Spiolto Respimat®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LECZNICZEGO LEKU Spiolto® Respimat®

Skład:

substancje czynne: tiotropium, olodaterol;

1 inhalacja zawiera 2,5 μg tiotropium (w postaci bromku monohydratu), 2,5 μg olodaterolu (w postaci soli kwasu chlorowodorowego);

substancje pomocnicze: benzalkonium chlorid, dinatrium edetat dwuwodny, woda oczyszczona, kwas chlorowodorowy 1M.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych. Środki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwpadaczkowymi.

Kod ATC R03AL06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Preparat Spiolto Respimat®

Preparat Spiolto Respimat® to skończony lek kombinowany (roztwór do inhalacji) o stałej dawce, zawierający dwa składniki czynne: tiotropium — długodziałający antagonistę receptorów muskarynowych oraz olodaterol — długodziałający β2-agonistę adrenergicznego typu (LAMA/LABA), wydzielany za pomocą ciekłego inhalatora Spiolto Respimat®.

Dwa składniki czynne wykazują działanie dodatkowe w zakresie rozszerzania oskrzeli dzięki różnym mechanizmom działania. Ponieważ uważa się, że receptory muskarynowe dominują w centralnych drogach oddechowych, a receptory β2-adrenergiczne są bardziej obficie wyrażane w drogach oddechowych obwodowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne działanie rozszerzające oskrzela we wszystkich częściach płuc.

Tiopropium

Bromek tiotropium jest specyficznym, długodziałającym antagonistą receptorów muskarynowych. Tiopropium wykazuje podobne powinowactwo do podtypów receptorów M1–M5. W drogach oddechowych bromek tiotropium wiąże się konkurencyjnie i odwracalnie z receptorami M3 mięśni gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) działaniu acetylocholiny, co prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie było zależne od dawki i trwało ponad 24 godziny. Ponieważ tiotropium jest miejscowym, oskrzelowo-swoistym, czwórnym antycholinergikiem typu N, po zastosowaniu inhalacyjnym wykazuje odpowiedni zakres terapeutyczny przed pojawieniem się ogólnoustrojowych efektów antycholinergiczych.

Olodaterol

Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność wobec ludzkich receptorów β2-adrenergicznych.

Badania in vitro wykazały, że aktywność agonistyczna olodaterolu wobec receptorów β2-adrenergicznych przewyższa aktywność wobec receptorów β1-adrenergicznych 241-krotnie, a wobec receptorów β3-adrenergicznych — 2299-krotnie.

Olodaterol wykazuje swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie się i aktywację receptorów β2-adrenergicznych po miejscowym podaniu drogą inhalacyjną.

Aktywacja receptorów β2-adrenergicznych w drogach oddechowych prowadzi do pobudzenia wewnątrzkomórkowej adenylocyklazy — enzymu uczestniczącego w syntezie cyklicznego 3,5-adenozynomonofosforanu (cAMP). Zwiększenie stężenia cAMP powoduje rozszerzenie oskrzeli poprzez rozluźnienie komórek mięśni gładkich w drogach oddechowych. Zgodnie z profilem przedklinicznym, olodaterol jest selektywnym, długodziałającym agonistą receptorów β2-adrenergicznych, charakteryzującym się szybkim początkiem działania i długotrwałym efektem utrzymującym się przez co najmniej 24 godziny.

Receptory β-adrenergiczne dzielą się na trzy podtypy: β1-adrenergiczne, lokalizowane głównie w mięśniach serca, β2-adrenergiczne — w mięśniach gładkich dróg oddechowych oraz β3-adrenergiczne — obecne w tkance tłuszczowej. Agonisty β2 powodują rozszerzenie oskrzeli. Mimo że receptor β2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, obecny jest również na powierzchni wielu innych komórek, w tym w nabłonku i endotelu płuc oraz serca. Dokładna funkcja receptorów β2 w sercu nie jest znana, ale ich obecność wskazuje na możliwość wpływu na serce nawet przez wysoce selektywne β2-agonisty adrenergiczne.

Wpływ na elektofizjologię serca

Tiopropium

W trakcie specjalistycznego badania QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium w dawkach 18 μg i 54 μg w postaci proszku do inhalacji (czyli trzykrotnie wyższej niż dawka terapeutyczna) podawane przez 12 dni nie powodowało istotnego wydłużenia odcinka QT na EKG.

Olodaterol

Wpływ olodaterolu na odcinek QT/QTc na EKG oceniano u 24 zdrowych ochotników obu płci w trakcie podwójnie ślepego, randomizowanego, placebo- i aktywnie (moksifloksacyna) kontrolowanego badania. Stwierdzono, że jednorazowe podanie olodaterolu w dawkach 10, 20, 30 i 50 μg powodowało po 20 minutach – 2 godzinach wzrost (w porównaniu z placebo) odcinka QT (w porównaniu z wartością wyjściową), który wraz ze wzrostem dawki wzrastał średnio z 1,6 ms (olodaterol w dawce 10 μg) do 6,5 ms (olodaterol w dawce 50 μg), przy czym górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności była mniejsza niż 10 ms dla wszystkich dawek w przypadku indywidualnie skorygowanego QT (QTcI).

Wpływ olodaterolu w dawkach 5 μg i 10 μg na częstość rytmu serca (HR) i rytm serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego zapisu EKG (monitorowanie Holtera) u podgrupy 772 pacjentów w trakcie 48-tygodniowych, placebo-kontrolowanych badań fazy III. Nie zaobserwowano tendencji do zmian częstości rytmu serca ani częstości i typu ekstrasystol w zależności od dawki leku lub czasu. Zmiany ekstrasystol od wartości wyjściowej do końca leczenia nie wskazywały na istotną różnicę między olodaterolem 5 μg, 10 μg a placebo.

