Spiolto Respimat
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Spiolto® Respimat® (Spiolto® Respimat®)
Composizione:
Principi attivi: tiotropio, olodaterolo;
1 inalazione contiene 2,5 mcg di tiotropio (come bromuro monoidrato), 2,5 mcg di olodaterolo (come cloridrato);
Eccipienti: cloruro di benzalconio, edetato disodico diidrato, acqua purificata, acido cloridrico 1M.
Forma farmaceutica. Soluzione per inalazione.
Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida per inalazione.
Gruppo farmacoterapeutico.
Preparati per il trattamento delle malattie ostruttive delle vie respiratorie. Simpaticomimetici in associazione con anticolinergici.
Codice ATC R03AL06.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Medicinale Spiolto Respimat
Spiolto Respimat è un medicinale combinato (soluzione per inalazione) a dose fissa contenente due principi attivi: tiotropio, un antagonista muscarinico a lunga durata d'azione, e olodaterolo, un agonista β2-adrenergico a lunga durata d'azione (LAMA/LABA), somministrato tramite inalatore liquido Respimat.
I due principi attivi esercitano un'attività broncodilatatrice additiva grazie a meccanismi d'azione diversi. Poiché si ritiene che i recettori muscarinici siano prevalenti nelle vie aeree centrali, mentre i recettori β2-adrenergici siano più espressi nelle vie aeree periferiche, la combinazione di tiotropio e olodaterolo dovrebbe garantire un'ottimale attività broncodilatatrice in tutte le parti del polmone.
Tiotropio
Il bromuro di tiotropio è un antagonista muscarinico specifico a lunga durata d'azione. Il tiotropio presenta un'affinità simile per i sottotipi recettoriali M1–M5. Nelle vie respiratorie, il bromuro di tiotropio si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori M3 della muscolatura liscia bronchiale, opponendosi all'effetto colinergico (broncocostrittivo) dell'acetilcolina, determinando il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. L'effetto è dose-dipendente e dura oltre 24 ore. Poiché il tiotropio è un anticolinergico N-quaternario locale e broncoselettivo, quando somministrato per inalazione presenta un ampio indice terapeutico prima dell'insorgenza di effetti anticolinergici sistemici.
Olodaterolo
L'olodaterolo presenta un'elevata affinità e selettività per i recettori β2-adrenergici umani.
Gli studi in vitro hanno dimostrato che l'attività agonistica dell'olodaterolo sui recettori β2-adrenergici supera di 241 volte quella sui recettori β1-adrenergici e di 2299 volte quella sui recettori β3-adrenergici.
L'olodaterolo esercita il suo effetto farmacologico legandosi e attivando i recettori β2-adrenergici dopo somministrazione locale per inalazione.
L'attivazione dei recettori β2-adrenergici nelle vie aeree induce la stimolazione dell'adenilato ciclasi intracellulare, enzima coinvolto nella sintesi dell'adenosina monofosfato ciclico 3,5 (cAMP). L'aumento dei livelli di cAMP determina la broncodilatazione, rilassando le cellule muscolari lisce delle vie aeree. In base al profilo preclinico, l'olodaterolo è un agonista β2-adrenergico selettivo a lunga durata d'azione, caratterizzato da un rapido inizio d'azione e da un effetto prolungato per almeno 24 ore.
I recettori β-adrenergici sono suddivisi in tre sottotipi: i recettori β1, localizzati principalmente nel muscolo cardiaco, i recettori β2, presenti nel muscolo liscio delle vie aeree, e i recettori β3, localizzati nel tessuto adiposo. Gli agonisti β2 determinano broncodilatazione. Nonostante il recettore β2 sia il principale recettore adrenergico nel muscolo liscio delle vie aeree, è presente anche sulla superficie di molte altre cellule, inclusi l'epitelio e l'endotelio dei polmoni e del cuore. La funzione esatta dei recettori β2 nel cuore non è nota, ma la loro presenza suggerisce la possibilità di effetti cardiaci anche con agonisti β2-adrenergici altamente selettivi.
Effetto sull'elettrofisiologia cardiaca
Tiotropio
In uno studio specializzato sul QT condotto su 53 volontari sani, il tiotropio alle dosi di 18 µg e 54 µg sotto forma di polvere per inalazione (cioè fino a tre volte la dose terapeutica) somministrato per 12 giorni non ha causato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT nell'ECG.
Olodaterolo
L'effetto dell'olodaterolo sull'intervallo QT/QTc nell'ECG è stato valutato in 24 volontari sani di entrambi i sessi in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina). È stato osservato che la somministrazione singola di olodaterolo alle dosi di 10, 20, 30 e 50 µg ha determinato, tra 20 minuti e 2 ore, un aumento dell'intervallo QT (rispetto al basale e al placebo), che in media è cresciuto da 1,6 ms (olodaterolo 10 µg) a 6,5 ms (olodaterolo 50 µg) all'aumentare della dose, con il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 90% inferiore a 10 ms per tutte le dosi, in termini di QT corretto individualmente (QTcI).
L'effetto dell'olodaterolo alle dosi di 5 µg e 10 µg sulla frequenza cardiaca (FC) e sul ritmo cardiaco è stato valutato mediante monitoraggio ECG Holter continuo delle 24 ore in un sottogruppo di 772 pazienti durante studi di fase III della durata di 48 settimane controllati con placebo. Non sono state osservate tendenze di variazione della frequenza cardiaca o della frequenza e tipologia delle extrasistoli in relazione alla dose o al tempo. Le variazioni delle extrasistoli dal basale alla fine del trattamento non hanno mostrato differenze significative tra olodaterolo 5 µg, 10 µg e placebo.
Medicinale Spiolto Respimat
In due studi randomizzati in doppio cieco della durata di 52 settimane, hanno partecipato 5162 pazienti con BPCO. In un'analisi aggregata, la percentuale di pazienti con variazioni dell'intervallo QTcF corretto per il valore basale (correzione secondo la formula di Fridericia) > 30 ms a 40 minuti dopo la somministrazione della dose ai giorni 85, 169 e 365 è risultata rispettivamente del 3,1%, 4,7% e 3,6% nel gruppo Spiolto Respimat, rispetto al 4,1%, 4,4% e 3,6% nel gruppo olodaterolo 5 µg e al 3,4%, 2,3% e 4,6% nel gruppo tiotropio 5 µg.
