Спиолто респимат
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Спіолто® Респімат® (Spiolto® Respimat®)
Состав:
Действующие вещества: тиотропий, олодатерол;
1 ингаляция содержит 2,5 мкг тиотропия (в виде бромида моногидрата), 2,5 мкг олодатерола (в виде гидрохлорида);
Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат дигидрат, вода очищенная, кислота соляная 1М.
Лекарственная форма. Раствор для ингаляции.
Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор для ингаляции.
Фармакотерапевтическая группа.
Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими.
Код АТХ R03AL06.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ — это комбинированный лекарственный препарат (раствор для ингаляций) с фиксированной дозой, содержащий два активных ингредиента: тиотропий — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия и олодатерол — β2-адреномиметик длительного действия (LAMA/LABA), который высвобождается через жидкостной ингалятор СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Два активных ингредиента обладают дополнительной бронходилатирующей активностью за счёт различного механизма действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β2-адренорецепторы имеют более высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатирующую активность во всех участках лёгких.
Тиотропий
Бромид тиотропия является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий обладает схожей аффинностью к подтипам рецепторов М1–М5. В дыхательных путях бромид тиотропия конкурентно и обратимо связывается с М3-рецепторами бронхиальной гладкой мускулатуры, препятствуя холинергическому (бронхоконстрикторному) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и сохранялся более 24 часов. Поскольку тиотропий является местным бронхоселективным N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.
Олодатерол
Олодатерол обладает высокой аффинностью и селективностью к β2-адренорецепторам человека.
Исследования in vitro показали, что агонистическая активность олодатерола по отношению к β2-адренорецепторам превышает активность по отношению к β1-адренорецепторам в 241 раз, а по отношению к β3-адренорецепторам — в 2299 раз.
Олодатерол проявляет своё фармакологическое действие путём связывания и активации β2-адренорецепторов после местного введения ингаляционным путём.
Активация β2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, участвующего в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию за счёт расслабления гладкомышечных клеток дыхательных путей. Согласно доклиническому профилю, олодатерол является селективным агонистом β2-адренорецепторов длительного действия, характеризующимся быстрым началом действия и сохранением эффекта в течение не менее 24 часов.
β-адренорецепторы подразделяются на три подтипа: β1-адренорецепторы, локализованные преимущественно в гладкой мускулатуре сердца, β2-адренорецепторы — в гладкой мускулатуре дыхательных путей и β3-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то, что β2-адренорецептор является преобладающим адренергическим рецептором в гладкой мускулатуре дыхательных путей, он также присутствует на поверхности многих других клеток, включая эпителий и эндотелий лёгких и сердца. Точная функция β2-рецепторов в сердце неизвестна, однако их присутствие указывает на возможность влияния на серце даже высокоселективных β2-адреномиметиков.
Влияние на электрофизиологию сердца
Тиотропий
В ходе специализированного исследования QT с участием 53 здоровых добровольцев бромид тиотропия в дозах 18 мкг и 54 мкг в виде порошка для ингаляций (то есть в три раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала QT на ЭКГ.
Олодатерол
Влияние олодатерола на интервал QT/QTc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоих полов в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 минут – 2 часа к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), которое при увеличении дозы в среднем возрастало с 1,6 мс (олдатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олдатерол в дозе 50 мкг), причём верхняя граница двусторонних 90 % доверительных интервалов была менее 10 мс для всех дозировок по индивидуально скорректированному QT (QTcI).
Влияние олодатерола в дозах 5 мкг и 10 мкг на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и сердечный ритм оценивалось с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (мониторинг Холтера) у подгруппы из 772 пациентов в ходе 48-недельных плацебо-контролируемых исследований фазы III. Не было выявлено тенденций к изменению частоты сердечного ритма или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от дозы препарата или времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня до конца лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ
В двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ приняли участие 5162 пациента с ХОБЛ. В обобщённом анализе количество пациентов с изменениями интервала QTcF с коррекцией исходного уровня (коррекция по формуле Фридеричи), превышающими > 30 мсек через 40 минут после приёма дозы на 85-й, 169-й и 365-й день, колебалось в пределах 3,1 %, 4,7 % и 3,6 % в группе приёма препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 4,1 %, 4,4 % и 3,6 % в группе приёма олодатерола в дозе 5 мкг и 3,4 %, 2,3 % и 4,6 % в группе приёма тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Программа клинической разработки фазы III для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ включала три рандомизированных двойных слепых исследования:
- два повторных 52-недельных исследования с параллельными группами для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследование 1 и 2];
- одно 6-недельное перекрёстное исследование для сравнения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследование 3].
В ходе этих исследований препараты сравнения — тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо — применялись через ингалятор РЕСПИМАТ.