Preparat Spiolto Respimat®

W dwóch 52-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach udział wzięło 5162 pacjentów z POChP. W analizie uogólnionej liczba pacjentów z zmianami interwału QTcF skorygowanego do wartości wyjściowej (korekta według wzoru Fridericia), przekraczającymi >30 ms, 40 minut po podaniu dawki w dniu 85, 169 i 365, wahala się w granicach 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie leczonej preparatem Spiolto Respimat® w porównaniu do 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie leczonej olodaterolem w dawce 5 μg oraz 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie leczonej tiotropium w dawce 5 μg, odpowiednio.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Program klinicznej opracowywania fazy III dla preparatu Spiolto Respimat® obejmował trzy randomizowane, podwójnie ślepe badania:

• dwa powtarzane 52-tygodniowe badania w grupach równoległych porównujące preparat Spiolto Respimat® z tiotropium w dawce 5 μg oraz olodaterolem w dawce 5 μg (1029 pacjentów otrzymywało preparat Spiolto Respimed®) [badanie 1 i 2];
• jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące preparat Spiolto Respimat® z tiotropium w dawce 5 μg, olodaterolem w dawce 5 μg oraz placebo (139 pacjentów otrzymywało preparat Spiolto Respimat®) [badanie 3].

W trakcie tych badań leki porównawcze: tiotropium w dawce 5 μg, olodaterol w dawce 5 μg oraz placebo stosowano za pomocą inhalatora Respimat®.

Charakterystyka pacjentów

Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział na całym świecie w 52-tygodniowych badaniach [badanie 1 i 2], stanowili mężczyźni (73%), przedstawiciele rasy kaukaskiej (71%) lub mongolskiej (25%), ich średni wiek wynosił 64 lata. Średni FEV1 po zastosowaniu bronchodilatatora wynosił 1,37 l (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%], GOLD 4 [11%]). Średnia wrażliwość na β2-agonisty wynosiła 16,6% od wartości wyjściowej (0,171 l). Leki stosowane w leczeniu płuc, dozwolone jako terapia towarzysząca, obejmowały sterydy inhalacyjne [47%] i ksantyny [10%].

Sześciotygodniowe badania [badanie 3] prowadzono w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 uczestników badania stanowili mężczyźni (59%), przedstawiciele rasy kaukaskiej (99%), ich średni wiek wynosił 61,1 roku. Średni FEV1 po zastosowaniu bronchodilatatora wynosił 1,55 l (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). Średnia wrażliwość na β2-agonisty wynosiła 15,9% od wartości wyjściowej (0,193 l). Leki stosowane w leczeniu płuc, dozwolone jako terapia towarzysząca, obejmowały sterydy inhalacyjne [41%] i ksantyny [4%].

Wpływ na funkcję płuc

W trakcie 52-tygodniowych badań preparat Spiolto Respimat®, stosowany raz dziennie rano, zapewniał wyraźne poprawienie parametrów funkcji płuc już 5 minut po podaniu pierwszej dawki w porównaniu do tiotropium w dawce 5 μg (średnia poprawa FEV1: 0,137 l w grupie leczonej preparatem Spiolto Respimat® w porównaniu do 0,058 l w grupie leczonej tiotropium w dawce 5 μg [p < 0,0001] oraz 0,125 l w grupie leczonej olodaterolem w dawce 5 μg [p = 0,16]).

W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę w odniesieniu do parametrów AUC0-3h FEV1 oraz minimalnego FEV1 (minimalny objętościowy przepływ wydechowy w pierwszej sekundzie) po 24 tygodniach (pierwotne kryteria oceny skuteczności dla funkcji płuc) w grupie leczonej preparatem Spiolto Respimat® w porównaniu do grupy leczonej tiotropium w dawce 5 μg oraz grupy leczonej olodaterolem w dawce 5 μg (tabela 1).

Tabela 1

Różnica w parametrach AUC0-3h FEV1 oraz minimalnego FEV1 w grupie leczonej preparatem Spiolto Respimat® w porównaniu do grupy leczonej tiotropium w dawce 5 μg oraz grupy leczonej olodaterolem w dawce 5 μg po 24 tygodniach (Badanie 1 i 2)

Początkowy poziom FEV1 przed leczeniem: badanie 1 – 1,16 l; badanie 2 – 1,15 l.

p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań.

n – liczba pacjentów.

U pacjentów z wyższym stopniem odwracalności na poziomie wyjściowym ogólnie obserwowano lepszą reakcję bronchodylatacyjną na lek Spiolto Respimat®, niż u pacjentów z niższym stopniem odwracalności na poziomie wyjściowym.

Zwiększony wpływ bronchodylatacyjny leku Spiolto Respimat® w porównaniu z tiotropium w dawce 5 μg oraz olodaterolem w dawce 5 μg utrzymywał się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. Lek Spiolto Respimat® poprawiał również POR (szczytową objętościową prędkość wydechu) rano i wieczorem, określoną na podstawie codziennych notatek pacjentów, w porównaniu z tiotropium w dawce 5 μg oraz olodaterolem w dawce 5 μg.

Podczas 6-tygodniowego badania lek Spiolto Respimat® powodował istotnie większą reakcję FEV1 w porównaniu z tiotropium w dawce 5 μg, olodaterolem w dawce 5 μg oraz placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie podania (tabela 2).

Tabela 2

Średnia różnica FEV1 (l) po 3 godzinach, 12 godzinach i 24 godzinach oraz różnica minimalnego FEV1 (l) dla leku Spiolto Respimat® w porównaniu z tiotropium 5 μg, olodaterolem 5 μg i placebo po 6 tygodniach (badanie 3)

Początkowy poziom FEV1 przed leczeniem – 1,30 l.

1 Pierwotny punkt końcowy.

p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań.

n = liczba pacjentów.