Efficacia e sicurezza clinica
Il programma di sviluppo clinico di fase III per Spiolto Respimat ha incluso tre studi randomizzati in doppio cieco:
- due studi paralleli della durata di 52 settimane per confrontare Spiolto Respimat con tiotropio 5 µg e olodaterolo 5 µg (1029 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) [studio 1 e 2];
- uno studio incrociato della durata di 6 settimane per confrontare Spiolto Respimat con tiotropio 5 µg, olodaterolo 5 µg e placebo (139 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) [studio 3].
Negli studi, i medicinali di confronto — tiotropio 5 µg, olodaterolo 5 µg e placebo — sono stati somministrati tramite inalatore Respimat.
Caratteristiche dei pazienti
La maggior parte dei 5162 pazienti arruolati negli studi della durata di 52 settimane a livello globale [studio 1 e 2] era di sesso maschile (73%), di razza caucasica (71%) o asiatica (25%), con un'età media di 64 anni. Il VEMS medio post-broncodilatatore era di 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). La risposta media ai β2-agonisti era del 16,6% rispetto al basale (0,171 l). I farmaci per il trattamento polmonare autorizzati come terapia concomitante includevano corticosteroidi inalatori [47%] e xantine [10%].
Gli studi di 6 settimane [studio 3] sono stati condotti in Europa e Nord America. La maggior parte dei 219 partecipanti era di sesso maschile (59%), di razza caucasica (99%), con un'età media di 61,1 anni. Il VEMS medio post-broncodilatatore era di 1,55 l (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). La risposta media ai β2-agonisti era del 15,9% rispetto al basale (0,193 l). I farmaci per il trattamento polmonare autorizzati come terapia concomitante includevano corticosteroidi inalatori [41%] e xantine [4%].
Effetto sulla funzione polmonare
Negli studi di 52 settimane, Spiolto Respimat somministrato una volta al giorno al mattino ha determinato un chiaro miglioramento della funzione polmonare già a 5 minuti dalla prima dose rispetto a tiotropio 5 µg (miglioramento medio del VEMS: 0,137 l nel gruppo Spiolto Respimat rispetto a 0,058 l nel gruppo tiotropio 5 µg [p < 0,0001] e 0,125 l nel gruppo olodaterolo 5 µg [p = 0,16]).
In entrambi gli studi, miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati per l'AUC0-3h del VEMS e per il VEMS minimo (volume espiratorio massimo forzato nel primo secondo) a 24 settimane (criteri primari di valutazione dell'efficacia sulla funzione polmonare) nel gruppo Spiolto Respimat rispetto ai gruppi tiotropio 5 µg e olodaterolo 5 µg (tabella 1).
Tabella 1
Differenza nei valori di AUC0-3h del VEMS e del VEMS minimo tra il gruppo Spiolto Respimat e i gruppi tiotropio 5 µg e olodaterolo 5 µg a 24 settimane (Studio 1 e 2)
| Medicinale di confronto |
Indici AUC0-3h VEMS1 |
Indici del VEMS1 minimo |
||||||
| Studio 1 |
Studio 2 |
Studio 1 |
Studio 2 |
|||||
| n |
Valore medio |
n |
Valore medio |
n |
Valore medio |
n |
Valore medio |
|
| Spiolto Respimat |
522 |
|
502 |
|
521 |
|
497 |
|
| Tiotropio 5 mcg |
526 |
0,117 l |
500 |
0,103 l |
520 |
0,071 l |
498 |
0,050 l |
| Olodaterolo 5 mcg |
525 |
0,123 l |
507 |
0,132 l |
519 |
0,082 l |
503 |
0,088 l |
Livello iniziale di VEMS prima del trattamento: studio 1 – 1,16 l; studio 2 – 1,15 l.
p ≤ 0,0001 per tutti i confronti.
n – numero di pazienti.
Nei pazienti con un grado maggiore di reversibilità basale si è generalmente osservata una migliore risposta broncodilatatrice al farmaco Spiolto Respimat rispetto ai pazienti con un grado minore di reversibilità basale.
Il migliorato effetto broncodilatatore del farmaco Spiolto Respimat rispetto alla tiotropina 5 mcg e all'olodaterolo 5 mcg è stato mantenuto per tutto il periodo di trattamento della durata di 52 settimane. Il farmaco Spiolto Respimat ha inoltre migliorato il PEF (picco di flusso espiratorio) mattutino e serale, determinato dai registri giornalieri dei pazienti, rispetto alla tiotropina 5 mcg e all'olodaterolo 5 mcg.
Durante uno studio di 6 settimane, il farmaco Spiolto Respimat ha determinato una risposta di VEMS significativamente maggiore rispetto alla tiotropina 5 mcg, all'olodaterolo 5 mcg e al placebo (p < 0,0001) per l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore (tabella 2).
Tabella 2
Differenza media del VEMS (l) a 3 ore, 12 ore e 24 ore e differenza del VEMS minimo (l) per il farmaco Spiolto Respimat rispetto alla tiotropina 5 mcg, all'olodaterolo 5 mcg e al placebo dopo 6 settimane (studio 3)
| Medicinale di confronto |
n |
3 ore valore medio |
n |
12 ore valore medio |
24 ore valore medio1 |
Valore minimo |
| Spiolto Respimat |
138 |
138 |
||||
| Tiotropio 5 mcg |
137 |
0,109 |
135 |
0,119 |
0,110 |
0,079 |
| Olodaterolo 5 mcg |
138 |
0,109 |
136 |
0,126 |
0,115 |
0,092 |
| Placebo |
135 |
0,325 |
132 |
0,319 |
0,280 |
0,207 |
Livello iniziale del VEMS prima del trattamento – 1,30 l.
1 Endpoint primario.
p ≤ 0,0001 per tutti i confronti.
n = numero di pazienti.
Dissnea
Dopo 24 settimane (studio 1 e 2), il punteggio medio del gruppo per l'Indice di Dispnea Dinamico (IDD) era di 1,98 unità nel gruppo trattato con Spiolto Respimat®, con un miglioramento significativo rispetto al gruppo trattato con tiotropio 5 mcg (differenza media 0,36, p = 0,008) e rispetto al gruppo trattato con olodaterolo 5 mcg (differenza media 0,42, p = 0,002).