Характеристика пациентов
Большинство из 5162 пациентов, участвовавших во всём мире в 52-недельных исследованиях [исследование 1 и 2], составляли мужчины (73 %), представители европеоидной (71 %) или монголоидной расы (25 %), их средний возраст составлял 64 года. Средний ОФВ1 после бронходилататора составлял 1,37 л (GOLD 2 [50 %], GOLD 3 [39 %], GOLD 4 [11 %]). Средняя чувствительность к β2-агонистам составляла 16,6 % от исходного уровня (0,171 л). Препараты для лечения лёгких, разрешённые как сопутствующая терапия, включали ингаляционные кортикостероиды [47 %] и ксантины [10 %].
6-недельные исследования [исследование 3] проводились в Европе и Северной Америке. Большинство из 219 участников исследования составляли мужчины (59 %), представители европеоидной расы (99 %), их средний возраст составлял 61,1 года. Средний ОФВ1 после бронходилататора составлял 1,55 л (GOLD 2 [64 %], GOLD 3 [34 %], GOLD 4 [2 %]). Средняя чувствительность к β2-агонистам составляла 15,9 % от исходного уровня (0,193 л). Препараты для лечения лёгких, разрешённые как сопутствующая терапия, включали ингаляционные кортикостероиды [41 %] и ксантины [4 %].
Влияние на функцию лёгких
В ходе 52-недельных исследований препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, применяемый один раз в сутки утром, обеспечивал чёткое улучшение показателей функции лёгких уже через 5 минут после приёма первой дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ1: 0,137 л в группе приёма препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 0,058 л в группе приёма тиотропия в дозе 5 мкг [p < 0,0001] и 0,125 л в группе приёма олодатерола в дозе 5 мкг [p = 0,16]).
В обоих исследованиях наблюдалось значительное улучшение по показателям AUC0-3h ОФВ1 и минимального ОФВ1 (минимальный объём форсированного выдоха за первую секунду) через 24 недели (первичные критерии оценки эффективности для лёгочной функции) в группе приёма препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с группой приёма тиотропия в дозе 5 мкг и группой приёма олодатерола в дозе 5 мкг (таблица 1).
Таблица 1
Разница между показателями AUC0-3h ОФВ1 и минимального ОФВ1 в группе приёма препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с группой приёма тиотропия в дозе 5 мкг и группой приёма олодатерола в дозе 5 мкг через 24 недели (Исследование 1 и 2)
| Сравниваемый препарат |
Показатели AUC0-3h ОФВ1 |
Показатели минимального ОФВ1 |
||||||
| Исследование 1 |
Исследование 2 |
Исследование 1 |
Исследование 2 |
|||||
| n |
Среднее значение |
n |
Среднее значение |
n |
Среднее значение |
n |
Среднее значение |
|
| СПИОЛТО РЕСПИМАТ |
522 |
|
502 |
|
521 |
|
497 |
|
| Тиотропий 5 мкг |
526 |
0,117 л |
500 |
0,103 л |
520 |
0,071 л |
498 |
0,050 л |
| Олодатерол 5 мкг |
525 |
0,123 л |
507 |
0,132 л |
519 |
0,082 л |
503 |
0,088 л |
Исходный уровень ОФВ1 до лечения: исследование 1 — 1,16 л; исследование 2 — 1,15 л.
p ≤ 0,0001 для всех сравнений.
n — количество пациентов.
У пациентов с более высокой степенью обратимости на исходном уровне в целом наблюдался лучший бронходилатирующий ответ на препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, чем у пациентов с меньшей степенью обратимости на исходном уровне.
Повышенное бронходилатирующее действие препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялось в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ также улучшал ПОС (пиковую объемную скорость) утром и вечером, определяемую по ежедневным записям пациентов, по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.
В ходе 6-недельного исследования препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ обеспечивал значительно большую реакцию ОФВ1 по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p < 0,0001) в течение полного 24-часового интервала введения (таблица 2).
Таблица 2
Средняя разница ОФВ1 (л) через 3 часа, 12 часов и 24 часа и разница минимального ОФВ1 (л) для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с тиотропием 5 мкг, олодатеролом 5 мкг и плацебо через 6 недель (исследование 3)
| Препарат сравнения |
n |
3 ч среднее значение |
n |
12 ч среднее значение |
24 ч среднее значение1 |
Минимальное значение |
| СПИОЛТО РЕСПИМАТ |
138 |
138 |
||||
| Тиотропий 5 мкг |
137 |
0,109 |
135 |
0,119 |
0,110 |
0,079 |
| Олодатерол 5 мкг |
138 |
0,109 |
136 |
0,126 |
0,115 |
0,092 |
| Плацебо |
135 |
0,325 |
132 |
0,319 |
0,280 |
0,207 |
Исходный уровень ОФВ1 до лечения – 1,30 л.
1 Первичная конечная точка.
р ≤ 0,0001 для всех сравнений.
n = количество пациентов.