Dyszność

Po 24 tygodniach (badanie 1 i 2) średnia wartość punktowa dynamicznego indeksu dyszności (DIU) wynosiła 1,98 jednostki w grupie leczonych lekiem Spiolto Respimat®, co stanowiło istotne poprawienie w porównaniu z grupą przyjmującą tyotropium 5 μg (średnia różnica 0,36, p = 0,008) oraz z grupą przyjmującą olodaterol 5 μg (średnia różnica 0,42, p = 0,002).

Leczenie lekiem Spiolto Respimat® prowadziło do klinicznie istotnej poprawy wskaźnika DIU „minimalna klinicznie istotna różnica (MKIR)”, zdefiniowanej jako wartość co najmniej 1 jednostki, u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą przyjmującą tyotropium 5 μg (54,9 % kontra 50,6 %, p = 0,0546) oraz z grupą przyjmującą olodaterol 5 μg (54,9 % kontra 48,2 %, p = 0,0026).

Stosowanie leku ratunkowego

Pacjenci przyjmujący lek Spiolto Respimat® rzadziej stosowali lek ratunkowy (salbutamol) w ciągu dnia i w nocy w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tyotropium w dawce 5 μg oraz olodaterol w dawce 5 μg (średnia liczba przypadków stosowania leku ratunkowego w ciągu dnia w grupie przyjmującej lek Spiolto Respimat® wynosiła 0,76 przypadku na dobę w porównaniu z 0,97 przypadku na dobę w grupie przyjmującej tyotropium 5 μg oraz 0,87 przypadku na dobę w grupie przyjmującej olodaterol 5 μg, p < 0,0001; średnia liczba przypadków stosowania leku ratunkowego w nocy w grupie przyjmującej lek Spiolto Respimat® wynosiła 1,24 przypadku na dobę w porównaniu z 1,69 przypadku na dobę w grupie przyjmującej tyotropium 5 μg oraz 1,52 przypadku na dobę w grupie przyjmującej olodaterol 5 μg, p < 0,0001) (Badanie 1 i 2).

Ogólna ocena przez pacjenta

Pacjenci przyjmujący lek Spiolto Respimat® odczuwali większą poprawę stanu oddechowego w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tyotropium w dawce 5 μg oraz olodaterol w dawce 5 μg, co mierzono za pomocą skali Ogólnej Oceny przez Pacjenta (badanie 1 i 2).

Zaostrzenia

Tyotropium w dawce 5 μg wcześniej wykazywało klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzeń POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP zostały uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w trakcie prowadzenia 52-tygodniowych badań podstawowych (badanie 1 i 2). W zestawionych danych część pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden przypadek zaostrzenia POChP o umiarkowanym/ciężkim nasileniu, wyniosła 27,7 % w grupie przyjmującej lek Spiolto Respimat® oraz 28,8 % w grupie przyjmującej tyotropium 5 μg (p = 0,39). Badania te nie były specjalnie zaprojektowane w celu oceny wpływu metody leczenia na przebieg zaostrzeń POChP.

W jednorocznym, randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach klinicznych z kontrolą aktywną w grupach równoległych (badanie 9) porównano wpływ leku Spiolto Respimat® oraz tyotropium 5 μg na zaostrzenia POChP. Jako leczenie towarzyszące dozwolone były wszystkie leki oddechowe, np. szybko działające agonisty β, glikokortykosteroidy wziewne oraz ksantyny, z wyjątkiem antycholinergików, agonistów β o długim działaniu oraz ich kombinacji. Pierwotnym punktem końcowym była roczna częstość zaostrzeń POChP o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia (3939 pacjentów otrzymywało lek Spiolto Respimat® oraz 3941 pacjentów otrzymywało tyotropium 5 μg).

Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4 %) rasy europejskiej (79,3 %). Średni wiek wynosił 66,4 roku, średnie FEV1 po rozszerzeniu oskrzeli – 1,187 l (SD 0,381), a 29,4 % pacjentów miało w wywiadzie klinicznie istotne choroby układu sercowo-naczyniowego.

Zaostrzenia POChP o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia definiowano jako „zespoł objawów/symptomów ze strony dróg oddechowych dolnych (nasilenie lub pojawienie się), związanych z podstawowym POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający podania antybiotyków i/lub sterydów systemowych oraz/lub hospitalizacji”.

Leczenie lekiem Spiolto Respimat® prowadziło do 7-procentowego zmniejszenia rocznej częstości zaostrzeń POChP o umiarkowanym do ciężkiego nasilenia w porównaniu z tyotropium 5 μg (stosunek ryzyka (HR) 0,93, 99 % przedział ufności (CI), 0,85–1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej p < 0,01 – wcześniej ustalonego.

Jakość życia związaną ze stanem zdrowia

Lek Spiolto Respimat® przyczynił się do poprawy jakości życia związanej ze stanem zdrowia, mierzonej za pomocą Skali Kwestionariusza Szpitala św. Jerzego (ROSLG). Po 24 tygodniach (badanie 1 i 2) zaobserwowano statystycznie istotną poprawę średniej sumy punktów ROSLG w grupie przyjmującej lek Spiolto Respimat® w porównaniu z grupą przyjmującą tyotropium w dawce 5 μg oraz z grupą przyjmującą olodaterol w dawce 5 μg (tabela 3); poprawa była obserwowana we wszystkich wskaźnikach ROSLG. U większej liczby pacjentów przyjmujących lek Spiolto Respimat® zaobserwowano klinicznie istotną poprawę sumy punktów ROSLG (MKIR (minimalna klinicznie istotna różnica), zdefiniowaną jako zmniejszenie o co najmniej 4 punkty od wartości wyjściowej) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tyotropium w dawce 5 μg (57,5 % kontra 48,7 %, p = 0,0001) oraz olodaterol w dawce 5 μg (57,5 % kontra 44,8 %, p < 0,0001).