Un numero maggiore di pazienti nel gruppo trattato con Spiolto Respimat® ha ottenuto un miglioramento clinicamente significativo del punteggio IDD, definito come un valore di almeno 1 unità, rispetto al gruppo trattato con tiotropio 5 mcg (54,9 % contro 50,6 %, p = 0,0546) e rispetto al gruppo trattato con olodaterolo 5 mcg (54,9 % contro 48,2 %, p = 0,0026).
Uso di farmaci di soccorso
I pazienti trattati con Spiolto Respimat® hanno utilizzato meno frequentemente il farmaco di soccorso (salbutamolo) durante il giorno e la notte rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg (numero medio di somministrazioni giornaliere di farmaco di soccorso: 0,76 eventi al giorno nel gruppo Spiolto Respimat® rispetto a 0,97 eventi al giorno nel gruppo tiotropio 5 mcg e 0,87 eventi al giorno nel gruppo olodaterolo 5 mcg, p < 0,0001; numero medio di somministrazioni notturne di farmaco di soccorso: 1,24 eventi al giorno nel gruppo Spiolto Respimat® rispetto a 1,69 eventi al giorno nel gruppo tiotropio 5 mcg e 1,52 eventi al giorno nel gruppo olodaterolo 5 mcg, p < 0,0001) (Studi 1 e 2).
Valutazione globale da parte del paziente
I pazienti trattati con Spiolto Respimat® hanno riportato un miglioramento maggiore dello stato respiratorio rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 mcg e olodaterolo 5 mcg, misurato mediante la scala di Valutazione Globale del Paziente (Studi 1 e 2).
Riacutizzazioni
Il tiotropio 5 mcg in precedenza aveva dimostrato una riduzione clinicamente significativa del rischio di riacutizzazioni della BPCO rispetto al placebo. Le riacutizzazioni della BPCO sono state incluse come endpoint secondario negli studi principali della durata di 52 settimane (Studi 1 e 2). Nella popolazione pooled, la percentuale di pazienti con almeno un episodio di riacutizzazione moderata/grave della BPCO era del 27,7 % nel gruppo Spiolto Respimat® e del 28,8 % nel gruppo tiotropio 5 mcg (p = 0,39). Questi studi non erano specificamente progettati per valutare l'effetto del trattamento sulle riacutizzazioni della BPCO.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato attivamente, in gruppi paralleli, della durata di un anno (Studio 9), è stato confrontato l'effetto di Spiolto Respimat® e tiotropio 5 mcg sulle riacutizzazioni della BPCO. Come terapia concomitante erano consentiti tutti i farmaci respiratori, ad esempio agonisti β2 a rapida insorgenza, corticosteroidi inalatori e xantine, eccetto antagonisti del colinergico, agonisti β2 a lunga durata d'azione e loro combinazioni. L'endpoint primario era la frequenza annuale di riacutizzazioni della BPCO da moderata a grave (3939 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat® e 3941 pazienti hanno ricevuto tiotropio 5 mcg).
La maggior parte dei pazienti erano uomini (71,4 %) di razza caucasica (79,3 %). L'età media era di 66,4 anni, il VEMS medio post-broncodilatazione era di 1,187 l (DS 0,381) e il 29,4 % dei pazienti aveva malattie cardiovascolari clinicamente rilevanti in anamnesi.
Le riacutizzazioni della BPCO da moderata a grave sono state definite come "un insieme di sintomi e segni delle vie respiratorie inferiori (peggioramento o insorgenza) correlati alla BPCO di base, di durata di almeno tre giorni, che richiedono l'uso di antibiotici e/o corticosteroidi sistemici e/o il ricovero ospedaliero".
Il trattamento con Spiolto Respimat® ha determinato una riduzione del 7 % della frequenza annuale di riacutizzazioni della BPCO da moderata a grave rispetto al tiotropio 5 mcg (rapporto dei tassi (RR) 0,93, intervallo di confidenza (IC) al 99 %, 0,85–1,02, p = 0,0498). Lo studio non ha raggiunto il valore di p < 0,01, livello di significatività prestabilito.
Qualità della vita correlata alla salute
Spiolto Respimat® ha determinato un miglioramento della qualità della vita correlata alla salute, misurata mediante il Questionario Respiratorio del St. George's Hospital (SGRQ). Dopo 24 settimane (Studi 1 e 2) si è osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale medio SGRQ nel gruppo trattato con Spiolto Respimat® rispetto al gruppo trattato con tiotropio 5 mcg e al gruppo trattato con olodaterolo 5 mcg (Tabella 3); il miglioramento è stato osservato in tutti i domini del SGRQ. Un numero maggiore di pazienti trattati con Spiolto Respimat® ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale SGRQ (MCD, differenza clinicamente importante minima, definita come una riduzione di almeno 4 punti rispetto al basale) rispetto ai pazienti trattati con tiotropio 5 mcg (57,5 % contro 48,7 %, p = 0,0001) e olodaterolo 5 mcg (57,5 % contro 44,8 %, p < 0,0001).
Tabella 3
Punteggio totale SGRQ dopo 24 settimane di trattamento (Studi 1 e 2)
| n |
Trattamento Valore medio (cambio dal livello basale) |
Differenza rispetto a Spiolto Respimat |
||
| Media (valore p) |
||||
| Punteggio totale |
Livello basale |
43,5 |
||
| Spiolto Respimat |
979 |
36,7 (-6,8) |
||
| Tiotropio 5 mcg |
954 |
37,9 (-5,6) |
-1,23 (p = 0,025) |
|
| Olodaterolo 5 mcg |
954 |
38,4 (-5,1) |
-1,69 (p = 0,002) |
|
n ‒ numero di pazienti.
In due ulteriori studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 12 settimane (studio 7 e 8), il punteggio totale del SGRQ è stato incluso anche come endpoint primario per la valutazione della qualità della vita correlata allo stato di salute.
