Конечные точки оценки обострения значительно улучшились в отдельных анализах результатов двух одногодичных исследований.

Активно контролируемое долгосрочное исследование тиотропия

Проведено долгосрочное масштабное рандомизированное двойное слепое активно контролируемое исследование с периодом наблюдения до 3 лет для сравнения эффективности и безопасности применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА с ингаляционным устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР (СПИРИВА) (5 711 пациентов получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ; 5 694 пациента получали препарат СПИРИВА). Основными конечными точками были время до первого обострения ХОБЛ, время до наступления смерти от любой причины и в подисследовании (906 пациентов) – минимальный ОФВ1 (до введения дозы).

Время до первого обострения ХОБЛ в ходе исследования было численно сопоставимым при применении препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА (коэффициент риска (СПИРИВА РЕСПИМАТ/СПИРИВА) 0,98 с 95 % ДИ от 0,93 до 1,03). Средний показатель времени до первого обострения ХОБЛ составил 756 дней при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и 719 дней при применении препарата СПИРИВА.

Бронхолитический эффект препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ сохранялся в течение 120 недель и был сопоставим с эффектом препарата СПИРИВА. Средняя разница в минимальном ОФВ1 в группе применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ и группе применения препарата СПИРИВА составила -0,010 л (95 % ДИ -0,038 до 0,018 л).

В постмаркетинговом сравнительном исследовании TIOSPIR препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР продемонстрированы сопоставимые показатели летальности от всех причин, включая контроль жизненно важных состояний, в исследуемых группах препаратов (соотношение рисков (СПИРИВА с устройством ХЕНДИХЕЙЛЕР/СПИРИВА РЕСПИМАТ): 0,96, 95 % ДИ 0,84–1,09). Экспозиция лечения составила соответственно 13 135 и 13 050 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых исследованиях с отслеживанием жизненных показателей до конца запланированного периода лечения в группе препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ зарегистрировано увеличение показателя смертности от любой причины по сравнению с группой плацебо (соотношение показателей (95 % доверительный интервал) 1,33 (0,93, 1,92) при продолжительности лечения препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ 2574 пациенто-года; повышение уровня смертности наблюдалось у пациентов с известными нарушениями сердечного ритма. В группе препарата СПИРИВА наблюдалось снижение риска смерти на 13 % (соотношение рисков, включая контроль жизненных показателей (тиотропий/плацебо), = 0,87; 95 % ДИ от 0,76 до 0,99). Экспозиция лечения препаратом СПИРИВА составила 10 927 пациенто-лет. Повышение риска смерти не наблюдалось в подгруппе пациентов с известными нарушениями сердечного ритма в плацебо-контролируемом исследовании препарата СПИРИВА, а также в исследовании TIOSPIR сравнения препаратов СПИРИВА РЕСПИМАТ и СПИРИВА.

Клиническая эффективность и безопасность для пациентов с астмой

Клиническая программа фазы III для взрослых пациентов с персистирующей астмой включала два одногодичных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования с участием 907 пациентов с астмой (453 пациента получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ), которым применяли комбинированное лечение ингаляционным кортикостероидом (ИКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и β-агонистами длительного действия. Исследования включали измерения лёгочной функции и оценку тяжёлых обострений в качестве первичных конечных точек.

Исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой

В двух одногодичных исследованиях у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне поддерживающего лечения, включавшего по меньшей мере ИКС (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия, препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ демонстрировал клинически значимое улучшение лёгочной функции по сравнению с плацебо при применении в комбинации с основным лечением.

На 24-й неделе среднее улучшение показателей пикового и минимального ОФВ1 составило 0,110 литра (95 % ДИ: от 0,063 до 0,158 литра, p<0,0001) и 0,093 литра (95 % ДИ: от 0,050 до 0,137 литра, p<0,0001) соответственно. Улучшение функции лёгких по сравнению с плацебо сохранялось в течение 24 часов.

В исследованиях PrimoTinA у пациентов с астмой лечение пациентов (N=453) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и тиотропием снизило риск развития тяжёлых обострений астмы на 21 % по сравнению с лечением пациентов (N=454) комбинацией ИКС с β-агонистами длительного действия и плацебо. Снижение риска с точки зрения средней частоты тяжёлых обострений астмы на одного пациента в год составило 20 %.