Tabela 3

Suma punktów ROSLG po 24 tygodniach leczenia (badanie 1 i 2)

n – liczba pacjentów.

W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (badanie 7 i 8) całkowita liczba punktów w skali ROLSG po 12 tygodniach została również włączona jako punkt końcowy podstawowy do oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia.

W 12-tygodniowych badaniach preparat Spiolto Respimat® wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu pod względem średniej ogólnej wartości skali ROLSG (główny punkt końcowy) -4,9 (95 % CI: -6,9, -2,9; p < 0,0001) i -4,6 (95 % CI: -6,5, -2,6; p < 0,0001). W połączonym analizie wspierającej 12-tygodniowych badań odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem ogólnej liczby punktów w skali ROLSG (określonym jako zmniejszenie o co najmniej 4 punkty od wartości wyjściowej) w 12. tygodniu był większy w grupie leku Spiolto Respimat® (52 % [206/393]) w porównaniu z grupą tiotropium 5 μg (41 % [159/384]; stosunek szans: 1,56 (95 % CI: 1,17, 2,07), p = 0,0022) i placebo (32 % [118/370]; stosunek szans: 2,35 (95 % CI: 1,75, 3,16), p < 0,0001).

Pojemność wdechowa, nasilenie duszności i wydolność fizyczna

Wpływ preparatu Spiolto Respimat® na pojemność wdechową, nasilenie duszności oraz maksymalną ograniczoną objawami wydolność fizyczną badano w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach u pacjentów z POChP:

• dwa powtarzane 6-tygodniowe badania krzyżowe, w których porównywano preparat Spiolto Respimat® z tiotropium 5 μg, olodaterolem 5 μg i placebo podczas stałej cyklicznej pracy (450 pacjentów otrzymywało preparat Spiolto Respimat®) [badanie 4 i 5];
• jedno 12-tygodniowe badanie równoległe, w którym porównywano preparat Spiolto Respimat® z placebo podczas wysiłku fizycznego na rowerze stacjonarnym (139 pacjentów otrzymywało preparat Spiolto Respimat®) oraz stałego tempa chodzenia (podgrupa pacjentów) [badanie 6].

Preparat Spiolto Respimat® istotnie poprawił pojemność wdechową w stanie spoczynku dwie godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 μg (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 μg (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) oraz placebo (0,244 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach.

W badaniach 4 i 5 preparat Spiolto Respimat® istotnie poprawił czas wytrzymałości podczas wysiłku fizycznego na rowerze stacjonarnym w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średni geometryczny czas wytrzymałości – 454 sekundy przy stosowaniu preparatu Spiolto Respimat® w porównaniu z 375 sekundami przy stosowaniu placebo (poprawa o 20,9 %, p < 0,0001); badanie 5: średni geometryczny czas wytrzymałości – 466 sekund przy stosowaniu preparatu Spiolto Respimat® w porównaniu z 411 sekundami przy stosowaniu placebo (poprawa o 13,4 %, p < 0,0001).

W badaniu 6 preparat Spiolto Respimat® istotnie poprawił czas wytrzymałości podczas wysiłku fizycznego na rowerze stacjonarnym w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średni geometryczny czas wytrzymałości – 528 sekund przy stosowaniu preparatu Spiolto Respimat® w porównaniu z 464 sekundami przy stosowaniu placebo (poprawa o 13,8 %, p = 0,021).

Dzieci

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań stosowania preparatu Spiolto Respimat® u wszystkich podgrup dzieci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) zgodnie z decyzją o zwolnieniu z obowiązku przedstawiania badań (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wstęp ogólny

Po zastosowaniu tiotropium i olodaterolu w kombinacji w formie do inhalacji parametry farmakokinetyczne obu składników były podobne do tych obserwowanych podczas stosowania każdego składnika aktywnego oddzielnie.

Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznym. Po powtarzanych inhalacjach preparatu raz dziennie stan równowagi tiotropium osiągany jest w 7. dniu. Stan równowagi olodaterolu osiągany jest po 8 dniach przy inhalacjach raz dziennie, a stopień działania wzrastał w porównaniu z podaniem dawki pojedynczej o 1,8 raza.

Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu leku

Wchłanianie

Tiotropium. Dane dotyczące wydalania z moczem u młodych zdrowych ochotników wskazują, że około 33 % dawki inhalowanej przez inhalator Respimat® dostaje się do krążenia ogólnego. Roztwory doustne bromku tiotropium charakteryzują się absolutną biodostępnością w zakresie 2–3 %. Stężenie tiotropium we krwi osiąga maksimum 5–7 minut po inhalacji przez inhalator Respimat®.

Olodaterol. U zdrowych ochotników po inhalacji absolutna biodostępność olodaterolu wynosiła około 30 %, natomiast absolutna biodostępność olodaterolu po doustnym podaniu w postaci roztworu była poniżej 1 %. Stężenie olodaterolu we krwi osiąga maksimum zazwyczaj w ciągu 10–20 minut po inhalacji przez inhalator Respimat®.

Rozkład

Tiotropium wiąże się z białkami osocza w 72 % i charakteryzuje się objętością rozkładu 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że tiotropium nie przenika w znaczący sposób przez barierę krew-mózg.

Olodaterol wiąże się z białkami osocza w około 60 % i charakteryzuje się objętością rozkładu 1110 l. Olodaterol jest substratem dla P-gp oraz transporterów aktywnego wydzielania OAT1, OAT3 i OCT1. Olodaterol nie jest substratem dla następujących transporterów aktywnego wydzielania: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 i OCT3.