Negli studi di 12 settimane, Spiolto Respimat ha dimostrato un miglioramento rispetto al placebo al 12° settimana nel punteggio medio totale del SGRQ (endpoint primario): -4,9 (IC 95%: -6,9, -2,9; p < 0,0001) e -4,6 (IC 95%: -6,5, -2,6; p < 0,0001). Nell’analisi di supporto combinata degli studi di 12 settimane, la percentuale di pazienti con un miglioramento clinicamente significativo del punteggio totale del SGRQ (definito come una riduzione di almeno 4 punti rispetto al valore basale) al 12° settimana è stata maggiore nel gruppo Spiolto Respimat (52% [206/393]) rispetto al gruppo tiotropio 5 mcg (41% [159/384]; rapporto di odds: 1,56 (IC 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) e al gruppo placebo (32% [118/370]; rapporto di odds: 2,35 (IC 95%: 1,75, 3,16), p < 0,0001).
Capacità inspiratoria, dispnea e tolleranza all’esercizio fisico
L’effetto di Spiolto Respimat sulla capacità inspiratoria, sulla dispnea e sulla tolleranza massima all’esercizio fisico limitata dai sintomi è stato valutato in tre studi randomizzati in doppio cieco su pazienti con BPCO:
- due studi incrociati ripetuti della durata di 6 settimane, in cui Spiolto Respimat è stato confrontato con tiotropio 5 mcg, olodaterolo 5 mcg e placebo durante un esercizio ciclico costante (450 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) [studi 4 e 5];
- uno studio parallelo della durata di 12 settimane, in cui Spiolto Respimat è stato confrontato con placebo durante un esercizio in bicicletta (139 pazienti hanno ricevuto Spiolto Respimat) e una sottostudio di camminata costante (sottogruppo di pazienti) [studio 6].
Spiolto Respimat ha migliorato significativamente la capacità inspiratoria a riposo due ore dopo la somministrazione della dose rispetto a tiotropio 5 mcg (0,114 l, p < 0,0001; studio 4, 0,088 l, p = 0,0005; studio 5), olodaterolo 5 mcg (0,119 l, p < 0,0001; studio 4, 0,080 l, p = 0,0015; studio 5) e placebo (0,244 l, p < 0,0001; studio 4, 0,265 l, p < 0,0001; studio 5) dopo 6 settimane.
Negli studi 4 e 5, Spiolto Respimat ha migliorato significativamente il tempo di tolleranza all’esercizio in bicicletta rispetto al placebo dopo 6 settimane (studio 4: tempo medio geometrico di tolleranza di 454 secondi con Spiolto Respimat rispetto a 375 secondi con placebo (miglioramento del 20,9%, p < 0,0001); studio 5: tempo medio geometrico di tolleranza di 466 secondi con Spiolto Respimat rispetto a 411 secondi con placebo (miglioramento del 13,4%, p < 0,0001).
Nello studio 6, Spiolto Respimat ha migliorato significativamente il tempo di tolleranza all’esercizio in bicicletta rispetto al placebo dopo 12 settimane (tempo medio geometrico di tolleranza di 528 secondi con Spiolto Respimat rispetto a 464 secondi con placebo (miglioramento del 13,8%, p = 0,021).
Bambini
L’Agenzia europea per i medicinali ha esentato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Spiolto Respimat in tutte le sottopopolazioni pediatriche con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), in base a una decisione di esenzione dagli studi (vedere paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Farmacocinetica.
Introduzione generale
Quando tiotropio e olodaterolo sono somministrati in combinazione come formulazione per inalazione, i parametri farmacocinetici di entrambi i componenti sono risultati simili a quelli osservati quando ciascun principio attivo viene assunto singolarmente.
Tiotropio e olodaterolo mostrano una farmacocinetica lineare nell’intervallo terapeutico. Dopo inalazioni ripetute del farmaco una volta al giorno, lo stato stazionario di tiotropio viene raggiunto entro il 7° giorno. Lo stato stazionario di olodaterolo viene raggiunto entro l’8° giorno con inalazioni una volta al giorno, con un aumento dell’esposizione rispetto alla dose singola pari a 1,8 volte.
Caratteristiche generali della sostanza attiva dopo somministrazione del medicinale
Assorbimento
Tiotropio. In volontari sani giovani, i dati sull’escrezione urinaria indicano che circa il 33% della dose inalata attraverso l’inhaler Respimat entra in circolo sistemico. Le soluzioni orali di bromuro di tiotropio mostrano una biodisponibilità assoluta del 2-3%. La concentrazione plasmatica di tiotropio raggiunge il valore massimo entro 5-7 minuti dopo l’inalazione con l’inhaler Respimat.
Olodaterolo. In volontari sani, dopo inalazione del farmaco la biodisponibilità assoluta di olodaterolo è di circa il 30%, mentre quella di olodaterolo dopo somministrazione orale sotto forma di soluzione è inferiore all’1%. La concentrazione plasmatica di olodaterolo raggiunge il valore massimo generalmente entro 10-20 minuti dopo l’inalazione con l’inhaler Respimat.
Distribuzione
Tiotropio è legato alle proteine plasmatiche per il 72% ed ha un volume di distribuzione di 32 l/kg. Studi su ratti hanno dimostrato che tiotropio non attraversa in misura significativa la barriera emato-encefalica.
Olodaterolo è legato alle proteine plasmatiche per circa il 60% ed ha un volume di distribuzione di 1110 l. Olodaterolo è substrato del trasportatore P-gp e dei trasportatori di accumulo OAT1, OAT3 e OCT1. Olodaterolo non è substrato dei seguenti trasportatori di accumulo: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 e OCT3.
Biotrasformazione
Tiotropio. Il grado di biotrasformazione è basso. Ciò è confermato dall’escrezione urinaria del 74% del farmaco in forma invariata dopo somministrazione endovenosa. Tiotropio, essendo un estere complesso, si decompone non enzimaticamente in alcol e acido (N-metilscopina e acido ditienilglicolico, rispettivamente), che non si legano ai recettori muscarinici. Studi in vitro su microsomi epatici e epatociti umani hanno mostrato che tiotropio (< 20% della dose dopo somministrazione endovenosa) è metabolizzato attraverso ossidazione mediata dal citocromo P450 (CYP) 2D6 e 3A4 e successiva coniugazione con glutatione, formando diversi metaboliti di fase II.
