Spirovac® Respimat®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Spirovac® Respimat® (Spiriva® Respimat®)

Composizione:

Principio attivo: bromuro di tiotropio monoidrato, corrispondente a tiotropio;

1 inalazione contiene 3,124 µg di bromuro di tiotropio monoidrato, corrispondente a 2,5 µg di tiotropio;

Eccipienti: cloruro di benzalconio, edetato disodico, acqua depurata, acido cloridrico diluito.

Forma farmaceutica. Soluzione per inalazione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: cartucce da 4,5 ml riempite di liquido, sigillate in cilindri di alluminio per l'inalatore RESPIMAT®, con disco di sicurezza incassato.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci per il trattamento delle malattie ostruttive delle vie respiratorie, agenti inalatori. Agenti anticolinergici. Bromuro di tiotropio.

Codice ATC R03BB04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

Il bromuro di tiotropio è un antagonista specifico dei recettori muscarinici a lunga durata d’azione. Il tiotropio presenta una simile affinità per i sottotipi di recettori da M1 a M5. Nelle vie respiratorie, il bromuro di tiotropio si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori M3 della muscolatura liscia bronchiale, contrastando l’effetto colinergico (broncocostrittorio) dell’acetilcolina, con conseguente rilassamento dei muscoli lisci bronchiali. L’effetto è risultato dose-dipendente e di durata superiore alle 24 ore. Poiché il tiotropio è un anticolinergico N-quaternario locale e broncoselettivo, quando somministrato per via inalatoria dimostra un rapporto terapeutico accettabile prima dell’insorgenza di effetti anticolinergici sistemici.

Effetti farmacodinamici

La dissociazione del bromuro di tiotropio dai recettori, in particolare dai recettori M3, è estremamente lenta. Di conseguenza, il tempo di emivita di eliminazione è significativamente più lungo rispetto a quello dell’ipratropio. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto a quella dai recettori M3, il che nei test funzionali in vitro ha evidenziato una maggiore selettività (controllata cineticamente) per il sottotipo recettoriale M3 rispetto a M2. È stato osservato che l’elevata attività, la dissociazione estremamente lenta dai recettori e l’azione localmente selettiva dopo somministrazione inalatoria si correlano clinicamente con una marcata e prolungata broncodilatazione nei pazienti con BPCO e asma.

Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con BPCO

Il programma di sviluppo clinico di fase III ha incluso due studi di un anno, due studi di 12 settimane e due studi di 4 settimane, tutti randomizzati, in doppio cieco, coinvolti 2901 pazienti con BPCO (1038 pazienti hanno ricevuto 5 mcg di tiotropio). Il programma di un anno ha incluso due studi controllati con placebo. I due studi di 12 settimane prevedevano un confronto sia con un trattamento attivo (ipratropio) che con placebo. Tutti e sei gli studi hanno previsto la misurazione della funzione polmonare. Inoltre, i due studi di un anno hanno incluso la valutazione della frequenza della dispnea, della qualità della vita correlata alla salute e dell’impatto sulle esacerbazioni.

Studi controllati con placebo. Funzione polmonare

La soluzione di tiotropio per inalazione, somministrata una volta al giorno, ha determinato un miglioramento significativo della funzione polmonare (volume espiratorio massimo forzato in un secondo e capacità vitale forzata) entro 30 minuti dalla prima dose rispetto al placebo (miglioramento medio del VEMS a 30 minuti: 0,113 litri; intervallo di confidenza al 95 % (IC): da 0,102 a 0,125 litri, p < 0,0001). Il miglioramento della funzione polmonare è stato mantenuto per 24 ore in stato stazionario rispetto al placebo (miglioramento medio del VEMS: 0,122 litri; IC 95 %: da 0,106 a 0,138 litri, p < 0,0001).

Lo stato farmacodinamico stazionario è stato raggiunto entro una settimana.

Il medicinale SPIROVA® RESPIMAT® ha migliorato significativamente il valore del flusso espiratorio massimo mattutino e serale, in base alle misurazioni quotidiane effettuate dai pazienti, rispetto al placebo (miglioramento medio del flusso espiratorio massimo: 22 l/min al mattino; IC 95 %: da 18 a 55 l/min, p < 0,0001; 26 l/min alla sera; IC 95 %: da 23 a 30 l/min, p < 0,0001). L’uso del medicinale SPIROVA® RESPIMAT® ha determinato una riduzione della frequenza di utilizzo di broncodilatatori di soccorso rispetto al placebo (riduzione media dell’uso di farmaci di soccorso di 0,66 volte al giorno; IC 95 %: da 0,51 a 0,81 volte al giorno, p < 0,0001).