Biotransformacja

Tiotropium. Stopień biotransformacji jest niewielki. Potwierdza to wydalanie z moczem 74 % leku w niezmienionej postaci po dawce dożylnej. Tiotropium jako złożony ester ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i kwasu (N-metyloskopina, kwas ditienioglikolowy odpowiednio), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro na mikrosomach wątroby i hepatocytach ludzkich wykazały, że tiotropium (< 20 % dawki po podaniu dożylnej) metabolizowane jest drogą zależną od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4 poprzez utlenienie oraz dalszą koniugację z glutationem do różnych metabolitów fazy II.

Olodaterol w znacznym stopniu metabolizowany jest drogą bezpośredniej glukuronidacji oraz O-demetylacji metoksylowanej części cząsteczki z dalszą koniugacją. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów tylko jeden niekonjuguowany demetylowany pochodny wiąże się z receptorami β2. Jednakże ten metabolit nie występuje we krwi po długotrwałym stosowaniu inhalacyjnym preparatu w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawkach przekraczających dawkę terapeutyczną czterokrotnie. W O-demetylacji olodaterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8 oraz (w niewielkim stopniu) CYP3A4, natomiast w tworzeniu glukuronidów olodaterolu uczestniczą izoformy uridydynodifosfoglikozylotransferazy UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9.

Wydalanie

Tiotropium. Całkowity klirens tiotropium u zdrowych ochotników wynosi 880 ml/min. Po podaniu dożylnej tiotropium wydala się głównie w niezmienionej postaci z moczem (74 %). Po inhalacji u pacjentów z POChP w stanie równowagi wydalanie z moczem wynosi 18,6 % dawki, reszta nie jest wchłaniana przez jelita i wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne wydzielanie z moczem. Efektywny okres półtrwania tiotropium po inhalacji u pacjentów z POChP waha się od 27 do 45 godzin.

Olodaterol. Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po podaniu dożylnej [14C]-oznaczonego olodaterolu 38 % dawki promieniotwórczej odzyskano w moczu i 53 % w kale. Ilość niezmienionego olodaterolu odzyskanego w moczu po podaniu dożylnej wyniosła 19 %. Po doustnym podaniu odzyskano tylko 9 % dawki promieniotwórczej (0,7 % niezmienionego olodaterolu) w moczu, natomiast większość odzyskano w kale (84 %). Ponad 90 % dawki leku wydalało się po podaniu dożylnej w ciągu 6 dni i po doustnym podaniu – w ciągu 5 dni. Po inhalacyjnym stosowaniu leku wydalanie niezmienionego olodaterolu z moczem w ciągu okresu dawkowania w stanie równowagi wynosiło u zdrowych ochotników 5–7 % dawki. Stężenia olodaterolu we krwi po inhalacji obniżają się wielofazowo; okres półtrwania terminalnego wynosi około 45 godzin.

Osobliwe populacje

Tiotropium. Jak oczekiwano dla wszystkich leków wydalanych głównie przez nerki, starszy wiek pacjenta był skojarzony ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Ten czynnik nie prowadził do odpowiedniego zwiększenia wartości AUC0–6,ss ani Cmax,ss.

Olodaterol. Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych uzyskanych w trakcie 2 kontrolowanych badań klinicznych z udziałem 405 pacjentów z POChP i 296 pacjentów z astmą wykazała, że korekta dawki w zależności od wieku, płci i masy ciała pacjenta nie jest wymagana ze względu na wpływ systemowy olodaterolu.

Rasa

Olodaterol. Porównanie danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniach klinicznych wykazało tendencję do wyższego działania systemowego olodaterolu u pacjentów japońskich i innych przedstawicieli rasy mongolskiej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej.

W badaniach klinicznych olodaterolu stosowanego w dawkach przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną dwukrotnie przez ponad rok u pacjentów rasy europejskiej i mongolskiej nie stwierdzono żadnych ostrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa.

Niewydolność nerek

Tiotropium. Po inhalacjach tiotropium raz dziennie do osiągnięcia stanu równowagi u pacjentów z POChP z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (CLCR 50–80 ml/min) obserwowano nieznaczne zwiększenie AUC0–6,ss (zwiększenie od 1,8 do 30 %) i podobny poziom Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CLCR < 50 ml/min) podanie dożylne tiotropium spowodowało podwojenie stężeń w osoczu (wzrost AUC0–4h o 82 % i wartości Cmax o 52 %) w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, co potwierdzono wynikami obserwacji po inhalacjach proszku suchego.

Olodaterol. Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia działania systemowego u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby

Tiotropium. Niewydolność wątroby nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę tiotropium. Tiotropium wydala się głównie przez nerki (74 % u młodych zdrowych ochotników) oraz poprzez prosty nieenzymatyczny rozpad estru na farmakologicznie nieaktywne produkty.

Olodaterol. Nie potwierdzono różnic w wydalaniu olodaterolu (ani w wiązaniu z białkami) między pacjentami z łagodnym/umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby a zdrowymi ochotnikami. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek Spiolto Respimat® jest wskazany jako поддерживающее leczenie rozszerzające oskrzela w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na inne składniki leku (patrz sekcja „Skład”).

Podwyższona wrażliwość na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropinę lub oksytropinę, w wywiadzie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Mimo że specjalistycznych badań interakcji in vivo leku Spiolto Respimat® z innymi lekami nie przeprowadzono, Spiolto Respimat® stosowano łącznie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, w tym sympatykomimetykami o krótkim działaniu i glikokortykosteroidami do inhalacji, bez obserwacji objawów klinicznych interakcji między lekami.

Leki antycholinergiczne

Jednoczesnego stosowania bromku tiotropium, jednego z komponentów leku Spiolto Respimat®, z innymi lekami antycholinergicznymi nie badano, dlatego nie jest zalecane.

Leki adrenergiczne

Jednoczesne stosowanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako część terapii kombinowanej) może nasilać niepożądane działania leku Spiolto Respimat®.