Olodaterolo è ampiamente metabolizzato principalmente attraverso glucuronizzazione diretta e O-demetilazione della porzione metossilata della molecola, seguita da coniugazione. Tra i sei metaboliti identificati, solo uno, la derivata demetilata non coniugata, si lega ai recettori β2. Tuttavia, questo metabolita non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione prolungata per inalazione alla dose terapeutica raccomandata o a dosi quattro volte superiori. L’O-demetilazione di olodaterolo coinvolge gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2C9 e CYP2C8 e (in misura minore) CYP3A4, mentre la formazione dei glucuronidi di olodaterolo coinvolge le isoforme dell’uridina difosfato glucuronil transferasi UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9.
Eliminazione
Tiotropio. La clearance totale di tiotropio in volontari sani è di 880 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa, tiotropio viene eliminato principalmente in forma invariata attraverso le urine (74%). Dopo inalazione in pazienti con BPCO allo stato stazionario, l’escrezione urinaria è pari al 18,6% della dose, mentre il residuo non assorbito viene eliminato con le feci. La clearance renale di tiotropio supera la velocità di filtrazione glomerulare, indicando un’escrezione attiva nelle urine. L’emivita efficace di tiotropio dopo inalazione in pazienti con BPCO varia da 27 a 45 ore.
Olodaterolo. La clearance totale di olodaterolo in volontari sani è di 872 ml/min, mentre la clearance renale è di 173 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di olodaterolo marcato con [14C], il 38% della dose radioattiva è stato recuperato nelle urine e il 53% nelle feci. La quantità di olodaterolo invariato recuperato nelle urine dopo somministrazione endovenosa è stata del 19%. Dopo somministrazione orale, solo il 9% della dose radioattiva (0,7% di olodaterolo invariato) è stato recuperato nelle urine, mentre la maggior parte è stata recuperata nelle feci (84%). Oltre il 90% della dose del farmaco è stato eliminato entro 6 giorni dopo somministrazione endovenosa e entro 5 giorni dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione inalatoria, l’escrezione urinaria di olodaterolo invariato durante l’intervallo di dosaggio allo stato stazionario è stata del 5-7% della dose in volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di olodaterolo dopo inalazione diminuiscono in modo multifasico; l’emivita terminale è di circa 45 ore.
Popolazioni speciali
Tiotropio. Come previsto per tutti i farmaci eliminati principalmente attraverso i reni, l’età avanzata del paziente è associata a una riduzione della clearance renale di tiotropio, da 347 ml/min in pazienti con BPCO di età < 65 anni a 275 ml/min in pazienti con BPCO di età ≥ 65 anni. Tuttavia, questo fattore non ha portato a un corrispondente aumento dell’AUC0-6,ss o della Cmax,ss.
Olodaterolo. Un meta-analisi farmacocinetica basata sui dati di 2 studi clinici controllati con 405 pazienti con BPCO e 296 pazienti con asma ha mostrato che non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’età, al sesso o al peso corporeo del paziente in considerazione dell’esposizione sistemica a olodaterolo.
Razza
Olodaterolo. Il confronto dei dati farmacocinetici ottenuti negli studi clinici ha evidenziato una tendenza verso un’esposizione sistemica più elevata a olodaterolo nei pazienti di nazionalità giapponese e in altri appartenenti alla razza mongoloide rispetto ai pazienti di razza caucasica.
Negli studi clinici con olodaterolo, somministrato a dosi doppie rispetto alla dose terapeutica raccomandata per oltre un anno, non sono emerse preoccupazioni di sicurezza nei pazienti di razza caucasica e mongoloide.
Insufficienza renale
Tiotropio. Dopo inalazioni giornaliere di tiotropio fino allo stato stazionario in pazienti con BPCO e lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min), si è osservato un lieve aumento dell’AUC0-6,ss (incremento da 1,8 a 30%) e un valore Cmax,ss simile rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min). In pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), la somministrazione endovenosa di tiotropio ha portato a un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche (aumento dell’AUC0-4h dell’82% e della Cmax del 52%) rispetto ai pazienti con funzione renale normale, risultato confermato anche dagli studi sull’inalazione di polvere secca.
Olodaterolo. Non è stato osservato un aumento clinicamente rilevante dell’esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale.
Insufficienza epatica
Tiotropio. L’insufficienza epatica non ha un’influenza significativa sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio viene eliminato principalmente attraverso i reni (74% in volontari sani giovani) e mediante scissione non enzimatica semplice dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.
Olodaterolo. Non è stata dimostrata alcuna differenza nell’eliminazione di olodaterolo (né nel legame alle proteine) tra pazienti con lieve/moderata compromissione epatica e volontari sani. Non sono stati condotti studi in pazienti con grave compromissione epatica.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Spiolto Respimat è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento per alleviare i sintomi nei pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Controindicazioni.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo «Composizione».
Ipersensibilità all’atropina o ai suoi derivati, ad esempio ipratropio o ossitropio, nell’anamnesi.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Nonostante non siano stati condotti studi specifici sull’interazione in vivo di Spiolto Respimat con altri medicinali, Spiolto Respimat è stato somministrato in associazione con altri farmaci utilizzati nel trattamento della BPCO, inclusi broncodilatatori simpaticomimetici a breve durata d’azione e corticosteroidi inalatori, senza evidenze cliniche di interazioni tra medicinali.
Agenti anticolinergici
L’associazione contemporanea del bromuro di tiotropio, uno dei componenti di Spiolto Respimat, con altri agenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.
Agenti adrenergici
L’uso concomitante di altri agenti adrenergici (singoli o come parte di una terapia combinata) può potenziare gli effetti indesiderati di Spiolto Respimat.
Derivati delle xantine, steroidi, diuretici
L’uso concomitante di derivati delle xantine, steroidi o diuretici (esclusi i diuretici risparmiatori di potassio) può potenziare l’effetto ipocaliemizzante degli adrenomimetici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Beta-bloccanti
I beta-bloccanti possono attenuare o antagonizzare l’effetto dell’olodaterolo. In tal caso, si preferisce l’uso di beta-bloccanti cardioselettivi, sebbene anch’essi debbano essere utilizzati con cautela.
Inibitori delle MAO, antidepressivi triciclici e medicinali che possono prolungare l’intervallo QT
Gli inibitori della monoaminoossidasi (MAO), gli antidepressivi triciclici o altri medicinali che possono prolungare l’intervallo QT possono potenziare l’effetto di Spiolto Respimat sul sistema cardiovascolare.