Gli effetti broncodilatatori del medicinale SPIROVA® RESPIMAT® si sono mantenuti per tutto il periodo di un anno di trattamento, senza segni di tolleranza.

Dispnea, qualità della vita correlata alla salute, esacerbazioni della BPCO negli studi a lungo termine di un anno.

Dispnea. Il medicinale SPIROVA® RESPIMAT® ha ridotto significativamente la frequenza della dispnea (valutata in base all’indice di dispnea transitorio) rispetto al placebo (miglioramento medio di 1,05 punti; IC 95 %: da 0,73 a 1,38 punti, p < 0,0001). Il miglioramento è stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento.

Qualità della vita correlata alla salute. Il miglioramento medio complessivo della qualità della vita autovalutata dai pazienti (misurata tramite il questionario del Saint George’s Hospital per la valutazione della funzione respiratoria) con SPIROVA® RESPIMAT® rispetto al placebo, nei due studi di un anno, è stato di 3,5 punti (IC 95 %: da 2,1 a 4,9, p < 0,0001). Una riduzione di 4 punti è considerata clinicamente significativa.

Esacerbazioni della BPCO

I risultati di tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di un anno con SPIROVA® RESPIMAT® hanno dimostrato una riduzione significativa del rischio di esacerbazioni della BPCO rispetto al placebo. Le esacerbazioni della BPCO sono state definite come un insieme di almeno due sintomi/respiratori di durata pari o superiore a tre giorni, che richiedevano un cambiamento della terapia (prescrizione di antibiotici e/o corticosteroidi sistemici e/o una modifica significativa dei farmaci respiratori prescritti). Il trattamento con SPIROVA® RESPIMAT® ha determinato una riduzione del rischio di ospedalizzazione dovuta a esacerbazioni della BPCO (riduzione significativa del rischio in uno studio di grande entità condotto su pazienti con esacerbazioni).

I risultati dell’analisi pooled di due studi di fase III e l’analisi separata di uno studio aggiuntivo su pazienti con esacerbazioni sono riportati nella Tabella 1. Tutti i farmaci per le vie respiratorie, ad eccezione degli anticolinergici e dei β-agonisti a lunga durata d’azione, erano consentiti come terapia concomitante, ovvero β-agonisti a rapida azione, corticosteroidi inalatori e xantine. Nello studio sull’impatto delle esacerbazioni nei pazienti con esacerbazioni, era consentito anche l’uso di β-agonisti a lunga durata d’azione.

Tabella 1

Analisi statistica degli episodi di esacerbazione della BPCO e degli episodi di ospedalizzazione per esacerbazione della BPCO in pazienti con BPCO da moderata a molto grave

a Tempo al primo evento: numero di giorni di trattamento fino al momento in cui almeno il 25% dei pazienti presenta almeno un’esacerbazione di BPCO/ricovero ospedaliero per esacerbazione di BPCO. Nello studio A, il 25% dei pazienti trattati con placebo ha presentato un’esacerbazione entro il giorno 112, mentre il 25% dei pazienti trattati con Spirovac® Respimat® ha presentato un’esacerbazione entro il giorno 173 (p=0,09); nello studio B, il 25% dei pazienti trattati con placebo ha presentato un’esacerbazione entro il giorno 74, mentre il 25% dei pazienti trattati con Spirovac® Respimat® ha presentato un’esacerbazione entro il giorno 149 (p<0,0001).

b Il rapporto di rischio è stato calcolato tramite il modello di rischio proporzionale di Cox. La riduzione percentuale del rischio è pari a 100 (1 ─ rapporto di rischio).

c Regressione di Poisson. La riduzione del rischio è pari a 100 (1 ─ rischio relativo).

d La combinazione dei risultati è stata pianificata durante la definizione del disegno degli studi. I punti finali relativi alle esacerbazioni sono migliorati significativamente negli analisi separati dei due studi di un anno.

Studi a lungo termine controllati in modo attivo con tiotropio

Uno studio a lungo termine, ampio, randomizzato, in doppio cieco, controllato in modo attivo, con un periodo di osservazione fino a 3 anni, è stato condotto per confrontare l’efficacia e la sicurezza di Spirovac® Respimat® e Spirovac con l’inalatore HandiHaler (Spirovac) (5.711 pazienti hanno ricevuto Spirovac® Respimat®; 5.694 pazienti hanno ricevuto Spirovac). I principali endpoint primari sono stati il tempo alla prima esacerbazione di BPCO, il tempo alla morte per qualsiasi causa e, in un sottostudio (906 pazienti), il VEMS minimo (pre-dose).