Одышка
Через 24 недели (исследования 1 и 2) средний центрированный балл динамического индекса одышки (ДИО) составлял 1,98 единицы в группе препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ со значительным улучшением по сравнению с группой приема тиотропия 5 мкг (средняя разница 0,36, р = 0,008) и с группой приема олодатерола 5 мкг (средняя разница 0,42, р = 0,002).
Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ у большего числа пациентов привело к клинически значимому улучшению показателя ДИО «минимально клинически важимая разница (МКВР)», определённая как значение как минимум 1 единица, по сравнению с группой приема тиотропия 5 мкг (54,9 % против 50,6 %, р = 0,0546) и с группой приема олодатерола 5 мкг (54,9 % против 48,2 %, р = 0,0026).
Применение препарата неотложной помощи
Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, реже использовали днём и ночью препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составляет 0,76 случая в сутки по сравнению с 0,97 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, р < 0,0001; среднее количество случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ составляет 1,24 случая в сутки по сравнению с 1,69 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, р < 0,0001) (Исследования 1 и 2).
Глобальная оценка пациентами
Пациенты, принимавшие препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, ощущали большее улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом (исследования 1 и 2).
Обострения
Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОБЛ были включены как дополнительная конечная точка при проведении 52-недельных основных исследований (исследования 1 и 2). В объединённой базе данных доля пациентов, у которых наблюдался как минимум один случай обострения ХОБЛ средней/тяжёлой степени, составляла 27,7 % в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и 28,8 % в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (р = 0,39). Эти исследования не были специально разработаны для оценки влияния методики лечения на течение обострений ХОБЛ.
В ходе одногодичного рандомизированного двойного слепого клинического исследования с активным контролем в параллельных группах (исследование 9) сравнивали влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и тиотропия 5 мкг на обострения ХОБЛ. В качестве сопутствующей терапии разрешались все респираторные препараты, например бета-агонисты быстрого действия, ингаляционные кортикостероиды и ксантины, кроме антихолинергиков, бета-агонистов пролонгированного действия и их комбинаций. Первичной конечной точкой была годовая частота обострений ХОБЛ от средней до тяжёлой степени (3939 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ и 3941 пациент получал тиотропий 5 мкг).
Большинство пациентов составляли мужчины (71,4 %) европеоидной расы (79,3 %). Средний возраст составлял 66,4 года, средний ОФВ1 после бронходилатации – 1,187 л (СО 0,381), и у 29,4 % пациентов имелись клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.
Обострения ХОБЛ от средней до тяжёлой степени определялись как «комплекс явлений/симптомов со стороны нижних дыхательных путей (усиление частоты или появление), связанных с основным ХОБЛ, продолжительностью три дня или более, требующих назначения антибиотиков и/или системных стероидов, и/или госпитализации».
Лечение препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ обеспечило снижение годовой частоты обострений ХОБЛ от средней до тяжёлой степени на 7 % по сравнению с тиотропием 5 мкг (отношение рисков (ОР) 0,93, 99 % доверительный интервал (ДИ), 0,85–1,02, р – 0,0498). Исследование не достигало р < 0,01 – заранее определённого уровня значимости.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ способствовал улучшению качества жизни, обусловленного состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОСГ). Через 24 недели (Исследования 1 и 2) наблюдалось статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОСГ в группе приема препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг (таблица 3); улучшение наблюдалось по всем показателям РОСГ. У большего числа пациентов, принимавших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, наблюдалось клинически значимое улучшение суммарного балла по РОСГ (МКВР (минимально клинически важимая разница), определённая как снижение как минимум на 4 пункта от исходного уровня по сравнению с пациентами, принимавшими тиотропий в дозе 5 мкг (57,5 % против 48,7 %, р = 0,0001) и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5 % против 44,8 %, р < 0,0001).
Таблица 3
Суммарный балл по РОСГ через 24 недели лечения (исследования 1 и 2)
| n |
Лечение Среднее значение (изменение от исходного уровня) |
Разница по сравнению с препаратом Спиолто Респимат |
||
| Среднее (p-значение) |
||||
| Суммарный балл |
Исходный уровень |
43,5 |
||
| СПИОЛТО РЕСПИМАТ |
979 |
36,7 (-6,8) |
||
| Тиотропий 5 мкг |
954 |
37,9 (-5,6) |
-1,23 (p = 0,025) |
|
| Олодатерол 5 мкг |
954 |
38,4 (-5,1) |
-1,69 (p = 0,002) |
|
n ‒ количество пациентов.
В двух дополнительных 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях (исследования 7 и 8) суммарный балл по шкале РОЛСГ через 12 недель также был включён в качестве первичной конечной точки для оценки качества жизни, обусловленного состоянием здоровья.