Эти результаты подтверждались снижением риска ухудшения астмы на 31 % и снижением риска на 24 % с точки зрения средней частоты ухудшения астмы на одного пациента в год (см. таблицу 2).

Таблица 2

Обострения у пациентов, у которых сохранялись симптомы астмы на фоне применения ИКС (≥800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) в комбинации с β-агонистами длительного действия (исследование PrimoTinA с участием пациентов с астмой)

Исследование	Конечная точка	СПИРИВА РЕСПИМАТ в комбинации по крайней мере с одним ИКСа/β-агонистом длительного действия (N=453)	Плацебо в комбинации по крайней мере с одним ИКСа/β-агонистом длительного действия (N=454)	% снижения риска (95 % ДИ)	p-значение
Два одногодичных исследования фазы III, совокупный анализ	Количество дней до первого серьезного обострения астмы	282c	226c	21b (0, 38)	0,0343
	Среднее количество случаев тяжелых обострений астмы на одного пациента-год	0,530	0,663	20d (0, 36)	0,0458
	Количество дней до первого ухудшения течения астмы	315c	181c	31b (18, 42)	<0,0001
	Среднее количество случаев ухудшения течения астмы на одного пациента-год	2,145	2,835	24d (9, 37)	0,0031

a ≥ 800 мкг будесонида/сут или эквивалент.

b Отношение рисков, доверительный интервал и p-значение, полученные на основе модели пропорциональных рисков Кокса, с учетом только эффективного лечения. Процентное соотношение снижения риска составляет 100 (1 ─ отношение рисков).

c Время до первой события: количество дней до лечения до того момента, как у 25 %/50 % пациентов возникло по крайней мере одно серьезное обострение астмы/ухудшение астмы.

d Относительный риск был установлен на основе пуассоновской регрессии с использованием логарифмической экспозиции (в годах) как коррекции. Процентное снижение риска составляет 100 (1 ─ относительный риск).

Пациенты детского возраста

ХОБЛ

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ во всех подгруппах пациентов детского возраста с ХОБЛ (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации об использовании у пациентов детского возраста).

Астма

Все исследования фазы III для пациентов детского возраста с персистирующей астмой (1–17 лет) представляли собой рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые испытания. Все пациенты получали базисную терапию, включавшую ИКС (ингаляционные кортикостероиды).

Тяжелая астма

Подростки 12–17 лет

В 12-недельное исследование PensieTinA-asthma было включено 392 пациента (130 получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне применения высоких доз ИКС (ингаляционные кортикостероиды) с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИКС с двумя препаратами базисной терапии.

Для пациентов в возрасте 12–17 лет высокая доза ИКС составляла > 800–1600 мкг будесонида/сут или эквивалент, а средняя доза ИКС (ингаляционные кортикостероиды) — 400–800 мкг будесонида/сут или эквивалент. Кроме того, пациенты в возрасте 12–14 лет могли получать дозу ИКС > 400 мкг будесонида/сут или эквивалент и по крайней мере один препарат базисной терапии или ≥ 200 мкг будесонида/сут или эквивалент и по крайней мере два препарата базисной терапии.

В этом исследовании при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве добавочного средства к базисной терапии наблюдалось значительное улучшение функции лёгких по сравнению с применением плацебо, однако различия в пиковых и остаточных значениях ОФВ1 (объём форсированного выдоха за 1 секунду) не были статистически значимыми.

• На 12-й неделе среднее улучшение пиковых и остаточных значений ОФВ1 составило 0,090 л (95 % ДИ: от -0,019 до 0,198 л, p=0,1039) и 0,054 л (95 % ДИ: от -0,061 до 0,168 л, p=0,3605) соответственно.
• На 12-й неделе препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ значительно улучшил утреннюю и вечернюю максимальную скорость выдоха (МСВ) (утром 17,4 л/мин; 95 % ДИ: от 5,1 до 29,6 л/мин; вечером 17,6 л/мин; 95 % ДИ: от 5,9 до 29,6 л/мин).