Il tempo alla prima esacerbazione di BPCO durante lo studio è risultato numericamente simile con Spirovac® Respimat® e Spirovac (hazard ratio (Spirovac® Respimat®/Spirovac) 0,98 con IC 95% da 0,93 a 1,03). Il tempo medio alla prima esacerbazione di BPCO è stato di 756 giorni con Spirovac® Respimat® e di 719 giorni con Spirovac.

L’effetto broncodilatatore di Spirovac® Respimat® si è mantenuto per 120 settimane ed è risultato simile a quello di Spirovac. La differenza media nel VEMS minimo tra il gruppo Spirovac® Respimat® e il gruppo Spirovac è stata di -0,010 l (IC 95% da -0,038 a 0,018 l).

Nello studio comparativo post-marketing TIOSPIR su Spirovac® Respimat® e Spirovac con l’inalatore HandiHaler, sono stati osservati tassi simili di mortalità per tutte le cause, compreso il controllo degli eventi vitali, nei gruppi trattati (rapporto di rischio (Spirovac con inalatore HandiHaler/Spirovac® Respimat®): 0,96, IC 95% 0,84-1,09). L’esposizione al trattamento è stata rispettivamente di 13.135 e 13.050 paziente-anni.

Negli studi controllati con placebo con monitoraggio degli eventi vitali fino alla fine del periodo di trattamento pianificato, nel gruppo Spirovac® Respimat® è stato osservato un aumento del tasso di mortalità per qualsiasi causa rispetto al gruppo placebo (rapporto di tassi (IC 95%) 1,33 (0,93, 1,92), con un’esposizione al trattamento con Spirovac® Respimat® pari a 2.574 paziente-anni); un aumento della mortalità è stato osservato nei pazienti con alterazioni note del ritmo cardiaco. Nel gruppo Spirovac è stato osservato una riduzione del rischio di morte del 13% (rapporto di rischio, compreso il controllo degli eventi vitali (tiotropio/placebo) = 0,87; IC 95% da 0,76 a 0,99). L’esposizione al trattamento con Spirovac è stata di 10.927 paziente-anni. Nessun aumento del rischio di morte è stato osservato nel sottogruppo di pazienti con alterazioni note del ritmo cardiaco nello studio controllato con placebo su Spirovac, né nello studio TIOSPIR di confronto tra Spirovac® Respimat® e Spirovac.

Efficacia clinica e sicurezza nei pazienti con asma

Il programma clinico di Fase III per adulti con asma persistente ha incluso due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di un anno, con la partecipazione di 907 pazienti asmatici (453 pazienti hanno ricevuto Spirovac® Respimat®), trattati con terapia combinata di corticosteroidi inalatori (ICS) (≥ 800 mcg di budenoside/giorno o equivalente) e agonisti β a lunga durata d’azione. Gli studi hanno previsto la misurazione della funzionalità polmonare e la valutazione delle esacerbazioni gravi come endpoint primari.

Studi PrimoTinA con pazienti asmatici

In due studi di un anno condotti su pazienti con sintomi asmatici persistenti nonostante un trattamento di mantenimento comprendente almeno un ICS (≥ 800 mcg di budenoside/giorno o equivalente) in combinazione con agonisti β a lunga durata d’azione, Spirovac® Respimat® ha dimostrato un miglioramento clinicamente significativo della funzionalità polmonare rispetto al placebo quando somministrato in combinazione con la terapia di base.

Alla settimana 24, il miglioramento medio del flusso di picco e del VEMS minimo è stato rispettivamente di 0,110 litri (IC 95%: da 0,063 a 0,158 litri, p<0,0001) e di 0,093 litri (IC 95%: da 0,050 a 0,137 litri, p<0,0001). Il miglioramento della funzionalità polmonare rispetto al placebo si è mantenuto per 24 ore.

Negli studi PrimoTinA su pazienti con asma, il trattamento (N=453) con la combinazione di ICS, agonisti β a lunga durata d’azione e tiotropio ha ridotto il rischio di esacerbazioni gravi di asma del 21% rispetto al trattamento (N=454) con ICS, agonisti β a lunga durata d’azione e placebo. La riduzione del rischio in termini di frequenza media di esacerbazioni gravi di asma per paziente-anno è stata del 20%.