Pochodne ksantynowe, sterydy, środki moczopędne

Jednoczesne stosowanie pochodnych ksantynowych, sterydów lub środków moczopędnych (nie należących do grupy środków zatrzymujących potas) może nasilać działanie hipokalemiczne adrenomimetyków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery beta-adrenergiczne

Blokery beta-adrenergiczne mogą osłabiać działanie olodaterolu lub działać przeciwnie. W takim przypadku preferowane jest stosowanie kardioselktywnych blokerów beta, choć i one powinny być stosowane z ostrożnością.

Inhibitory MAO, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe i leki wydłużające odcinek QT

Inhibitory monoaminooksydazy, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe lub inne leki mogące wydłużać odcinek QT mogą nasilać wpływ leku Spiolto Respimat® na układ sercowo-naczyniowy.

Interakcje farmakokinetyczne

W badaniach interakcji farmakokinetycznych jednoczesne stosowanie flukenazolu jako standardowego inhibitora CYP2C9 nie wywołało istotnego wpływu na działanie systemowe olodaterolu.

Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora P-gp i CYP3A4, prowadziło do wzrostu działania systemowego olodaterolu o około 70%. Korekty dawki leku Spiolto Respimat® nie wymaga się.

Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje enzymów CYP ani transporterów leków w stężeniach osiąganych w osoczu krwi w warunkach klinicznych.

Szczególne środki ostrożności.

Astma

Nie należy stosować leku Spiolto Respimat® pacjentom z astmą. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Spiolto Respimat® u pacjentów z astmą nie były badane.

Ostry skurcz oskrzeli

Lek Spiolto Respimat® nie jest przeznaczony do leczenia ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. nie powinien być stosowany jako środek ratunkowy.

Paradoksalny skurcz oskrzeli

Stosowanie leku Spiolto Respimat®, podobnie jak innych leków do inhalacji, może prowadzić do wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli, który czasem może zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie leku Spiolto Respimat® i zastosować terapię alternatywną.

Działanie antycholinergiczne związane z tiotropium

Przykryty kąt przesączania, przerośnięcie gruczołu krokowego lub zwężenie szyjki pęcherza moczowego

Z uwagi na działanie antycholinergiczne tiotropium, lek Spiolto Respimat® należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przykrytym kątem przesączania, przerośnięciem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyjki pęcherza moczowego.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Pacjentów należy poinstruować o niedopuszczalności wpadania aerozolu do oczu, ponieważ może to prowadzić do wywołania lub pogorszenia przykrytego kąta przesączania, bólu lub dyskomfortu w oku, tymczasowej nieostrej widzenia, pojawienia się aureoli lub kolorowych plam przed oczami w połączeniu z zaczerwienieniem oka w postaci hiperemii spojówek lub obrzęku rogówki. W przypadku wystąpienia wymienionych objawów w dowolnej kombinacji należy natychmiast przerwać stosowanie leku Spiolto Respimat® i bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Karies

Suchość błony śluzowej jamy ustnej, obserwowana podczas leczenia lekami antycholinergicznymi, może w długoterminowej perspektywie wiązać się z rozwojem kariesu zębowego.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ stwierdza się wzrost stężenia tiotropium we krwi u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), lek Spiolto Respimat® można stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Brak danych dotyczących długotrwałego stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Działania na układ sercowo-naczyniowy

Doświadczenie w stosowaniu leku Spiolto Respimat® u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatniego roku, niestabilną lub zagrażającą życiu arytmią serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu ostatniego roku lub z rozpoznaną tachykardią paroksystyczną (> 100 uderzeń na minutę) jest ograniczone, ponieważ pacjenci ci nie byli dopuszczani do badań klinicznych. Lek Spiolto Respimat® należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Olodaterol, podobnie jak inne β2-adrenomimetyki, może wywierać klinicznie istotny wpływ na układ sercowo-naczyniowy u niektórych pacjentów (przyspieszenie tętna, wzrost ciśnienia tętniczego (CT) i/lub pojawienie się odpowiednich objawów). W przypadku wystąpienia takich efektów możliwe jest przerwanie leczenia. Ponadto donoszono, że β2-adrenomimetyki mogą powodować zmiany na EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, choć znaczenie kliniczne tych zmian jest nieznane.

Leki β2-adrenomimetyczne o długim działaniu należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, szczególnie z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami rytmu serca, przerośniętą kardiomiopatią zwężającą, nadciśnieniem tętniczym i aneurysmą, u pacjentów z padaczką lub tarczycą toksyczną, u pacjentów z potwierdzonym lub podejrzanym wydłużeniem odstępu QT (np. QT > 0,44 sek) oraz u pacjentów z nietypową reakcją na aminy sympatomietyczne.

Hipokaliemia

Agonisty β-adrenergiczne mogą u niektórych pacjentów powodować znaczącą hipokaliemię, która może sprzyjać wystąpieniu niepożądanych działań na układ sercowo-naczyniowy. Obniżenie stężenia potasu w surowicy jest zazwyczaj krótkotrwałe i nie wymaga korekty. U pacjentów z ciężką POChL hipokaliemia może być nasilana przez hipoksję i współistniejące leczenie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”), co może zwiększać ryzyko wystąpienia arytmii.

Hiperwentylacja

Inhalacyjne stosowanie wysokich dawek β2-adrenomimetyków może prowadzić do wzrostu stężenia glukozy we krwi.

Anestezja

Należy zachować ostrożność w przypadku planowanej operacji z zastosowaniem halogenowanych węglowodorów jako środków znieczulenia z uwagi na zwiększony ryzyko niekorzystnych skutków serca przy stosowaniu leków rozszerzających oskrzela działających jako agonisty β.

Nie należy stosować leku Spiolto Respimat® w połączeniu z żadnym innym lekiem zawierającym długodziałające β2-adrenomimetyki.

Pacjentów, którzy często stosują krótkodziałające β2-adrenomimetyki do inhalacji (np. 4 razy dziennie), należy poinstruować, że leki te stosuje się wyłącznie w celu złagodzenia ostrych objawów oddechowych skurczu oskrzeli.