Дети (6–11 лет)

В 12-недельное исследование VivaTinA-asthma было включено 400 пациентов (130 получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне применения высоких доз ИКС с одним препаратом базисной терапии или средних доз ИКС с двумя препаратами базисной терапии. Высокая доза ИКС составляла > 400 мкг будесонида/сут или эквивалент, а средняя доза ИКС — 200–400 мкг будесонида/сут или эквивалент.

В этом исследовании при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве добавочного средства к базисной терапии наблюдалось значительное улучшение функции лёгких по сравнению с применением плацебо.

• На 12-й неделе среднее улучшение пиковых и остаточных значений ОФВ1 составило 0,139 л (95 % ДИ: от 0,075 до 0,203 л, p<0,0001) и 0,087 л (95 % ДИ: от 0,019 до 0,154 л, p=0,0117) соответственно.

Умеренная астма

Подростки (12–17 лет)

В годичном исследовании RubaTinA-asthma у 397 пациентов (134 получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы астмы на фоне применения средних доз ИКС (200–800 мкг будесонида/сут или эквивалент у пациентов в возрасте 12–14 лет или 400–800 мкг будесонида/сут или эквивалент у пациентов в возрасте 15–17 лет), при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве добавочного средства к базисной терапии наблюдалось значительное улучшение функции лёгких по сравнению с применением плацебо.

Дети (6–11 лет)

В годичном исследовании CanoTinA-asthma у 401 пациента (135 получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ), у которых сохранялись симптомы на фоне применения средних доз ИКС (200–400 мкг будесонида/сут или эквивалент), при применении препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в качестве добавочного средства к базисной терапии наблюдалось значительное улучшение функции лёгких по сравнению с применением плацебо.

Дети (1–5 лет)

Одно 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы II/III (NinoTinA-asthma) было проведено с участием 101 ребёнка (31 получали препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ) с астмой, которые получали базисную терапию, включавшую ИКС. У 98 пациентов для применения исследуемого препарата использовали портативный клапанный спейсер Aerochamber Plus Flow-Vu® с медицинской маской.

Первичной целью исследования была оценка безопасности, а оценка эффективности являлась поисковой целью.

Количество и процент пациентов, сообщивших о побочных явлениях, независимо от связи с препаратом, приведены в таблице 3. В группе препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ количество побочных явлений, связанных с астмой, было ниже, чем при применении плацебо. Поисковая оценка эффективности не выявила различий между препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ и плацебо.

Таблица 3

Количество пациентов с побочными явлениями, зарегистрированными у ≥ 5 пациентов в исследовании NinoTinA-asthma (дети в возрасте от 1 до 5 лет)

Показатель	Плацебо, N (%)	СПИРИВА РЕСПИМАТ, N (%)
Количество пациентов	34 (100,0)	31 (100,0)
Пациенты с любыми НЯ	25 (73,5)	18 (58,1)
Назофарингит	5 (14,7)	2 (6,5)
Инфекция верхних дыхательных путей	1 (2,9)	5 (16,1)
Бронхиальная астма*	10 (29,4)	2 (6,5)
Гипертермия	6 (17,6)	3 (9,7)

*Термины низкого уровня по MedDRA в контексте преобладающего термина «бронхиальная астма»: «усиление бронхиальной астмы» или «обострение бронхиальной астмы»

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ в подпопуляции педиатрических пациентов в возрасте до 1 года (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении у детей).

Фармакокинетика.

Тиотропия бромид — это нехиральное четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид доступен в виде раствора для ингаляций, применяемого с помощью ингалятора РЕСПИМАТ. Приблизительно 40 % ингалируемой дозы оседает в лёгких, а остальная часть дозы попадает в желудочно-кишечный тракт. Некоторые фармакокинетические данные, приведённые ниже, получены при применении доз, превышающих рекомендованные для терапии.

Абсорбция. Данные по выведению с мочой после ингаляции раствора здоровыми добровольцами позволяют предположить, что приблизительно 33 % ингалируемой дозы поступает в системный кровоток. На абсорбцию этого четвертичного аммониевого соединения не ожидается влияния пищи. Абсолютная биодоступность раствора тиотропия для перорального применения составляет 2–3 %. Максимальная концентрация тиотропия в плазме наблюдалась через 5–7 минут после ингаляции. При стабильном состоянии максимальный уровень тиотропия в плазме у пациентов с ХОБЛ составлял 10,5 пг/мл и быстро снижался многостадийным образом. Уровень стабильной концентрации в плазме составлял 1,60 пг/мл. Состояние стабильной максимальной концентрации тиотропия в плазме 5,15 пг/мл устанавливалось через 5 минут после ингаляционного введения такой же дозы пациентам с астмой.