Questi risultati sono stati confermati da una riduzione del rischio di peggioramento dell’asma del 31% e da una riduzione del 24% in termini di frequenza media di peggioramento dell’asma per paziente-anno (vedere Tabella 2).

Tabella 2

Esacerbazioni nei pazienti con sintomi asmatici persistenti nonostante l’uso di ICS (≥800 mcg di budenoside/giorno o equivalente) in combinazione con agonisti β a lunga durata d’azione (studi PrimoTinA su pazienti con asma)

a ≥ 800 mcg di budenoside/giorno o equivalente.

b Rapporto di rischio, intervallo di confidenza e valore p ottenuti sulla base del modello di rischio proporzionale di Cox, considerando solo il trattamento effettivo. La riduzione percentuale del rischio è pari a 100 (1 ─ rapporto di rischio).

c Tempo al primo evento: numero di giorni di trattamento fino al momento in cui il 25 %/50 % dei pazienti ha sperimentato almeno un’esacerbazione grave di asma/peggioramento dell’asma.

d Il rischio relativo è stato determinato sulla base di una regressione di Poisson con l’uso del logaritmo dell’esposizione (in anni) come offset. La riduzione percentuale del rischio è pari a 100 (1 ─ rischio relativo).

Pazienti pediatrici

COPD

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spiriva Respimat in tutte le sottopopolazioni pediatriche con COPD (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio» per informazioni sull’uso nei pazienti pediatrici).

Asma

Tutti gli studi di Fase III nei pazienti pediatrici (1-17 anni) con asma persistente sono stati studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Tutti i pazienti assumevano un trattamento di base comprendente corticosteroidi inalatori (ICS).

Asma grave

Adolescenti 12-17 anni

Nello studio di 12 settimane PensieTinA-asthma sono stati arruolati 392 pazienti (130 trattati con Spiriva Respimat), nei quali i sintomi di asma persistevano nonostante un’assunzione di dosi elevate di ICS (corticosteroidi inalatori) con un farmaco di mantenimento o di dosi media di ICS con due farmaci di mantenimento.

Nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, la dose elevata di ICS corrispondeva a > 800-1600 mcg di budenoside/giorno o equivalente, mentre la dose media di ICS (corticosteroidi inalatori) era di 400-800 mcg di budenoside/giorno o equivalente. Inoltre, i pazienti di età compresa tra 12 e 14 anni potevano assumere una dose di ICS > 400 mcg di budenoside/giorno o equivalente e almeno un farmaco di mantenimento oppure ≥ 200 mcg di budenoside/giorno o equivalente e almeno due farmaci di mantenimento.

In questo studio, l’aggiunta di Spiriva Respimat al trattamento di base ha determinato un miglioramento significativo della funzione polmonare rispetto al placebo, ma le differenze nei valori di picco e residui del VEMS (volume espiratorio massimo al primo secondo) non sono risultate statisticamente significative.

• Alla settimana 12, il miglioramento medio nei valori di picco e residui del VEMS è stato rispettivamente di 0,090 l (IC 95%: da -0,019 a 0,198 l, p=0,1039) e di 0,054 l (IC 95%: da -0,061 a 0,168 l, p=0,3605).
• Alla settimana 12, Spiriva Respimat ha migliorato significativamente il flusso espiratorio massimale (PEF) mattutino e serale (mattutino 17,4 l/min; IC 95%: da 5,1 a 29,6 l/min; serale 17,6 l/min; IC 95%: da 5,9 a 29,6 l/min).

Bambini (6-11 anni)

Nello studio di 12 settimane VivaTinA-asthma sono stati arruolati 400 pazienti (130 trattati con Spiriva Respimat), nei quali i sintomi di asma persistevano nonostante un’assunzione di dosi elevate di ICS con un farmaco di mantenimento o di dosi media di ICS con due farmaci di mantenimento. La dose elevata di ICS corrispondeva a > 400 mcg di budenoside/giorno o equivalente, mentre la dose media di ICS era di 200-400 mcg di budenoside/giorno o equivalente.

In questo studio, l’aggiunta di Spiriva Respimat al trattamento di base ha determinato un miglioramento significativo della funzione polmonare rispetto al placebo.

• Alla settimana 12, il miglioramento medio nei valori di picco e residui del VEMS è stato rispettivamente di 0,139 l (IC 95%: da 0,075 a 0,203 l, p<0,0001) e di 0,087 l (IC 95%: da 0,019 a 0,154 l, p=0,0117).