Interazione farmacocinetica
Negli studi sull’interazione, la co-somministrazione di fluconazolo, un inibitore standard del CYP2C9, non ha evidenziato un effetto significativo sull’esposizione sistemica all’olodaterolo.
La co-somministrazione di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e del trasportatore P-gp, ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica all’olodaterolo di circa il 70%. Non è necessaria alcuna correzione della dose di Spiolto Respimat.
Studi in vitro hanno dimostrato che l’olodaterolo non inibisce gli enzimi CYP né i trasportatori di farmaci alle concentrazioni plasmatiche raggiunte in condizioni cliniche.
Caratteristiche d'uso.
Asma
Spiolto Respimat non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da asma. L'efficacia e la sicurezza di Spiolto Respimat nell'asma non sono state studiate.
Brasospasmo acuto
Spiolto Respimat non è indicato per il trattamento degli episodi acuti di broncospasmo, cioè non deve essere utilizzato come farmaco di soccorso.
Broncospasmo paradossale
L'uso di Spiolto Respimat, come di altri medicinali per inalazione, può causare broncospasmo paradossale, talvolta potenzialmente letale. In caso di insorgenza di broncospasmo paradossale, l'uso di Spiolto Respimat deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia alternativa.
Azione anticolinergica legata al tiotropio
Glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ostruzione del collo vescicale
A causa dell'attività anticolinergica del tiotropio, Spiolto Respimat deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica o ostruzione del collo vescicale.
Sintomi a carico dell'organo della vista
I pazienti devono essere istruiti a evitare il contatto dell'aerosol con gli occhi, poiché ciò potrebbe causare l'insorgenza o il peggioramento di un glaucoma ad angolo chiuso, dolore o fastidio oculare, offuscamento visivo temporaneo, aloni o macchie colorate davanti agli occhi, in combinazione con arrossamento oculare dovuto a iperemia della congiuntiva o edema della cornea. In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi, anche in combinazione tra loro, l'uso di Spiolto Respimat deve essere immediatamente interrotto e si deve ricorrere tempestivamente all'assistenza medica.
Caries dentaria
La secchezza della mucosa orale, osservata durante il trattamento con agenti anticolinergici, può essere associata, a lungo termine, alla comparsa di carie dentaria.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Poiché si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di tiotropio nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), Spiolto Respimat può essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Non sono disponibili dati sull'uso a lungo termine del medicinale nei pazienti con grave compromissione renale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).
Effetti cardiovascolari
L'esperienza d'uso di Spiolto Respimat in pazienti con infarto miocardico nei precedenti 12 mesi, aritmia cardiaca instabile o potenzialmente letale, insufficienza cardiaca che ha richiesto ricovero ospedaliero nei precedenti 12 mesi o con diagnosi di tachicardia parossistica (> 100 battiti al minuto) è limitata, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. Spiolto Respimat deve essere usato con cautela in questi pazienti.
L'olodaterolo, come altri agonisti β2-adrenergici, può avere un effetto clinicamente significativo sul sistema cardiovascolare in alcuni pazienti (aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa (PA) e/o comparsa di sintomi correlati). In caso di comparsa di tali effetti, potrebbe rendersi necessaria l'interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati effetti degli agonisti β2-adrenergici sull'ECG, come appiattimento dell'onda T e depressione del segmento ST, anche se il significato clinico di tali alterazioni non è noto.
Gli agonisti β2-adrenergici a lunga durata d'azione devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari, in particolare cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca grave, aritmie, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, ipertensione arteriosa e aneurismi, nonché nei pazienti con crisi epilettiche o tireotossicosi, nei pazienti con allungamento noto o sospetto dell'intervallo QT (ad es. QT > 0,44 sec) e nei pazienti con reazioni insolite agli ammine simpaticomimetici.
Ipotassiemia
Gli agonisti β-adrenergici possono causare in alcuni pazienti un'ipotassiemia significativa, che può favorire effetti indesiderati sul sistema cardiovascolare. La riduzione dei livelli sierici di potassio è di solito transitoria e non richiede correzione. Nei pazienti con BPCO grave, l'ipotassiemia può essere aggravata dall'ipossia e dal trattamento concomitante (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), aumentando il rischio di aritmie.
Iperglicemia
L'inalazione di alte dosi di agonisti β2-adrenergici può causare un aumento della glicemia plasmatica.
Anestesia
È necessario prestare cautela in caso di intervento chirurgico programmato con l'uso di anestetici alogenati, poiché l'uso di broncodilatatori a base di agonisti β-adrenergici può aumentare il rischio di effetti avversi cardiaci.
Spiolto Respimat non deve essere utilizzato in combinazione con alcun altro medicinale contenente agonisti β2-adrenergici a lunga durata d'azione.
I pazienti che utilizzano frequentemente agonisti β2-adrenergici inalatori a breve durata d'azione (ad es. 4 volte al giorno) devono essere informati che tali farmaci devono essere usati esclusivamente per alleviare i sintomi respiratori acuti da broncospasmo.
Spiolto Respimat deve essere utilizzato non più di una volta al giorno.
Ipersensibilità
Dopo l'uso di Spiolto Respimat, è possibile lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (come con qualsiasi altro medicinale).
Eccipienti
Il cloruro di benzalconio può causare sibili respiratori e difficoltà respiratorie. I pazienti asmatici sono più esposti al rischio di questi effetti indesiderati. Il medicinale contiene 0,0011 mg di cloruro di benzalconio per somministrazione. La dose somministrata è quella disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso l’erogatore.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere la sezione «Composizione».
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Gravidanza
Tiotropio
I dati sull'uso del tiotropio in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva con dosi clinicamente rilevanti.
Olodaterolo
Non sono disponibili dati clinici sull'uso dell'olodaterolo durante la gravidanza. I dati degli studi preclinici con olodaterolo indicano effetti tipici degli agonisti β2-adrenergici con somministrazione ripetuta alle dosi terapeutiche.
Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di Spiolto Respimat durante la gravidanza.
Come altri agonisti β2-adrenergici, l'olodaterolo, componente di Spiolto Respimat, può inibire la capacità contrattile dell'utero a causa del suo effetto rilassante.
Allattamento
Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del tiotropio e/o dell'olodaterolo durante l’allattamento.