Системное действие тиотропия после ингаляционного введения с помощью ингалятора РЕСПИМАТ было сопоставимо с системным действием тиотропия после ингаляционного введения с помощью устройства ХЕНДИХЕЙЛЕР.

Распределение. Препарат на 72 % связывается с белками плазмы, объём распределения составляет 32 л/кг. Локальная концентрация в лёгких неизвестна, однако, с учётом способа применения, предполагается высокая концентрация в лёгких. Исследования на крысах показали, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация. Степень биотрансформации незначительна. Это видно по выведению с мочой 74 % неизменённого вещества после внутривенного введения здоровым молодым добровольцам. Эфир тиотропия бромида неферментативно распадается на спирт (N-метилскопин) и кислоту (дитиенилгликолевую кислоту), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Результаты исследования in vitro с микросомами печени человека и гепатоцитами человека свидетельствуют о том, что некоторая часть лекарственного средства (< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путём зависимого от цитохрома P450 (CYP) окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов на стадии II биотрансформации.

Исследования in vitro на микросомах печени показали, что ферментативный путь может ингибироваться ингибиторами CYP 2D6 (и 3A4) — хинидином, кетоконазолом и гестоденом. Таким образом, CYP 2D6 и 3A4 участвуют в метаболическом пути, ответственном за выведение меньшей части дозы.

Тиотропия бромид даже в концентрациях, превышающих терапевтические, не ингибирует CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.

Элиминация. Эффективный период полувыведения тиотропия составляет 27–45 часов после ингаляции у здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ. Эффективный период полувыведения тиотропия составлял 34 часа после ингаляции у пациентов с астмой. После внутривенного введения здоровым молодым добровольцам общий клиренс составлял 880 мл/мин. Тиотропий, введённый внутривенно, преимущественно выводится с мочой (74 %). После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ к установлению равновесного состояния выведение с мочой составляло 18,6 % дозы (0,93 мкг), остаток не абсорбировался кишечником и выводился с калом.

После ингаляции раствора у здоровых добровольцев выведение с мочой составляло 20,1–29,4 % дозы, остаток не абсорбировался кишечником и выводился с калом.

У пациентов с астмой 11,9 % (0,595 мкг) дозы выводилось в неизменённом виде с мочой в течение более 24 часов после применения в состоянии равновесия.

Почечный клиренс тиотропия превышает клиренс креатинина, что указывает на выведение с мочой.

После длительного применения ингаляций один раз в день у пациентов с ХОБЛ равновесное фармакокинетическое состояние достигалось на 7-й день без дальнейшей кумуляции тиотропия.

Линейность/нелинейность. Тиотропий демонстрирует линейные фармакокинетические свойства в терапевтическом диапазоне независимо от лекарственной формы.

Пациенты пожилого возраста. Как и для всех других лекарственных средств, которые преимущественно выводятся почками, применение тиотропия у пациентов пожилого возраста связано со снижением его почечного клиренса (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ < 65 лет по сравнению с 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ > 65 лет). Это не приводило к соответствующему увеличению значений AUC0–6,ss или Cmax,ss. У пациентов с астмой не было выявлено различий в действии тиотропия в зависимости от возраста пациента.

Пациенты с нарушениями функции почек.

После введения тиотропия (один раз в день путём ингаляций) у пациентов с ХОБЛ до достижения равновесного состояния лёгкая почечная недостаточность (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) приводила к некоторому повышению показателя AUC0–6,ss (на 1,8–30 %) и сопоставимым показателям Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин).