Asma moderata

Adolescenti (12-17 anni)

Nello studio di un anno RubaTinA-asthma, condotto su 397 pazienti (134 trattati con Spiriva Respimat), nei quali i sintomi di asma persistevano nonostante un’assunzione di dosi media di ICS (200-800 mcg di budenoside/giorno o equivalente nei pazienti di età compresa tra 12 e 14 anni oppure 400-800 mcg di budenoside/giorno o equivalente nei pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni), l’aggiunta di Spiriva Respimat al trattamento di base ha determinato un miglioramento significativo della funzione polmonare rispetto al placebo.

Bambini (6-11 anni)

Nello studio di un anno CanoTinA-asthma, condotto su 401 pazienti (135 trattati con Spiriva Respimat), nei quali i sintomi persistevano nonostante un’assunzione di dosi media di ICS (200-400 mcg di budenoside/giorno o equivalente), l’aggiunta di Spiriva Respimat al trattamento di base ha determinato un miglioramento significativo della funzione polmonare rispetto al placebo.

Bambini (1─5 anni)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase II/III della durata di 12 settimane (NinoTinA-asthma), è stato condotto su 101 bambini (31 trattati con Spiriva Respimat) con asma, che assumevano un trattamento di base comprendente ICS. In 98 pazienti, il farmaco in studio è stato somministrato mediante un chamber valvolato portatile Aerochamber Plus Flow-Vu® con maschera medica.

L’obiettivo primario dello studio era la valutazione della sicurezza, mentre la valutazione dell’efficacia era un obiettivo esplorativo.

Il numero e la percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi, indipendentemente dalla relazione con il farmaco, sono riportati nella Tabella 3. Nel gruppo trattato con Spiriva Respimat, il numero di eventi avversi correlati all’asma è risultato inferiore rispetto al gruppo placebo. La valutazione esplorativa dell’efficacia non ha evidenziato differenze tra Spiriva Respimat e placebo.

Tabella 3

Numero di pazienti con eventi avversi registrati in ≥ 5 pazienti nello studio NinoTinA-asthma (bambini di età compresa tra 1 e 5 anni)

*Termini a basso livello MedDRA nel contesto del termine preferenziale «asma bronchiale»: «peggioramento dell’asma bronchiale» o «rivalsa dell’asma bronchiale»

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spiriva Respimat nella sottopopolazione pediatrica di età inferiore a 1 anno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sull’uso nei pazienti pediatrici).

Farmacocinetica.

Il bromuro di tiotropio è un composto ammonio quaternario non chirale, moderatamente solubile in acqua. Il bromuro di tiotropio è disponibile come soluzione per inalazione, somministrata mediante l’inalatore Respimat. Circa il 40% della dose inalata si deposita nei polmoni, mentre il resto della dose si deposita nel tratto gastrointestinale. Alcuni dati farmacocinetici descritti di seguito sono stati ottenuti utilizzando dosi superiori a quelle raccomandate per la terapia.

Assorbimento. I dati di escrezione urinaria dopo l’inalazione della soluzione in volontari sani permettono di ipotizzare che circa il 33% della dose inalata raggiunga la circolazione sistemica. Non si prevede che il cibo influenzi l’assorbimento di questo composto ammonio quaternario. La biodisponibilità assoluta della soluzione di tiotropio per somministrazione orale è del 2-3%. La concentrazione massima di tiotropio nel plasma è stata osservata entro 5-7 minuti dall’inalazione. A stato stazionario, il livello massimo di tiotropio nel plasma nei pazienti con BPCO era di 10,5 pg/ml e diminuiva rapidamente in modo multifasico. La concentrazione plasmatica a stato stazionario era di 1,60 pg/ml. Uno stato stazionario della concentrazione massima plasmatica di tiotropio di 5,15 pg/ml veniva raggiunto entro 5 minuti dall’inalazione della stessa dose in pazienti con asma.

L’azione sistemica del tiotropio dopo somministrazione inalatoria tramite l’inalatore Respimat era simile all’azione sistem游戏副本

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

COPD

Il medicinale Spirovac® Respimat® è indicato per il trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Asma

Il medicinale Spirovac® Respimat® è indicato come trattamento broncodilatatore di mantenimento aggiuntivo negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con asma grave, che abbiano avuto uno o più episodi gravi di riacutizzazione dell’asma nell’anno precedente (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bromuro di tiotropio, all’atropina o ai suoi derivati, ad esempio all’ipratropio o all’ossitropio, o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nonostante non siano stati condotti studi specifici sulle interazioni con altri medicinali, il bromuro di tiotropio è stato utilizzato in associazione con altri farmaci impiegati nel trattamento della BPCO e dell’asma, inclusi broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, corticosteroidi per via orale e inalatoria, antistaminici, mucolitici, modificatori dei leucotrieni, cromoni, anticorpi anti-immunoglobulina E, senza evidenze cliniche di reazioni avverse.