В 12-недельных исследованиях препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ продемонстрировал улучшение по сравнению с плацебо на 12-й неделе по среднему общему показателю РОЛСГ (первичная конечная точка): -4,9 (95 % ДИ: -6,9; -2,9; p < 0,0001) и -4,6 (95 % ДИ: -6,5; -2,6; p < 0,0001). В объединённом поддерживающем анализе 12-недельных исследований доля пациентов с клинически значимым снижением общего балла по шкале РОЛСГ (определённым как снижение по меньшей мере на 4 единицы от исходного уровня) на 12-й неделе была выше в группе препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ (52 % [206/393]) по сравнению с группой тиотропия 5 мкг (41 % [159/384]; отношение шансов: 1,56 (95 % ДИ: 1,17; 2,07), p = 0,0022) и плацебо (32 % [118/370]; отношение шансов: 2,35 (95 % ДИ: 1,75; 3,16), p < 0,0001).
Ёмкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость
Влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ на ёмкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную ограниченную симптомами физическую выносливость изучалось в ходе трёх рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ХОБЛ:
- два повторных 6-недельных перекрёстных исследования, в которых сравнивали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ с тиотропием 5 мкг, олодатеролом 5 мкг и плацебо при постоянной циклической нагрузке (450 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) [исследования 4 и 5];
- одно 12-недельное параллельное исследование, в котором сравнивали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ с плацебо при физических нагрузках на велосипеде (139 пациентов получали препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ) и постоянной скоростной ходьбе (подгруппа пациентов) [исследование 6].
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил ёмкость вдоха в состоянии покоя через два часа после приёма дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (0,114 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,088 л, p = 0,0005; исследование 5), олодатеролом в дозе 5 мкг (0,119 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,080 л, p = 0,0015; исследование 5) и плацебо (0,244 л, p < 0,0001; исследование 4, 0,265 л, p < 0,0001; исследование 5) через 6 недель.
В ходе исследований 4 и 5 препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках на велосипеде по сравнению с плацебо через 6 недель (исследование 4: средний геометрический показатель времени выносливости ‒ 454 секунды при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 375 секундами при применении плацебо (улучшение на 20,9 %, p < 0,0001); исследование 5: средний геометрический показатель времени выносливости ‒ 466 секунд при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 411 секундами при применении плацебо (улучшение на 13,4 %, p < 0,0001).
В ходе исследования 6 препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках на велосипеде по сравнению с плацебо через 12 недель (средний геометрический показатель времени выносливости ‒ 528 секунд при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с 464 секундами при применении плацебо (улучшение на 13,8 %, p = 0,021).
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам освободило от обязательства представлять результаты исследований применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ во всех подгруппах детей с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) в соответствии с решением об освобождении от обязательства представлять исследования (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Общее введение
При применении тиотропия и олодатерола в комбинации в форме для ингаляции фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, что наблюдались при приёме каждого активного компонента отдельно.
Тиотропий и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляций препарата 1 раз в сутки равновесное состояние тиотропия достигается на 7-й день. Равновесное состояние олодатерола достигается через 8 дней при ингаляциях 1 раз в сутки, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза.
Общая характеристика действующего вещества после введения лекарственного средства
Абсорбция
Тиотропий. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные по выведению с мочой показывают, что примерно 33 % дозы ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ попадает в системный кровоток. Пероральные растворы бромида тиотропия характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2–3 %. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5–7 минут после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ.
Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после применения препарата внутрь в виде раствора была ниже 1 %. Концентрация олодатерола в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10–20 минут после ингаляции через ингалятор РЕСПИМАТ.
Распределение
Тиотропий на 72 % связывается с белками плазмы и характеризуется объёмом распределения 32 л/кг. Исследования на крысах продемонстрировали, что тиотропий не проникает через гематоэнцефалический барьер в значительной степени.
Олодатерол приблизительно на 60 % связывается с белками плазмы и характеризуется объёмом распределения 1110 л. Олодатерол является субстратом для P-gp, транспортеров накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких транспортеров накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.
Биотрансформация
Тиотропий. Степень биотрансформации мала. Это подтверждается выведением с мочой 74 % препарата в неизменённом виде после внутривенной дозы. Тиотропий как сложный эфир неферментативно распадается до спирта и кислоты (N-метилскопин, дитиенилгликолевая кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее по данным in vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека тиотропий (< 20 % дозы после внутривенного введения) метаболизируется путём зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3A4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации до различных метаболитов фазы II.
Олодатерол в значительной степени метаболизируется путём непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксильной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только один неконъюгированный деметилированный производный. Однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендованной терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP2C8 и (в незначительной степени) CYP3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатглюкозилтрансферазы UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.
Выведение
Тиотропий. Общий клиренс тиотропия у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При внутривенном введении тиотропий преимущественно выводится в неизменённом виде с мочой (74 %). После ингаляции у пациентов с ХОБЛ в равновесном состоянии выведение с мочой составляет 18,6 % дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение с мочой. Эффективный период полувыведения тиотропия после ингаляции у пациентов с ХОБЛ колеблется от 27 до 45 часов.
Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс – 173 мл/мин. После внутривенного введения [l4C]-меченого олодатерола 38 % радиоактивной дозы было восстановлено в моче и 53 % в кале. Количество неизменённого олодатерола, восстановленного в моче после внутривенного введения, составило 19 %. После перорального введения только 9 % радиоактивной дозы (0,7 % неизменённого олодатерола) было восстановлено в моче, тогда как основная часть была восстановлена в кале (84 %). Более 90 % дозы препарата выводилось после внутривенного введения в течение 6 дней и после приёма внутрь – в течение 5 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизменённого олодатерола с мочой в течение интервала дозирования в равновесном состоянии составляла у здоровых добровольцев 5–7 % дозы. Концентрации олодатерола в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный период полувыведения составляет приблизительно 45 часов.
Особые популяции
Тиотропий. Как и ожидалось для всех препаратов, выводящихся преимущественно почками, возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропия с 347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте < 65 лет до 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте ≥ 65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значений AUC0‑6,ss или Cmax,ss.
Олодатерол. Фармакокинетический метаанализ с использованием данных, полученных в ходе 2 контролируемых клинических исследований с участием 405 пациентов с ХОБЛ и 296 пациентов с астмой, показал, что коррекция дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется с учётом системного воздействия олодатерола.
Раса
Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов японской национальности и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.
В клинических исследованиях олодатерола, применяемого в дозах, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, более одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких предостережений в отношении безопасности выявлено не было.
Почечная недостаточность
Тиотропий. После ингаляций тиотропия один раз в сутки до достижения равновесного состояния у пациентов с ХОБЛ с лёгким нарушением функции почек (CLCR 50–80 мл/мин) наблюдалось незначительное увеличение AUC0‑6,ss (увеличение от 1,8 до 30 %) и аналогичный показатель Cmax,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин). У пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (CLCR < 50 мл/мин) внутривенное введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (увеличение AUC0-4h на 82 % и значения Cmax на 52 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждено результатами наблюдений после ингаляций сухого порошка.
Олодатерол. Клинически значимого увеличения системного воздействия у пациентов с нарушением функции почек не наблюдалось.
Печеночная недостаточность
Тиотропий. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выводится преимущественно почками (74 % у здоровых молодых добровольцев) и путём простого неферментативного расщепления эфира на фармакологически неактивные продукты.
Олодатерол. Различий в выведении олодатерола (и в связывании с белками) между пациентами с лёгким/умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не подтверждено. Исследований с участием пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не проводилось.
Клинические характеристики.
Показания.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии для облегчения симптомов у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующим веществам или к другим компонентам препарата (см. раздел «Состав»).
Повышенная чувствительность к атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, в анамнезе.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Несмотря на то, что специальные исследования взаимодействия in vivo препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с другими лекарственными средствами не проводились, СПИОЛТО РЕСПИМАТ применяли совместно с другими препаратами, используемыми в лечении ХОБЛ, включая симпатомиметические бронходилататоры короткого действия и ингаляционные кортикостероиды, без клинических признаков взаимодействия между лекарственными средствами.
Антихолинергические средства
Одновременное применение тиотропия бромида, одного из компонентов препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, с другими антихолинергическими средствами не изучалось и поэтому не рекомендуется.
Адренергические препараты
Одновременное применение других адренергических препаратов (самостоятельно или как часть комбинированной терапии) может усиливать нежелательные эффекты препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Производные ксантина, стероиды, диуретики
Одновременное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков (см. раздел «Особенности применения»).
Бета-блокаторы
Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать ему. В этом случае предпочтение отдаётся применению кардиоселективных бета-блокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.
Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT
Ингибиторы моноаминоксидазы, трициклические антидепрессанты или другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT, могут усиливать влияние препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ на сердечно-сосудистую систему.
Фармакокинетическое взаимодействие
В ходе исследований взаимодействия при одновременном применении флуконазола в качестве стандартного ингибитора CYP2C9 соответствующего влияния на системное действие олодатерола не наблюдалось.
Одновременное применение кетоконазола в качестве мощного ингибитора P-gp и CYP3A4 приводило к увеличению системного действия олодатерола примерно на 70 %. Коррекция дозы препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ не требуется.
Исследования in vitro показали, что олодатерол не ингибирует ферменты CYP или транспортеры лекарственных средств при концентрациях в плазме крови, достигаемых в клинической практике.
Особенности применения.
Астма
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не следует применять пациентам с астмой. Эффективность и безопасность применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ при астме не изучались.
Острый бронхоспазм
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть не является средством быстрого действия.
Парадоксальный бронхоспазм
Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, как и других ингаляционных лекарственных средств, может привести к парадоксальному бронхоспазму, который иногда может угрожать жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо немедленно прекратить применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и назначить альтернативную терапию.