У пациентов с ХОБЛ с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) внутривенное введение однократной дозы тиотропия приводило к удвоению общего воздействия (AUC0–4 ч выше на 82 %, Cmax выше на 52 %) по сравнению с пациентами с ХОБЛ и нормальной функцией почек, что подтверждалось концентрацией тиотропия в плазме крови после ингаляций лекарственной формы сухой порошок. У пациентов с астмой со слабыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) тиотропий в виде ингаляций не приводил к соответствующему увеличению экспозиции по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий преимущественно выводится почечным путём (до 74 % у молодых здоровых добровольцев) и путём простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные продукты.

Пациенты с ХОБЛ японской национальности. Во время перекрёстного сравнения средние максимальные концентрации тиотропия в плазме крови через 10 минут после введения дозы в состоянии равновесия были на 20–70 % выше у японских пациентов по сравнению с европейцами после ингаляций тиотропия, однако признаков повышенной смертности или риска осложнений сердечных состояний у японских пациентов по сравнению с европейцами не было. По другим расам или этническим группам фармакокинетических данных недостаточно.

Пациенты детского возраста

Бронхиальная астма

Пиковая и общая экспозиция (AUC и выведение с мочой) тиотропия у пациентов с астмой в возрасте 6–11 лет, 12–17 лет и ≥18 лет была сопоставимой. По данным выведения с мочой общая экспозиция тиотропия у пациентов в возрасте от 1 до 5 лет была на 52–60 % ниже, чем в других возрастных группах. После коррекции по площади поверхности тела данные по общей экспозиции во всех возрастных группах были сопоставимы. Пациентам в возрасте от 1 до 5 лет для применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ использовали портативный клапанный спейсер с медицинской маской.

ХОБЛ

В программе ХОБЛ пациенты детского возраста не участвовали (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Взаимосвязь фармакокинетика/фармакодинамика. Прямой взаимосвязи между фармакокинетикой и фармакодинамикой нет.

Клинические характеристики.

Показания.

ХОЗЛ

Препарат Спирива Респимат назначают для поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОЗЛ).

Астма

Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ назначают в качестве дополнительной поддерживающей бронходилатирующей терапии взрослым и детям в возрасте от 6 лет с тяжелой астмой, у которых в предыдущем году наблюдалось одно или более тяжелых обострений астмы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к тиотропию бромиду, атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, или к другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, тиотропия бромид применяли совместно с другими препаратами, используемыми при лечении ХОЗЛ и астмы, включая симпатомиметические бронходилататоры, метилксантины, пероральные и ингаляционные стероиды, антигистаминные препараты, муколитики, модификаторы лейкотриенов, хромоны, антииммуноглобулин Е, без клинических данных о побочных реакциях.

Применение агонистов бета-адренорецепторов пролонгированного действия и ингаляционных кортикостероидов не выявило влияния на тиотропий.

Совместное применение тиотропия бромида с другими антихолинергическими препаратами не изучалось и поэтому не рекомендуется.

Особенности применения.

Тиотропия бромид является бронходилататором, который назначают один раз в сутки для поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых приступов бронхоспазма, то есть для оказания неотложной помощи. При остром приступе необходимо применять быстродействующие бета-2-агонисты.

Препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ нельзя применять в качестве монотерапии для лечения астмы. Больные астмой должны продолжать прием противовоспалительных лекарственных средств, например ингаляционных кортикостероидов, без изменения дозы после введения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ, даже в случае возможного облегчения симптомов.

Могут возникать реакции немедленной гиперчувствительности после применения раствора для ингаляций тиотропия бромида.

В связи с антихолинергической активностью тиотропия бромид следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Применение ингаляционных лекарственных средств может вызвать бронхоспазм, обусловленный самой ингаляцией.

Тиотропий следует применять с осторожностью у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (< 6 месяцев), с любой нестабильной или угрожающей жизни сердечной аритмией или аритмией, требовавшей вмешательства или изменения терапии в течение последнего года; госпитализацией из-за сердечной недостаточности (класс NYHA III или IV) в течение последнего года. Эти пациенты были исключены из клинических исследований, поскольку могут подвергаться антихолинергическому влиянию препарата.

Поскольку концентрация препарата в плазме крови повышается при снижении функции почек у пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), тиотропия бромид можно применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Длительный опыт применения препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности отсутствует (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациентов необходимо проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к ускорению развития или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, ощущению появления ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы и отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует прекратить применение тиотропия бромида и обратиться за специализированной медицинской помощью.