L’uso concomitante di agonisti dei recettori beta-adrenergici a lunga durata d’azione e di corticosteroidi inalatori non ha mostrato alcun effetto sul tiotropio.

L’uso concomitante del bromuro di tiotropio con altri medicinali anticolinergici non è stato studiato e pertanto non è raccomandato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il bromuro di tiotropio è un broncodilatatore da assumere una volta al giorno per la terapia di mantenimento. Il medicinale non è indicato per il trattamento iniziale degli episodi acuti di broncospasmo, cioè non è indicato per il soccorso immediato. In caso di attacco acuto, devono essere utilizzati agonisti beta-2 ad azione rapida.

Il medicinale SPIRIVA RESPIMAT non deve essere utilizzato come monoterapia per il trattamento dell’asma. I pazienti asmatici devono continuare a utilizzare farmaci antinfiammatori, ad esempio corticosteroidi inalatori, senza modificare il dosaggio dopo l’introduzione di SPIRIVA RESPIMAT, anche in caso di eventuale miglioramento dei sintomi.

Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità di tipo immediato dopo l’inalazione della soluzione di bromuro di tiotropio.

A causa della sua attività anticolinergica, il bromuro di tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ostruzione al collo della vescica.

L’uso di medicinali inalatori può provocare broncospasmo indotto dall’atto stesso dell’inalazione.

Il tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto miocardico recente (< 6 mesi), con qualsiasi aritmia cardiaca instabile o potenzialmente letale o con aritmia cardiaca che abbia richiesto intervento terapeutico o modifica della terapia negli ultimi 12 mesi, o con ricovero per insufficienza cardiaca (classe NYHA III o IV) negli ultimi 12 mesi. Tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici poiché potrebbero essere soggetti all’effetto anticolinergico del farmaco.

Poiché la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta con il ridursi della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), il bromuro di tiotropio deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Non esiste esperienza a lungo termine con l’uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere sezione «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere istruiti a evitare il contatto dell’aerosol con gli occhi, poiché ciò potrebbe accelerare l’insorgenza o peggiorare il glaucoma ad angolo chiuso, causando dolore o fastidio oculare, offuscamento visivo temporaneo, sensazione di aloni o macchie colorate davanti agli occhi, in combinazione con arrossamento oculare dovuto a iperemia della congiuntiva e gonfiore della cornea. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, anche in combinazione, si deve interrompere l’uso del bromuro di tiotropio e si deve consultare immediatamente un medico specialista.

La secchezza della mucosa orale, osservata durante la terapia anticolinergica, può essere associata a carie dentaria in caso di terapia prolungata.

Il bromuro di tiotropio non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere sezione «Sovradosaggio»).

SPIRIVA RESPIMAT non è raccomandato nei pazienti con fibrosi cistica. Quando utilizzato in pazienti con fibrosi cistica, SPIRIVA RESPIMAT può aggravare i sintomi e le manifestazioni della fibrosi cistica (ad esempio, eventi avversi gravi, riacutizzazioni delle malattie polmonari, infezioni delle vie respiratorie).

Eccipienti

Il cloruro di benzalconio può causare ostruzione broncopolmonare e difficoltà respiratorie. I pazienti con asma sono più esposti al rischio di questi effetti indesiderati. Il medicinale contiene 0,0011 mg di cloruro di benzalconio per inalazione. L’inalazione corrisponde alla dose disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso il boccaglio. Due inalazioni corrispondono a una dose terapeutica.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati disponibili sull’uso del tiotropio in donne in gravidanza sono molto limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti in termini di tossicità riproduttiva alle dosi clinicamente rilevanti.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di SPIRIVA RESPIMAT durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il bromuro di tiotropio sia escreto nel latte materno. Sebbene gli studi sugli animali abbiano dimostrato che il bromuro di tiotropio è escreto nel latte materno solo in piccole quantità, l’uso di SPIRIVA RESPIMAT non è raccomandato durante l’allattamento. Il bromuro di tiotropio è un composto ad azione prolungata. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o di continuare o interrompere il trattamento con SPIRIVA RESPIMAT deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il neonato e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto del tiotropio sulla fertilità. Gli studi preclinici sul tiotropio non hanno evidenziato alcun effetto negativo sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Capogiri o offuscamento della vista possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato esclusivamente all'inalazione. La cartuccia può essere utilizzata solo con l’inalatore RESPIMAT.