Negli studi sugli animali, sia il tiotropio che l'olodaterolo, le loro sostanze e/o metaboliti, sono stati rilevati nel latte di ratti durante il periodo di lattazione, ma non è noto se il tiotropio e/o l'olodaterolo passino nel latte materno umano.
La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o di continuare o interrompere il trattamento con Spiolto Respimat deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il neonato e i benefici del trattamento per la madre.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sull'effetto del tiotropio e dell'olodaterolo o della loro combinazione sulla fertilità. I risultati degli studi preclinici condotti separatamente su ciascun componente (tiotropio e olodaterolo) indicano l'assenza di effetti negativi sulla fertilità.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri e offuscamento della vista durante l'uso di Spiolto Respimat.
Pertanto, si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari. Se tali sintomi dovessero manifestarsi, i pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come la guida di veicoli o il lavoro con macchinari.
Modalità di somministrazione e dosaggio
Dosaggio
Il medicinale è destinato esclusivamente all'inalazione. Il cartuccia può essere utilizzata solo con l'inalatore RESPIMAT.
Due inspirazioni con l'inalatore RESPIMAT contengono una dose.
Adulti
La dose raccomandata è di 5 mcg di tiotropio e 5 mcg di olodaterolo, sotto forma di due inspirazioni con l'inalatore RESPIMAT, una volta al giorno alla stessa ora.
Non si deve superare la dose raccomandata.
Categorie speciali di pazienti
Anziani
I pazienti anziani possono utilizzare il medicinale Spiolto Respimat alla dose raccomandata.
Compromissione epatica e renale
Spiolto Respimat contiene tiotropio, eliminato principalmente attraverso i reni, e olodaterolo, metabolizzato principalmente nel fegato.
Compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata possono utilizzare Spiolto Respimat alla dose raccomandata.
Non sono disponibili dati sull'uso di olodaterolo nei pazienti con grave compromissione epatica.
Compromissione renale
I pazienti con compromissione renale possono utilizzare Spiolto Respimat alla dose raccomandata.
Per quanto riguarda l'uso del medicinale nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), si rimanda alle sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Proprietà farmacologiche».
Spiolto Respimat contiene olodaterolo. L'esperienza nell'uso di olodaterolo nei pazienti con grave compromissione renale è limitata.
Popolazione pediatrica
Spiolto Respimat non deve essere somministrato ai bambini (sotto i 18 anni).
Modalità di somministrazione
Questo medicinale è destinato esclusivamente all'inalazione. RESPIMAT è un inalatore che genera uno spray per inalazione. È destinato all'uso da parte di un singolo paziente per l'erogazione delle dosi da un'unica cartuccia.
I pazienti devono leggere attentamente le istruzioni per l'uso dell'inalatore RESPIMAT prima di iniziare a utilizzare Spiolto Respimat.
Per garantire un corretto utilizzo del medicinale, il medico o un altro professionista sanitario devono dimostrare al paziente come usare l'inalatore.
Istruzioni per il paziente sull'uso dell'inalatore RESPIMAT
Deve assumere il medicinale con l'inalatore solo UNA VOLTA AL GIORNO. Ogni volta che lo usa, effettui DUE INSPIRAZIONI.
- Se Spiolto Respimat non è stato utilizzato per più di 7 giorni, prima dell'uso punti l'inalatore verso il basso e prema una volta sul pulsante di rilascio della dose.
- Se Spiolto Respimat non è stato utilizzato per più di 21 giorni, ripeta i passaggi da 4 a 6 della sezione «Preparazione per il primo utilizzo», finché non appare una nebulizzazione. Successivamente ripeta i passaggi da 4 a 6 altre tre volte.
Come prendersi cura dell'inalatore per Spiolto Respimat
- Pulisca il boccaglio, compresa la parte metallica all'interno, solo con un panno umido o un tessuto almeno una volta alla settimana.
- Eventuali lievi cambiamenti di colore del boccaglio non influiscono sul funzionamento del suo inalatore per Spiolto Respimat.
Quando acquistare un nuovo Spiolto Respimat
- L'inalatore RESPIMAT con Spiolto Respimat contiene una quantità di medicinale sufficiente per 60 inspirazioni (30 dosi), se utilizzato secondo le indicazioni (due inspirazioni una volta al giorno).
- L'indicatore del dosaggio mostra la quantità approssimativa di medicinale rimanente.
- Quando l'indicatore raggiunge la zona rossa della scala, significa che rimangono circa 7 giorni di trattamento (14 inspirazioni). È in questo momento che deve acquistare un nuovo Spiolto Respimat.
- Non appena l'indicatore del dosaggio raggiunge la fine della scala rossa, il suo inalatore con Spiolto Respimat verrà automaticamente bloccato: non saranno più disponibili dosi da erogare. Da quel momento non sarà più possibile ruotare la base trasparente.
- Spiolto Respimat deve essere eliminato non oltre tre mesi dopo la prima utilizzazione, anche se non tutto il soluto è stato usato.
Preparazione per il primo utilizzo
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Ora il Suo inhalatore è pronto all'uso. Questi passaggi non influiscono sul numero di dosi disponibili. Dopo la preparazione, l'inhalatore è predisposto per 60 inalazioni (30 dosi). |
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Uso quotidiano
| Giri
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| Apri
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| Premi
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Bambini.
Spiolto Respimat non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore a 18 anni).
Sovradosaggio.
L'esperienza relativa al sovradosaggio con Spiolto Respimat è limitata. Spiolto Respimat è stato studiato con dosi fino a 5 mcg / 10 mcg (tiotropio/olodaterolo) in pazienti con BPCO e con dosi fino a 10 mcg / 40 mcg (tiotropio/olodaterolo) in soggetti sani; non sono stati osservati effetti clinicamente significativi. Uno sovradosaggio può provocare marcati effetti antimuscarinici del tiotropio e/o marcati effetti dell'olodaterolo come agonista β2-adrenergico.
Sintomi
Sovradosaggio di tiotropio con effetto anticolinergico
Dosaggi elevati di tiotropio possono causare segni e sintomi di tipo anticolinergico.
Tuttavia, non sono stati osservati effetti collaterali anticolinergici sistemici in volontari sani dopo una singola inalazione di dosi fino a 340 mcg di bromuro di tiotropio. Inoltre, non sono stati osservati effetti collaterali significativi dopo 14 giorni di trattamento con dosi fino a 40 mcg di tiotropio, soluzione per inalazione, in volontari sani, eccetto la secchezza delle mucose orali/faringee e nasali, oltre a una chiara riduzione della salivazione dopo 7 giorni di trattamento.