Сухость слизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при антихолинергической терапии, может быть связана с развитием кариеса при длительной терапии.

Тиотропия бромид не следует применять чаще одного раза в сутки (см. раздел «Передозировка»).

СПИРИВА РЕСПИМАТ не рекомендуется при муковисцидозе. При применении у пациентов с муковисцидозом препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ может усиливать проявления и симптомы муковисцидоза (например, серьезные нежелательные явления, обострение заболеваний легких, инфекции дыхательных путей).

Вспомогательные вещества

Бензалкония хлорид может вызывать бронхолегочную обструкцию и затруднение дыхания. Пациенты с астмой склонны к повышенной частоте этих побочных явлений. Препарат содержит 0,0011 мг бензалкония хлорида на каждую ингаляцию. Ингаляция — это доза, доступная пациенту после ее прохождения через мундштук. 2 ингаляции соответствуют одной терапевтической дозе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Существует очень мало данных о применении тиотропия у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли тиотропия бромид с грудным молоком. Хотя исследования на грызунах показали, что тиотропия бромид выделяется в грудное молоко лишь в незначительных количествах, применение препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ не рекомендуется во время кормления грудью. Тиотропия бромид — это препарат длительного действия. Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или о продолжении/прекращении терапии препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ следует принимать с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии препаратом для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии тиотропия на фертильность отсутствуют. Доклиническое исследование тиотропия показало отсутствие какого-либо негативного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.

Головокружение или затуманенность зрения могут влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством РЕСПИМАТ.

Два вдоха с помощью ингалятора РЕСПИМАТ содержат одну дозу.

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

При лечении астмы эффект препарата полностью проявляется после нескольких доз лекарственного средства. Взрослым пациентам с тяжелой астмой тиотропий следует применять дополнительно к ингаляционным кортикостероидам (ИКС) (≥ 800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и не менее одного препарата поддерживающей терапии.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста могут применять препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ в рекомендованных дозах.

Пациенты с почечной недостаточностью могут применять препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ в рекомендованных дозах. Что касается применения пациентам с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью могут применять препарат в рекомендованных дозах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Астма

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 6 до 17 лет составляет 5 мкг тиотропия в виде двух ингаляций с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.

Подросткам (12–17 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять дополнительно к ингаляционным кортикостероидам (> 800–1600 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одному препарату поддерживающей терапии или дополнительно к ингаляционным кортикостероидам (400–800 мкг будесонида/сутки или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Детям (6–11 лет) с тяжелой астмой тиотропий следует применять дополнительно к ингаляционным кортикостероидам (> 400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) и одному препарату поддерживающей терапии или дополнительно к ингаляционным кортикостероидам (200–400 мкг будесонида/сутки или эквивалент) с двумя препаратами поддерживающей терапии.

Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ у детей в возрасте 6–17 лет с умеренной астмой не установлены. Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ у детей в возрасте до 6 лет не установлены. Имеющаяся информация представлена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены.

ХОБЛ

Опыт применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ у детей (в возрасте до 18 лет) отсутствует.

Муковисцидоз

Эффективность и безопасность применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ не установлены (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Данный лекарственный препарат предназначен только для ингаляционного применения. РЕСПИМАТ — это ингалятор, который генерирует спрей для ингаляции. Он предназначен для использования одним пациентом и применения многократных доз, выпускаемых из одного картриджа.

Пациентам необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по использованию ингалятора РЕСПИМАТ перед началом применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ.

Для обеспечения правильного применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как использовать ингалятор.

Инструкции по использованию и уходу за ингалятором РЕСПИМАТ

Дети должны применять препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ под наблюдением взрослого.

Пациент должен использовать ингалятор ОДИН РАЗ В СУТКИ.

Каждый раз при применении необходимо сделать ДВА ВДОХА.

**

**

• Если препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ не применялся более 7 дней, выпустите одну дозу, направив ингалятор вниз.
• Если препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ не применялся более 21 дня, повторите шаги 4–6 «Подготовка к использованию», пока не появится аэрозольное облако. Затем повторите шаги 4–6 ещё три раза.