Due inspirazioni con l’inalatore RESPIMAT contengono una dose.

La dose raccomandata per gli adulti è di 5 mcg di tiotropio sotto forma di due inalazioni con l’inalatore RESPIMAT, una volta al giorno alla stessa ora.

Non si deve superare la dose raccomandata.

Nel trattamento dell’asma, il beneficio del medicinale si manifesta pienamente dopo alcune somministrazioni. Ai pazienti adulti con asma grave il tiotropio deve essere somministrato in aggiunta ai corticosteroidi inalatori (ICS) (≥ 800 mcg di budenoside/giorno o equivalente) e almeno un farmaco di mantenimento.

Categorie speciali di pazienti

I pazienti anziani possono utilizzare il medicinale Spirovac® Respimat® alle dosi raccomandate.

I pazienti con insufficienza renale possono utilizzare il medicinale Spirovac® Respimat® alle dosi raccomandate. Per i pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min, vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

I pazienti con insufficienza epatica possono utilizzare il medicinale alle dosi raccomandate (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pediatria

Asma

La dose raccomandata per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni è di 5 mcg di tiotropio, sotto forma di due inalazioni con l’inalatore RESPIMAT, una volta al giorno alla stessa ora.

Negli adolescenti (12─17 anni) con asma grave, il tiotropio deve essere somministrato in aggiunta ai corticosteroidi inalatori (> 800─1600 mcg di budenoside/giorno o equivalente) e a un farmaco di mantenimento, oppure in aggiunta ai corticosteroidi inalatori (400─800 mcg di budenoside/giorno o equivalente) con due farmaci di mantenimento.

Nei bambini (6─11 anni) con asma grave, il tiotropio deve essere somministrato in aggiunta ai corticosteroidi inalatori (> 400 mcg di budenoside/giorno o equivalente) e a un farmaco di mantenimento, oppure in aggiunta ai corticosteroidi inalatori (200─400 mcg di budenoside/giorno o equivalente) con due farmaci di mantenimento.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Spirovac® Respimat® nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con asma moderato non sono state stabilite. La sicurezza e l’efficacia del medicinale Spirovac® Respimat® nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite. Sono disponibili informazioni nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», ma non possono essere fornite raccomandazioni relative alla posologia.

BPCO

Non esiste esperienza nell’uso del medicinale Spirovac® Respimat® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Fibrosi cistica

L’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale Spirovac® Respimat® non sono state stabilite (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Modalità di somministrazione

Questo medicinale è destinato esclusivamente all’inalazione. RESPIMAT è un inalatore che genera uno spray per inalazione. È destinato all’uso da parte di un singolo paziente e alla somministrazione di dosi multiple rilasciate da una singola cartuccia.

I pazienti devono leggere le istruzioni per l’uso dell’inalatore RESPIMAT prima di iniziare a utilizzare il medicinale Spirovac® Respimat®.

Per garantire un corretto utilizzo del medicinale, il medico o un altro operatore sanitario devono dimostrare al paziente come utilizzare l’inalatore.

Istruzioni per l’uso e la manutenzione dell’inalatore RESPIMAT

I bambini devono utilizzare il medicinale Spirovac® Respimat® con l’aiuto di un adulto.

Il paziente deve utilizzare l’inalatore UNA VOLTA AL GIORNO.

Ad ogni somministrazione effettuare DUE INSPIRAZIONI.

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• Se il medicinale Spirovac® Respimat® non è stato utilizzato per più di 7 giorni, rilasciare un’inalazione puntando l’inalatore verso il basso.
• Se il medicinale Spirovac® Respimat® non è stato utilizzato per più di 21 giorni, ripetere i passaggi 4─6 della «Preparazione per il primo utilizzo» finché non appare una nuvola di aerosol. Successivamente ripetere i passaggi 4─6 altre tre volte.

Come mantenere l’inalatore RESPIMAT

• Pulire il boccaglio, compresa la parte metallica all’interno del boccaglio, solo con un panno umido di tessuto almeno una volta alla settimana.
• Eventuali lievi cambiamenti di colore del boccaglio non influiscono sul funzionamento dell’inalatore RESPIMAT.
• Se necessario, pulire l’esterno dell’inalatore RESPIMAT con un panno umido di tessuto.