Антихолинергическое действие, обусловленное тиотропием
Закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря
В связи с антихолинергической активностью тиотропия препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.
Симптомы со стороны органов зрения
Пациентов необходимо проинструктировать о недопустимости попадания аэрозоля в глаза, поскольку это может привести к провоцированию или ухудшению закрытоугольной глаукомы, боли или дискомфорту в глазах, временной нечеткости зрения, появлению ореола или цветных пятен перед глазами в сочетании с покраснением глаза в виде гиперемии конъюнктивы или отека роговицы. При появлении указанных симптомов в любой комбинации следует немедленно прекратить применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.
Кариес зубов
Сухость слизистой оболочки полости рта, наблюдаемая при лечении антихолинергическими средствами, в долгосрочной перспективе может быть связана с кариесом зубов.
Пациенты с нарушением функции почек
Поскольку повышение концентрации тиотропия в плазме крови наблюдается у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ можно применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Отсутствуют данные о длительном применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Сердечно-сосудистые эффекты
Опыт применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе в течение последнего года, нестабильной или угрожающей жизни аритмией, госпитализацией по поводу сердечной недостаточности в течение последнего года или с диагнозом пароксизмальной тахикардии (> 100 ударов в минуту), ограничен, поскольку такие пациенты не допускались к клиническим исследованиям. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует применять с осторожностью у таких пациентов.
Олодатерол, как и другие β2-адреномиметики, может оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления (АД) и/или появление соответствующих симптомов). При возникновении таких эффектов возможно прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что β2-адреномиметики могут вызывать такие изменения на ЭКГ, как уплощение зубца Т и снижение сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.
β2-адреномиметики пролонгированного действия следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно при ишемической болезни сердца, тяжелой сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, артериальной гипертензии и аневризме, а также у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, у пациентов с установленным или подозреваемым удлинением интервала QT (например, QT > 0,44 сек) и у пациентов с необычной реакцией на симпатомиметические амины.
Гипокалиемия
β-адренергические агонисты у некоторых пациентов могут вызывать значительную гипокалиемию, что создает предпосылки для развития нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение уровня калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует коррекции. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усугубляться гипоксией и сопутствующей терапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), что может повышать риск развития аритмий.
Гипергликемия
Ингаляционное применение высоких доз β2-адреномиметиков может привести к повышению уровня глюкозы в плазме крови.
Анестезия
Следует соблюдать осторожность при плановой операции с применением галогенированных углеводородных анестетиков из-за повышенной вероятности неблагоприятных сердечных последствий при использовании бронходилататоров на основе β-агонистов.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным средством, содержащим β2-адреномиметики пролонгированного действия.
Пациентов, часто применяющих ингаляционные β2-адреномиметики короткого действия (например, 4 раза в сутки), необходимо проинформировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых респираторных симптомов бронхоспазма.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует применять не чаще одного раза в сутки.
Повышенная чувствительность
После применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при применении любых лекарственных средств).
Вспомогательные вещества
Бензалкония хлорид может вызывать свистящее дыхание и затруднение дыхания. Пациенты с астмой склонны к повышенной частоте этих побочных явлений. Лекарственное средство содержит 0,0011 мг бензалкония хлорида на каждый вдох. Введенная доза — это доза, доступная пациенту после прохождения через мундштук.
Полный перечень вспомогательных веществ см. в разделе «Состав».
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
Тиотропий
Данные по применению тиотропия у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния с точки зрения репродуктивной токсичности при применении препарата в клинически значимых дозах.
Олодатерол
Клинических данных по применению олодатерола во время беременности нет. Данные доклинических исследований олодатерола свидетельствуют о типичных для β2-адреномиметиков эффектах при многократном применении терапевтических доз.
В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ во время беременности.
Как и другие β2-адреномиметики, олодатерол, компонент препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, может подавлять сократительную способность матки вследствие расслабляющего действия.
Период кормления грудью
Клинических данных о влиянии тиотропия и/или олодатерола во время кормления грудью нет.
В исследованиях на животных как тиотропий, так и олодатерол, а также их метаболиты, обнаруживались в молоке крыс в период лактации, однако неизвестно, проникают ли тиотропий и/или олодатерол в грудное молоко человека.
Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или о продолжении/прекращении терапии препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ следует принимать с учетом преимуществ кормления грудью для ребенка и преимуществ терапии препаратом для матери.
Фертильность
Клинические данные о влиянии тиотропия и олодатерола или комбинации этих компонентов на фертильность отсутствуют. Результаты доклинических исследований, проведенных для каждого компонента (тиотропия и олодатерола) отдельно, свидетельствуют об отсутствии негативного влияния на фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось.
Однако пациентов следует предупредить о случаях головокружения и затуманенности зрения при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Если у пациентов возникают такие симптомы, им следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами или работа с механизмами.