Как ухаживать за ингалятором РЕСПИМАТ

• Наконечник ингалятора, включая металлическую часть внутри него, следует очищать только влажной тканевой салфеткой или тканью не реже одного раза в неделю.
• Любые незначительные изменения цвета наконечника не влияют на функционирование ингалятора РЕСПИМАТ.
• При необходимости протрите внешнюю поверхность ингалятора РЕСПИМАТ влажной тканевой салфеткой.

Когда следует приобрести новый препарат СПИРИВА РЕСПИМАТ

• Ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ содержит 60 вдохов (30 доз) при применении по показаниям (два вдоха один раз в сутки).

• Индикатор дозы показывает приблизительное количество оставшегося препарата.

• Когда индикатор достигает красной зоны шкалы, это означает, что раствора осталось примерно на 7 дней (14 вдохов).

• Как только индикатор дозы достигнет конца красной шкалы, ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ автоматически блокируется — больше доз для высвобождения нет. С этого момента вращать прозрачную основу будет невозможно.

• Не позднее чем через три месяца после первого использования ингалятор с препаратом СПИРИВА РЕСПИМАТ необходимо утилизировать, даже если раствор не был полностью израсходован.

Подготовка к первому использованию

Отсоедините прозрачную основу Колпачок должен быть закрыт. Нажмите на предохранитель и одновременно другой рукой вытяните прозрачную основу.
Вставьте картридж Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор. Поставьте картридж на твердую поверхность и плотно нажмите, пока он не встанет на место (до характерного щелчка).
Вставьте прозрачную основу Вставьте прозрачную основу обратно на место до характерного щелчка.
Поверните Колпачок должен быть закрыт. Поверните прозрачную основу по направлению стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).
Откройте Полностью откройте колпачок.
Нажмите Направьте ингалятор СПИРИВА РЕСПИМАТ вниз. Нажмите кнопку для высвобождения дозы. Закройте колпачок. Повторите шаги 4–6, пока не появится облачко аэрозоля. После появления облачка аэрозоля повторите еще три раза шаги 4–6.	ШАГИ 4-6

Ежедневное применение

ПОВЕРНИТЕ Колпачок должен быть закрыт. ПОВЕРНИТЕ прозрачную основу по направлению стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).
ОТКРОЙТЕ ОТКРОЙТЕ колпачок полностью.
НАЖМИТЕ Сделайте полный медленный выдох. Плотно обхватите губами мундштук, не закрывая вентиляционное отверстие. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки. Выполняя медленный глубокий вдох через рот, НАЖМИТЕ на кнопку высвобождения дозы и продолжайте медленно вдыхать, пока это комфортно. Задержите дыхание на 10 секунд или настолько долго, насколько это комфортно. Повторите шаги Поверните, Откройте, Нажмите, чтобы получить в общей сложности 2 ингаляции. Закройте колпачок до следующего использования ингалятора.	2 ВДОХА ОДИН РАЗ В ДЕНЬ

Дети.

Астма

Безопасность и эффективность препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ у детей в возрасте до 6 лет не установлена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

ХОБЛ

Опыт применения препарата СПИРИВА РЕСПИМАТ у детей (в возрасте до 18 лет) отсутствует.

Передозировка.

Высокие дозы препарата могут вызывать антихолинергические признаки и симптомы.

Однако системные антихолинергические побочные эффекты не наблюдались у здоровых добровольцев после однократного ингаляционного применения дозы тиотропия бромида до 340 мкг. Дополнительно, помимо сухости слизистых оболочек полости рта/горла и полости носа, никаких других значимых побочных эффектов не наблюдалось у здоровых добровольцев после 14 дней применения в дозах до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, за исключением явного снижения слюноотделения после 7 дней применения.

Побочные реакции.

Краткая информация о безопасности лекарственного средства

Многие из указанных нежелательных эффектов могут быть отнесены к антихолинергическим свойствам бромида тиотропия.