Lek Spiolto Respimat® należy stosować nie częściej niż raz dziennie.

Zwiększona wrażliwość

Po zastosowaniu leku Spiolto Respimat® możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego (tak jak przy stosowaniu innych leków).

Substancje pomocnicze

Chlorek benzalkonium może powodować świsty i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są bardziej narażeni na te działania niepożądane. Lek zawiera 0,0011 mg chlorku benzalkonium na każde podanie. Dawkę wprowadzaną jest dawka dostępna pacjentowi po przejściu przez ustnik.

Pełna lista substancji pomocniczych znajduje się w sekcji „Skład”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Tiotropium

Dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu z punktu widzenia toksyczności rozrodczej przy stosowaniu leku w dawkach klinicznie istotnych.

Olodaterol

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane badań przedklinicznych olodaterolu wskazują na efekty typowe dla β2-adrenomimetyków przy wielokrotnym stosowaniu dawek terapeutycznych.

Z uwagi na środki ostrożnościowe zaleca się unikanie stosowania leku Spiolto Respimat® w czasie ciąży.

Tak jak inne β2-adrenomimetyki, olodaterol, składnik leku Spiolto Respimat®, może hamować kurczliwość macicy w wyniku działania rozkurczowego.

Okres karmienia piersią

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium i/lub olodaterolu w czasie karmienia piersią.

Podczas badań na zwierzętach zarówno tiotropium, jak i olodaterol oraz/lub ich metabolity stwierdzono w mleku szczurów w okresie laktacji, ale nie wiadomo, czy tiotropium i/lub olodaterol przenikają do mleka ludzkiego.

Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia lekiem Spiolto Respimat® należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia lekiem dla matki.

Plodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium i olodaterolu lub kombinacji tych składników na płodność. Wyniki badań przedklinicznych przeprowadzonych dla każdego składnika (tiotropium i olodaterol) oddzielnie wskazują na brak negatywnego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Pacjentów należy jednak uprzedzić o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy i zamazania widzenia podczas stosowania leku Spiolto Respimat®.

Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami. W przypadku wystąpienia u pacjentów takich objawów powinni oni unikać potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub praca z maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Lek jest przeznaczony wyłącznie do inhalacji. Kartusz może być używany tylko z inhalatorem RESPIMAT.

Dwa wdechy za pomocą inhalatora RESPIMAT zawierają jedną dawkę.

Dorośli

Zalecana dawka to 5 µg tiotropium i 5 µg olodaterolu w postaci dwóch wdechów za pomocą inhalatora RESPIMAT jeden raz dziennie o tej samej porze dnia.

Nie należy przekraczać zaleconej dawki.

Pacjenci z grup szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować lek Spiolto Respimat® w dawce zalecanej.

Upośledzenie funkcji wątroby i upośledzenie funkcji nerek

Lek Spiolto Respimat® zawiera tiotropium, które wydalane jest głównie przez nerki, oraz olodaterol, który metabolizowany jest głównie w wątrobie.

Upośledzenie funkcji wątroby

Pacjenci z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym mogą stosować lek Spiolto Respimat® w dawce zalecanej.

Nie ma danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby.

Upośledzenie funkcji nerek

Pacjenci z upośledzeniem funkcji nerek mogą stosować lek Spiolto Respimat® w dawce zalecanej.

W przypadku stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) należy zapoznać się z sekcjami „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”.

Lek Spiolto Respimat® zawiera olodaterol. Doświadczenie w stosowaniu olodaterolu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek jest ograniczone.

Dzieci

Leku Spiolto Respimat® nie stosuje się dzieciom (do 18. roku życia).

Sposób stosowania

Ten lek jest przeznaczony wyłącznie do inhalacji. RESPIMAT to inhalator wytwarzający aerozol do inhalacji. Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta w celu podania dawek z jednego kartusza.

Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją obsługi inhalatora RESPIMAT przed rozpoczęciem stosowania leku Spiolto Respimat®.

W celu zapewnienia właściwego stosowania leku lekarz lub inny pracownik ochrony zdrowia powinien zademonstrować pacjentowi sposób stosowania inhalatora.

Instrukcja dla pacjenta dotycząca stosowania inhalatora RESPIMAT

Lek należy stosować za pomocą inhalatora TYLKO RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wykonać DWA WDECHY.

• Jeśli lek Spiolto Respimat® nie był stosowany przez więcej niż 7 dni, przed zastosowaniem należy skierować inhalator do dołu i nacisnąć 1 raz przycisk dozwolnienia dawki.
• Jeśli lek Spiolto Respimat® nie był stosowany przez więcej niż 21 dni, należy powtórzyć kroki 4–6 „Przygotowanie do pierwszego użycia”, aż pojawi się chmura aerozolu. Następnie należy powtórzyć kroki 4–6 jeszcze trzy razy.

Jak dbać o inhalator do leku Spiolto Respimat®

• Mundsztyk, w tym metalową część wewnątrz mundsztyku, należy czyścić wyłącznie wilgotną chusteczką lub tkaniną co najmniej raz w tygodniu.
• Jakiekolwiek niewielkie zmiany koloru mundsztyka nie wpływają na działanie inhalatora do leku Spiolto Respimat®.