Sovradosaggio di olodaterolo, agonista β2-adrenergico
Uno sovradosaggio di olodaterolo può provocare effetti marcati tipici degli agonisti β2-adrenergici, come ischemia miocardica, ipertensione o ipotensione arteriosa, tachicardia, aritmie, palpitazioni, capogiri, nervosismo, insonnia, ansia, cefalea, tremore, secchezza orale, crampi muscolari, nausea, affaticamento, malessere generale, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.
Trattamento del sovradosaggio
Si deve interrompere l'assunzione di Spiolto Respimat. È indicata una terapia di supporto e sintomatica. Nei casi gravi è necessaria l'ospedalizzazione. Può essere considerato l'uso di β-bloccanti cardioselettivi, ma solo con particolare cautela, poiché l'impiego di questi farmaci può indurre broncospasmo.
Effetti indesiderati.
Informazioni sintetiche sulla sicurezza del medicinale
Molti degli effetti indesiderati riportati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche del bromuro di tiotropio o alle proprietà β2-agoniste dell'olodaterolo, componenti del medicinale Spiolto Respimat.
Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati
La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito osservati nel gruppo di pazienti trattati con tiotropio alla dose di 5 mcg/olodaterolo alla dose di 5 mcg (5646 pazienti) è stata calcolata sulla base di dati aggregati provenienti da 8 studi clinici controllati verso placebo o trattamento attivo, con disegno parallelo, condotti in pazienti con BPCO, con periodi di trattamento da 4 a 52 settimane.
Nella tabella sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante tutti gli studi clinici con Spiolto Respimat, inclusi anche tutti gli effetti indesiderati precedentemente riportati con ciascun componente del medicinale somministrato singolarmente.
Criteri di classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100); raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classe sistemico-organica |
Reazione avversa |
Frequenza di insorgenza |
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| Infezioni e infestazioni |
Nasofaringite |
sconosciuta |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Disidratazione |
sconosciuta |
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| Disturbi del sistema nervoso |
Vertigini |
non comune |
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| Insonnia |
raro |
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| Cefalea |
non comune |
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| Disturbi dell'occhio |
Offuscamento della vista |
raro |
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| Glaucoma |
sconosciuta |
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| Aumento della pressione intraoculare |
sconosciuta |
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| Disturbi del cuore |
Fibrillazione atriale |
raro |
||
| Tachicardia |
non comune |
|||
| Palpitazioni |
raro |
|||
| Tachicardia sopraventricolare |
raro |
|||
| Disturbi del sistema vascolare |
Ipertensione arteriosa |
raro |
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| Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino |
Tosse |
non comune |
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| Disfonia |
non comune |
|||
| Laringite |
raro |
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| Farinigite |
raro |
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| Emorragie nasali |
raro |
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| Spasmo bronchiale |
raro |
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| Sinusite |
sconosciuta |
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| Disturbi del sistema gastrointestinale |
Secchezza orale |
non comune |
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| Costipazione |
raro |
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| Candidosi orofaringea |
raro |
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| Gengivite |
raro |
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| Nausea |
raro |
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| Ostruzione intestinale, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica |
sconosciuta |
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| Disfagia |
sconosciuta |
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| Malattia da reflusso gastroesofageo |
sconosciuta |
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| Glossite |
sconosciuta |
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| Stomatite |
raro |
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| Cari dentaria |
sconosciuta |
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| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo, disturbi del sistema immunitario |
Iper-sensibilità |
raro |
||
| Edema angioneurotico |
raro |
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| Orticaria |
raro |
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| Prurito |
raro |
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| Reazione anafilattica |
sconosciuta |
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| Eruzioni cutanee |
raro |
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| Infezione della cute e ulcera cutanea |
sconosciuta |
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| Secchezza della cute |
sconosciuta |
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| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artalgia |
raro |
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| Dolore alla schiena1 |
raro |
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| Edema articolare |
raro |
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| Disturbi renali e del sistema urinario |
Ritenzione urinaria |
raro |
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| Infezione delle vie urinarie |
raro |
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| Disturbi della minzione |
raro |
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| 1 Eventi avversi osservati durante il trattamento con Spiolto Respimat, non con ciascun componente somministrato singolarmente. |
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Descrizione degli effetti indesiderati
Il medicinale Spiolto Respimat combina proprietà anticolinergiche e β2-adrenergiche grazie ai suoi componenti tiotropio e olodaterolo.
Effetti indesiderati singoli
Profilo degli effetti indesiderati anticolinergici
Negli studi clinici di 52 settimane con Spiolto Respimat, l'effetto indesiderato anticolinergico più comune è stata la secchezza orale, osservata in circa l'1,3% dei pazienti trattati con Spiolto Respimat e nell'1,7% e nell'1% rispettivamente nei gruppi trattati con tiotropio alla dose di 5 mcg e olodaterolo alla dose di 5 mcg. La secchezza orale ha portato all'interruzione del trattamento in 2 su 4968 pazienti (0,04%) che assumevano Spiolto Respimat.
Gli effetti indesiderati gravi di natura anticolinergica comprendono glaucoma, stitichezza, ostruzione intestinale, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica e ritenzione urinaria.
Profilo degli effetti indesiderati β-adrenergici
L'olodaterolo, uno dei componenti di Spiolto Respimat, appartiene alla classe terapeutica dei β2-agonisti a lunga durata d'azione. Pertanto, si deve considerare la possibilità che si verifichino effetti indesiderati non menzionati sopra, tipici di tutta la classe dei β2-agonisti, come aritmia, ischemia miocardica, angina pectoris, ipotensione arteriosa, tremore, nervosismo, crampi muscolari, affaticamento, malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.
Altre categorie di pazienti.
Un potenziamento dell'effetto anticolinergico può svilupparsi con l'aumentare dell'età.
Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti
La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua».
Durata della validità. 3 anni.
Durata della validità dopo la prima apertura: 3 mesi.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore ai 25 °C. Non congelare! Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!
Confezionamento.
4 ml in un contenitore (60 inalazioni); 1 contenitore in dotazione con 1 inalatore Respimat in una confezione di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germania /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.