Способ применения и дозы.
Дозировка
Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством РЕСПИМАТ.
Два вдоха с помощью ингалятора РЕСПИМАТ содержат одну дозу.
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 5 мкг тиотропия и 5 мкг олодатерола в виде двух вдохов с помощью ингалятора РЕСПИМАТ один раз в сутки в одно и то же время суток.
Не следует превышать рекомендуемую дозу.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.
Нарушение функции печени и нарушение функции почек
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит тиотропий, который преимущественно выводится почками, и олодатерол, который преимущественно метаболизируется в печени.
Нарушение функции печени
Пациенты с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.
Нет данных о применении олодатерола пациентами с тяжёлым нарушением функции печени.
Нарушение функции почек
Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ в рекомендуемой дозе.
Что касается применения препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжёлой степени (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин), см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит олодатерол. Опыт применения олодатерола у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек ограничен.
Дети
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не применяют детям (в возрасте до 18 лет).
Способ применения
Это лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. РЕСПИМАТ — это ингалятор, который генерирует спрей для ингаляции. Он предназначен для использования одним пациентом для введения доз из одного картриджа.
Пациенты должны внимательно прочитать инструкцию по использованию ингалятора РЕСПИМАТ перед началом применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Для обеспечения правильного применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как пользоваться ингалятором.
Инструкция для пациента по применению ингалятора РЕСПИМАТ
Вам необходимо применять препарат с помощью ингалятора ТОЛЬКО ОДИН РАЗ В СУТКИ. Каждый раз при применении делайте ДВА ВДОХА.
- Если препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не использовался более 7 дней, перед применением необходимо направить ингалятор вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.
- Если препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не использовался более 21 дня, повторите шаги 4–6 «Подготовка к первому применению», пока не появится облачко аэрозоля. Затем повторите шаги 4–6 ещё три раза.
Как ухаживать за ингалятором для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ
- Насадку ротовой части, включая металлическую часть внутри насадки, необходимо очищать только влажной тканевой салфеткой или тканью не реже одного раза в неделю.
- Любое незначительное изменение цвета насадки ротовой части не влияет на функционирование Вашего ингалятора для препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Когда следует приобрести новый препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ
- Ингалятор РЕСПИМАТ с препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ содержит количество препарата, рассчитанное на 60 вдохов (30 доз), при применении согласно показаниям (два вдоха один раз в сутки).
- Индикатор дозы показывает приблизительное количество оставшегося препарата.
- Когда индикатор достигает красной зоны шкалы, это означает, что раствора осталось примерно на 7 дней (14 вдохов). Именно в этот момент необходимо приобрести новый препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
- Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, Ваш ингалятор с препаратом СПИОЛТО РЕСПИМАТ будет автоматически заблокирован — больше доз для высвобождения нет. С этого момента вращать прозрачную основу будет невозможно.
- Не позднее чем через три месяца после первого применения препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ необходимо утилизировать, даже если не весь раствор был использован.
Подготовка к первому применению
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Теперь Ваш ингалятор готов к применению. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки ингалятор рассчитан на 60 вдохов (30 доз). |
|
Ежедневное применение
| Поверните
|
|
| Откройте
|
|
| Нажмите
|
|
Дети.
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не применять детям (в возрасте до 18 лет).
Передозировка.
Опыт передозировки препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ ограничен. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ исследовался в дозе до 5 мкг/10 мкг (тиотропий/олодастерол) у пациентов с ХОБЛ и в дозе до 10 мкг/40 мкг (тиотропий/олодастерол) у здоровых субъектов; клинически значимые эффекты не выявлены. Передозировка может привести к выраженным антимускариновым эффектам тиотропия и/или выраженным эффектам олодастерола как β2-адреномиметика.
Симптомы
Передозировка тиотропием с антихолинергическим эффектом
Высокие дозы тиотропия могут вызвать антихолинергические признаки и симптомы.
Однако системные антихолинергические побочные эффекты не наблюдались у здоровых добровольцев после однократного ингаляционного применения дозы до 340 мкг бромида тиотропия. Кроме того, никаких существенных побочных эффектов, кроме сухости слизистых оболочек полости рта/горла и носовой полости, не наблюдалось после 14 дней применения в дозировке до 40 мкг тиотропия, раствора для ингаляций, у здоровых добровольцев, за исключением явного уменьшения слюноотделения после 7 дней применения.
Передозировка олодастеролом, β2-адреномиметиком
Передозировка олодастеролом может привести к выраженным эффектам, типичным для β2-адреномиметиков, например, к ишемии миокарда, артериальной гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, тревожности, головной боли, тремору, сухости во рту, мышечным спазмам, тошноте, утомлению, ухудшению самочувствия, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.
Лечение передозировки
Следует прекратить применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Возможно применение кардиоселективных β2-блокаторов, однако только при соблюдении особой осторожности, поскольку применение этих препаратов может вызвать бронхоспазм.