Сводная таблица побочных реакций

Частота развития указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся у группы пациентов, принимавших бромид тиотропия, была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 7 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием пациентов с ХОБЛ (3 282 пациента) и 12 плацебо-контролируемых клинических исследований с участием взрослых пациентов и пациентов детского возраста, страдающих астмой (1 930 пациентов), с периодами лечения от четырех недель до одного года.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1 000 – <1/100); редко (≥1/10 000 – <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 4

Системно-органный класс /термин преобладающего применения по классификации MedDRA	Частота
	ХОБЛ	Астма
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Обезвоживание	Неизвестно	Неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение	Нечасто	Нечасто
Головная боль	Нечасто	Нечасто
Нарушения сна	Единичные	Нечасто
Нарушения со стороны органов зрения
Глаукома	Единичные	Неизвестно
Повышение внутриглазного давления	Единичные	Неизвестно
Нечеткость зрения	Единичные	Неизвестно
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Фибрилляция предсердий	Единичные	Неизвестно
Ощущение сердцебиения	Единичные	Нечасто
Наджелудочковая тахикардия	Единичные	Неизвестно
Тахикардия	Единичные	Неизвестно
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	Нечасто	Нечасто
Фарингит	Нечасто	Нечасто
Дисфония	Нечасто	Нечасто
Носовые кровотечения	Единичные	Единичные
Бронхоспазм	Единичные	Нечасто
Ларингит	Единичные	Неизвестно
Синусит	Неизвестно	Неизвестно
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Сухость во рту	Часто	Нечасто
Запор	Нечасто	Единичные
Орофарингеальный кандидоз	Нечасто	Нечасто
Дисфагия	Единичные	Неизвестно
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	Единичные	Неизвестно
Кариес зубов	Единичные	Неизвестно
Гингивит	Единичные	Единичные
Глоссит	Единичные	Неизвестно
Стоматит	Неизвестно	Единичные
Непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника	Неизвестно	Неизвестно
Тошнота	Неизвестно	Неизвестно
Нарушения со стороны кожи, подкожных тканей и иммунной системы
Высыпания	Нечасто	Нечасто
Зуд	Нечасто	Единичные
Ангионевротический отек	Единичные	Единичные
Крапивница	Единичные	Единичные
Инфекция кожи/язва кожи	Единичные	Неизвестно
Сухость кожи	Единичные	Неизвестно
Повышенная чувствительность (включая аллергические реакции немедленного типа)	Неизвестно	Единичные
Анафилактическая реакция	Неизвестно	Неизвестно
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Отек суставов	Неизвестно	Неизвестно
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Задержка мочи	Нечасто	Неизвестно
Расстройства мочеиспускания	Нечасто	Неизвестно
Инфекция мочевыводящих путей	Единичные	Единичные

Описание отдельных побочных реакций

В ходе контролируемых клинических исследований с участием пациентов с ХОБЛ частыми нежелательными явлениями, ассоциированными с антихолинергическим действием, была сухость во рту. Она возникала примерно у 2,9 % пациентов. У пациентов с астмой частота сухости во рту составила 0,83 %.

В ходе 7 клинических испытаний с участием пациентов с ХОБЛ сухость во рту стала причиной преждевременного выхода из исследования у 3 из 3 282 пациентов, получавших тиотропий (0,1 %). В ходе 12 клинических испытаний с участием пациентов с астмой случаев преждевременного выхода из исследования из-за сухости во рту зарегистрировано не было (1930 пациентов).

Серьезные побочные реакции, ассоциированные с антихолинергическим действием, включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника, и задержку мочи.

Пациенты детского возраста

База данных по безопасности включает 560 пациентов детского возраста (296 пациентов в возрасте 1-\ 11 лет и 264 пациента в возрасте 12-\ 17 лет), участвовавших в 5 плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых продолжительность лечения варьировалась от 12 недель до одного года. Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов детского возраста сопоставимы с таковыми у взрослых.

Другие категории пациентов.

Усиление антихолинергического действия препарата может развиваться с увеличением возраста пациента.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».

Срок годности. 3 года.

Срок годности после первого применения — 3 месяца.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка.

По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджу в комплекте с 1 ингалятором РЕСПИМАТ в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

или

Берингер Ингельхайм Испания, С.А./

Boehringer Ingelheim Espana, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе, 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

или

Прат-де-ла-Риба, 50, 08174 Сант-Кугат-дель-Вальес (Барселона), Испания/

Prat de la Riba, 50, 08174 Sant Cugat del Valles (Barcelona), Spain.