Quando acquistare un nuovo medicinale Spirovac® Respimat®

• L’inalatore con il medicinale Spirovac® Respimat® contiene 60 inspirazioni (30 dosi) quando utilizzato secondo le indicazioni (due inspirazioni una volta al giorno).

• L’indicatore del dosaggio mostra approssimativamente la quantità di medicinale rimanente.

• Quando l’indicatore raggiunge la zona rossa della scala, significa che rimangono circa 7 giorni di trattamento (14 inspirazioni).

• Quando l’indicatore del dosaggio raggiunge la fine della scala rossa, l’inalatore con il medicinale Spirovac® Respimat® si blocca automaticamente – non sono più disponibili dosi da rilasciare. Da questo momento non sarà più possibile ruotare la base trasparente.

• Non oltre tre mesi dopo il primo utilizzo, l’inalatore con il medicinale Spirovac® Respimat® deve essere eliminato, anche se non tutto il contenuto è stato utilizzato.

Preparazione per il primo utilizzo

Uso quotidiano

Bambini.

Asma

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia del medicinale Spirovac® Respimat® nei bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

BPCO

Non vi sono esperienze sull'uso del medicinale Spirovac® Respimat® nei bambini (di età inferiore ai 18 anni).

Sovradosaggio.

Dosaggi elevati del medicinale possono provocare sintomi e segni di tipo anticolinergico.

Tuttavia, non sono stati osservati effetti collaterali anticolinergici sistemici in volontari sani dopo una singola inalazione di una dose fino a 340 mcg di bromuro di tiotropio. Inoltre, non sono stati osservati effetti collaterali significativi dopo 14 giorni di trattamento con dosi fino a 40 mcg di tiotropio, soluzione per inalazione, in volontari sani, al di fuori della secchezza delle mucose della bocca/gola e delle cavità nasali, eccetto una riduzione evidente della salivazione dopo 7 giorni di trattamento.

Effetti indesiderati.

Informazioni sintetiche sul profilo di sicurezza del medicinale

Molti degli effetti indesiderati riportati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche del bromuro di tiotropio.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito, osservati nel gruppo di pazienti trattati con bromuro di tiotropio, è stata calcolata sulla base dei dati aggregati ottenuti da 7 studi clinici controllati con placebo in pazienti con BPCO (3.282 pazienti) e da 12 studi clinici controllati con placebo in adulti e bambini con asma (1.930 pazienti), con periodi di trattamento da quattro settimane a un anno.

Criteri di valutazione della frequenza degli effetti indesiderati:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 - <1/10); non comune (≥1/1.000 - <1/100); raro (≥1/10.000 - <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Negli studi clinici controllati condotti su pazienti con BPCO, le reazioni avverse più comuni associate all’effetto anticolinergico sono state la secchezza orale, che si è verificata in circa il 2,9% dei pazienti. Nei pazienti con asma, l’incidenza di secchezza orale è stata pari allo 0,83%.

In 7 studi clinici condotti su pazienti con BPCO, la secchezza orale è stata la causa di interruzione prematura dello studio in 3 su 3.282 pazienti trattati con tiotropio (0,1%). In 12 studi clinici condotti su pazienti con asma, non sono stati osservati casi di interruzione dello studio dovuti a secchezza orale (1.930 pazienti).

Le reazioni avverse gravi associate all’effetto anticolinergico comprendono glaucoma, stitichezza, ostruzione intestinale, inclusa l’ostruzione intestinale paralitica, e ritenzione urinaria.

Pazienti pediatrici

Il database sulla sicurezza comprende 560 pazienti pediatrici (296 pazienti di età compresa tra 1--11 anni e 264 pazienti di età compresa tra 12--17 anni) che hanno partecipato a 5 studi clinici randomizzati in doppio cieco contro placebo, con periodi di trattamento variabili da 12 settimane a un anno. La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei pazienti pediatrici sono simili a quelli osservati negli adulti.

Altre categorie di pazienti

L’intensità dell’effetto anticolinergico del farmaco può aumentare con l’aumentare dell’età del paziente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua».

Durata della conservazione. 3 anni.

Durata della conservazione dopo la prima apertura: 3 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25°C. Non congelare! Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Confezionamento.

4 ml in un contenitore (60 inalazioni); 1 contenitore con 1 inalatore RESPIMAT in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

oppure

Boehringer Ingelheim Espana, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germania

oppure

Prat de la Riba, 50, 08174 Sant Cugat del Valles (Barcelona), Spagna.