Kiedy należy zakupić nowy lek Spiolto Respimat®

• Inhalator RESPIMAT z lekiem Spiolto Respimat® zawiera ilość leku wystarczającą na 60 wdechów (30 dawek) przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami (dwa wdechy raz dziennie).
• Wskaźnik dawek pokazuje przybliżoną ilość pozostałego leku.
• Gdy wskaźnik dawek osiągnie czerwony obszar skali, oznacza to, że pozostało około 7 dni leczenia (14 wdechów). Wtedy należy zakupić nowy lek Spiolto Respimat®.
• Gdy wskaźnik dawek osiągnie koniec czerwonej skali, inhalator do leku Spiolto Respimat® zostanie automatycznie zablokowany – nie będzie więcej dawek do uwolnienia. Od tego momentu nie będzie można obrócić przezroczystej podstawy.
• Nie później niż po trzech miesiącach od pierwszego użycia lek Spiolto Respimat® należy wyrzucić, nawet jeśli nie cały roztwór został zużyty.

Przygotowanie do pierwszego użycia

Stosowanie codzienne

Dzieci

Spiolto Respimat® nie należy stosować u dzieci (poniżej 18 roku życia).

Przedawkowanie

Doświadczenie w zakresie przedawkowania Spiolto Respimat® jest ograniczone. Spiolto Respimat® był badany w dawce do 5 μg / 10 μg (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz w dawce do 10 μg / 40 μg (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie zaobserwowano skutków klinicznie istotnych. Przedawkowanie może prowadzić do wyraźnych efektów antymuskarynowych tiotropium i/lub wyraźnych efektów olodaterolu jako β2-adrenomimetyku.

Objawy

Przedawkowanie tiotropium z efektem antycholinergicznym

Wysokie dawki tiotropium mogą powodować objawy i objawy antycholinergiczne.

Nie zaobserwowano jednak systemowych skutków ubocznych antycholinergicznych u zdrowych ochotników po jednorazowym wdychaniu dawki do 340 μg bromku tiotropium. Ponadto nie zaobserwowano żadnych istotnych skutków ubocznych, poza suchością błon śluzowych jamy ustnej/gardła i nosa, po 14 dniach stosowania w dawkach do 40 μg tiotropium, roztwór do inhalacji, u zdrowych ochotników, z wyjątkiem wyraźnego zmniejszenia wydzielania śliny po 7 dniach stosowania.

Przedawkowanie olodaterolu, β2-adrenomimetyku

Przedawkowanie olodaterolem może prowadzić do wyraźnych efektów typowych dla β2-adrenomimetyków, takich jak np. niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, pobudzenie nerwowe, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, pogorszenie samopoczucia, hipokaliemia, hiperglikemia oraz kwasica metaboliczna.

Leczenie przedawkowania

Należy przerwać stosowanie Spiolto Respimat®. Wskazana jest terapia wspierająca i objawowa. W przypadku ciężkich przypadków konieczna jest hospitalizacja. Możliwe jest zastosowanie kardioselektywnych β2-blokatorów, jednak wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ ich zastosowanie może wywołać skurcz oskrzeli.

Efekty uboczne.

Skrócona informacja o bezpieczeństwie leku

Wiele z wymienionych efektów ubocznych może być przypisanych działaniom antycholinergicznym bromku tiotropium lub działaniom β2-adrenolitycznym olodaterolu, składników leku Spiolto Respimat®.

Podsumowanie tabeli efektów ubocznych

Częstość występowania niżej wymienionych efektów ubocznych obserwowanych w grupie pacjentów przyjmujących tiotropium w dawce 5 μg/olodaterol w dawce 5 μg (5646 pacjentów) została obliczona na podstawie zestawionych danych z oszacowanych wskaźników uzyskanych w wyniku przeprowadzenia 8 kontrolowanych badań klinicznych z grupami równoległymi, z udziałem pacjentów z POChP, trwających od 4 do 52 tygodni, z grupą aktywną lub placebo.

W tabeli przedstawiono efekty uboczne obserwowane podczas wszystkich badań klinicznych leku Spiolto Respimat®, a także wszystkie efekty uboczne zgłaszane wcześniej podczas leczenia każdym ze składników leku oddzielnie.

Kryteria oceny częstości występowania efektów ubocznych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1 000 – < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Opis działań niepożądanych

Lek Spiolto Respimat® łączy właściwości antycholinergiczne i β2-adrenergiczne dzięki swoim składnikom: tiotropium i olodaterol.

Odrębne działania niepożądane

Profil działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym

Podczas długotrwałych 52-tygodniowych badań klinicznych leku Spiolto Respimat® najczęstszym działaniem niepożądanym o charakterze antycholinergicznym była suchość w ustach, obserwowana u około 1,3% pacjentów przyjmujących lek Spiolto Respimat®, oraz u 1,7% i 1% odpowiednio w grupie przyjmujących tiotropium w dawce 5 μg i w grupie przyjmujących olodaterol w dawce 5 μg. Suchość w ustach doprowadziła do przerwania leczenia u 2 z 4968 pacjentów (0,04%) przyjmujących lek Spiolto Respimat®.

Poważne działania niepożądane o charakterze antycholinergicznym obejmują jaskrę, zaparcia, niedrożność jelit, w tym niedrożność paralityczną jelit oraz zatrzymanie moczu.

Profil działań niepożądanych o charakterze β-adrenergicznym

Olodaterol, jeden ze składników leku Spiolto Respimat®, należy do terapeutycznej klasy długodziałających β2-agonistów. Dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nie wymienionych powyżej niepożądanych skutków charakterystycznych dla całej klasy β2-agonistów, takich jak arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dławica piersiowa, hipotensja tętnicza, drżenie, pobudzenie nerwowe, skurcze mięśni, zmęczenie, osłabienie, hipokaliemia, hiperglikemia oraz kwasica metaboliczna.

Inne kategorie pacjentów.

Wzmocnienie działania antycholinergicznego może się nasilać wraz ze wzrostem wieku.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Lekarze, pracownicy farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua».

Okres ważności. 3 lata.

Okres ważności po pierwszym użyciu – 3 miesiące.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać! Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.

Po 4 ml w pojemniku (60 inhalacji); po 1 pojemniku w zestawie z 1 inhalatorem Respimat® w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Niemcy /
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.