Побочные реакции.
Краткая информация о безопасности лекарственного средства
Многие из указанных побочных реакций могут быть отнесены к антихолинергическим свойствам бромида тиотропия или β2-адренергическим свойствам олодатерола — компонентов препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Сводная таблица побочных реакций
Частота развития указанных ниже побочных реакций, наблюдавшихся в группе пациентов, принимавших тиотропий в дозе 5 мкг/олодатерол в дозе 5 мкг (5646 пациентов), была рассчитана на основе сводных данных приблизительных показателей, полученных в результате проведения 8 активных или плацебо-контролируемых клинических исследований с параллельными группами у пациентов с ХОБЛ с периодами лечения от 4 до 52 недель.
В таблице указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе всех клинических исследований препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, а также включены все побочные реакции, о которых ранее сообщалось при лечении каждым из компонентов препарата по отдельности.
Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).
| Системно-органный класс |
Побочная реакция |
Частота развития |
||
| Инфекции и инвазии |
Назофарингит |
неизвестно |
||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Обезвоживание |
неизвестно |
||
| Нарушения со стороны нервной системы |
Головокружение |
нечасто |
||
| Бессонница |
редко |
|||
| Головная боль |
нечасто |
|||
| Нарушения со стороны органов зрения |
Помутнение зрения |
редко |
||
| Глаукома |
неизвестно |
|||
| Повышение внутриглазного давления |
неизвестно |
|||
| Нарушения со стороны сердца |
Фибрилляция предсердий |
редко |
||
| Тахикардия |
нечасто |
|||
| Ощущение сердцебиения |
редко |
|||
| Наджелудочковая тахикардия |
редко |
|||
| Нарушения со стороны сосудистой системы |
Артериальная гипертензия |
редко |
||
| Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
Кашель |
нечасто |
||
| Дисфония |
нечасто |
|||
| Ларингит |
редко |
|||
| Фарингит |
редко |
|||
| Носовые кровотечения |
редко |
|||
| Бронхоспазм |
редко |
|||
| Синусит |
неизвестно |
|||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Сухость во рту |
нечасто |
||
| Запор |
редко |
|||
| Орофарингеальный кандидоз |
редко |
|||
| Гингивит |
редко |
|||
| Тошнота |
редко |
|||
| Непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника |
неизвестно |
|||
| Дисфагия |
неизвестно |
|||
| Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
неизвестно |
|||
| Глоссит |
неизвестно |
|||
| Стоматит |
редко |
|||
| Кариес зубов |
неизвестно |
|||
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, нарушения со стороны иммунной системы |
Повышенная чувствительность |
редко |
||
| Ангионевротический отек |
редко |
|||
| Крапивница |
редко |
|||
| Зуд |
редко |
|||
| Анафилактическая реакция |
неизвестно |
|||
| Высыпания |
редко |
|||
| Инфекция кожи и язва кожи |
неизвестно |
|||
| Сухость кожи |
неизвестно |
|||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Артралгия |
редко |
||
| Боль в пояснице1 |
редко |
|||
| Отек суставов |
редко |
|||
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы |
Задержка мочи |
редко |
||
| Инфекция мочевыводящих путей |
редко |
|||
| Расстройства мочеиспускания |
редко |
|||
| 1 Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, а не при применении каждого компонента отдельно. |
||||
Описание побочных реакций
Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ сочетает антихолинергические и β2-адренергические свойства благодаря своим компонентам — тиотропию и олодатеролу.
Отдельные побочные реакции
Профиль антихолинергических побочных реакций
В ходе длительных 52-недельных клинических исследований препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ наиболее частой антихолинергической побочной реакцией была сухость во рту, которая наблюдалась примерно у 1,3 % пациентов, принимавших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ, и у 1,7 % и 1 % в группах пациентов, принимавших тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг соответственно. Сухость во рту привела к прекращению применения препарата у 2 из 4968 пациентов (0,04 %), получавших препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ.
Серьезные побочные реакции антихолинергического характера включают глаукому, запор, непроходимость кишечника, включая паралитическую непроходимость кишечника, и задержку мочи.
Профиль β-адренергических побочных реакций
Олодатерол, один из компонентов препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ, относится к терапевтическому классу β2-симпатомиметиков длительного действия. Поэтому следует учитывать возможность возникновения побочных эффектов, характерных для всего класса β2-симпатомиметиков, не указанных выше, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипотензия, тремор, нервозность, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.
Другие категории пациентов.
Усиление антихолинергического эффекта может развиваться с увеличением возраста.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».
Срок годности. 3 года.
Срок годности после первого применения — 3 месяца.
Условия хранения.
Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте!
Упаковка.
По 4 мл в картридже (60 ингаляций); по 1 картриджу в комплекте с 1 ингалятором РЕСПИМАТ в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ./
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия/
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.